DE929065C

DE929065C - Verfahren zur Herstellung von Indolyl-phenyl-aethyl-imidazolinen

Info

Publication number: DE929065C
Application number: DEF8074A
Authority: DE
Inventors: Gustav Dr Ehrhart; Heinrich Dr Leditschke
Original assignee: Hoechst AG
Current assignee: Hoechst AG
Priority date: 1952-01-05
Filing date: 1952-01-06
Publication date: 1955-06-20

Description

BUNDESREPUBLIK DEUTSCHLAND

AUSGEGEBEN AM 20. JUNI 1955

DEUTSCHES PATENTAMT

PATENTSCHRIFT

KLASSE 12p GRUPPE 9

F 8074 IVc j 12 p

Dr. Gustav Ehrhart, Bad Soden (Taunus) und Dr. Heinrich Leditschke, Frankfurt/M.-Unterliederbach

sind als Erfinder genannt worden

Farbwerke Hoechst Aktiengesellschaft vormals Meister Lucius & Brüning, Frankfurt/M.-Höchst

Verfahren zur Herstellung von Indolyl-phenyl-äthyl-imidazolinen Patentiert im Gebiet der Bundesrepublik Deutschland vom 6. Januar 1952 an

Patentanmeldung bekanntgemacht am 25. November 1954

Patenterteilung bekanntgemacht am 26. Mai 1955

Es wurde gefunden, daß man neue 2- [2'-Indolyl-(3")-2'-phenyl]-äthyl-imidazoline herstellen kann, indem man unsubstituierte oder substituierte α-Cyan-zimtsäureester mit unsubstituierten oder substituierten Indolylmagnesiumhalogeniden zu den entsprechenden a-Cyan-^-indolyl-iS-phenyl-propionsäureestern umsetzt, nach Verseifen die Carboxylgruppe abspaltet, die erhaltenen Nitrile durch Behandeln mit Alkoholen und Salzsäure in die Iminoäther überführt und diese mit Äthylendiamin zu den entsprechenden Indolyl-phenyl-äthyl-imidazolinen umsetzt.

Setzt man substituierte Acrylester der allgemeinen Formel

Phenyl — CH = C — C O₂ 41kyl

CN

mit Indolyl-magnesiumbromid zu /?-disubstituierten a-Cyanpropionsäureestern der Formel

Phenyl

Indolyl

:CH —CH · CO₈Alkyl

CN

um, bei denen die cyclischen Reste noch Substituenten tragen können, so erhält man durch Verseifung und Decarboxylierung Nitrile der Formel

Phenyl

^CH-CH₂ · CN
Indolyl

Durch Behandlung der entstandenen Nitrile in Alkohol mit Salzsäuregas entstehen hieraus' Imino-

äther, die durch weitere Umsetzung mit Äthylendiamin Imidazoline der Formel

Phenyl _x

Indolyl"

:cH—Ch₂ · c:

,N CH₂

^NH-CH,

ergeben.

ίο Diese Produkte zeichnen sich durch wertvolle therapeutische Eigenschaften aus und sollen als Heilmittel Verwendung finden.

Es sind zwar aus der USA.-Patentschrift 2 505 247 Imidazoliaverbindungen bekannt. Diese A'erbindungen besitzen eine ausgesprochene adrenalinartige Wirkung. So· bringt z. B. das 2-[Indolyl-(3') -methyl] -imidazolin die Samenblase des Meer-. schweinchens zu einer gleichstarken Kontraktion wie das Adrenalin bei etwa der gleichen Dosierung.

Die Verbindungen besitzen jedoch keinerlei sympathicolytische Wirkung.

Ferner ist das 2- [2', 2'-Diphenyläthyl] -imidazolin in der Literatur beschrieben. Diese Verbindung besitzt nur eine untergeordnete sympathicolytische Wirkung, die etwa V170 derjenigen des Ergotamine beträgt.

