CH369451A - Verfahren zur Herstellung cyclischer Thiophosphorsäureesteramide - Google Patents
Verfahren zur Herstellung cyclischer ThiophosphorsäureesteramideInfo
- Publication number
- CH369451A CH369451A CH5317357A CH5317357A CH369451A CH 369451 A CH369451 A CH 369451A CH 5317357 A CH5317357 A CH 5317357A CH 5317357 A CH5317357 A CH 5317357A CH 369451 A CH369451 A CH 369451A
- Authority
- CH
- Switzerland
- Prior art keywords
- sep
- formula
- abs
- dioxane
- oxy
- Prior art date
Links
- -1 ester amides Chemical class 0.000 title claims description 8
- 238000000034 method Methods 0.000 title claims description 5
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 title claims description 3
- 125000004122 cyclic group Chemical group 0.000 title description 6
- RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 1,4-Dioxane Chemical compound C1COCCO1 RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 16
- UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N Benzene Chemical compound C1=CC=CC=C1 UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 12
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims description 12
- 125000001820 oxy group Chemical group [*:1]O[*:2] 0.000 claims description 11
- 229910052736 halogen Inorganic materials 0.000 claims description 7
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 claims description 6
- 150000002367 halogens Chemical class 0.000 claims description 6
- 239000002253 acid Substances 0.000 claims description 5
- 239000011230 binding agent Substances 0.000 claims description 5
- 239000012442 inert solvent Substances 0.000 claims description 5
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 claims description 4
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 claims description 4
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 claims description 3
- 125000003277 amino group Chemical group 0.000 claims description 3
- 125000003178 carboxy group Chemical group [H]OC(*)=O 0.000 claims description 3
- 125000003710 aryl alkyl group Chemical group 0.000 claims description 2
- 125000003118 aryl group Chemical group 0.000 claims description 2
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 claims description 2
- 125000002485 formyl group Chemical class [H]C(*)=O 0.000 claims description 2
- 125000005843 halogen group Chemical group 0.000 claims 1
- ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N Triethylamine Chemical compound CCN(CC)CC ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 33
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 description 19
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- ILWRPSCZWQJDMK-UHFFFAOYSA-N triethylazanium;chloride Chemical compound Cl.CCN(CC)CC ILWRPSCZWQJDMK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 8
- 239000003610 charcoal Substances 0.000 description 7
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 6
- 229910052760 oxygen Inorganic materials 0.000 description 6
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 description 5
- 239000000047 product Substances 0.000 description 5
- OAKJQQAXSVQMHS-UHFFFAOYSA-N Hydrazine Chemical compound NN OAKJQQAXSVQMHS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 229910052801 chlorine Inorganic materials 0.000 description 4
- ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N Chlorine atom Chemical compound [Cl] ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000005977 Ethylene Substances 0.000 description 3
- LYCAIKOWRPUZTN-UHFFFAOYSA-N Ethylene glycol Chemical compound OCCO LYCAIKOWRPUZTN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylformamide Chemical compound CN(C)C=O ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 206010039491 Sarcoma Diseases 0.000 description 3
- 239000000460 chlorine Substances 0.000 description 3
- 230000001085 cytostatic effect Effects 0.000 description 3
- HZAXFHJVJLSVMW-UHFFFAOYSA-N 2-Aminoethan-1-ol Chemical compound NCCO HZAXFHJVJLSVMW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N Acetone Chemical compound CC(C)=O CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 206010003445 Ascites Diseases 0.000 description 2
- 101000835998 Homo sapiens SRA stem-loop-interacting RNA-binding protein, mitochondrial Proteins 0.000 description 2
- 102100025491 SRA stem-loop-interacting RNA-binding protein, mitochondrial Human genes 0.000 description 2
- 238000009835 boiling Methods 0.000 description 2
- 238000001816 cooling Methods 0.000 description 2
- 239000013078 crystal Substances 0.000 description 2
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 2
- 235000000346 sugar Nutrition 0.000 description 2
- 150000003578 thiophosphoric acid amides Chemical class 0.000 description 2
- PUPZLCDOIYMWBV-UHFFFAOYSA-N (+/-)-1,3-Butanediol Chemical compound CC(O)CCO PUPZLCDOIYMWBV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HXKKHQJGJAFBHI-UHFFFAOYSA-N 1-aminopropan-2-ol Chemical compound CC(O)CN HXKKHQJGJAFBHI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VKPPFDPXZWFDFA-UHFFFAOYSA-N 2-chloroethanamine Chemical compound NCCCl VKPPFDPXZWFDFA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FBPFZTCFMRRESA-JGWLITMVSA-N D-glucitol Chemical compound OC[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-JGWLITMVSA-N 0.000 description 1
- 208000009331 Experimental Sarcoma Diseases 0.000 description 1
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010028980 Neoplasm Diseases 0.000 description 1
