DE1061780B

DE1061780B - Verfahren zur Herstellung neuer Amide der Phosphor- und Thiophosphorsaeure

Info

Publication number: DE1061780B
Application number: DEA27586A
Authority: DE
Inventors: Dr Herbert Arnold; Dr Friedrich Bourseaux; Dr Norbert Brock
Original assignee: Asta Werke AG Chemische Fabrik
Current assignee: Asta Medica GmbH
Priority date: 1957-07-24
Filing date: 1957-07-24
Publication date: 1959-07-23
Also published as: CH372051A; FR1209279A; NL109356C; GB852039A; US3035080A; BE569701A; NL229893A

Description

DEUTSCHES

Es ist bekannt, daß Verbindungen vom Typus des sogenannten Stickstofflostes, die der folgenden Formel entsprechen:

■\r r* TT |™* TJ

^N-alkyl I

X — CxI₂CrI₂

worin X für Halogen steht, infolge, ihrer Hemmwirkung auf die Zellteilung erhebliches medizinisches Interesse für die Behandlung bösartiger Geschwülste und ähnlicher Krankheiten gefunden haben. In diesem Zusammenhang sind chemische und pharmakologische Arbeiten über Synthese und Wirkungsmechanismus verschiedener Abkömmlinge des Stickstofflostes veröffentlicht worden, die als gemeinsames Merkmal die direkte Verknüpfung des Stickstoffatoms mit anderen Gruppen aufweisen.

Auf dem Gebiet der Phosphorsäurederivate sind in J. Am. Chem. Soc, Bd. 76, S. 655 ff., Derivate des Phosphorsäuretriamids, die eine Stickstofflostgruppe ent- so halten, wie das N,N-Bis-(2-chloräthyl)-phosphorsäuretriamid der Formel

Cl-CHXH,

Cl-CH=CH,

NH₈

NH,

II

Verfahren zur Herstellung

neuer Amide der Phosphor-

und Thiophosphorsäure

Anmelder:

Asta -Werke Aktiengesellschaft,

Chemische Fabrik,
Brackwede (Westf.), Bielefelder Str. 83

beschrieben.

Weiterhin sind in Cancer Research, Bd. 12 (1952), S. 310, verschiedene Äthyleniminderivate der Phosphorsäure wie das Ν,Ν-Bisäthylenphosphorsäurediamid und das Ν,Ν-Triäthylenphosphorsäuretriamid beschrieben.

In den USA.-Patentschriften 2 670 347 und 2 672 459 sind Äthyleniminderivate der Thiophosphorsäure wie das N,N',N"-Triäthylenthiopriosphoramid und N,N-Diäthyl-N',N''-diäthylenthiophosphoramid beschrieben.

Die Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung neuer cytostatisch wirksamer Amide der Phosphor- und Thiophosphorsäure der nachfolgenden Formel:

X-CH₉CH,

:n—p;

X-CH₂CH₈ «

Ss.

	Z Z
Yi-	—c—
	Z Z
Y₈-	—C- -

Dr. Herbert Arnold, Dr. Friedrich Bourseaux, Bielefeld,

und Dr. Norbert Brock, Wadersloh (Kr. Beckum),

sind als Erfinder genannt worden

gruppe, Z für Wasserstoff oder einen Alkylrest mit einer geraden oder verzweigten, 1 bis 6 C-Atome enthaltenden, gegebenenfalls eine oder mehrere Oxy-, Alkoxy- (wie Methoxy- oder Äthoxy), Carboxy-, Carboxyalkyl- (wie Carboxymethyl oder Carboxyäthyl), Amino- oder substituierte Amino- (ζ. B. Mono- oder Dimethyl- oder -äthylamino) Gruppen tragenden Kette, und n_x und w₂ für eine Zahl von 1 bis 8 steht, wobei auch Y₁, Z, H₁, X₁ = Y₂, Z, M₂, X₂ sein kann.

Innerhalb der durch die allgemeine Formel III abgegrenzten Produkte soll X vorzugsweise für Chlor stehen. Gemäß der Erfindung werden bevorzua|a|jj, Produkte der allgemeinen Formel IV hergestellt ^Jr_x,._ -i\

III

Cl-CHXH,

Cl-CH₂CH₂

—p:

worin R für ein Sauerstoff- oder ein Schwefelatom, X für ein Halogen, Y₁ und Y₂ für eine der Gruppen — O —- oder — NZ —, X₁ für Wasserstoff oder Halogen, X₂ für Wasserstoff, Halogen, Hydroxyl, die primäre Aminogruppe oder eine durch den Rest Z substituierte Aminoworin R₁ für eine 2 bis 4 C-Atome besitzende, gerade oder verzweigte, gegebenenfalls durch Chlor substituierte Alkylkette, R₂ für eine 2 bis 4 C-Atome besitzende, gerade oder verzweigte, gegebenenfalls durch Chlor oder Hydroxyl substituierte Alkylkette und Y_a für eine der zweiwertigen Gruppen — O — oder — NZ — steht.

909 578/455

■ Die Produkte der allgemeinen Formel III werden hergestellt entweder durch Umsetzen einer Verbindung der allgemeinen Formel

'.. X — C Ho C Ho

X-CHXH₂

:n-p

Hai

worin R, X, X₁, Y₁, Z und n_x die gleiche Bedeutung wie in Formel III haben und Hai für Halogen steht, mit einer Verbindung der Formel

Z"

VI

worin Y₂, Z, M₂ und X₂ die gleiche Bedeutung wie in Formel III haben und X₂ und Y₂ auch ein Aminhydrochloridrest sein kann, oder durch Umsetzen von einem Mol einer Verbindung der allgemeinen Formel

Hv ι r
Io S <-·

X — C Ho — C Η«

X-CH₂-CH,

—p:

Hai

VII

Für die Weiterverarbeitung wird die Substanz roh verwandt.

