DE675617C - Verfahren zur Herstellung von Thiazolverbindungen - Google Patents

Description

DEUTSCHES REICH

AUSGEGEBEN AM
21. JULI 1939

REICHSPATENTAMT

PATENTSCHRIFT

KLASSE 12 p GRUPPE

R 95848 IVcji2p

Firma E. Merck in Darmstadt*)

Verfahren zur Herstellung von Thiazolverbindungen

ist. in Anspruch genommen

Das antineuritische Vitamin (Vitamin B₁) enthält in seinem Molekül einen Thiazolring, der an einem Stickstoffatom mit einem Pyrimidinabkömmling chemisch verbunden ist. Gegenstand der Erfindung ist ein Verfahren zur Herstellung solcher Thiazolverbindungen, die dem Thiazolbestandteil des Vitamins B₁ entsprechen und daher die Grundlage für die Synthese dieses wichtigen Vitamins bilden,
ίο Zu diesem Zwecke wird 3-Halogen-3-acetopropan-i-ol mit Thioformamid (HCSNH₂) umgesetzt; man erhält hierbei Salze des 4-Methyl-5-/?-oxyäthylthiazols der Zusammensetzung
»5 CH₃

1
H C = C-CH₉-CHo-OH

■\

C-S

wobei X Halogen ist. Bisher hat man noch t nie ein Thiazol, das in einer Seitenkette eine Alkoholgruppe enthält, auf eine so einfache Weise hergestellt.

An Stelle von Thioformamid kann auch Thioharnstoff angewendet werden. Bei der Kondensation erhält man dann 2-Amino-4-methyl-5-/S-oxyäthylthiazol, dessen Aminogruppe nach an sich bekannten Verfahren in Wasserstoff umgewandelt wird.

Ebenso können an Stelle von 3-Halogen-3-acetopropan-i-ol Verbindungen der Formel

CHHIg-CH₂-CH₂-OR,

CH₃-CO wobei R Alkyl oder Acyl bedeutet, benutzt und in den gewonnenen Verbindungen die Reste R nach an sich bekannten Verfahren durch Wasserstoff ersetzt werden.

Aus den nach der geschilderten Umsetzung zunächst erhaltenen Salzen des Thiazols kann die freie Base leicht durch Einwirkung alkalischer Mittel (Abspaltung von Halogenwasserstoff) gewonnen werden.

Die nach der Erfindung hergestellten Thiazolverbindungen sind im physiologischen Versuch durch Wachstumswirkungen gekennzeichnet. Als geeigneter Testversuch kann die Beeinflussung des Wachstums von Tomatenwurzeln benutzt werden. Ein quaternäres Salz des nach der Erfindung hergestellten

*) Von dem Patentsucher ist als der Erfinder angegeben worden:

Edwin R. Buchmann in Pasadena, Kalif., V. St. A.

4-Methyl-5-/3-oxyäthylthiazols ist das Vitamin B₁ (Aneurin).

Unter Thiazolverbindungen sollen sowohl,

die Salze als auch die freien Tfriazolverbth-:

düngen selbst verstanden werden. Über άψ

Einzelheiten der Umsetzung geben die folgefil den Beispiele Auskunft:

Beispiele

ίο i. 23 g rohes Thioformamid, das man aus Formamid und Phosphorpentasulfid in Äther gewinnen kann, und 16 g s-Bröm-s-acetopropan-i-ol [hergestellt durch Bromieren von 3-Acetopropanol-(i) in Wasser] werden in 30 ecm absolutem Alkohol gelöst, worauf man die Mischung 24 Stunden bei Zimmertemperatur stehenläßt. Es bildet sich ein Thiazolsalz folgender Zusammensetzung:

Br'

C = C- CH.,- CH,- OH

Es ist löslich in Wasser, aber unlöslich in Äther. Nachdem die Mischung die erforderliehe Zeit gestanden hat, werden 100 ecm Wasser und 200 ecm Äther zugegeben. Bei erneutem Stehenlassen trennt sich die Mischung in zwei Schichten, von denen die untere, wäßrige Schicht das Thiazolsalz enthält; die obere Schicht besteht aus Äther, der einige Nebenprodukte der Umsetzung gelöst hat. Die untere Schicht wird abgetrennt und das darin enthaltene Thiazolsalz durch geeignete Verfahren gewonnen. Man gibt z. B. Alkalihydroxyd zu der wäßrigen Lösung und schüttelt wiederholt mit Äther aus. Die gesammelten ätherischen Lösungen werden dann über einem Entwässerungsmittel, wie wasserfreiem Natriumsulfat, getrocknet, worauf der Äther· abdestilliert wird. Das zurückbleibende Öl wird im Vakuum destilliert. Man erhält als Thiazolfraktion etwa 3 g eines klaren, viscosen Öls von schwach aminartigem Geruch, das bei 100 ° unter einem Druck von etwa ι mm Quecksilber siedet und aus- 4-Methyl-5-yS-oxyäthylthiazol besteht.

