CH370406A - Verfahren zur Herstellung von cytostatisch wirksamen Phosphorsäureesteramiden - Google Patents

Verfahren zur Herstellung von cytostatisch wirksamen Phosphorsäureesteramiden

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CH370406A
CH370406A CH6689458A CH6689458A CH370406A CH 370406 A CH370406 A CH 370406A CH 6689458 A CH6689458 A CH 6689458A CH 6689458 A CH6689458 A CH 6689458A CH 370406 A CH370406 A CH 370406A
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Arnold Herbert Dr Phil Nat
Bourseaux Friedrich Dr Rer Nat
Brock Norbert Prof Dr Med
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Asta Werke Ag Chem Fab
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Description


  Verfahren zur Herstellung von cytostatisch wirksamen Phosphorsäureesteramiden    Es wurde früher gezeigt (vgl. Schweiz. Hauptpa  tentschrift Nr. 361279 und Zusatzpatent Nr. 369451),  dass bestimmte cyclische Esteramide der Phosphor  säure- und Thiophosphorsäure wertvolle therapeu  tische Wirkungen als Cytostatica besitzen. Man ging  von der Annahme aus, dass nur solche Phosphor  säure- bzw. Thiophosphorsäureesteramide     cytosta-          tische    Wirksamkeit besitzen, bei welchen die Gruppe  
EMI0001.0002     
    worin Hal für Halogen, vorzugsweise Chlor, steht,  im Molekül vorhanden ist. Diese     Gruppe    ist auch im  N-Lost enthalten.  



  Es wurde nunmehr überraschenderweise gefun  den, dass die cytostatische Wirksamkeit nicht auf  Verbindungen der vorerwähnten Art, die die Gruppe  I enthalten, beschränkt, sondern in einem wesent  lich breiteren Umfang vorhanden ist. Es hat sich  gezeigt, dass die ss-Halogenäthylreste in der Gruppe I  durch andere, halogenierte, vorzugsweise chlorierte  aliphatische oder cycloaliphatische Reste ersetzt sein  können.  



  Die vorliegende     Erfindung    betrifft nun ein Ver  fahren zur Herstellung von neuen     Phosphorsäure-          esteramiden    der Formel  
EMI0001.0007     
    worin R1 und R2 aliphatische oder cycloaliphatische  Reste bedeuten, von denen mindestens einer kein  Äthylenrest ist, Hal für Halogen, vorzugsweise  Chlor, X für Sauerstoff oder Schwefel, Y für     -O-          oder   
EMI0001.0010  
   Z für Wasserstoff oder Alkylreste mit ge  rader oder verzweigter Kette mit 1-6 C-Atomen,  die gegebenenfalls eine oder mehrere Hydroxy-,     ver-          ätherte    Hydroxy-, Carboxyl- oder unsubstituierte  oder substiuierte Aminogruppen tragen können,

   und  n für eine Zahl von 0-5 stehen.  



  Bevorzugt stehen R1 und R2 für gesättigte oder  ungesättigte, aliphatische oder cycloaliphatische Reste  mit 2-6 Kohlenstoffatomen, die gegebenenfalls durch  Halogen, vorzugsweise Chlor, substituiert sind, wobei  jedoch wenigstens einer der beiden Reste     R1    und     R2     3-6     Kohlenstoffatome    enthält.  



  Z steht bevorzugt für Wasserstoff,     Methyl,    Äthyl,  den Rest eines Polyalkohols oder den Rest eines  Zuckers. n steht bevorzugt für eine Zahl von 0-3.  



  Geeignete Gruppierungen, die anstelle der Gruppe  I in Frage kommen, sind z. B. die folgenden Reste:  
EMI0001.0017     
    
EMI0002.0000     
    wobei m eine ganze Zahl von 2-5 bedeutet.  



  Die neuen Verbindungen können analog den Ver  fahren der beiden oben erwähnten Patente erhalten  werden. Die     als    Ausgangsprodukte zu verwenden  den Dihalogenide der N,N-Bis-(halogenalkyl- bzw.  -halogencycloalkyl)-phosphorsäure- bzw.     -thiophos-          phorsäureamide    sind bisher zum grossen Teil noch  nicht beschrieben, können aber in an sich bekannter  Weise hergestellt werden.  