In geeigneten Fällen, z. B. wenn beide Halogenatome des N.N-Bis-^chloräthy^-phosphorsäureamiddihalogenides gegen das gleiche Radikal ausgetauscht werden sollen, kann man die Isolierung des N,N-Bis-(/?-chloräthyl)-phospnoTsäureesteramidhalogenides unterlassen und, ausgehend vom N.N-Bis-^-cblorätl^-phosphorsäureamiddihalogenid, in einem durchgehenden Verfahren End-ίο produkte der allgemeinen Formel III herstellen.

Die gemäß der Erfindung hergestellten Verbindungen besitzen einen das Wachstum von verschiedenen Tiertumoren stark inhibierenden Effekt. Die Besonderheit dieser Verbindungen liegt vor allem darin, daß sie eine große Breite zwischen toxischer und curativer Dosis besitzen und somit in der Therapie bösartiger Geschwülste in der Humanmedizin Verwendung finden können.

Zur Charakterisierung der neuen Verbindungen wurden die vollständigen Dosiswirkungsbeziehungen für die curativen und für die toxischen Wirkungen an der gleichen Tierart ermittelt. Aus den Dosiswirkungsbeziehungen können alle für die Beurteilung und Bewertung notwendigen Daten entnommen werden, z. B.

der therapeutische Index
25

worin X, R und Hai die obige Bedeutung haben, mit wenigstens 2 Mol einer Verbindung der Formel

H-Y₁J-C-I-X₁

VIII

worin Y₁, Z, W₁ und X₁ die obige Bedeutung haben.

Die Umsetzung wird in Gegenwart säurebindender Mittel, z. B. Triäthylamin, und vorzugsweise in organischen Lösungsmitteln wie Benzol oder Dioxan, die gegenüber den Reaktionspartnern indifferent sind, durchgeführt. Die Umsetzung verläuft in der Regel, bereits bei Zimmertemperatur. Zweckmäßig wird das Reaktionsgemisch während der Umsetzung gerührt und nach erfolgter Umsetzung noch einige Stunden z. B. über Nacht bei Zimmertemperatur stehengelassen oder auf schwach erhöhte Temperaturen, z. B. 40°C, erwärmt.

Die Produkte der allgemeinen Formel V können nach bekannten Verfahren hergestellt werden. Im allgemeinen ist es zweckmäßig, dabei von N,N-Bis-(ß-chloräthyl)-phosphorsäureamiddihalogeniden auszugehen. Ein gute Ausbeuten ergebendes Verfahren dieser Art verläuft im Falle der Umsetzung des N,N-Bis-(/3-chloräthyl)-phosphorsäureamiddichlorideszumN.N-Bis-dS-chloräthy^-O-äthylphosphorsäureesterarmdchlorid wie folgt:

Zu einer Lösung von 51,8 g N.N-Bis-^-chloräthyl)-phosphorsäureajmiddichlorid in 140 ecm Dioxan, abs., tropft man unter gutem Rühren langsam eine Lösung von 9,2 g Äthylalkohol, abs., 20,2 g Triäthylamin in 50 ecm Dioxan, abs. Nach einiger Zeit beginnt sich das Triäthylaminhydrochlorid abzuscheiden. Zur Vollendung der Reaktion wird 6 bis 7 Stunden gerührt und über Nacht bei Zimmertemperatur stehengelassen. Es wird vom fast quantitativ abgeschiedenen Triäthylaminhydrochlorid abgetrennt. Das Filtrat nitriert man über Kohle und dampft es im Wasserstrahlvakuum bei 35 bis 40⁰C ein. Zur Entfernung restlicher Triäthylaminhydrochloridmcngen wird der Rückstand mit viel Äther aufgenommen, erneut über Kohle filtriert und wieder im Wasserstrahlvakuum eingedampft. Anschließend wird eine Stunde lang'zur Entfernung von flüchtigen Anteilen im Hochvakuum bei 50° C evakuiert. Es resultiert ein bräunliches, leicht bewegliches Öl, das sich beim Destillieren zersetzt.

Zur pharmakologischen Charakterisierung der curativen Wirkkomponente wurden das Yoshida-Ascites-Sarkom, das Walker-256-Karzinom, das Jensen-Sarkom und das DS-Karzinosarkom von Druckrey, das chemotherapeutisch besonders resistent ist, verwendet. Als einzig verläßliches Kriterium der curativen Wirkung wurde nur die endgültige Heilung tumortragender Tiere betrachtet. Sie gilt mit Rücksicht auf die Möglichkeit von Spätrezidivem und Metastasen nur dann als gesichert, wenn bei den behandelten Ratten nach wenigstens 90 Tagen keine Rezidive und Metastasen erkennbar sind.

Prüft man nun die bisher bekannten Krebschemotherapeuticaunterdengeschilderten Versuchsbedingungen, so kommt man zu dem Resultat, daß der therapeutische

Index fast aller bekannten Cytostatica mehr oder

weniger unter 1 liegt. Die therapeutische Breite dieser Substanzen ist demnach sehr gering. Nur das N-Oxydlost besitzt einen Index von 4 und übertrifft damit alle bisher ■*5 bekannten Cytostatica.