Demgegenüber besitzen die erfindungsgemäßen Verbindungen gute sympathicolytische Wirkung; z.B. weist das 2-[2'-(2"-Methyl-5"-chlorindolyl-(3"))"²'" (^m " methoxyphenyl) ] - äthyl - imidazolinchlorhydrat etwa Vs und das 2-[V-(2"-Methylindolyl - (3")) - 2' - phenyl] - äthyl - imidazolin - chlorhydrat etwa ¹Za der sympathicolytischen Wirkung des Ergotamins auf.

Beispiel 1

Zu einer Lösung von Äthyl-magnesiumbromid,

• bereitet aus 48 Teilen Magnesium, 230 Teilen Äthylbromid und 1000 Teilen Äther tropft man 234 Teile Indol in 500 Teilen Äther. Nach Stehen über Nacht werden 225 Teile ct-Cyan-zimtsäuremethylester, die in 1500 Teilen Benzol gelöst sind, zugegeben. Nachdem Äther und Benzol an absteigendem Kühler zum größten Teil abdestilliert sind, gießt man das Reaktionsprodukt auf Eis und zersetzt es mit Eisessig. Nach Stehen über Nacht werden die rötlichen Kristalle abgesaugt und gut mit Benzol gewaschen. Man erhält nach dem Umlösen aus Benzol 267 Teile a-Cyan-^-indolyl- ^-phenyl-propionsäure-met'hylesiter vom Schmelzpunkt 122 bis 123⁰ in schwachrosafarbenen Kristallen, die mit einem halben Mol Kristallbenzol kristallisieren.

345 Teile dieses Esters werden mit 45,5 Teilen Natriumhydroxyd in 1600 Teilen Wasser 2 Stunden auf dem Dampfbad erhitzt. Nachdem Benzol entwichen und fast alles in Lösung gegangen ist, scheidet sich das feste Natriumsalz ab. Man säuert es mit 60 Teilen Eisessig an und äthert aus. Nach Trocknen der Ätherlösung und Verdampfen des Äthers erhitzt man den Rückstand mit 200 Teilen Chinolin ¹U Stunde bei 170⁰. Nachdem das Chino-Hn mit Wasserdampf abgetrieben ist, erhält man einen kristallinen Rückstand, der nach dem Waschen mit Sprit 90 Teile farblose Kristalle des /Mndolylß-phenyl-propionitril vom Schmelzpunkt 143 bis 144⁰ ergibt.

12,3 Teile dieses Nitrils werden in 40 Teilen absolutem Alkohol aufgeschlämmt, und es wird unter Eiskühlung Salzsäuregas bis zur Sättigung eingeleitet. Nach Stehen über Nacht wird die klare Lösung mit 1000 Teilen absolutem Äther versetzt, die rosafarbenen Kristalle des Iminoäthers abgesaugt und mit Äther gewaschen. Nach dem Trocknen erhält man 14,7 Teile des Iminoäthers, die in die eisgekühlte Lösung von 5 Volumteilen Äthylendiamin und 50 Volumteilen Alkohol eingetragen werden. Nach Stehen über Nacht und Verdampfen des Lösungsmittels im Vakuum erhält man einen Sirup, der nach dem Verreiben mit Äther 14,1 Teile farblose Kristalle ergibt. Aus Alkohol umkristallisiert erhält man das 2-[2'-Indolyl-(3")-2'-phenyl]-äthyl-imidazolin-chlorhydrat in farblosen Kristallen vom Schmelzpunkt 112⁰ (Zers.), die mit 1 Mol Wasser kristallisieren.

Beispiel 2

Zu einer Lösung von Äthyl-magnesiumbromid, bereitet aus 48 Teilen Magnesium, 230 Teilen Äthylbromid und 1000 Teilen Äther, tropft man 196 Teile 2-Methyl-indol in 400 Teilen Äther. Nach Stehen über Nacht werden 220 Teile a-Cyan-zimtsäure-methylester, die in 1000 Teilen Benzol gelöst sind, zugegeben. Nach der Aufarbeitung wie unter Beispiel 1 erhält man 370 Teile α-Cyan- ß- (2-methylindolyl) -ß-phenyl-propionsäure- methylester vom Schmelzpunkt 126⁰.