  Das erfindungsgemässe Verfahren ist dadurch  gekennzeichnet, dass eine Verbindung der Formel  
EMI0002.0004     
    worin X1 für Halogen, vorzugsweise Chlor, steht,  mit einer Verbindung der Formel  
EMI0002.0005     
    worin a für die Hydroxygruppe oder die Gruppe  -NHZ steht, in einem inerten Lösungsmittel in Ge  genwart eines säurebindenden     Mittels    bei niedriger  oder erhöhter Temperatur umgesetzt wird. Als inertes  Lösungsmitel können z. B. Dioxane oder Benzol  und als säurebindendes Mittel z. B. Triäthylamin  oder das im Überschuss verwendete Alkanolamin ver  wendet werden. Geeignete Reaktionstemperaturen  sind z. B. 15-25  C. Man kann die Reaktions  komponenten aber auch bei der Siedetemperatur des  angewandten Lösungsmittels zur     Umsetzung    bringen.  



  Die neuen Produkte, die gemäss der Erfindung  erhalten werden, haben günstige therapeutische  Eigenschaften für die     Bekämpfung    von Tumoren.  Das gemäss Beispiel 4 enthaltene Produkt besitzt bei  spielsweise die folgenden heilenden und     tödlichen     Dosen (DC50- und DL.. -Werte), ermittelt im Tier  versuch unter Anwendung des     Yoshida-Ascites-          Sarcoma-Tests.    Das Kriterium der heilenden Dosis  (DG-Effekt) war eine Heilung in 90 Tagen. Die hei  lenden Dosen wurden in vier Teildosen an vier auf  einanderfolgenden Tagen verabreicht, während die  tödlichen Dosen in einer einzigen Dosis verabreicht  wurden.  



  Der DC50 Wert des gemäss Beispiel 4 erhaltenen  Amids wurde bei diesen Verfahren mit 20,8 mg/kg  i. v. und der DL50- Wert mit 530 mg/kg i. v. bestimmt.  
EMI0002.0012     
    <I>Beispiel 1</I>       N,N-Bis-(ss-chlor-propyl)-N',O-äthylen-phosphor-          säureesterdiamid     a) In einem 2-1-Dreitubuskolben werden 183 g  Bis-(ss-oxy-propyl)-amin in 150 cm  Benzol abs. ge  löst. Unter gutem Rühren und Kühlung mit Eis  wasser lässt man eine Lösung von 822 g     Thionyl-          chlorid    in 450 cm  Benzol zutropfen. Nach Beendi  gung der Reaktion wird noch einige Stunden ohne  Kühlung gerührt. Anschliessend wird das Lösungs  mittel und das überschüssige Thionylchlorid im  Wasserstrahlvakuum abgezogen.

   Der kristalline  Rückstand wird erst mehrmals mit Chloroform, dann  mit Aceton gewaschen. Das     Bis-(3-chlor-propyl)-          amin-hydrochlorid    wird aus Methanol-Aceton um  kristallisiert. Es resultiert in schönen, weissen Kristal  len; F: 213-214  C.  



  b) Ein Gemisch von 27 g     Bis-(3-chlor-propyl)-          amin-hydrochlorid    und 150 cm-' Phosphoroxychlorid  wird bis zur vollständigen Lösung zum Sieden er  hitzt. Dann wird das überschüssige     Phosphoroxy-          chlorid    im Wasserstrahlvakuum abgezogen, wobei  ein kristalliner Rückstand resultiert, der mehrmals  aus Alkohol-Äther umkristallisiert wird. Man erhält  das     N,N-Bis-(ss-chlor-propyl)-phosphorsäureamid-di-          chlorid    in farblosen Kristallen; F: 90-92  C.  



  c) Zu einer Lösung von 14,8 g     N,N-Bis-(3-          chlor-propyl)-phosphorsäureamid-dichlorid    in 50 cm   absolutem Dioxan lässt man eine Lösung von 3,2 g  Äthanolamin und 10,5g Triäthylamin in 100     cm-          absolutem    Dioxan unter Rühren bei einer Tempera  tur von bis 25  C zutropfen. Anschliessend rührt  man noch während 2 Stunden, saugt vom ausge  schiedenen Triäthylamin-Hydrochlorid ab und dampft  das Lösungsmittel im Vakuum bei 40-45  C voll  ständig ab. Der Rückstand wird aus Alkohol um  kristallisiert, wobei man das     N,N-Bis-(3-chlor-propyl)--          N',O-äthylen-phosphorsäureesterdiamid    in weissen  Kristallen erhält; F: 134-135  C.