- RYYWUUFWQRZTIU-UHFFFAOYSA-N Thiophosphoric acid Chemical compound OP(O)(S)=O RYYWUUFWQRZTIU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000009916 Yoshida Sarcoma Diseases 0.000 description 1
- 125000003172 aldehyde group Chemical group 0.000 description 1
- 230000009286 beneficial effect Effects 0.000 description 1
- 201000011510 cancer Diseases 0.000 description 1
- 235000014633 carbohydrates Nutrition 0.000 description 1
- 150000001720 carbohydrates Chemical class 0.000 description 1
- 230000010261 cell growth Effects 0.000 description 1
- 125000001309 chloro group Chemical group Cl* 0.000 description 1
- 239000000824 cytostatic agent Substances 0.000 description 1
- 201000010099 disease Diseases 0.000 description 1
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 description 1
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 1
- 239000012259 ether extract Substances 0.000 description 1
- 150000002334 glycols Chemical class 0.000 description 1
- 239000003966 growth inhibitor Substances 0.000 description 1
- 230000035876 healing Effects 0.000 description 1
- 229940102253 isopropanolamine Drugs 0.000 description 1
- 239000003208 petroleum Substances 0.000 description 1
- QQONPFPTGQHPMA-UHFFFAOYSA-N propylene Natural products CC=C QQONPFPTGQHPMA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004805 propylene group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([*:1])C([H])([H])[*:2] 0.000 description 1
- 108090000623 proteins and genes Proteins 0.000 description 1
- 239000012429 reaction media Substances 0.000 description 1
- 238000000926 separation method Methods 0.000 description 1
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 1
- 239000007858 starting material Substances 0.000 description 1
- 150000008163 sugars Chemical class 0.000 description 1
- 239000006188 syrup Substances 0.000 description 1
- 235000020357 syrup Nutrition 0.000 description 1
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 description 1
- WQYSXVGEZYESBR-UHFFFAOYSA-N thiophosphoryl chloride Chemical compound ClP(Cl)(Cl)=S WQYSXVGEZYESBR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960001196 thiotepa Drugs 0.000 description 1
- 238000010626 work up procedure Methods 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07F—ACYCLIC, CARBOCYCLIC OR HETEROCYCLIC COMPOUNDS CONTAINING ELEMENTS OTHER THAN CARBON, HYDROGEN, HALOGEN, OXYGEN, NITROGEN, SULFUR, SELENIUM OR TELLURIUM
- C07F9/00—Compounds containing elements of Groups 5 or 15 of the Periodic Table
- C07F9/02—Phosphorus compounds
- C07F9/547—Heterocyclic compounds, e.g. containing phosphorus as a ring hetero atom
- C07F9/6564—Heterocyclic compounds, e.g. containing phosphorus as a ring hetero atom having phosphorus atoms, with or without nitrogen, oxygen, sulfur, selenium or tellurium atoms, as ring hetero atoms
- C07F9/6581—Heterocyclic compounds, e.g. containing phosphorus as a ring hetero atom having phosphorus atoms, with or without nitrogen, oxygen, sulfur, selenium or tellurium atoms, as ring hetero atoms having phosphorus and nitrogen atoms with or without oxygen or sulfur atoms, as ring hetero atoms
- C07F9/6584—Heterocyclic compounds, e.g. containing phosphorus as a ring hetero atom having phosphorus atoms, with or without nitrogen, oxygen, sulfur, selenium or tellurium atoms, as ring hetero atoms having phosphorus and nitrogen atoms with or without oxygen or sulfur atoms, as ring hetero atoms having one phosphorus atom as ring hetero atom
- C07F9/65842—Cyclic amide derivatives of acids of phosphorus, in which one nitrogen atom belongs to the ring
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07F—ACYCLIC, CARBOCYCLIC OR HETEROCYCLIC COMPOUNDS CONTAINING ELEMENTS OTHER THAN CARBON, HYDROGEN, HALOGEN, OXYGEN, NITROGEN, SULFUR, SELENIUM OR TELLURIUM
- C07F9/00—Compounds containing elements of Groups 5 or 15 of the Periodic Table
- C07F9/02—Phosphorus compounds
- C07F9/547—Heterocyclic compounds, e.g. containing phosphorus as a ring hetero atom
- C07F9/6564—Heterocyclic compounds, e.g. containing phosphorus as a ring hetero atom having phosphorus atoms, with or without nitrogen, oxygen, sulfur, selenium or tellurium atoms, as ring hetero atoms
- C07F9/6571—Heterocyclic compounds, e.g. containing phosphorus as a ring hetero atom having phosphorus atoms, with or without nitrogen, oxygen, sulfur, selenium or tellurium atoms, as ring hetero atoms having phosphorus and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
- C07F9/657154—Cyclic esteramides of oxyacids of phosphorus
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Biochemistry (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Molecular Biology (AREA)
- Polysaccharides And Polysaccharide Derivatives (AREA)
- Cosmetics (AREA)
- Agricultural Chemicals And Associated Chemicals (AREA)
Description
Verfahren zur Herstellung cyclischer Thiophosphorsäureesteramide In der Hauptpatentschrift wurde dargelegt, dass cyclische Phosphorsäureesteramide der Formel
EMI0001.0000
und Z für Wasserstoff oder Alkylreste mit gerader oder verzweigter Kette mit 1-6 C-Atomen stehen, die gegebenenfalls eine oder mehrere Oxy-, verätherte Oxy-, Carboxy-, Carbalkoxy-, oder unsubstituierte oder substituierte Aminogruppen tragen und n eine Zahl von 0-5 bedeutet, eine besonders günstige therapeutische Wirkung als Cytostatika, das heisst als zellwachstumshemmende Mittel, in der Behand lung bösartiger Geschwülste und ähnlicher Krank heiten besitzen.
