AT200585B - Verfahren zur Herstellung von neuen cyclischen Thiophosphorsäureesteramiden - Google Patents

Description

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  Verfahren zur Herstellung von neuen cyclischen Thiophosphorsäureesteramiden 
Im österr. Patent Nr. 197835 ist beschrieben, dass die cyclischen Phosphorsäureesteramide der folgenden allgemeinen Formel : 
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 rader oder verzweigter Kette mit 1-6 C-Atomen steht, die gegebenenfalls eine oder mehrere Oxy-, verätherte Oxy-, Carboxyl-, Carboxyalkyl-, Amino- und substituierte Aminogruppen tragen können, und n eine Zahl von   l   bis 6 bedeutet, eine besonders günstige therapeutische Wirkung als Cytostatika, d. h. als zellwachstumshemmende Mittel in der Behandlung bösartiger Geschwülste und ähnlicher Krankheiten besitzen. 



   Gemäss dem Patent Nr. 197835 sollen bevorzugt solche Verbindungen der allgemeinen Formel I hergestellt werden, worin X für Chlor steht. Die bevorzugte Auswahl bezüglich des Substituenten   Z umfasst   das Wasserstoffatom und die Alkylreste mit gerader oder verzweigter Kette mit 1-6 C-Atomen, die gegebenenfalls eine oder mehrere Oxygruppen tragen können. Von den langkettigen Alkylresten mit einer oder mehreren Oxygruppen interessieren besonders die Reste der Zuckerreihe. Das Zeichen n bedeutet in der Formel I vorzugsweise eine Zahl von 1 bis 4. 



   Die Produkte der Formel I   können   gemäss dem Patent Nr. 197835 erhalten werden, indem man eine Verbindung der allgemeinen Formel : 
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 worin X für Halogen, vorzugsweise Chlor, und   X   für Halogen, vorzugsweise Chlor, oder für die   Gruppe-OR (R=Alkyl,   Aralkyl oder Aryl) steht, mit einer Verbindung der allgemeinen Formel : 
 EMI1.6 
 worin Z und n die gleiche Bedeutung wie in Formel I haben und a für eine Oxy- oder Aminogruppe oder die   Gruppe-NH-Z   (worin Z die obige Bedeutung hat) steht, in einem inerten Lösungsmittel z. B. Dioxan oder Benzol in Gegenwart eines säurebindenden Mittels z. B. 



  Triäthylamin bei niedriger oder erhöhter Temperatur zur Umsetzung bringt. 



   Bei der weiteren Bearbeitung der Erfindung des Patents Nr. 197835 wurde nun gefunden, dass man weitere Produkte mit einer guten cytostatischen Wirkung erhält, wenn man an Stelle der cyclischen Phosphorsäureesteramide der allgemeinen Formel I die entsprechenden cyclischen   Thiophosphorsäureesteramide   aufbaut. Diese neuen Produkte entsprechen der allgemeinen Formel : 
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 worin X, Y, Z und n die gleiche Bedeutung wie in Formel I haben. 



   Bevorzugt sollen auch hier solche Verbindungen der Formel IV hergestellt werden, in denen X für ein Chloratom, Z für ein Wasserstoffatom oder eine gerade oder verzweigte, 1-6 C-Atome besitzende und gegebenenfalls durch eine oder mehrere Oxygruppen substituierte Alkylkette und n für eine Zahl von 1 bis 4 steht. 



   Die Verbindungen der allgemeinen Formel IV können erhalten werden, indem man eine Verbindung der allgemeinen Formel : 

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 oder Aryl) steht, mit einer Verbindung der weiter oben angegebenen allgemeinen Formel III in einem inerten Lösungsmittel z. B. Dioxan oder Benzol in Gegenwart eines säurebindenden Mittels z. B. Triäthylamin oder eines Überschusses des gegebenenfalls verwendeten basischen Alkohols der Formel III bei niedriger oder erhöhter Temperatur zur Umsetzung bringt. 



   Im einzelnen kann das Herstellungsverfahren wie folgt durchgeführt werden :
Man kann z. B. das bisher noch nicht bekannte, nachfolgend beschriebene N, N-Bis- (ss-halogen-   äthyl)-thiophosphamid-dichlorid   in Gegenwart säurebindender Mittel z. B. Triäthylamin mit Alkanolaminen oder Glykolen zur Umsetzung bringen. Die Umsetzung verläuft hiebei gemäss folgender Gleichung : 1. mit Alkanolaminen : 
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 2. mit Glykolen : 
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 Als Reaktionsmedium werden bevorzugt Dioxan oder andere inerte Lösungsmittel verwendet. 