      <I>Beispiel 2</I>       N,N-Bis-(ss-chlor-propyl)-N',O-propylen-          phosphorsäureesterdiamid     Zu 19g     N,N-Bis-(ss-chlor-propyl)-phosphorsäure-          amiddichlorid,    gelöst in 75 cm?, absolutem Dioxan,  tropft man bei 25  C unter Rühren eine Lösung von  5 g Propanolamin-1,3 und 13,9 g Triäthylamin in  100     cm3    absolutem     Dioxan.    Anschliessend rührt man  noch während 2 Stunden, saugt vom ausgeschiedenen       Triäthylamin-Hydrochlorid    ab und dampft das Lö  sungsmittel nach vorherigem Filtrieren über Kohle  im Vakuum bei 40-45  C vollständig ab.

   Dann wird  der Rückstand mit absolutem Äther aufgenommen,  während 12 Stunden im Kühlschrank stehengelassen,  erneut über Kohle filtriert und das Lösungsmittel im  Vakuum abgezogen. Anschliessend evakuiert man      noch während 2 Stunden im Hochvakuum. Es resul  tiert ein schwach gefärbtes, nicht destillierbares Öl.  <I>Beispiel 3</I>       N-(B-Chlor-äthyl)-N-(ss-chlor-propyl)-N',O-          äthylen-phosphorsäureesterdiamid     a) In einem 2-1-Dreitubuskolben werden 31,6 g  N-(ss-Oxy-äthyl)-N-(ss-oxy-propyl)-amin in 100 cm   absolutem Benzol gelöst. Unter gutem Rühren und  zeitweiligem Kühlen mit Eiswasser lässt man eine  Lösung von 157,8 g Thionylchlorid in 100 cm   absolutem Benzol zutropfen.

   Nach Beendigung der  Reaktion rührt man noch eine Stunde lang bei Zim  mertemperatur und anschliessend 2 Stunden lang auf  dem Wasserbad bei 50-60  C. Die ausfallenden,  blättchenartigen Kristalle werden abgesaugt und mit  Benzol und Äther gewaschen. Das     N-(B-Chlor-äthyl)-          N-(ss-chlor-propyl)-amin-hydrochlorid    wird aus Al  kohol-Aceton umkristallisiert; F: 211-212  C.  



  b) 30,6 g des unter a) beschriebenen     N-(ss-Chlor-          äthyl)-N-(ss-chlor-propyl)-amin-hydrochlorids    werden  mit 400 cm  Phosphoroxychlorid bis zur vollständi  gen Lösung zum Sieden erhitzt. Nach Abziehen des  überschüssigen Phosphoroxychlorids erhält man ein  bräunlich gefärbtes Öl, das mehrmals mit Aceton und  Äther gewaschen wurde. Es wird direkt roh weiter  verarbeitet; es kann aber auch aus wenig Äther um  kristallisiert werden und bildet dann weisse     Kristalle;     F: 31-32  C.  



  c) 35 g des unter b) beschriebenen N-(ss-Chlor       äthyl)-N-(ss-chlor-propyl)-phosphorsäureamid-dichlo-          rids    werden in 100 cm?, absolutem Dioxan gelöst.  Dazu tropft man unter gutem Rühren bei einer  Temperatur von 25 C eine Lösung von 7,8 g  Äthanolamin und 25,6 g Triäthylamin in 100 cm   absolutem Dioxan. Anschliessend rührt man noch  während 2 Stunden, saugt vom ausgeschiedenen     Tri-          äthylamin-Hydrochlorid    ab und dampft das Lösungs  mittel im Vakuum bei 40-45  C vollständig ab. Den  Rest     entfernt    man durch zweistündiges Evakuieren  im Hochvakuum. Es resultiert ein dunkel     gefärbtes,     Öl, das nach längerem Stehen im Kühlschrank er  starrt.

   Das     N-(B-Chlor-äthyl)-N-(ss-chlor-propyl)-          N',O    - äthylenphosphorsäureesterdiamid wird aus  wenig Methanol umkristallisiert; F: 52-53  C.  