Als besonders geeignet wurden solche Verbindun gen der Formel I bezeichnet, bei denen für Z Alkyl reste mit gerader oder verzweigter Kette mit 1-6 C-Atomen stehen, die eine oder mehrere Oxygruppen tragen. Von den etwa 4-6 C-Atome aufweisenden Alkylresten mit einer oder mehreren Oxygruppen interessieren besonders die Reste der Zucker-Reihe. Besonderes Interesse wurde denjenigen Verbindungen der Formel I entgegengebracht, bei denen n eine Zahl von 0-3 bedeutet.
Die Produkte der Formel I können gemäss dem Verfahren des obengenannten Hauptpatentes erhalten werden, indem man eine Verbindung der Formel
EMI0001.0004
worin X für Halogen, vorzugsweise Chlor, steht, mit einer Verbindung der Formel
EMI0001.0007
worin a für die Oxygruppe oder die Gruppe -NH-Z, steht, in einem inerten Lösungsmittel, z. B. Dioxan oder Benzol, in Gegenwart eines säurebindenden Mittels, z. B. Triäthylamin, bei niedriger oder er höhter Temperatur zur Umsetzung bringt.
Es hat sich nun gezeigt, dass man weitere Pro dukte mit einer guten cytostatischen Wirkung er hält, wenn man anstelle der cyclischen Phosphor- säureesteramide der Formel I die entsprechenden cyclischen Thiophosphorsäureesteramide aufbaut. Diese neuen Produkte entsprechen der Formel
EMI0001.0011
worin X für Halogen steht und Z für Wasserstoff oder Alkylreste mit gerader oder verzweigter Kette mit 1-6 C-Atomen steht, die gegebenenfalls eine oder mehrere Oxy-, verätherte Oxy-, Carboxy-, Carbalkoxy-, Aldehyd- oder unsubstituierte oder substituierte Aminogruppen tragen und Y und n die gleiche Bedeutung wie in Formel I haben.
Besonders geeignet sind solche Verbindungen der Formel IV, in denen X für ein Chloratom, Z für Wasserstoff oder gerade oder verzweigte, 1-6 C-Atome aufweisende und gegebenenfalls durch eine oder mehrere Oxygruppen substituierte Alkylgruppen und n für eine Zahl von 0-3 stehen.
Die Verbindungen der Formel IV werden erfin dungsgemäss erhalten, indem man eine Verbindung der Formel
EMI0002.0001
EMI0002.0002
Als Reaktionsmedium werden bevorzugt Dioxan oder andere inerte Lösungsmittel verwendet.
Zu den bevorzugten cyclischen Thiophosphor- säureesteramiden der Formel IV gehören auch solche worin X für Halogen, vorzugsweise für Chlor, und X1 für Halogen, vorzugsweise für Chlor, oder für die Gruppe -OR (R = Alkyl, Aralkyl oder Aryl) steht, mit einer Verbindung der Formel 111 (siehe oben) in einem inerten Lösungsmittel, z. B. Dioxan oder Benzol, in Gegenwart eines säurebindenden Mittels bei niedriger oder erhöhter Temperatur zur Umsetzung bringt. Als säurebindendes Mittel geeignet ist z. B. Triäthylamin oder ein Überschuss des gege benenfalls verwendeten basischen Alkohols der For mel III.
Im einzelnen kann wie folgt vorgegangen werden: Man kann z. B. das bisher noch nicht bekannte, nachfolgend beschriebene N,N-Bis-(ss-halogen-äthyl)- thiophosphamiddichlorid in Gegenwart säurebinden der Mittel, z. B. Triäthylamin, mit entsprechenden Alkanolaminen oder Glykolen zur Umsetzung brin gen.
Die Umsetzung verläuft hierbei gemäss folgender Gleichung: Verbindungen, in denen die Reste von Kohlehydra ten, Zuckern oder andern Polyoxyverbindungen in das Molekül als Seitenkette eingebaut sind. Solche Produkte entsprechen z. B. der Formel:
EMI0003.0000
worin Y1 für die Oxymethyl- oder Aldehydgruppe und Y2 für -O- oder -NH- steht.
Die cytostatische Wirkung der erfindungsgemäss erhältlichen Produkte wurde an verschiedenen Rattentumoren (Yoshida-Sarkom, Walker-Sarkom, Jensen-Sarkom) quantitativ charakterisiert. Die fol gende Tabelle bringt die DC50-Werte (am Yoshida- Ascites-Sarkom) bei 4facher Unterteilung der Ge samtdosis und die DL.. -Werte bei einmaliger Appli kation der Substanz. Das Kriterium der dosis cura- tiva (DC-Effekt) war eine Heilung in 90 Tagen. Die Tabelle zeigt für die DC-Werte die Teildosis (das heisst ein Viertel der Gesamtdosis) und für die DL- Werte die Gesamtdosis.