   An Stelle des   N, N-Bis- (ss-halogenätnyl)-thio-   phosphamid-dichlorids kann man auch von Verbindungen der folgenden allgemeinen Formel : 
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 worin X für Halogen, Y für Halogen oder die Gruppe-OR und R für einen Alkyl-, Aralkyloder Aryl-Rest steht, ausgehen und diese Ausgangsprodukte mit Alkanolaminen oder Glykolen umsetzen. Diese Umsetzung erfolgt im allgemeinen in zwei Stufen derart, dass zunächst die Gruppe Y mit dem Alkanolamin bzw. dem Glykol einseitig reagiert und dann der Ringschluss auf dem Wege der intramolekularen Umesterung stattfindet. 
Bei Verwendung eines Alkanolamins kann sich beispielsweise intermediär die Verbindung der Formel : 
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 bilden, die sich dann in die cyclische Verbindung der Formel IV umlagert. 



   Die Tendenz zur Ringbildung ist so gross, dass die Zwischenprodukte der Formel XII recht unbeständig sind und schon beim blossen Stehen unter Abspaltung von z. B. Phenol in die ringförmigen Produkte übergehen. Der zuletzt erwähnte Reaktionsablauf stellt seiner Natur nach eine intramolekular stattfindende Umesterung dar und ist als solcher neu und erfinderisch. 

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   Infolge der starken Tendenz zur Ringbildung kann man in den vorerwähnten Reaktionen an Stelle von Alkanolaminen oder Glykolen auch funktionelle Derivate dieser Verbindungen wie N-Acylderivate der Alkanolamine oder Ester der Glykole oder N, 0-Diacylderivate einsetzen. 



  Die Umsetzung dieser Verbindungen kann je nach der Haftfähigkeit der Acylgruppen in ein oder zwei Etappen erfolgen, wobei diese Acylgruppen zunächst unter den Reaktionsbedingungen entweder gleichzeitig oder nacheinander abgespalten werden und das frei gesetzte Alkanolamin dann mit   N, N-Bis- (ss-halogenäthyl)-thiophospha-   mid-dihalogeniden cyclisiert. Diese Umsetzungen können aber auch so verlaufen, dass die einseitig acylierten Alkanolaminderivate mit ihrer jeweils freien Gruppe (NH2 oder OH) zunächst monofunktionell mit   N, N-Bis- (ss-halogenäthyl)-thio-   phosphamid-dihalogeniden reagieren und dass dann die Cyclisierung in einer zweiten Stufe erfolgt, indem die schützende Acylgruppe vor oder während der Folgereaktion eliminiert und hiedurch die resultierende freie Gruppe zur Cyclisierung freigegeben wird. 



   Von besonderem Interesse ist die Bildung der cyclischen Thiophosphorsäureesteramide unter Einbau von Aminosäuren oder der diesen entsprechenden Aminoalkohole. Diese Reaktion verläuft beispielsweise nach folgendem Schema : 
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 Zu den cyclischen Thiophosphorsäureesteramiden im Sinne der vorliegenden Erfindung gehören auch solche Verbindungen, in denen die Reste von Kohlehydraten, Zuckern oder andern Poly- oxyverbindungen in das Molekül als Seitenkette eingebaut sind. Diese Produkte entsprechen der folgenden allgemeinen Formel : 
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 Der Rückstand, der in der Kälte fest wird, wird mehrere Male aus Petroläther umkristallisiert. 



  Es resultieren weisse Kristalle vom F 34  C. 



   Beispiel 2   N,N-Bis-( -chloräthyl)-N',O-   
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 tropft man bei   21-25 C   unter gutem Rühren innerhalb 30 Minuten entweder eine Lösung von 4, 4 g Aminoäthanol und 20 g Triäthylamin in 80 cm3 Dioxan abs. oder eine Lösung von 8, 8 g Aminoäthanol in 80 cm3 Dioxan abs. 