  <I>Beispiel 4</I>       N-(ss-Chlor-äthyl)-N-(ss-chlor-propyl)-N',O-          propylen-phosphorsäureesterdiamid     Zu einer Lösung von 20 g     N-(ss-Chlor-äthyl)-N-          (ss    -chlor - propyl) - phosphorsäureamid - dichlorid in  50 cm- absolutem Dioxan wird bei 25  C eine Lö  sung von 5,5 g Propanolamin-1,3 und 14,8 g     Tri-          äthylamin    in 50 cm  absolutem Dioxan zugetropft.  Nach mehrstündigem Rühren bei Zimmertemperatur  wird vom ausgeschiedenen     Triäthylamin-Hydrochlo-          rid    abgesaugt und das Filtrat nach vorherigem Fil  trieren über Kohle im Vakuum bei 40-45  C ein  gedampft.

   Der Rückstand wird in wenig absolutem    Alkohol gelöst und mit viel Äther versetzt. Nach  12stündigem     Stehenlassen    im Kühlschrank wird über  Kohle filtriert und das Lösungsmittel im Vakuum  abgezogen. Zuletzt evakuiert man während 2 Stunden  im Hochvakuum. Es resultiert ein bräunliches, nicht  destillierbares Öl.  



  <I>Beispiel 5</I>       N-(ss-Chlor-äthyl)-N-(y-chlor-propyl)-N',O-          äthylen-phosphorsäureesterdiamid     a) Zu einer Lösung von     N-(ss-Oxy-äthyl)-N-(y-          oxy-propyl)-amin    (Kp 12: 153-168  C) in 250 cm   absolutem     Benzol    tropft man unter Rühren und zeit  weiliger Kühlung     mit    Eiswasser eine Lösung von  527 g Thionylchlorid in 250 cm.' absolutem Benzol.  Nach Beendigung der Reaktion wird noch während  eine Stunde bei Zimmertemperatur gerührt und dann  etwa 2 Stunden lang auf dem Wasserbad auf 50 bis  60  C erwärmt. Die weitere Aufarbeitung geschieht  wie unter Beispiel 3a angegeben.

   Das     N-(ss-Chlor-          äthyl)-N-(y-chlor-propyl)-amin-hydrochlorid    kristalli  siert in farblosen Blättchen; F: 205-206 C.  



  b) Die Darstellung des     N-(B-Chlor-äthyl)-N-(y-          chlor-propyl)-phosphorsäuredichlorids    geschieht ana  log wie im Beispiel 3b angegeben aus 82 g     N-(ss-          Chlor-äthyl)-N-(y    - chlor-propyl)-amin-hydrochlorid  und 500 cm  Phosphoroxychlorid. Das resultierende  Öl wird     direkt    roh     weiterverarbeitet.     



  c) Zu einer Lösung von 27,3 g     N-(ss-Chlor-          äthyl)    - N -(y-chlor-propyl)-phosphorsäuredichlorid in  100 cm  absolutem Dioxan wird bei 25  C eine Lö  sung von 6,1g Aminoäthanol, 20,2 g Triäthylamin  in 100 cm  absolutem Dioxan zugetropft. Die Auf  arbeitung geschieht wie im Beispiel 4 angegeben. Das  N- ( ss -     Chlor-äthyl)-N-(y-chlor-propyl)-N',O-äthylen-          phosphorsäureesterdiamid    resultiert als schwach gelb  liches, nicht destillierbares Öl.  



  <I>Beispiel 6</I>       N-(ss-Chlor-äthyl)-N-(y-chlor-propyl)-N',O-          propylen-phosphorsäureesterdiamid     Zu einer Lösung von 15 g     N-(ss-Chlor-äthyl)-N-          (y    - chlor - propyl) - phosphorsäureamid-dichlorid in  50 cm  absolutem Benzol tropft man unter Rühren  bei einer Temperatur von 20-25  C eine Lösung von  4,2 g Propanolamin-1,3 und 11,2 g Triäthylamin in  50 cm  absolutem Benzol. Die weitere Aufarbeitung  geschieht analog dem Beispiel 4. Es resultiert ein  bräunliches, nicht     destillierbares    Öl.  