EMI0003.0007
<I>Tabelle</I>
<tb> Substanz <SEP> DC50 <SEP> (Yoshida-Ascites- <SEP> DL50
<tb> Sarkom)
<tb> Beispiel <SEP> 2 <SEP> 40 <SEP> mg/kg <SEP> 180 <SEP> mg/kg
<tb> Beispiel <SEP> 3 <SEP> 20 <SEP> mg/kg <SEP> 200 <SEP> mgikg
<tb> Beispiel <SEP> 4 <SEP> 15 <SEP> mg/kg <SEP> 320 <SEP> mg/kg
<tb> Beispiel <SEP> 7 <SEP> 75 <SEP> mg/kg <SEP> 400 <SEP> mg/kg
<tb> Beispiel <SEP> 8 <SEP> 50 <SEP> mg/kg <SEP> 400 <SEP> mg/kg
<tb> Beispiel <SEP> 9 <SEP> 40 <SEP> mg/kg <SEP> 400 <SEP> mg/kg <I>Beispiel 1</I> N,N-Bis-(ss-chlor-äthyl)-N',O-äthylen- thiophosphorsäurediamid Das als Ausgangsmaterial verwendete N,N-Bis- (ss-chlor-äthyl)-thiophosphorsäureamiddichlorid kann wie folgt hergestellt werden:
125g N,N-Bis-(ss-chlor-äthylamin)-hydrochlorid werden mit einem Überschuss (500 cm3) Phosphor- sulfochlorid 45 Stunden lang bis zur fast vollständi gen Lösung zum Sieden erhitzt. Nach dem Erkalten wird abgesaugt und über Kohle filtriert. Das Filtrat wird im Wasserstrahlvakuum bei 351>C eingedampft und der Rückstand 4mal mit je 400 cm3 abs. Äther aufgenommen. Die vereinigten Ätherauszüge werden über Kohle filtriert und im Vakuum eingedampft. Der Rückstand, der in der Kälte fest wird, wird mehrere Male aus Petroläther umkristallisiert. Es resultieren weisse Kristalle vom F. 3411 C.
Zu 20 g N,N-Bis-(ss-chlor-äthyl)-thiophosphor- säureamiddichlorid, gelöst -in 80 cm3 Dioxan abs., tropft man bei 21-25 C unter gutem Rühren inner halb 30 Minuten entweder eine Lösung von 4,4 g Aminoäthanol und 20 g Triäthylamin in 80 eins Dioxan abs. oder eine Lösung von 8,8g Amino- äthanol in 80 cm3 Dioxan abs. Anschliessend rührt man noch 2 Stunden, saugt vom ausgeschiedenen Tri- äthylamin-Hydrochlorid ab, wäscht den Filterrück stand mit 60 cm3 Dioxan abs. und dampft das Lö sungsmittel im Vakuum bei 35-40 C Wasserbad temperatur vollständig ab. Der ölige Rückstand wird in wenig Alkohol abs. gelöst und bis zur Trübung mit Äther abs. versetzt.
Nach 12 Stunden Stehen im Kühlschrank wird über Kohle filtriert und wieder im Vakuum bei 35-40 C eingedampft. Anschliessend wird im Hochvakuum eine Stunde lang bei 4011 C evakuiert. Es resultiert ein fast farbloses, dickflüssi ges, wasserunlösliches und nicht destillierbares Öl, das nach einiger Zeit erstarrt. Es kann aus wenig Methanol umkristallisiert werden, wobei man weisse Kristalle vom F. = 66-67 C erhält.
<I>Beispiel 2</I> N,N-Bis-(ss-chlor-äthyl)-O,O'-äthylen- thiophosphorsäureamid Zu 20 g N,N-Bis-(ss-chlor-äthyl)-thiophosphor- säureamiddichlorid, gelöst in 80 cm?, Dioxan abs., tropft man bei 21-25 C unter gutem Rühren inner halb 30 Minuten eine Lösung von 4,5g Äthylen- glykol, 20 g Triäthylamin in 80 cm3 Dioxan abs. Nach dem Zutropfen wird noch 3 Stunden im Ölbad zum Sieden erhitzt, bis zur fast quantitativen Ab scheidung des Triäthylamin-Hydrochlorids. Das aus geschiedene Triäthylamin-Hydrochlorid wird abge saugt, mit Dioxan abs. gewaschen und das Filtrat im Vakuum bei 35-40 C Wasserbadtemperatur ein gedampft.
Der Rückstand wird in wenig Alkohol abs. gelöst und mit Äther abs. bis zur Trübung versetzt. Nach 12 Stunden Stehen im Kühlschrank wird über Kohle filtriert und wieder im Vakuum bei 35-40 C eingedampft. Anschliessend wird eine Stunde lang im Hochvakuum bei 50-60a C evakuiert. Es resultiert ein bräunliches, wasserunlösliches und nicht destillier bares Öl.
<I>Beispiel 3</I> N,N-Bis-(ss-chlor-äthyl)-N',O-propylen- thiophosphorsäurediamid Zu einer Lösung von 24,8g N,N-Bis-(ss-chlor- äthyl)-thiophosphorsäureamiddichlorid in 100 cm3 Dioxan abs. tropft man unter gutem Rühren eine Lösung von 6,7 g 3-Amino-propanol-1, 18,5g Tri- äthylamin in 100 cm- Dioxan abs. innerhalb 30 Mi nuten bei 22-24 C. Nach dem Zutropfen wird noch 2 Stunden gerührt. Dann wird vom ausgeschiedenen Triäthylamin-Hydrochlorid abgesaugt und mit Dioxan abs. gewaschen.