157 Teile dieses Esters werden mit 24 Teilen Natriumhydroxyd in 500 Teilen Methanol und 50 Teilen Wasser 4 Stunden auf dem Dampfbad am Rückfluß erhitzt. Nach dem Verdampfen des Lösungsmittels im Vakuum löst man den Rückstand in Wasser und äthert aus, um Neutralteile zu entfernen. Dann säuert man die Lösung an und äthert aus. Nach Trocknen und Verdampfen der Ätherlösung erhitzt man den Rückstand mit 100 Teilen Chinolin V2 Stunde bei 170 bis i8o° und treibt dann das Chinolin mit Wasserdampf ab. Das zurückbleibende Öl wird in Äther aufgenommen und die ätherische Lösung über Chlorcalcium getrocknet. Nach Verdampfen des Äthers erhält man einen Rückstand, der aus Alkohol umkristallisiert Teile /?-(2-Methyl-indolyl)-/?-phenyl-propionitril vom Schmelzpunkt 125⁰ in farblosen Kristallen ergibt.

26 Teile dieses Nitrils werden mit 35 Teilen Methanol und Salzsäuregas wie unter Beispiel I behandelt. Man erhält 26 Teile Iminoäther, den man unter Eiskühlung in 10 Teile Äthylendiamin, in Teilen Methanol gelöst, einträgt. Der Iminoäther geht dabei in Lösung, und nach einigen Minuten scheiden sich farblose Kristalle aus der Lösung ab. Nach Stehen über Nacht erhält man 27,3 Teile farblose Kristalle vom Schmelzpunkt 265⁰, die in Methanol gelöst und nach Verdampfen des größten Teils des Lösungsmittels das

2- ψ - (2" - Methyl - indolyl- (3")) -2' - phenyl] - äthylimidazolin-chlorhydrat vom Schmelzpunkt 267⁰ ergeben.

- Beispie I3

Zu 24 Teilen Magnesiumspänen und 93,6 Teilen Indol in 500 Teilen absolutem Äther tropft man unter Rühren 109 Teile Äthylbromid. Nachdem alles umgesetzt ist, werden 175 Teile a-Cyanm-methoxy-zimtsäure-methylester, in 500 Teilen Benzol gelöst, zugegeben und wie unter Beispiel 1 weiterbehandelt. Man erhält 250 Teile eines Rohproduktes, das, aus Benzol umgelöst, 176 Teile des α - Cy an - β - indolyl-/?- (m-methoxy-phenyl) -propion-

säure-methylesters vom Schmelzpunkt 129⁰ in farblosen Kristallen ergibt.

178 Teile dieses Esters werden mit 21,3 Teilen Natriumhydroxyd und 533 Teilen Wasser 4 Stunden auf dem Dampfbad erhitzt. Man erhält eine klare Lösung, die mit verdünnter Salzsäure angesäuert und ausgeäthert wird. Nach Verdampfen des Äthers wird der Rückstand mit 100 Teilen Chino-Hn ¹Ai Stunde bei 170⁰ erhitzt. Nach Aufarbeitung wie unter Beispiel 2 erhält man, aus Methanol umkristallisiert, 106 Teile des /J-Indolyl-/?-(m-methoxy-phenyl) -propionitrils in farblosen Kristallen vom Schmelzpunkt 119 bis 120⁰.

27,6 Teile dieses Nitrils werden in 30 Teilen Methanol mit Salzsäuregas behandelt und wie unter Beispiel 1 weiterverarbeitet. Man erhält 30 Teile Iminoäther, den man in 10 Teilen Äthylendiamin, in 50Volumteilen Methanol gelöst, unter Eiskühlung einträgt. Nach mehrtägigem Stehen in offenem Gefäß und Reiben erhält man 17 Teile derbe.

Kristalle, die aus Alkohol umkristallisiert das 2- [2'-Indolyl - (3") -2'-(m - methoxy -phenyl) ] - äthylimidazolin-chlorhydrat in farblosen Kristallen vom Schmelzpunkt 120⁰ (Zers.), die mit 1 Mol Kristallwasser kristallisieren, ergeben.