Die gemäß der Erfindung erhältlichen Substanzen zeichnen sich nun unter analogen Versuchsbedingungen ebenfalls durch einen positiven therapeutischen Index

aus. Dies ist etwas Besonderes und bisher praktisch

kaum Realisiertes. Als Beispiel sei der therapeutische Index für folgende Substanzen tabellarisch zusammengefaßt unter Verwendung des Yoshida-Ascitcs-Sarkoms der Ratte. Analoge und quantitativ nur wenig abgewandelte Daten wurden auch unter Verwendung der anderen Tumorarten erhalten.

Die nachfolgende Tabelle zeigt die Werte, die für einige der gemäß der Erfindung hergestellten neuen Stoffe erhalten wurden.

Produkt	Therapeutischer Index
g Beispiel 4 Beispiel 6 Beispiel 7 Beispiel 8 Beispiel 9 _7o Beispiel 12	etwa 4 etwa 4 etwa 8 etwa 3 etwa 3 etwa 30

Beispiel 1

N,N-Bis-(/f?-chloräthyl)-Ο,Ο'-diäthylphosphorsäurediesteramid

Cl * CH₂ · CH-2

O · C₂H₅

Cl-CH₂ CH,

O C₂H₆

Eine Lösung von 25,9 g N,N-Bis-(/3-chloräthyl)-phosphorsäureamiddichlorid, 20,2 g Triäthylamin in 200 ecm Äthanol, abs., wird 3 Stunden lang zum Sieden erhitzt. Anschließend wird das überschüssige Äthanol im Wasserstrahlvakuum abgezogen und der Rückstand mehrmals mit Dioxan, abs., extrahiert. Die Dioxanlösung wird im Wasserstrahlvakuum eingedampft, der ölige Rückstand mit Äther, abs., aufgenommen, über Kohle filtriert und erneut im Wasserstrahlvakuum eingedampft. Den Rest der flüchtigen Anteile entfernt man durch Evakuieren im Hochvakuum bei etwa 5O⁰C. Es resultiert ein farbloses, dünnflüssiges, wasserunlösliches Öl. Ausbeute: etwa 60%· MG: 277.
Analyse:

Berechnet N 5,05%;

gefunden N 5,39%,.

5,46%.

Beispiel 2

N.N-Bis-dS-chloräthy^-O-äthyl-O'-i^-chlorbutyl)-phosphorsäurediest eratnid

Cl · CH, · CH,

Cl · CH, · CH.

O C₂H₆

30

35

Eine Lösung von 20 g N,N-Bis-(/?-chloräthyl)-O-äthylphosphorsäurcamidchlorid, 8,1 g Tetramethylenchlorhydrin, 7,5 g Triäthylamin in 100 ecm Benzol, abs., wird 5 bis 6 Stunden lang zum Sieden erhitzt. Nach der fast quantitativen Abscheidung des Triäthylaminhydrochlorids wird von diesem abgetrennt. Das Filtrat engt man im Wasserstrahlvakuum ein und nimmt den öligen Rückstand mit Äther auf, filtriert über Kohle und engt nach einigem Stehen im Kühlschrank erneut ein. Anschließend wird zur Entfernung von flüchtigen Anteilen im Hochvakuum bei 60°C 1 bis 2 Stunden lang evakuiert. Es resultiert ein bräunliches, dünnflüssiges Öl, das nicht destillierbar und wasserunlöslich ist. Ausbeute: etwa 60 bis 65%. MG: 340,5. Analyse:

Berechnet N 4,11 %, Cl 31,28%;

gefunden N 4,97%, Cl 30,80%,

4,93%, 30,90%.

Beispiel 3

N.N.O-Tris-^-cMoräthyl^O'-GS-oxyäthyl)-phosphorsäurediesteramid

Cl · CH, ■ CH,

Cl-CH₉-CH,

0-CH₄-CH₉-Cl

CH₂-CH₉-OH

60

65

Eine Lösung von 25 g N,N,0-Tris-(/S-chloräthyl)-phosphorsäureamidchlorid, 5,1 g Äthylenglykol, abs., 9 g Triäthylamin in 100 ecm Dioxan, abs., wird 5 bis 6

Stunden lang im Wasserbad erwärmt. Nach der fast quantitativen Abscheidung des Triäthylaminhydrochlorids wird, wie im Beispiel 2 angegeben, aufgearbeitet. Es resultiert ein farbloses, dünnflüssiges Öl, das wasserunlöslich ist.

Ausbeute: etwa 60%. MG: 328,5.
Analyse:

Berechnet N 4,26%, Cl 32,11 %;

gefunden N 4,36%, Cl 32,93%,

4,44 Of₉, 33,40%.

Beispiel 4

N.N-Bis-^-chloräthyl^O.O'-bis-^-chlorbutyl)-phosphorsäurediesteramid

Cl · CH₂ · CH_2x O · (CH₂)₄ · Cl

^XlN — P

Cl · CH₂ · CH₂

)₄ Cl

Zu einer Lösung von 51,8 g N,N-Bis-(/J-chloräthyl)-phosphorsäureamiddichlorid in 70 ecm Dioxan, abs., tropft man bei einer Temperatur bis 30⁰C unter gutem Rühren eine Lösung von 43,4 g Tetramethylenchlorhydrin, 40,4 g Triäthylamin in 100 ecm Dioxan, abs. Nach der fast quantitativen Abscheidung des Triäthylaminlrydrochlorids wird das Lösungsmittel im Wasserstrahlvakuum abgezogen und das zurückbleibende Öl mehrmals mit reichlich Äther durchgeschüttelt. Der Ätherauszug wird über Kohle filtriert und im Wasserstrahlvakuum verdampft. Es resultiert ein gelbliches Öl, das wasserunlöslich ist.
Ausbeute: etwa 40 bis 50%· MG: 403. Analyse:

Berechnet N 3,47%, Cl 35,24%;

gefunden N 4,33%. Cl 34,78%,

4,50%, 34,52%.