Das Filtrat wird im Vakuum bei 35 bis 400 C Wasserbadtemperatur eingedampft. Der Rückstand wird in wenig Alkohol abs. gelöst und mit Äther abs. bis zur Trübung versetzt. Nach 12 Stunden Stehen im Kühlschrank wird über Kohle filtriert und wieder im Vakuum eingedampft. An schliessend wird 1 Stunde lang im Hochvakuum bei 60 C evakuiert. Es resultiert ein schwach gelbliches, dickflüssiges, wasserunlösliches, nicht destillierbares Öl.
<I>Beispiel 4</I> N,N-Bis-(ss-chlor-äthyl)-N'-methyl-N',O- äthylen-thiophosphorsäurediamid Zu einer Lösung von 15,4g N,N-Bis-(ss-chlor- äthyl)-thiophosphorsäureamiddichlorid in 50 cm3 Dioxan abs. tropft man unter gutem Rühren bei einer Temperatur von 25-30 C eine Lösung von 4,2 g ss-Oxy-äthyl-N-methyl-amin und 12 g Triäthylamin in 50 cm3 Dioxan abs. Nach dem Zutropfen wird noch 2 Stunden gerührt und dann vom ausgeschie denen Triäthylamin-Hydrochlorid abgesaugt. Das Filtrat wird im Wasserstrahlvakuum eingedampft, der Rückstand in wenig Alkohol abs. gelöst und mit Äther abs. bis zur Trübung versetzt.
Nach 24 Stun den Stehen im Kühlschrank wird über Kohle filtriert und wieder im Wasserstrahlvakuum eingedampft. An schliessend evakuiert man 1 Stunde lang im Öl pumpenvakuum bei 60 C. Es resultiert ein schwach gelbes, nicht destillierbares Öl.
<I>Beispiel 6</I> N,N-Bis-(ss-chlor-äthyl)-O,O'-(d-sorbit)- thiophosphorsäureamid Zu einer auf 42 C erwärmten Lösung von 10,1 g d-Sorbit und 11g Triäthylamin in 80 cm3 Dimethyl- formamid tropft man unter gutem Rühren eine Lö sung von 15g N,N-Bis-(ss-chlor-äthyl)-thiophosphor- säureamiddichlorid in 50 cm3 Dioxan abs. Nach dem Zutropfen wird 2 Stunden lang zum Sieden erhitzt und nach dem Erkalten vom ausgeschiedenen Tri- äthylamin-Hydrochlorid abgesaugt. Das Filtrat wird im Wasserstrahlvakuum eingedampft und der Rück stand in Alkohol abs. gelöst.
Nach Zufügen von viel Aceton wird über Kohle filtriert und im Wasser strahlvakuum wieder eingedampft. Anschliessend evakuiert man 2 Stunden lang im Ölpumpenvakuum bei 70 C. Es resultiert ein zäher, brauner, wasser löslicher Sirup.
<I>Beispiel 7</I> N,N-Bis-(ss-chlor-äthyl)-N',O-[(3-methyl)-propylen]- thiophosphorsäurediamid Zu einer Lösung von 13,5g N,N-Bis-(ss-chlor- äthyl)-thiophosphorsäureamiddichlorid in 80 cm3 Dioxan abs. lässt man unter gutem Rühren bei einer Temperatur von 25-30 C eine Lösung von 4,3 g 2-Amino-butanol-4 und 10 g Triäthylamin in 80 cm3 Dioxan abs. zutropfen. Nach dem Zutropfen rührt man noch 2 Stunden lang und trennt dann vom ausgeschiedenen Triäthylamin-Hydrochlorid ab. Die weitere Aufarbeitung geschieht analog Beispiel 5. Es resultiert ein schwach gefärbtes, nicht destillierbares Öl.
<I>Beispiel 8</I> N,N-Bis-(ss-chlor-äthyl)-O,O'-butylen- thiophosphorsäureamid Nach Lösung von 15g N,N-Bis-(ss-chlor-äthyl)- thiophosphorsäureamiddichlorid, 4,9 g Butylenglykol- 1,4 und 11g Triäthylamin in 100 cm3 Benzol abs. wird mehrere Stunden lang bis zur quantitativen Ab scheidung von Triäthylamin-Hydrochlorid auf 35 C erwärmt. Dann wird wie im Beispiel 3 angegeben aufgearbeitet. Es resultiert ein gelbes, nicht destillier bares Öl.
<I>Beispiel 9</I> N,N-Bis-(ss-chlor-äthyl)-N',O-[(2-methyl)-äthylen]- thiophosphorsäureamid Zu einer Lösung von 15 g N,N-Bis-(ss-chlor- äthyl) - thiophosphorsäureamiddichlorid in 80 cm3 Dioxan abs. lässt man unter gutem Rühren eine Lö sung von 4 g Isopropanolamin und 11g Triäthyl- amin in 80 cm3 Dioxan abs. bei einer Temperatur von 25-29 C zutropfen. Nach der Abtrennung des fast quantitativ abgeschiedenen Triäthylamin-Hydro- chlorids arbeitet man wie im Beispiel 5 angegeben auf. Es resultiert ein schwach gefärbtes, nicht destil lierbares Öl.
