PL100390B1 - Sposob wytwarzania 2-tlenku-2-/bis/2-chloroetylo/-amino/-1-/okso-3-aza-2-fosfacykloheksanu/cyklofosfamidu/o czynnosci optycznej - Google Patents
Sposob wytwarzania 2-tlenku-2-/bis/2-chloroetylo/-amino/-1-/okso-3-aza-2-fosfacykloheksanu/cyklofosfamidu/o czynnosci optycznej Download PDFInfo
- Publication number
- PL100390B1 PL100390B1 PL18381075A PL18381075A PL100390B1 PL 100390 B1 PL100390 B1 PL 100390B1 PL 18381075 A PL18381075 A PL 18381075A PL 18381075 A PL18381075 A PL 18381075A PL 100390 B1 PL100390 B1 PL 100390B1
- Authority
- PL
- Poland
- Prior art keywords
- cyclophosphamide
- bis
- chloroethyl
- amino
- aza
- Prior art date
Links
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07F—ACYCLIC, CARBOCYCLIC OR HETEROCYCLIC COMPOUNDS CONTAINING ELEMENTS OTHER THAN CARBON, HYDROGEN, HALOGEN, OXYGEN, NITROGEN, SULFUR, SELENIUM OR TELLURIUM
- C07F9/00—Compounds containing elements of Groups 5 or 15 of the Periodic Table
- C07F9/02—Phosphorus compounds
- C07F9/547—Heterocyclic compounds, e.g. containing phosphorus as a ring hetero atom
- C07F9/6564—Heterocyclic compounds, e.g. containing phosphorus as a ring hetero atom having phosphorus atoms, with or without nitrogen, oxygen, sulfur, selenium or tellurium atoms, as ring hetero atoms
- C07F9/6581—Heterocyclic compounds, e.g. containing phosphorus as a ring hetero atom having phosphorus atoms, with or without nitrogen, oxygen, sulfur, selenium or tellurium atoms, as ring hetero atoms having phosphorus and nitrogen atoms with or without oxygen or sulfur atoms, as ring hetero atoms
- C07F9/6584—Heterocyclic compounds, e.g. containing phosphorus as a ring hetero atom having phosphorus atoms, with or without nitrogen, oxygen, sulfur, selenium or tellurium atoms, as ring hetero atoms having phosphorus and nitrogen atoms with or without oxygen or sulfur atoms, as ring hetero atoms having one phosphorus atom as ring hetero atom
- C07F9/65842—Cyclic amide derivatives of acids of phosphorus, in which one nitrogen atom belongs to the ring
- C07F9/65846—Cyclic amide derivatives of acids of phosphorus, in which one nitrogen atom belongs to the ring the phosphorus atom being part of a six-membered ring which may be condensed with another ring system
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Biochemistry (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Molecular Biology (AREA)
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
Description
Przedmiotem wynalazku jest sposób wytwarza¬
nia 2-tlenku-2i[bis/2-chloroetylo-amino]-l-okso-3-
-aza-2-fosfacyklocheksanu o czynnosci optycznej,
zwanego dalej cyklofosfamid.
Cyklofosfamid jest znanym srodkiem cytostatycz¬
nym, stosowanym w leczeniu nowotworów, takich
jak rak sutka, jajnika, bialaczka limfatyczna i in¬
nych. Jest to lek szczególnie wartosciowy w przy¬
padkach nieoperacyjnych nowotworów rozsianych,
a takze jako srodek uzupelniajacy leczenie poope¬
racyjne. Nieznane sa metody otrzymywania optycz¬
nie czynnych izomerów cyklofosfamidu. Cyklofos-
famid jest znany tylko w postaci racemicznej.
Znane sa sposoby wytwarzania racemicznego cy¬
klofosfamidu opisane w opisie patentowym RFN
DAS nr 1 057 119 jak równiez w publikacji H. Arnf
djl i F. Bourseaux „Synthese und Abbau cyto-
statisch wirksamer cyclischer N-Phosphamidester
der Bis-/P-chlorathyl/-aminas". Angew. Chem. 70,
539 /1958/ oraz w publikacji H. Arnold, F. Bou-
reaux i N. Brock „Neuartige Krebs — Chemothera-
peutika aus der Gruppe der zyklischen N-Lost-
-Phosphamider".
Produkt ten wytwarza sie przez kondensacje
tlenochlorku fosforu z 3-aminopropanolem-l i re¬
akcje wytworzonego 2-chloro-2-okso-l-okso-3-aza-
-2-fosfacykloheksanu z chlorowodorkiem (3,|3-dwu-
chlorodwuetyloaminy. Najczesciej prowadzi sie re¬
akcje 3-aminopropanolu-l z dwuchloro-P$-dwu-
chlorodwuetyloamidem kwasu fosforowego w obec¬
nosci trójetyloaminy.