Beispiel 5

N.N-Bis-i/S-chloräthylJ-N'-^-oxyäthylJ-O-methylphosphorsäureesterdiamid

Cl CH₂CH₂

O CH₃

NH CH,-CH, OH

Zu einer Lösung von 22,5 g N,N-Bis-(/J-chloräthyl)-O-methylphosphorsäureamidchlorid in 100 ecm Dioxan, abs., läßt man langsam unter gutem Rühren bei einer Temperatur von 25 bis 30° C eine Lösung von 5,2 g Aminoäthanol, 10,2 g Triäthylamin in 50 ecm Dioxan, abs., zutropfen. Anschließend rührt man noch einige Stunden und saugt dann vom ausgeschiedenen Triäthylaminhydrochlorid ab. Das Filtrat wird über Kohle filtriert, im Wasserstrahlvakuum bei 40⁰C eingedampft und der Rückstand in wenig Alkohol gelöst. Man versetzt mit reichlich Äther und läßt über Nacht im Kühlschrank stehen. Dann wird wieder über Kohle filtriert, der Äther verdampft und die restlichen flüchtigen Anteile im Hochvakuum bei 55°C entfernt. Es resultiert ein oranges, ziemlich zähes Öl, das wasserlöslich ist. Ausbeute: etwa 35%. MG: 279.
Analyse:

Berechnet N 10,03 %, Cl 25,44%;

gefunden N 9,11 %, Cl 25,98%,

9,03 %, 26,04%.

Beispiel 6

N,N-Bis-(j3-chloräthyl)-O-äthyl-N'-(/^oxyäthyl)-phosphorsäureesterdiamid

Cl · CHXH₂

Cl-CH,- CH₂

0-C₂H₆

NH-CH, -CH„ OH

Zu einer Lösung von 26,7 g N,N-Bis-(/?-chloräthyl)-O-äthylphosphorsäureesteramidchlorid in 100 ecm Dioxan abs., läßt man langsam unter gutem Rühren bei einer Temperatur von 25 bis 30° C eine Lösung von 6,1 g Aminoäthanol, 10,2 g Triäthylamin in 50 ecm Dioxan, abs., zutropfen. Anschließend rührt man noch einige Stunden. Die weitere Aufarbeitung geschieht, wie im Beispiel 5 angegeben ist. Es resultiert ein leicht bewegliches, gelbliches Öl, das schwer wasserlöslich ist.
Ausbeute: etwa 50%. MG: 293.
Analyse:

Berechnet · N 9,55 %, Cl 24,23 %;

gefunden N 9,48%, Cl 24,21 %,

9,64%, 23,84%.

Beispiel 7

N,N-Bis-(|8-chloräthyl-0-propyl-N'-(j3-oxyäthyl)-phosphorsäureesterdiamid

Cl · CH, · CH,

Cl ■ CH₂ · CH₂

,0-C₃H,

NH-CH₂-CH₂-OH

Zu einer Lösung von 24 g N,N-Bis-(/?-chloräthyl)-O-propylphosphorsäTireesteramidchlorid in 100 ecm Dioxan, abs., läßt man langsam unter gutem Rühren bei einer Temperatur von 25 bis 3O⁰C 5,2 g Aminoäthanol, 10 g Triäthylamin in 50 ecm Dioxan, abs., zutropfen. Anschließend rührt man noch einige Stunden. Die weitere Aufarbeitung geschieht, wie im Beispiel 5 angegeben ist. Es resultiert ein gelbes, dickflüssiges Öl, das nicht wasserlöslich ist.
Ausbeute: etwa 60%. MG: 307.
Analyse:

Berechnet N 9,12%, Cl 23,12%;

gefunden N 9,15%, Cl 23,50%,

9,11%, 23,80%.

Beispiel8

N.N-Bis-i^-chloräthylJ-O.O'-bis-dS-chloräthyl)-phosphorsäurcdiesteramid

Cl · CH₂ · CH₂

O-CH,-CH₂-Cl

Beispiel 9

N,N-Bis-(j3-chloräthyl)-O-äthyl-N'-(<5-oxybutyl)-phosphorsäureesterdiamid

Cl · CH₂ · CH₂

,ν—p:

,OC₂-H₆

NH-(CH₂)₄-0H

/ ■ Il \

Zu einer Lösung von 24 g N,N-Bis-(/3-chloräthyl)-O-äthylphosphorsäureesteramidchlorid läßt man langsam unter gutem Rühren eine Lösung von 8,1 g 1,4-Aminobutanol, 10 g Triäthylamin in 50 ecm. Dioxan, abs., zutropfen. Anschließend rührt man noch einige Stunden. Die weitere Aufarbeitung geschieht, wie im Beispiel 5 angegeben ist. Es resultiert ein orange gefärbtes, dickflüssiges, wasserunlösliches Öl.
Ausbeute: etwa 60%. MG: 321.
Analyse:

Berechnet N 8,72%, Cl 22,11 %;

Cl 22,76%,

Cl · CH₂ -CH₂ Α ° " ^CHi!' ^CHa' ^C1

Eine Lösung von 25,9 g N,N-Bis-(^-chloräthyl)-phosphorsäureamiddichlorid, 16 g Äthylenchlorhydrin, 20,2 g Triäthylamin in 150 ecm Dioxan, abs., wird bis zur fast quantitativen Abscheidung von Triäthylaminhydrochlorid im Wasserbad erwärmt. Die weitere Aufarbeitung geschieht, wie im Beispiel 4 angegeben ist. Es resultiert ein bräunliches Öl, das nicht wasserlöslich ist.
Ausbeute: etwa 55%. MG: 345.
Analyse:

Berechnet N 4,05%, Cl 40,59%;

gefunden N 4,33%, Cl 39,78%,

4,50%, 39,88 o/_o.

gefunden N 9,11 %,

9,03%, 22,73%.

Beispiel 10

N.N-Bis-^chloräthylJ-N'-ty-oxypropyty-O-äthylphosphorsäureestcrdiamid

Cl · CH₂ · CH₅

Cl · CH₂ · CH₂

.N —P'

O · C, H,

NH-(CH₂)₃-OH

Zu einer Lösung von 24 g N,N-Bis-(/3-chloräthyl)-„. O-äthylphosphorsäureamidchlorid in 100 ecm Dioxat), abs., läßt man langsam unter gutem Rühren bei einer Temperatur bis 35° C eine Lösung von 6,2 g 1,3-Aminopropanol, 10 g Triäthylamin in 50 ecm Dioxan, abs., 2U-tropfen. Nach der fast quantitativen Abscheidung des Triäthylaminhydrochlorids wird, wie im Beispiel 5 angegeben, aufgearbeitet. Es resultiert ein gelbes, etwa dickflüssiges Öl, das wasserunlöslich ist. Ausbeute: etwa 65%. MG: 307.
Analyse:

Berechnet N 9,12%, Cl 23,12%;

gefunden N 9,28%, Cl 23,27%,

9,17%, 23,20%.

Beispiel 11

N,N-Bis-(/S-clüoräthyl)-0-(n-propyl)-(<5-oxypropyl)-phosphorsäureesterdiamid

Cl CH, CH₂

Cl CH₂ CH,

,OC₃H₇

"NH-(CH₂I₃-OH

Zu einer Lösung von 24 g N.N-Bis-(^-chloräthyl)-

O-n-propylphosphorsäureamidchlorid in 100 ecm Dioxan,

abs., tropft man langsam unter gutem Rühren bei einer Temperatur von 3O⁰C eine Lösung von 6,4 g 1,3-Amino-

propanol, 10 g Triäthylamin in 50 ecm Dioxan, abs. Nach

der Abscheidung des Triäthylaminhydrochlorids wird, wie im Beispiel 5 angegeben, aufgearbeitet. Es resultiert

ein gelbes, zähes Öl.

Ausbeute etwa: 60%. MG: 321.
Analyse:

Berechnet N 8,72%. Cl 22,11 %;

gefunden N 8,72%, Cl 23,00%, -

8,76Vo. 22,90%.

Beispiel 12

N,N,O-Tris-(^-chloräthyl)-N'-(y-oxy-n-propyl)-phosphorsäureesterdiamid

Cl · CH₉ · CH₂

Cl-CH₂-CH₂

O · CH₂CH₂ · Cl

NH-(CH₂)₃-0H

Zu einer Lösung von 25,9 g N,N-Bis-(jS-chloräthyl)-phosphorsäureamiddichlorid in 100 ecm Dioxan, abs., tropft man langsam eine Lösung von 8 g Äthylenchlorhydrin, 10,2 g Triäthylamin in 50 ecm Dioxan, abs. Anschließend erwärmt man noch 2 Stunden auf 60⁰C. Nach dem Erkalten läßt man bei gutem Rühren und einer Temperatur bis 30⁰C eine Lösung von 7,5 g 1,3-Propanolamin, 10,2 g Triäthylamin in 50 ecm Dioxan, abs., zutropfen. Man läßt noch 12 Stunden stehen und arbeitet dann, wie im Beispiel 5 angegeben ist, auf. Es resultiert ein gelbliches, dickflüssiges Öl, das wasserunlöslich ist. Ausbeute: etwa 60 bis 65%. MG: 341,5. Analyse:

Berechnet N 8,20%, Cl 31,14%;

gefunden N 8,19%, Cl 30,73%,

8,19 %, 30,69%.

Beispiel 13

N,N,0-Tris-(/S-chloräthyl)-N'-(<5-oxybutjl)-phosphorsäureesterdiamid

Cl CH₂ CH₂

Cl · CH₂ · CH₂

O CH, CH, Cl

NH-(CH₂)₄-0H

Zu einer Lösung von 25 g N,N,O-Tris-(/?-chloräthyl)-phosphorsäureamidchlorid in 80 ecm Dioxan, abs., läßt man unter gutem Rühren eine Lösung von 7,3 g 1,4-Aminobutanol, 9 g Triäthylamin in 40 ecm Dioxan, abs., zutropfen. Anschließend erwärmt man noch 2 bis 3 Stunden auf 5O⁰C. Die Aufarbeitung geschieht, wie im Beispiel 5 angegeben. Es resultiert ein gelbes Öl. Ausbeute: etwa 50%. MG: 355,5. Analyse:

Berechnet N 7,87%, Cl 29,95%;

gefunden ...'. N 8,10%, Cl 29,68%,

8,12%, 29,74%.