Claims (1)
- PATENTANSPRUCH Verfahren zur Herstellung von cyclischen Thio- phosphorsäureesteramiden der Formel EMI0004.0042 worin X für Halogen, Y für EMI0004.0043 und Z für Wasserstoff oder Alkylreste mit gerader oder verzweigter Kette mit 1-6 C-Atomen stehen, die gegebenenfalls eine oder mehrere Oxy-, verätherte Oxy-, Carboxy-, Carbalkoxy-, Aldehyd- oder unsub- stituierte oder substituierte Aminogruppen tragen, und n eine Zahl von 0-5 bedeutet, dadurch gekenn zeichnet,dass man eine Verbindung der Formel EMI0004.0047 worin X für Halogen und X1 für Halogen oder für die Gruppe -0R (R = Alkyl, Aralkyl oder Aryl) steht, mit einer Verbindung der Formel EMI0005.0000 worin a für die Oxygruppe oder die Gruppe -NH-Z steht, in einem inerten Lösungsmittel in Gegenwart eines säurebindenden Mittels bei niedriger oder er höhter Temperatur zur Umsetzung bringt. UNTERANSPRUCH Verfahren nach Patentanspruch, dadurch ge kennzeichnet, dass als inertes Lösungsmittel Dioxan oder Benzol verwendet wird.
Applications Claiming Priority (3)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| DEA26234A DE1054997B (de) | 1956-12-20 | 1956-12-20 | Verfahren zur Herstellung von cyclischen Thiophosphorsaeure-esteramiden |
| DEA28444A DE1116672B (de) | 1956-12-20 | 1957-12-04 | Verfahren zur Herstellung von cyclischen Phosphorsaeure- und Thiophosphorsaeureesteramiden |
| DEA24298A DE1057119B (de) | 1956-12-20 | 1957-12-04 | Verfahren zur Herstellung von cyclischen Phosphorsaeure-esteramiden |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| CH369451A true CH369451A (de) | 1963-05-31 |
Family
ID=27208860
Family Applications (3)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| CH361279D CH361279A (de) | 1956-12-20 | 1957-02-09 | Verfahren zur Herstellung cyclischer Phosphorsäureesteramide |
| CH5317357A CH369451A (de) | 1956-12-20 | 1957-11-28 | Verfahren zur Herstellung cyclischer Thiophosphorsäureesteramide |
| CH6689458A CH370406A (de) | 1956-12-20 | 1958-12-03 | Verfahren zur Herstellung von cytostatisch wirksamen Phosphorsäureesteramiden |
Family Applications Before (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| CH361279D CH361279A (de) | 1956-12-20 | 1957-02-09 | Verfahren zur Herstellung cyclischer Phosphorsäureesteramide |
Family Applications After (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| CH6689458A CH370406A (de) | 1956-12-20 | 1958-12-03 | Verfahren zur Herstellung von cytostatisch wirksamen Phosphorsäureesteramiden |
Country Status (7)
| Country | Link |
|---|---|
| US (2) | US3018302A (de) |
| BE (2) | BE563332A (de) |
| CH (3) | CH361279A (de) |
| DE (3) | DE1054997B (de) |
| FR (2) | FR1246708A (de) |
| GB (2) | GB812651A (de) |
| NL (3) | NL222157A (de) |
Cited By (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US3765392A (en) * | 1971-03-04 | 1973-10-16 | Audi Ag | Rotary piston combustion engine |
Families Citing this family (34)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US3270093A (en) * | 1963-04-19 | 1966-08-30 | Tenneco Chem | Omicron, omicron-neopentylene-nu-diethylphosphoroamidothioate |
| US3286001A (en) * | 1963-06-07 | 1966-11-15 | Continental Oil Co | Reaction products of organophosphorus monohalides with mercaptoalkylamines |
| US3335129A (en) * | 1963-11-21 | 1967-08-08 | Wyandotte Chemicals Corp | Phosphoramidates |
| PL100390B1 (pl) | 1975-10-06 | 1978-09-30 | Sposob wytwarzania 2-tlenku-2-/bis/2-chloroetylo/-amino/-1-/okso-3-aza-2-fosfacykloheksanu/cyklofosfamidu/o czynnosci optycznej | |
| DE3132221A1 (de) * | 1981-08-14 | 1983-05-19 | Behringwerke Ag, 3550 Marburg | Neue cyclophosphamid-derivate, verfahren zu ihrer herstellung und ihre verwendung |
| DE3133077A1 (de) * | 1981-08-21 | 1983-03-10 | Henkel KGaA, 4000 Düsseldorf | Neue cytostatisch wirksame epoxidgruppen tragende 1,3,2-oxazaphosphorin-verbindungen, verfahren zu ihrer herstellung sowie ihre verwendung in pharmazeutischen zubereitungen |
| US5227374A (en) * | 1982-11-12 | 1993-07-13 | Mead Johnson & Company | Lyophilized cyclophosphamide |
| US4537883A (en) * | 1982-11-12 | 1985-08-27 | Mead Johnson & Company | Lyophilized cyclophosphamide |