Beispiel 4

Zu 24 Teilen Magnesium und 105 Teilen 2-Methylindol in 500 Teilen Äther werden unter Rühren 109 Teile Äthylbromid getropft. Nach Beendigung der Reaktion wird noch 1 Stunde nachgerührt. Dann werden 175 Teile a-Cyan-m-methoxy-zimtsäure-methylester, in 500 Teilen Benzol gelöst, zugegeben. Man dampft Äther und Benzol zum größten Teil ab, zersetzt den Rückstand mit Eis und verdünnter Essigsäure und nimmt das öl in Äther auf. Nach Trocknen und Verdampfen des Äthers erhält man 299 Teile eines dunklen Öls, das ohne Reinigung weiterverarbeitet wird.

299 Teile dieses Rohproduktes werden mit 35 Teilen Natriumhydroxyd und 875 Teilen Wasser 3 Stunden auf dem Dampfbad erhitzt. Nach der Weiterverarbeitung wie im Beispiel 2 erhält man aus Sprit 97 Teile des /?-(2-Methyl-indolyl)-/?-(m-methoxy-phenyl) -propionitrils in farblosen Kristallen vom Schmelzpunkt 139⁰.

58 Teile dieses Nitrils werden in 100 Teilen Methanol aufgeschlämmt. Unter Eiskühlung wird Salzsäuregas bis zur Sättigung eingeleitet. Nach Stehen über Nacht wird die dunkle, klare Lösung im Vakuum eingedampft und der kristalline Rückstand des Iminoäthers gut mit Äther gewaschen. Man erhält nach dem Trocknen 62 Teile des Iminoäthers, den man unter Eiskühlung in 20 Volumteile Äthylendiamin, in 100 Volumteilen Methanol gelöst, einträgt. Nachdem anfangs alles gelöst ist, scheiden sich nach einigen Minuten farblose Kristalle ab. Man erhält 51 Teile eines Rohproduktes,· die durch Lösen in Sprit und Verdampfen des größten Teils des Lösungsmittels das 2 - [2' - (2" - Methyl - indolyl - (3 ")) - 2'- (m - methoxyphenyl) ] -äthyl-imidazolin-chlorhydrat in farblosen Kristallen vom Schmelzpunkt 224⁰ ergeben.

Beispiel 5

Zu 24 Teilen Magnesiumspänen und 133 Teilen 5-Chlor-2-methyl-indol in 600 Teilen absolutem Äther werden unter Rühren 109 Teile Äthylbromid zugetropft. Nachdem alles umgesetzt ist, werden 175 Teile a- Cyan - m - methoxy -zimtsäure -methylester, in 500 Teilen Benzol gelöst, zugegeben und das Reaktionsgemisch, wie im Beispiel 4 beschrieben, aufgearbeitet. Man erhält 347 Teile eines dunklen Öls, das ohne Reinigung weiterverarbeitet wird.

347 Teile dieses Rohproduktes werden mit 36,3 Teilen Natriumhydroxyd und 908 Teilen Wasser 4 Stunden auf dem Dampfbad erhitzt. Nach der Weiterverarbeitung wie im Beispiel 2 erhält man aus Sprit 170 Teile des /?-(2-Methyl~5-chlorindolyl) -ß- (m-methoxy-phenyl) -propionitrils in farblosen Kristallen vom Schmelzpunkt 144⁰.

32,5 Teile β - (2 - Methyl - 5 - chlor - indolyl) - ß- (m - mefhoxy - phenyl) -propionitril werden in 50 Teilen Methanol aufgeschlämmt. Unter Eiskühlung wird Salzsäuregas bis zur Sättigung eingeleitet. Nach mehrtägigem Stehen wird die Lösung in 1000 Teile absoluten Äther gegossen. Der ausgeschiedene Iminoäther wird abgesaugt und gut mit absolutem Äther gewaschen. Man erhält nach dem Trocknen 35 Teile des Iminoäthers, den man unter Eiskühlung in eine Lösung von 10 Volumteilen Äthylendiamin in 50 Volumteilen Methanol einträgt. Es entsteht zunächst eine klare Lösung, aus der sich nach 2 Stunden farblose Kristalle abscheiden. Man erhält 31,6 Teile eines Rohproduktes. Durch Lösen in Methanol und Verdampfen des größten Teils des Lösungsmittels erhält man das 2- [2'- (2^//-Methyl-5"-chlor-indolyl- (3")) -2'- (m-methoxy-phenyl) ] -äthyl-imidazolin-chlorhydrat in farblosen Kristallen vom Schmelzpunkt 273⁰ (Zers.).