  <I>Beispiel 7</I>  N-(ss-Chlor-propyl)     N-(y-chlor-propyl)-N',O-          propylen-phosphorsäurediamidesterdiamid     a) Die Überführung des     N-(ss-Oxy-propyl)-N-(y-          oxy-propyl)-amins    in das     N-(ss-Chlor-propyl)-N-(y-          chlor    - propyl) - amin - hydrochlorid mittels     Thionyl-          chlorid    geschieht analog der vorhergehenden Bei  spiele auf dem üblichen Wege.  



  b) Desgleichen die Phosphorylierung zum N-(ss  Chlor-propyl)-N-(y-chlor-propyl)-phosphorsäureamid-      dichlorid. Das Produkt wird direkt .roh weiterver  arbeitet.  



  c) Zu einer Lösung von 57,5g     N-(ss-Chlor-pro-          pyl)-N-(y-chlor-propyl)    phosphorsäureamid-dichlorid  in 150 cm  absolutem Dioxan tropft man bei 22 bis  25  C eine Lösung von 10,05 g Propanolamin-1,3  und 40,5 g Triäthylamin in 150 cm  absolutem  Dioxan. Nach dem Zutropfen wird noch während  2     Stunden    gerührt. Die Aufarbeitung geschieht ana  log dem Beispiel 4. Es resultiert ein bräunliches,  nicht     destillierbares    Öl.  



  <I>Beispiel 8</I>       N,N-Bis-(b-chlor-butyl)-N',O-propylen-          phosphorsäureesterdiamid     a) Zu einer Suspension von 35 g     Bis-(b-hydroxy-          butyl)-amin    in 150 cm  absolutem Benzol tropft man  unter Rühren und zeitweiliger Kühlung eine Lösung  von 95 cm  Thionylchlorid in 100 cm  Benzol. Nach  Beendigung der Reaktion wird bis zum Aufhören  der S02 und HCl- Entwicklung auf dem Wasserbad  auf 40-50  C erwärmt. Dann wird das Lösungsmit  tel im Vakuum abgezogen, wobei das Reaktionspro  dukt auskristallisiert.

   Das     N,N-Bis-(b-chlor-butyl)-          amin-hydrochlorid    wird aus Äthanol-Aceton     um-          kristallisiert;    F: 203-204  C.  



  b) 27 g NN - Bis - (b -     chlor-butyl)-amin-hydro-          chlorid    wurden in 100 cm  Phosphoroxychlorid bis  zur vollständigen Lösung erhitzt. Die Aufarbeitung  geschieht auf     üblichem    Wege. Das Öl wird direkt  roh weiterverarbeitet.  



  c) Zu einer Lösung von 28g N,N     Bis-(b-chlor-          butyl)-phosphorsäureamid-dichlorid    in 150 cm  ab  solutem Dioxan tropft man eine Lösung von 6,5 g  Propanolamin-1,3 und 25g Triäthylamin in 150 cm   absolutem Dioxan. Die Aufarbeitung geschieht wie  in den vorherigen Beispielen angegeben. Es resultiert  ein schwach     bräunlich    gefärbtes, nicht destillierbares  Öl.  



  <I>Beispiel 9</I>  N,N     Bis-(ss-chlor-propyl)-N',O-[(3-methyl-          propylen]-phosphorsäureesterdiamid     Zu einer Lösung von 28,7g     N,N-Bis-(ss-chlor-          propyl)-phosphorsäureamid-dichlorid    in 120 cm  ab  solutem Dioxan lässt man unter gutem Rühren bei  einer Temperatur von bis 30  C eine Lösung von  8,9 g 1,3-Aminobutanol und 20,2 g Triäthylamin in  80 cm  absolutem Dioxan zutropfen. Man lässt  während 12 Stunden stehen und saugt vom fast quan  titativ abgeschiedenen Triäthylamin-Hydrochlorid ab.  Das Filtrat wird über Kohle     filtriert    und im Wasser  strahlvakuum bei 35-40  C eingedampft.

   Den Rück  stand nimmt man mit viel     Äther    auf und lässt über  Nacht im Kühlschrank stehen. Man filtriert erneut  über Kohle und dampft im Vakuum ein. Die     flüchti-          gen    Anteile werden durch 2- bis 3stündiges Eva  kuieren     im    Hochvakuum bei 50  C     entfernt.    Es re  sultiert ein gelbliches, ziemlich dickflüssiges Öl.