| US4659699A (en) * | 1983-08-22 | 1987-04-21 | Cetus-Ben Venue Therapeutics | Process for freeze drying cyclophosphamide |
| US4879286A (en) * | 1987-01-28 | 1989-11-07 | Lyphomed, Inc. | Cyclophosphamide |
| IT1251472B (it) * | 1991-09-12 | 1995-05-15 | Boehringer Mannheim Italia | Ossaazafosforine utili come agenti antitumorali, un processo per la loro preparazione e composizioni farmaceutiche che le contengono |
| DE19739159C1 (de) * | 1997-09-06 | 1999-01-28 | Asta Medica Ag | Verfahren zur Herstellung von Oxazaphosphorin-2-aminen |
| WO1999045016A2 (en) | 1998-03-06 | 1999-09-10 | Metabasis Therapeutics, Inc. | Novel prodrugs for phosphorus-containing compounds |
| US6312662B1 (en) | 1998-03-06 | 2001-11-06 | Metabasis Therapeutics, Inc. | Prodrugs phosphorus-containing compounds |
| US7205404B1 (en) | 1999-03-05 | 2007-04-17 | Metabasis Therapeutics, Inc. | Phosphorus-containing prodrugs |
| CN1321999C (zh) * | 1999-03-05 | 2007-06-20 | 症变治疗公司 | 新的含磷前药 |
| WO2001018013A1 (en) | 1999-09-08 | 2001-03-15 | Metabasis Therapeutics, Inc. | Prodrugs for liver specific drug delivery |
| US7829084B2 (en) | 2001-01-17 | 2010-11-09 | Trubion Pharmaceuticals, Inc. | Binding constructs and methods for use thereof |
| CA2485597C (en) * | 2002-05-13 | 2013-07-02 | Metabasis Therapeutics, Inc. | Process for preparation of cyclic prodrugs of pmea and pmpa |
| JP4476811B2 (ja) * | 2002-05-13 | 2010-06-09 | メタバシス・セラピューティクス・インコーポレイテッド | Ｐｍｅａおよびそのアナログの新規ホスホン酸系プロドラッグ |
| WO2004041837A1 (en) | 2002-10-31 | 2004-05-21 | Metabasis Therapeutics, Inc. | Novel cytarabine monophosphate prodrugs |
| US20050182252A1 (en) * | 2004-02-13 | 2005-08-18 | Reddy K. R. | Novel 2'-C-methyl nucleoside derivatives |
| CN1964967B (zh) * | 2004-06-08 | 2014-04-16 | 症变治疗公司 | 路易斯酸介导的环状酯的合成 |
| EP3105238A4 (de) | 2014-02-13 | 2017-11-08 | Ligand Pharmaceuticals, Inc. | Organische verbindungen und deren verwendungen |
| BR112016026140A2 (pt) | 2014-05-09 | 2018-08-07 | AuroMedics Pharma LLC | formulações de concentrado líquido de ciclofosfamida. |
| WO2016003812A1 (en) | 2014-07-02 | 2016-01-07 | Ligand Pharmaceuticals, Inc. | Prodrug compounds and uses therof |
| US10849916B2 (en) | 2014-07-11 | 2020-12-01 | Dr. Reddys Laboratories Limited | Stable liquid formulations of cyclophosphamide and its impurities |
| WO2016005962A2 (en) | 2014-07-11 | 2016-01-14 | Dr. Reddy’S Laboratories Limited | Stable liquid formulations of cyclophosphamide and processes |
| WO2016046797A1 (en) | 2014-09-26 | 2016-03-31 | Intas Pharmaceuticals Ltd. | Pharmaceutical composition having improved content uniformity |
| AU2015371308A1 (en) | 2014-12-23 | 2017-08-03 | Intellectual Property Associates, Llc | Methods and formulations for transdermal administration |
| US20180086780A1 (en) | 2015-04-02 | 2018-03-29 | Przedsiebiorstwo Produkcyjno-Wdrozeniowe Ifotam Sp. Z O.O. | Method of production of n,n-bis(2-chloroethyl)tetrahydro-2h-1,3,2-oxazaphosphorine-2-amine 2-oxide |
| WO2017207719A1 (en) | 2016-06-02 | 2017-12-07 | Amneal Pharmaceuticals Company Gmbh | Cyclophosphamide composition and method for preparation thereof |
| US20190083527A1 (en) | 2017-09-15 | 2019-03-21 | Ampersand Biopharmaceuticals, Inc. | Method of administration and treatment |
| CN111788196A (zh) | 2018-01-09 | 2020-10-16 | 配体药物公司 | 缩醛化合物及其治疗用途 |
Family Cites Families (2)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| DE1065418B (de) * | 1953-03-21 | 1959-09-17 | Montecatini Soc. Gen. per 1'Industria Mineraria e Chimica, Mailand (Italien) | Verfahren zur Herstellung von heterocyclischen Phosphorverbindungen |
| BE575869A (de) * | 1958-02-20 | 1900-01-01 |
-
0
- BE BE554888D patent/BE554888A/xx unknown
- BE BE563332D patent/BE563332A/xx unknown
- NL NL99688D patent/NL99688C/xx active
- FR FR75178D patent/FR75178E/fr not_active Expired
- NL NL99649D patent/NL99649C/xx active
- NL NL222157D patent/NL222157A/xx unknown
-
1956
- 1956-12-20 DE DEA26234A patent/DE1054997B/de active Pending
-
1957
- 1957-01-30 GB GB3283/57A patent/GB812651A/en not_active Expired
- 1957-02-04 FR FR731011A patent/FR1246708A/fr not_active Expired