Die Salze dieser Thiazolverbindung sind im - allgemeinen kristallinische, in Wasser lösliche, in Äther unlösliche Verbindungen.

Wenn Pikrolonsäure, gelöst in Methylalkohol, zu einer, wäßrigen Lösung eines Salzes dieser Thiazolverbindung gegeben wird, erhält man ein charakteristisches kristallisiertes Pikrolonat, das sich beim Erhitzen bei 184 ° zersetzt.

In ähnlicher Weise können andere 3-Halogenverbindungen des 3-Acetopropon-i-ols mit Thioformamid zu entsprechenden Thiazolverbindungen umgesetzt werden.

Es können auch andere Lösungsmittel usw. --Sei der Umsetzung und bei der Reinigung der '■■ erhaltenen Produkte verwendet werden. Weiter P-jkann" es im Einzelfalle notwendig sein, das :■■ Mengenverhältnis der Stoffe, die Umsetzungszeit und/oder -temperatur in geeigneter Weise abzuändern.

2. Man läßt 1.5 g s-Acetyl-s-chlor-i-äthoxypropan und 10 g Thioformamid 2 Tage bei etwa 5 ° aufeinander einwirken. Man gibt danach noch einmal 4 bis 5. g Thioformamid zu, erhitzt etwa 1 Stunde auf 100 °, gießt die Lösung in 100 ecm Wasser und macht mit konzentrierter Salzsäure kongosauer. Die saure Lösung wird mit Äther ausgeschüttelt, kurz aufgekocht und dann gegen Thymol· phthalein alkalisch gemacht. Zur Vertreibung des entstandenen Ammoniaks wird am Rückflußkühler gekocht und schließlich die Base mit Wasserdampf übergetrieben.

Ausbeute: 7 bis 8 g. Kp.: 235° (unter Zersetzung).

Das entstandene 4-Methyl-5-ß-äthoxyäthylthiazol läßt sich mit konzentrierter Salzsäure in das 4-Methyl-5-_jS-chloräthylthiazol überführen, und dieses gibt durch Behandlung mit Wasser im Autoklaven bei 1.50.° 4-Methyl-5-ß-oxyäthylthiazol.

Das in der Darstellungsvorschrift erwähnte S-Acetyl-S-chlor-i-äthoxypropan erhält man aus Natriumacetessigester und Äthyl-/3-bromäthylätlier, wobei sich α-2-Äthoxyäthylacetessigester bildet. Diese Verbindung wird mit Sulfurylchlorid chloriert und das Umsetzungsprodukt hernach mit einer Mischung von Eisessig und I5°/_Oiger wäßriger Schwefelsäure gekocht.

3. 30 g Sulfoharnstoff werden zusammen mit 50 g y-Acetyl-y-chlorpropanol (hergestellt durch direktes Chlorieren von y-Acetylpropanol) und 250 ecm Alkohol 2 Stunden auf dem Dampfbad am Rückflußkühler gekocht. Man läßt hernach etwa 12 Stunden stehen und entfernt dann den Alkohol im Vakuum. Die Substanz beginnt sofort zu kristallisieren. Nach öfterem Umkristallisieren aus absolutem Alkohol erhält man das reine 2-Amino-4-methyl-5-j3-oxyäthylthiazol. Die Ausbeute beträgt über 8o°/₀ der Theorie. F. = 151 bis 152⁰.

Nach bekannten Verfahren kann in dieser Verbindung die Aminogruppe in Wasserstoff übergeführt werden.