Beispiel 14

N,N ,O-Tris-(jö-chloräthyl) -N'-(/S-aminoäthyl)-phosphorsäurccstcrdiamid

Cl · CH₃ · CH₂

O · CH₂ · CH₂ · Cl

—p:

Cl-CH₂-CH₂ " NH-CH₂-CH₂-NH₂

Zu einer Lösung von 6,3 g Äthylendiaminhydrat, 9 g Triäthylamin in 50 ecm Dioxan, abs., tropft man langsam und unter gutem Rühren bei einer Temperatur von 27⁰C eine Lösung von 24,3 g N,N,0-Tris-(/?-chloräthyl)-phosphorsäureamidchlorid in 80 ecm Dioxan, abs. Die Aufarbeitung geschieht, wie im Beispiel 5 angegeben. Es resultiert hierbei ein zähes Öl.
Ausbeute: etwa 30%. MG: 326,5. Analyse:

Berechnet N 12,86%, Cl 32,61 %;

gefunden N 12,00%, Cl 32,22%,

12,20%, 32,43%.

Beispiel 15

N.N.N'-Tris^jS-chloräthy^-O-^-chlorbutyl)-phosphorsäureesterdiamid

Cl-CH₈-CH₂

Cl

O · (CH₂)₄C1

N-P =

NH · (CH₂)₂C1

Zu einer Lösung von 5,7 g /J-Chloräthylaminhydrochlorid, 10,1 g Triäthylamin in 50 ecm Dimethylformamid läßt man unter gutem Rühren bei einer Temperatur bis 30⁰C eine Lösung von 16,5 g N,N-Bis-(/S-chloräthyl)-0-(o-chlorbutyl)-phosphorsäureamidchlorid in 100 ecm Benzol, abs., zutropfen. Nach 24stündigem Stehen wird vom abgeschiedenen Triäthylaminhydrochlorid abgetrennt und im Wasserstrahlvakuum eingedampft. Die Aufarbeitung ergibt ein dickflüssiges, wasserunlösliches öl.

Ausbeute: etwa 50%. MG: 374.
Analyse:

Berechnet N 7,51 %, Cl 37,99%;

gefunden N 7,28 %, Cl 37,03 %,

7,35 %, 37,50%.

Beispiel 16

N.N-Bis-^-chloräthylJ-N'-io-oxybutylJ-O-io-chlorbutyl)-phosphorsäureesterdiamid

Cl-CH₂-CH,

Cl · C rLj

Il Il

NH-(CH₂J₄-OH

Zu einer Lösung von 16,5 g N,N-Bis-(/9-chloräthyl)-0-((5-cblorbutyi)-phosphorsäureamidchlorid in 100 ecm Benzol, abs., läßt man unter gutem Rühren eine Lösung von 4,5 g 1,4-Aminobutanol, 5,5 g Triäthylamin in 50 ecm Dioxan, abs., zutropfen. Die im Beispiel 5 angegebene Aufarbeitung ergibt ein gelbes, dickflüssiges Öl.

Ausbeute: etwa 55%. MG: 383,5.
Analyse:

Berechnet N 7,44 %, Cl 27,67 %;

gefunden N 7,44%, Cl 28,17%,

7,28%, 28,05%.

Beispiel 17

N.N-Bis-^-chloräthylJ-O.O'-bis-^-chlorbutylJ-thiophosphorsäurediesteramid

Cl-CH₉-CH,

Cl CH₂ CH₂

—p.

,O-(CH₂),-Cl

O · (CH₂)₄ · Cl

Eine Lösung von 15 g N,N-Bis-(/?-chloräthyl)-thiophosphorsäureamiddichlorid, 11,8 g Tetramethylenchlorhydrin, 11 g Triäthylamin wird in 150 ecm Dioxan, abs., bis zur quantitativen Abscheidung von Triäthylaminhydrochlorid zum Sieden erhitzt. Nach der Aufarbeitung und Reinigung erhält man eine leicht gefärbte, bewegliche Flüssigkeit.

Ausbeute: etwa 60%. MG: 418,8.
Analyse:

Berechnet N 3,34%, Cl 33,86%;

gefunden N 4,37%, Cl 34,00%.

4,43%,

909 578/456

Beispiel 18

N,N,O-Tris-(j8-chloräthyl)TN'-(y-oxy-y-methyl)-propylphosphorsäureesterdiamid

Cl-CHo-CH,

Cl · CH₂ · CH₂

O · CH, · CH₂ · Cl

NH-CH₂-CH₂-CH-OH

CH₃

• Zu einer Lösung von 25,9 g N,N-Bis-(/?-chloräthyl)-phosphorsäureamiddichlorid in 100 ecm Dioxan, abs., läßt man eine Lösung von 8 g Äthylenclüorhydrin, 10,2 g Triäthylamin in 50 ecm Dioxan, abs., zutropfen. Nachdem alles eingetragen ist, erwärmt man noch 2 Stunden auf 50° C. Nach dem Erkalten läßt man bei einer Temperatur von 30 bis 35° C eine Lösung von 8,9 g l-Amino-butanol-3 unter gutem Rühren zutropfen und rührt noch einige Stunden. Man trennt vom Triäthylaminhydrochlorid ab, filtriert über Kohle und dampft im Vakuum ein. Der Rückstand wird mit wenig Alkohol, abs., aufgenommen und mit reichlich Äther versetzt. Nach 12stündigem Stehen im Kühlschrank filtriert man erneut über Kohle und dampft im Wasserstrahlvakuum ein. Die flüchtigen Anteile entfernt man anschließend durch 2stündiges Evakuieren im Hochvakuum bei 50° C. Es resultiert ein farbloses, ziemlich leicht bewegliches öl.