- 1957-02-09 CH CH361279D patent/CH361279A/de unknown
- 1957-11-28 CH CH5317357A patent/CH369451A/de unknown
- 1957-12-04 DE DEA24298A patent/DE1057119B/de active Pending
- 1957-12-04 DE DEA28444A patent/DE1116672B/de active Pending
-
1958
- 1958-04-15 US US728568A patent/US3018302A/en not_active Expired - Lifetime
- 1958-12-03 CH CH6689458A patent/CH370406A/de unknown
- 1958-12-03 GB GB39031/58A patent/GB853044A/en not_active Expired
-
1959
- 1959-07-27 US US829528A patent/US3074992A/en not_active Expired - Lifetime
Cited By (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US3765392A (en) * | 1971-03-04 | 1973-10-16 | Audi Ag | Rotary piston combustion engine |
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| US3018302A (en) | 1962-01-23 |
| BE554888A (de) | |
| NL99688C (de) | |
| DE1054997B (de) | 1959-04-16 |
| DE1057119B (de) | 1959-05-14 |
| FR1246708A (fr) | 1960-11-25 |
| NL99649C (de) | |
| CH361279A (de) | 1962-04-15 |
| GB812651A (en) | 1959-04-29 |
| FR75178E (de) | 1961-09-08 |
| US3074992A (en) | 1963-01-22 |
| CH370406A (de) | 1963-07-15 |
| GB853044A (en) | 1960-11-02 |
| DE1116672B (de) | 1961-11-09 |
| BE563332A (de) | |
| NL222157A (de) |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| CH369451A (de) | Verfahren zur Herstellung cyclischer Thiophosphorsäureesteramide | |
| DE814152C (de) | everkusen I Verfahren zur Herstellung von Estern der Phosphorsaure und Thiophosphor saure | |
| DE1061780B (de) | Verfahren zur Herstellung neuer Amide der Phosphor- und Thiophosphorsaeure | |
| DE2033357C3 (de) | Palmitoyl-propandioKl 3)-phosphorsäure-S-trimethylaminophenylester und Verfahren zu dessen Herstellung | |
| CH510699A (de) | Verfahren zur Herstellung von neuen Phosphorsäure- und Thiophosphorsäurederivaten | |
| DE60116081T2 (de) | Bis-(n,n'-bis-(2-haloethyl)amino) phosphoramidate als antitumor-mittel | |
| AT200585B (de) | Verfahren zur Herstellung von neuen cyclischen Thiophosphorsäureesteramiden | |
| AT204565B (de) | Verfahren zur Herstellung neuer Phosphorsäure- bzw. Thiophosphorsäure-Derivate | |
| EP0521353A1 (de) | Arzneimittel mit antineoplastischer Wirkung enthaltend als Wirkstoff Octadecyl-[2-(N-methylpiperidino)-ethyl]-phosphat und Verfahren zu dessen Herstellung | |
| DE929065C (de) | Verfahren zur Herstellung von Indolyl-phenyl-aethyl-imidazolinen | |
| CH357399A (de) | Verfahren zur Herstellung von Phosphorsäure- und Thiophosphorsäure-triamiden | |
| DE1058992B (de) | Verfahren zur Herstellung von Thiophosphonsaeureestern | |
| DE1167587B (de) | Insektizides Mittel | |
| DE1768836C3 (de) | Verfahren zur Herstellung von Bis-(betachloräthylamino) -methylrutinen sowie das 8- eckige Klammer auf Bis-(betachloräthylaminomethyl) eckige Klammer zu -rutin und das 6,8- geschweifte Klammer auf Di- eckige Klammer auf bis-(betachloräthylaminomethyl) eckige Klammer zu geschweifte Klammer zu -rutin | |
| DE1568206C (de) | Neue Phosphorsäureester, Verfahren zu deren Herstellung, sowie insektizide und akarizide Mittel | |
| AT216015B (de) | Verfahren zur Herstellung neuer organischer Phosphorverbindungen | |
| DE1011878B (de) | Verfahren zur Herstellung von azidogruppenhaltigen Thiophosphorsaeureestern | |
| AT250338B (de) | Verfahren zur Herstellung neuer, basischer Derivate von substituierten Benzofuran-2-carbonsäuren und deren Salzen | |
| AT334351B (de) | Verfahren zur herstellung neuer 3- (4-biphenylyl) -buttersauren, ihrer tert. alkylester und salze | |
| AT319960B (de) | Verfahren zur Herstellung von neuen Pyridazinverbindungen | |
| AT219599B (de) | Verfahren zur Herstellung von neuen, basisch substituierten Thioäthern von Pyrimidinen | |
| CH545319A (de) | Verfahren zur Herstellung von äthylenimino- und morpholinosubstituierten Cyclotriphosphazatrienen | |
| DE1041044B (de) | Verfahren zur Herstellung von N-substituierten Derivaten der Imidodiphosphorsaeure | |
| DE2043128A1 (en) | Cyclotriphosphazatriene derivs - with cytostatic activity | |
| DE1021848B (de) | Verfahren zur Herstellung von therapeutisch wertvollen 4-Oxo-2-(halogenalkyl)-2,3-dihydro-[benzo-1, 3-oxazinen] |