4. 20 g Thioformamidhydrat und 36 g Acetylchlorprqpylacetat (erhalten durch Chlorieren von 3-Acetopropylacetat mit Sulfurylchlorid) werden in je 20 ecm absolutem Alkohol gelöst und zusammengegeben. Man erwärmt 4 bis 5 Stunden auf etwa 40 °, läßt abkühlen und gießt nach eintägigem Stehen in

Wasser. Die kongosaure Lösung wird ausgeäthert, mit konzentrierter Natronlauge stark alkalisch gemacht und schließlich mit Caliumcarbonat gesättigt. Man äthert aus und fraktioniert nach Entfernung des Äthers im Hochvakuum. Der Kochpunkt des entstandenen 4-Methyl-5-/J-acetoxyäthylthiazols liegt bei 99 bis ioo° unter 2 mm Druck. Die Ausbeute beträgt '14,7 g, das ist 40 °/o der ίο Theorie. Die Base gibt ein Pikrat vom F.= 123⁰. Die Acetylgruppe der erhaltenen Verbindung läßt sich durch verdünnte Säuren oder Alkalien in der Wärme leicht zur freien Alkoholgruppe verseifen.

is 5. 18 g Acetylchlorpropylacetat werden zu einer Lösung von 8 g Sulfoharnstoff in 35 ecm absolutem Alkohol gegeben und 6 bis 8 Stunden zu leichtem Sieden erwärmt. Man läßt noch einen Tag bei Zimmertemperatur stehen. Der Alkohol wird abgedampft, der kristalline Rückstand in wenig Wasser aufgenommen und mit Tierkohle entfärbt. Man engt die klare Lösung im Vakuum ein. Der Rückstand schmilzt bei 65 bis 68°. Die Ausbeute beträgt 19,5 g, das ist 80 % der Theorie an2-Amino-4-methyl-5-^-acetoxyäthylthiazolhydrochlorid. Die freie Base gibt ein Pikrat vom F. = 209 bis 210⁰ und ein Pikrolonat' vom F. = 212°.

Die Aminogruppe läßt sich leicht entsprechend einem von Hantzsch und Popp (Annalen der Chemie, Bd. 250 [1889], S. 273) angegebenen Verfahren durch Diazotieren und Verkochen mit Alkohol entfernen: Die oben erhaltenen 19,5 g 2-Amino-4-methyl-5-/J-acetoxyäthylthiazol werden in etwa 100 ecm 8o°/₀iger Schwefelsäure unter guter Kühlung gelöst. Die Lösung wird hierauf mit gasförmiger salpetriger Säure gesättigt. Überschüssige Säure wird durch Einleiten eines kräftigen Luftstromes entfernt. Das entstandene Diazoniumsalz wird anteilsweise in etwa 500 bis 600 ecm siedenden absoluten Alkohol, dem man etwas Kupferpulver zugesetzt hat, eingetragen, wobei eine heftige Stickstoffentwicklung erfolgt. Nach Beendigung der Stickstoffentwicklung wird der Alkohol abdestilliert und die entstandene Äthylschwefelsäure durch mehrmaliges Einengen mit Wasser zerstört. Man filtriert von festen Anteilen ab, äthert die saure Lösung mehrmals aus, macht hiernach stark alkalisch und nimmt das sich ausscheidende 4-Methyl-5-ß-acetoxyäthylthiazol in Äther auf. Nach Entfernung des Äthers wird die Substanz im Hochvakuum destilliert, wo sie unter einem Druck von 2mm bei 99 bis ioo° siedet. Die Verseifung diser Verbindung zum 4-Methyl-S"/i-oxyäthylthiazol ist in Beispiel 4 beschrieben.

CH₃

= C —CH₂-CH₂-OH

HIg X-S

I
H

Claims (3)

1. Patentansprüche:

   i. Verfahren zur Herstellung von Thiazolverbindungen, dadurch gekennzeichnet, daß 3-Halogen-3-acetopropan-i-ol mit Thioformamid zu Thiazoliumsalzen der Zsammensetzung:

   umgesetzt und gegebenenfalls hieraus mit Alkalien die freie Thiazolverbindung gewonnen wird.
2. 2. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß an Stelle von Thioformamid Thioharnstoff angewendet und im gewonnenen 2 -Amino -4- methyl 5-/?-oxyäthylthiazol die Aminogruppe nach an sich bekannten Methoden in Wasser- 8g stoff übergeführt wird.
3. 3. Verfahren nach Anspruch 1 und 2, dadurch gekennzeichnet, daß an Stelle von 3-Halogen-3~acetopropan-1 -öl Verbindungen der Formel:

   CH₃-CO-CHHIg-CH₂-CH₂-OR

   wobei R Alkyl oder Acyl bedeutet, benutzt und in den gewonnenen Verbindungen die Reste R nach an sich bekannten Verfahren durch Wasserstoff ersetzt werden.-