      <I>Beispiel 10</I>       N,N-Bis-(ss-chlor-propyl)-O,O'-propylen-          phosphorsäurediesteramid     Zu einer Lösung von 28,7g     N,N-Bis-(ss-chlor-          propyl)-phosphorsäureamid-dichlorid    in 100 cm  ab  solutem Dioxan lässt man unter gutem Rühren bei  einer Temperatur von 45  C eine Lösung von 7,6 g  1,3 - Propylenglykol und 20,2 g Triäthylamin in  100 cm  absolutem Dioxan zutropfen. Anschliessend  hält man die Temperatur noch während mehrerer  Stunden auf 45  C bis zur quantitativen Abscheidung  von Triäthylamin-Hydrochlorid. Das Filtrat wird  über Kohle filtriert und im Wasserstrahlvakuum bei  35-40  C eingedampft. Die weitere Aufarbeitung ge  schieht wie im Beispiel 9 angegeben. Es resultiert  ein bräunliches, ziemlich dickflüssiges Öl.

    



  Beispiel 11       N,N-Bis-(ss-chlor-propyl)-N',O-propylen-          thiophosphorsäureesterdiamid     a) 120 g     N,N-Bis-(ss-chlor-propyl)-amin-hydro-          chlorid    und 700 cm  Phosphorsulfochlorid werden  bis zur vollständigen Lösung und Beendigung der  HCl-Entwicklung zum Sieden erhitzt. Dann wird über  Kohle filtriert und das überschüssige     Phosphorsulfo-          chlorid    im Vakuum abgezogen. Der Rückstand wird  mehrmals mit Äther aufgenommen und die Lösung  wieder im Vakuum eingedampft.

   Dann kristallisiert  man aus wenig Aceton um, wobei das     N,N-Bis-(ss-          chlor    - propyl) - thiophosphorsäureamid - dichlorid in  schneeweissen Kristallen von F: 72  C anfällt.  



  b) Zu einer Lösung von 30,3g     N,N-Bis-(ss-chlor-          propyl)-thiophosphorsäureamid-dichlorid    in 100 cm   absolutem Dioxan lässt man unter gutem Rühren  bei einer Temperatur von bis 30  C eine Lösung von  1,3-Aminopropanol zutropfen. Nach der fast quanti  tativen Abscheidung von Triäthylamin-Hydrochlorid  wird von diesem abgetrennt, das Filtrat über Kohle  filtriert und im Wasserstrahlvakuum bei 35-40  C  eingedampft. Der Rückstand wird in Äther aufge  nommen, über Nacht im Kühlschrank stehengelassen  und erneut nach vorherigem Filtrieren über Kohle  im Vakuum eingedampft. Anschliessend evakuiert  man noch während 2 Stunden im Hochvakuum bei  60  C. Es resultiert ein helles Öl.  



  <I>Beispiel 12</I>       N,N-Bis-(ss-chlor-propyl)-O',O-äthylen-          thiophosphorsäurediesteramid     Zu einer Lösung von 30,3g     N,N-Bis-(ss-chlor-          propyl)-thiophosphorsäureamid-dichlorid    in 100 cm   absolutem Dioxan lässt man eine Lösung von 6,2 g  wasserfreiem Äthylenglykol und 26,2 g Triäthylamin  in 100 cm  absolutem Dioxan zutropfen. Anschlie  ssend erhitzt man während 2 Stunden zum Sieden  bis zur quantitativen     Abscheidung    des     Triäthylamin-          Hydrochlorids.    Das Filtrat wird über Kohle filtriert  im     Wasserstrahlvakuum    bei 40  C eingedampft.

   Die  weitere Aufarbeitung und     Reinigung    geschieht wie      im Beispiel 11 angegeben. Es resultiert ein dick  flüssiges Öl.  