Ausbeute: etwa 65%. MG: 355,5.
Analyse:

Berechnet N 7,87%, Cl 29,95%;

gefunden N 7,90%> Cl 28,81 %,

7,80%, 28,46%.

Beispiel 19

N.N.O-Tris-^-chbräthylJ-N'-iy-oxypropylJ-thiophosphorsäureesterdiamid

Cl · CH₂ - CH₂

Cl-CH₂-CH₂

O CH₂-CH₅-Cl

—p:

NH - (CH₂)., · OH

Beispiel 20

N,N,0-Trls-(/3-chloräthyl)-N'-(y-oxy-y-methyl)-propylthiophosphorsäiireestcrdiamid

Cl-CH₉-CH,

Cl CH₂-CH₂

—p;

O CH₂-CH₂-Cl

NH CH₂ CH₅,-CH OH

CH,

Eine Lösung von 27,5 g N,N-Bis-(^-chloräthyl)-thiophosphorsäureamiddichlorid, 8 g Äthylenchlorhydrin, 10,2 g Triäthylamin in 70 ecm Dioxan, abs., wird 5 bis 6 Stunden lang im Ölbad auf 80 bis 90° C erhitzt. Nach dem Erkalten läßt man bei einer Temperatur von 25° C und unter gutem Rühren eine Lösung von 8,9 g l-Aminobutanol-3, 10,2 g Triäthylamin in 50 ecm Dioxan, abs., zutropfen. Die Aufarbeitung geschieht in der gleichen

so Weise, wie im Beispiel 18 angegeben ist. Es resultiert ein gelbes, dickflüssiges Öl.
Ausbeute: etwa55°/_c. MG: 371,5.
Analyse:
Berechnet N 7,53%;

gefunden N 7,43%,

Claims

Patentansprüche:

1. Verfahren zur Herstellung neuer Amide der Phosphor- und Thiophosphorsäure der nachfolgenden Formel

X-CHXH₃

X-CH₂CH₂

—p;

Y₉-

/
C—

Eine Lösung von 27,5 g N,N-Bis-(/3-chloräthyl)-thiophosphorsäureamiddichlorid, 8 g Äthylenchlorhydrin, 10,2 g Triäthylamin in 70 ecm Dioxan, abs., wird 5 bis 6 Stunden lang im ölbad auf 80 bis 90° C erhitzt. Nach dem Erkalten läßt man bei einer Temperatur von 25° C unter gutem Rühren eine Lösung von 7,5 g 1,3-Propanolamin, 10,2 g Triäthylamin in 50 ecm Dioxan, abs., zutropfen. Man rührt noch einige Zeit und trennt vom ausgeschiedenen Triäthylaminhydrochlorid ab. Das Filtrat wird über Kohle filtriert, im Wasserstrahlvakuum eingedampft und der Rückstand in reichlich Äther eingetragen. Nach 12stündigem Stehen im Kühlschrank wird über Kohle filtriert, im Vakuum eingedampft und anschließend .2 Stunden im Hochvakuum bei 50 bis 55° C evakuiert. Es resultiert ein gelbes, ziemlich dünnflüssiges Öl.

Ausbeute: etwa 55%. MG: 357,5.

Analyse:

Berechnet N 7,82%;

gefunden N 8,41 %,

8,23%.

worin R für ein Sauerstoff- oder ein Schwefelatom, X für ein Halogen, Y₁ und Y₂ für eine der Gruppen — O— oder — NZ-, X₁ für Wasserstoff oder Halogen, X₂ für Wasserstoff, Halogen, Hydroxyl, die primäre Aminogruppe oder eine durch den Rest Z substituierte Aminogruppe, Z für Wasserstoff oder einen Alkylrest mit einer geraden oder verzweigten, 1 bis 6 C-Atome enthaltenden, gegebenenfalls eine oder mehrere Oxy-, Alkoxy-, Carboxy-, Carboxyalkyl-, Amino- oder substituierte Aminogruppen tragenden Kette und n_y und M₂ für eine Zahl von 1 bis 8 steht, wobei auch Y₁, Z, M₁, X₁ = Y₂, Z, M₂, X₂ sein kann, dadurch gekennzeichnet, daß
a) eine Verbindung der allgemeinen Formel

Γζ Zi

X — C H_a C H₂

1 N / 1

Y_x_—c——:

—p;

X-CH₂CH₂ i Hai

worin R, X, Y₁, Z, % und X_x die gleiche Bedeutung wie in Formel III haben und Hai für Halogen steht, mit einer Verbindung der Formel

worin Y₂, Z, M₂ und X₂ die gleiche Bedeutung wie in Formel III haben und X₂ und Y₂ auch ein Aminhydrochloridrest sein kann, oder

b) 1 Mol einer Verbindung der allgemeinen Formel X-CH₂CH₂ Hai

/N —P( VII

X-CH₈CH₂

Hai

worin Y₁, Z, W₁ und X₁ die obige Bedeutung haben, in Gegenwart eines säurebindenden Mittels umgesetzt 15 wird.