  Anschliessend rührt man noch 2 Stunden, saugt vom ausgeschiedenen Triäthylaminhydrochlorid ab, wäscht den Filterrückstand mit 60   cm 3   Dioxan abs. und dampft das Lösungsmittel im Vakuum bei   35-40 C   Wasserbadtemperatur vollständig ab. Der ölige Rückstand wird in 

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Zu einer Lösung von   24,   8   g N, N-Bis- (ss-   chloräthyl)-thiophosphorsäureamiddichlorid in
100 cm3 Dioxan abs. tropft man unter gutem Rühren eine Lösung von   6,   7   g 1, 3-Aminopropanol,     18, 5   g Triäthylamin in 100 cm3 Dioxan abs. innerhalb 30 Minuten bei   22-24  C.   Nach dem Zutropfen wird noch 2 Stunden gerührt.

   Dann wird vom ausgeschiedenen Triäthylaminhydrochlorid abgesaugt und mit Dioxan abs. gewaschen. 



  Das Filtrat wird im Vakuum bei 35-40  C Wasserbadtemperatur eingedampft. Der Rückstand wird in wenig Alkohol abs. gelöst und mit Äther abs. bis zur Trübung versetzt. Nach 12 Stunden Stehen im Kühlschrank wird über Kohle filtriert und wieder im Vakuum eingedampft. Anschliessend wird 1 Stunde lang im Hochvakuum 
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   Zu einer Lösung von   15,   4 g N, N-Bis- (ss-chlor- äthyl)-thiophosphorsäureamiddichlorid in 50 cm3 Dioxan abs. tropft man unter gutem Rühren bei einer Temperatur   von 25 bis 30 0 C eine   Lösung von 4, 2 g   ss-Oxyäthyl-N-methyl-amin,   12 g Tri- äthylamin in 50 cm3 Dioxan abs. Nach dem Zutropfen wird noch 2 Stunden gerührt und dann vom ausgeschiedenen Triäthylaminhydrochlorid abgesaugt. Das Filtrat wird im Wasserstrahlvakuum eingedampft, der Rückstand in wenig Alkohol abs. gelöst und mit Äther abs. bis zur Trübung versetzt. Nach 24 Stunden Stehen im Kühlschrank wird über Kohle filtriert und wieder im Wasserstrahlvakuum eingedampft. Anschliessend evakuiert man 1 Stunde lang im   Öl-   pumpenvakuum bei 60   C.

   Es resultiert ein schwach gelbes, nicht destillierbares Öl. 
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 piel 6 : N, N-Bis- (ss-chloräthyl) -O, O'-chloräthyl)-thiophosphorsäureamiddichlorid in
50 cm3 Dioxan abs. Nach dem Zutropfen wird 2 Stunden lang zum Sieden erhitzt und nach dem Erkalten vom ausgeschiedenen Triäthylaminhydrochlorid abgesaugt. Das Filtrat wird im Wasserstrahlvakuum eingedampft und der Rückstand in Alkohol abs. gelöst. Nach Zufügen von viel Aceton wird über Kohle filtriert und im Wasserstrahlvakuum wieder eingedampft. Anschliessend evakuiert man 2 Stunden lang im Ölpumpenvakuum bei   700 C.   Es resultiert ein zäher, brauner wasserlöslicher Syrup.

Claims (1)

1. PATENTANSPRUCH : Verfahren zur Herstellung von neuen cyclischen Thiophosphorsäureesteramiden der allgemeinen Formel : EMI4.5 EMI4.6 EMI4.7 EMI4.8 Oxy-, verätherte Oxy-, Carboxy-, Carboxyalkyl-, Amino- und substituierte Aminogruppen tragen können, und n eine Zahl von 1 bis 6 bedeutet, dadurch gekennzeichnet, dass man eine Verbindung der allgemeinen Formel : EMI4.9 worin X für Halogen, vorzugsweise Chlor, Xi für Halogen, vorzugsweise Chlor, oder für die Gruppe-OR (R=Alkyl, Aralkyl oder Aryl) steht, mit einer Verbindung der allgemeinen Formel : <Desc/Clms Page number 5> EMI5.1 worin Z und n die gleiche Bedeutung wie in Formel IV haben und a für eine Oxy- oder Aminogruppe oder die Gruppe-NH-Z (worin Z die obige Bedeutung hat) steht, in einem inerten Lösungsmittel z. B.

   Dioxan oder Benzol in Gegenwart eines säurebindenden Mittels bei niedriger oder erhöhter Temperatur zur Umsetzung bringt.