Beispiel 6

Zu 24 Teilen Magnesiumspänen und 133 Teilen 5-ChloT-2-methyl-indol, gelöst in 600 Teilen absolutem Äther, werden unter Rühren 109 Teile Äthylbromid zugetropft. Nachdem alles umgesetzt ist, werden 150 Teile crCyanzimtsäure-methylester, in 500 Teilen Benzol gelöst, zugegeben. Man dampft Äther und Benzol zum größten Teil ab, zersetzt den Rückstand mit Eis und 100 Teilen Eisessig. Nach Stehen über Nacht saugt man die ab-

geschiedenen Kristalle ab, die an der Luft 355 Teile eines Rohproduktes ergeben. Aus Sprit umkristallisiert erhält man den ct-Cyan-/?-(2-methyl-5-chlorindolyl)-/?-phenyl-propionsäure-methylester in farblosen Kristallen vom Schmelzpunkt-174⁰.

350 Teile des obigen Rohproduktes werden mit 35 Teilen Natriumhydroxyd und 875 Teilen Wasser 5 Stunden auf demDampfbad erhitzt, wobei Benzol entweicht. Dann wird abgesaugt vom ungelösten Produkt, das Filtrat mit verdünnter Schwefelsäure angesäuert und ausgeäthert. Nach Weiterverarbeitung wie im Beispiel 2 erhält man aus Sprit 131 Teile des /?-(2-Methyl-5-chlorindolyl)-/?-phenyl-propionitrils in farblosen Kristallen vom Schmelzpunkt 139⁰.

29,5 Teile /?-(2-Methyl-5-chlor-indolyl)-/?-phenylpropionitril werden in 50 Teilen Methanol aufgeschlämmt. Unter EisküMung wird Chlorwasserstoff bis zur Sättigung eingeleitet. Nach mehrtägigem Stehen saugt man die abgeschiedenen Kristalle des Iminoäthers ab, die gut mit absolutem Äther gewaschen werden. Man erhält nach dem Trocknen 35 Teile des Iminoäthers, den man unter Eiskühlung in eine Lösung von 10 Volumteilen Äthylendiamin in 50 Volumteilen Methanol einträgt. Es entsteht zuerst eine klare Lösung, aus der sich nach 2 Stunden farblose Kristalle abscheiden. Man erhält nach Stehen über Nacht und kurzem Erhitzen auf dem Dampfbad 32 Teile eines Rohproduktes. Durch Lösen in Methanol und Verdampfen des größten Teils des Lösungsmittels erhält man das 2-[2'-(2"-Methyl-5"-chlor-indolyl-(3"))' - 2' - phenyl] - äthyl-imidazolin - chlorhydr at in farblosen Kristallen vom Schmelzpunkt 258⁰ (Zers.), die 1 Mol Kristallwasser enthalten.

Claims

PATENTANSPRUCH:

Verfahren zur Herstellung von Indolylphenyl-äthyl-imidazqlinen, dadurch gekennzeichnet, daß man unsubstituierte oder substituierte a-Cyan-zimtsäureester mit unsubstituierten oder substituierten Indolylmagnesiumhalogeniden zu den entsprechenden α - Cyan -ß- indolyl-/?-phenyl-propionsäureestern umsetzt, nach Verseifen die Carboxylgruppe abspaltet und die erhaltenen Nitrile durch Behandeln mit Alkoholen und Salzsäure in die Iminoäther überführt und diese mit Äthylendiamin zu den entsprechenden 2- [V-Indolyl-(3") -2'-phenyl] -äthyl-imidazolinen umsetzt.

Angezogene Druckschriften:
Journ. Chem. Soc, 1950, S. 188ff.;
USA.-Patentschrift Nr. 2 505 247.