2. Verfahren gemäß Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß solche Verbindungen der allgemeinen Formel V und VII als Ausgangsstoffe verwendet werden, in denen X für Chlor steht. 20

3. Verfahren gemäß Anspruch 1, a), dadurch gekennzeichnet, daß eine Verbindung der allgemeinen Formel

"N — P;

Cl- CH₂CH₂

Cl

worin R₁ für eine 2 bis 4 C-Atome besitzende, gerade oder verzweigte, gegebenenfalls durch Chlor substituierte Alkylkette steht, mit einer Verbindung der allgemeinen Formel

H-Y₃-R₂

worin R₂ für eine 2 bis 4 C-Atome besitzende, gerade oder verzweigte, gegebenenfalls durch Chlor oder Hydroxyl substituierte Alkylkette und Y₃ für eine der zweiwertigen Gruppen — O — oder — NZ — steht, umgesetzt wird.

A<to-Werke Akt.-Ges., Chemische Fabrik, Braokwede/Westf. (Erfinder: Herbert Arnold, Friedrich Bourseaux, Bielefeld, und Norbert Brock, Wadersloh, Kr. Beckum), Herstellung neuer Amide der PJwsphor- wnA Thiophoephorsäure dor Formel I, worin B

X-CH₁-CH₁.

N-P' X-CH₁-Ch/ r^X

rz_s 1Λ für ein O- oder ein S-Atom, X für ein Halogen, Y₁ Y_J—^c-——X, u. Y₂ für eine der Gruppen —O— oder —NZ-, ' X₁ für H oder Halogen, X₂ für H, Halogen, OH,

die prim. Aminogruppo oder eine durch den
^x> Reet Z substituierte Aminogruppe, Z für H oder

einen Alkylrest mit einer geraden oder verzweigten, 1—6 C-Atome enthaltenden, gegebenenfalls eine oder mehrere OH-, Alkoxy-, Carboxy-, Carboxyalkyl-, Amino- oder substituierte Aminogruppen tragenden Kette u. n_x u. n₂ für eine Zahl von 1—8 steht, wobei Y₁, Z, n₁₍ X₁ = Y₂, Z, n,₂, X₂ sein kann, dad. gek., daß a) eine Verb, der Formel [X-CH₈CH₂]₂NP(:R)(Hal)-Y₁-[-C(Z)(Z)-]n₁-Xi . mit einer Verb, der Formel HY₂-[C(Z)(Z)-]„₂—X₂, worin X₂ u. Y₂ auch ein Amin· hydrochloridrest sein kann, oder b) 1 Mol einer Verb, der Formel [XCH₂CH₂]JN-POR). HaI₂ mit wenigstens 2 Mol einer Verb, der Formel XY₁-[C(Z)(Z)-Ja₁-X₁ in ßgw. eines säurebindendon Mittels umgesetzt werden. — Durch Rk. von 25,9 g N.N-Bis-(/?-chloräthyl)-pho8phorsäureamidchlorid mit 20,2 g (C₂H₅)₃N in 200 cm» A. während 3 Std. unter Sieden erhält man N'.N-Bis-(ß-chloräthyl)-0.0''-diäthylphoaphoreäurediesteramid als farbloses, dünnf 1, wasserunlösl. öl. Analog erhält man die folgenden öle [N.N-Bis-(/?-chloräthyl)- = (II)]: ihO-äthyUO'^ö-chlorbutyiyphoaphoreätirediedcramid; ll-O.O'-bis- (o-chlorbutyl)-phosphoraäuredie8Uiramid; ll-N'-(ß-oxyäthyl)-0-methylphosphorsäureeater· diarnid;ll-0-äthyl-N'-(ß-oxyätkyl)-phosphor3äureesierdiamid;l\-0-p>-opyl-N'-(ß-oxy-äihyi). phoaphoreäuretaierdiamid; U.-0.0'-bi8-(ß-cMorälhyl) -phosphorsäurediesteramid; ΪΙ-0-äthyl- N'-(d-oxybutyl)-phoapkor8äureeslerdiamid; H-N'-(y-oxypropyl)-0-äthylpho8phorsäuree8ter-Hamid; l\-0-{n-propyl)-{ö-oxypropyl)-pho8pkorsäureetterdiamid; ll-N'-(ö-oxybutyl)-O-(S- chlorbvtyl)-pho8phorsäure,e8t,erdiamid; H-0.0''-bis^ä-oMorbutyVi-iliiophosphoreäuredieeter- amid; ferner [N.N.O-Tris-(0-chloräthyl)- = (III)]: l\l-0'-(ß-oxyäthyl)-ph)splioraäure· dieeteramid; Ul-N'-(y-oxy-n-propyl)-phO8phor8äiireesteriiamid; Ή1-Ν' -[d-oxybutyiyphoephorsäureesterdiamid;Ttt-N'-(ß-<iminoälhyl)-pho8phor8äureeslerdianiid; til-N'-(y-oxy-y-methyl)-propylpfu)8pliorsäureesterdiamid; lil-N'-(y-oxypropyl)-t)iiopkosphoreäurec8terdiamid; \A-N'-(y-oxy-y-mcihyl)-propylthiopho8phor8äuree^terdiamid; N.N.N'-Tri8-(ß-chloräthyl)- 0-(ö-chlorbxdyl)-pho8pliorsäuree8t«rdiamid. — Oytostatica. (D. A. S. 1061780 Kl. 12o vom 24/7. 1957, veröff. 23/7. 1959.) J. MtiHLKtSEN. 4807

909 578/456 7.59