  <I>Beispiel 13</I>       N-(ss-Chlor-äthyl)-N-(ss-chlor-butyl)N',O-          propylen-phosphorsäureesterdiamid     n) In einen 3-Tubuskolben mit Rückflusskühler  gibt man eine Lösung von 100 g     Äthanolbutanol-(2)-          amin    in 55 cm absolutem Benzol. Hierzu lässt man  eine Lösung von 300 cm  Thionylchlorid in 210 cm   absolutem Benzol zutropfen, wobei die Temperatur  50  C nicht übersteigen soll. Nach dem Zutropfen  erwärmt man während 2 Stunden auf 50-70  C und  anschliessend noch 1 Stunde lang bei Zimmertempe  ratur. Das resultierende     N-(B-Chlor-äthyl)-N-(ss-          chlor-butyl)-amin-hydrochlorid    wird abgesaugt und  mit Benzol gewaschen.

   Durch Umkristallisieren aus  Methanol-Äther erhält man das     N-(ss-Chlor-äthyl)-          N-(ss-chlor-butyl)-amin-hydrochlorid    in weissen Kri  stallen vom F: 198  C.  



  b) 112,7 g     N(ss-Chlor-äthyl)-N-(ss-chlor-butyl)-          amin-hydrochlorid    und 500 cm?, Phosphoroxychlorid  werden bis zur vollständigen Lösung und Beendigung  der HCl-Entwicklung zum Sieden erhitzt. Dann wird  das überschüssige Phosphoroxychlorid im Vakuum  abgezogen und der Rückstand mehrmals mit Äther  aufgenommen und erneut im Vakuum eingedampft.  Die letzten Reste flüchtiger Anteile entfernt man  durch mehrstündiges Evakuieren im Hochvakuum.  Das N - (/3 -     Chlor-äthyl)-N-(ss-chlor-butyl)-phosphor-          säureamid-dichlorid    wird roh verwendet.  



  c) Zu einer Lösung von 28,7 g     N-(ss-Chlor-          äthyl)-N-(ss-chlor-butyl)-phosphorsäureamid-dichlorid     in 80 cm-' absolutem Dioxan lässt man unter gutem  Rühren bei einer Temperatur von bis 30  C eine Lö  sung von 7,5 g 1,3-Aminopropanol und 20,2 g     Tri-          äthylamin    in 80 cm  absolutem Dioxan zutropfen.  Das fast quantitativ ausgeschiedene     Triäthylamin-          Hydrochlorid    wird abgetrennt und das Filtrat wie in  den vorherigen Beispielen angegeben aufgearbeitet.

Claims (1)

  1. PATENTANSPRUCH Verfahren zur Herstellung von cytostatisch wirk samen Phosphorsäureesteramiden der Formel EMI0005.0018 worin R1 und R2 aliphatische oder cycloaliphatische Reste bedeuten, von denen mindestens einer kein Äthylenrest ist, Hal für Halogen, X für Sauerstoff oder Schwefel, Y für -O- oder EMI0005.0019 Z für Wasser stoff oder Alkylreste mit gerader oder verzweigter Kette mit 1-6 C-Atomen, die gegebenenfalls eine oder mehrere Hydroxy-, verätherte Hydroxy-, Carb- oxyl- oder unsubstituierte oder substituierte NH2- Gruppen tragen und n für eine Zahl von 0-5 stehen, dadurch gekennzeichnet, dass man eine Verbindung der Formel EMI0005.0024 worin X1 für Halogen steht,
    mit einer Verbindung der Formel EMI0005.0025 worin a für die Hydroxygruppe oder die Gruppe -NH-Z steht, in einem inerten Lösungsmittel in Ge genwart eines säurebindenden Mittels bei niedriger oder erhöhter Temperatur zur Umsetzung bringt. UNTERANSPRÜCHE 1. Verfahren nach Patentanspruch, dadurch ge kennzeichnet, dass Hal Chlor bedeutet. 2. Verfahren nach Patentanspruch, dadurch ge kennzeichnet, dass X, Chlor bedeutet. 3.
    Verfahren nach Patentanspruch, dadurch ge kennzeichnet, dass R1 und R2 gesättigte oder unge sättigte Reste mit 2-6 Kohlenstoffatomen bedeuten, wobei wenigsens einer der beiden Reste 3-6 Kohlen stoffatome enthält. 4. Verfahren nach Patentanspruch und Unter anspruch 3, dadurch gekennzeichnet, dass min destens einer der Reste R1 und R2 durch Halogen substituiert ist. 5. Verfahren nach Patentanspruch und den Un teransprüchen 3 und 4, dadurch gekennzeichnet, dass Halogen Chlor bedeutet.
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