Stosowane w leczeniu nowotworów alkilujace
srodki cytostatyczne, do których nalezy cyklofos-
famid, wykazuja czesto wyzsza aktywnosc w for¬
mie optycznie czynnej. Znanych jest wiele przy¬
kladów par enancjomerów posiadajacych zupelnie
rózne poziomy aktywnosci. Stosowany w terapii
lek L-3-p[bis/2-chloroetylo/-amino-fenyloalanina]
wykazuje wysoki stopien aktywnosci, podczas gdy
odmiana prawoskretna nie jest czynna. Najczesciej
enancjomeryczne odmiany L charakteryzuja sie
wyzsza aktywnoscia niz D, jakkolwiek znane sa
przyklady odwrotne.
Celem wynalazku jest otrzymywanie optycznie
czynnych izomerów cyklofosfamidu.
Stwierdzono, ze cel ten uzyskuje sie, jezeli pier-
wszorzedowa optycznie czynna amine, poddaje sie
kondensacji z y-chlorowcopropanolem, po czym na
produkt kondensacji, ewentualnie po jego wyodreb¬
nieniu, dziala sie N-bis/p-chloroetylo/aminodwuchlo-
rofosforanem, a nastepnie otrzymana mieszanine
diastereoizomerycznych N-podstawionych cyklofos-
famidów rozdziela sie przez krystalizacje badz
chromatografie kolumnowa, po czym kazdy z dias-
tereoizomerów poddaje sie katalitycznej wodoroli-
zie, w celu usuniecia podstawnika przy azocie w
pierscieniu.
Otrzymane wedlug wynalazku optycznie czynne
100 390100 390
izomery cyklofosfamidu charakteryzuja sie zrózni¬
cowana aktywnoscia przeciwnowotwórowa.
Sposób wedlug wynalazku przedstawiono na za¬
laczonym schemacie, gdzie R oznacza rodnik arylo-
alifatyczny lub alifatyczny z centrum chiralnym,
zas X oznacza chlorowiec, zwlaszcza chlor. Przy¬
kladowo, jako optycznie czynna amine pierwszorze-
dowa, nadajaca sie do kondensacji z y-chlorowco-
propanolem, nalezy wymienic a-fenyloetyloamine,
a-naftyloetyloamine, II-rzed. butyloamine i inne.
Wedlug wynalazku katalityczna wodorolize pro¬
wadzi sie wobec palladu, badz czerni platynowej
w rozpuszczalnikach zawierajacych grupy wodoro¬
tlenowe.
Nizej podany przyklad ilustruje sposób wedlug
wynalazku nie ograniczajac jego zakresu ochrony.
Przyklad. Mieszanine y-chloroprópanolu /14,1
g; 0,15 m/ i a-fenyloetyloaminy /24,2 g; 0,20 m/
[a]D25=—37,4° /bez rozpuszczalnika, 91°/o czystosci
optycznej/ ogrzewano na lazni olejowej w tempe¬
raturze 120°C w ciagu 15 godzin. Po ochlodzeniu
syropowaty olej rozpuszczono w malej ilosci wo¬
dy i dodano 30% roztwór NaOH, w celu uwolnie¬
nia aminy od chlorowodoru. Warstwe wodna eks¬
trahowano chloroformem i suszono nad bezwod¬
nym MgS04. Po destylacji otrzymano 17,2 g /64°/o/
bezbarwnej cieczy o temperaturze wrzenia=115—
—118°C, 1,2 mm Hg, nD25=1,529 [a]D25=-40,3°
/c 6,6; benzen/. Otrzymana /-/-Y-hydroksypropylo-
-a-fenyloetyloamine identyfikowano za pomoca
1H-mrj i spektroskopii masowej. Jon molekularny
m/e=179 /l°/o/.
Mieszanine /-/-y-hydroksypropylo-a-fenyloetylo-
aminy /8,95 g; 0,05 m/, N-bis/p-chloroetylo/-amino-
dwuchlorofosforanu /12,85 g; 0,05 m/ i trójetylo-
aminy /12,1 g; 0,12 m/ w benzenie /250 ml/ mie¬
szano w temperaturze pokojowej w- ciagu 24 go¬
dzin. Chlorowodorek trójetyloaminy odsaczono i
przesacz zatezono. Surowy produkt rozdzielano na
kolumnie chromatograficznej /silicagel 100—200
mesh, eluent: benzen-chloroform-aceton=8 : 2 :1,
Rf=0,28 /2A/ i Rf=0£0 /2B/.
Obecnosc 2A i 2B w poszczególnych frakcjach
sprawdzono za pomoca chromatografii cienkowar¬
stwowej, wywolujac chromatogramy w parach J2.
Otrzymano: 2A, 5,5 g syropowatej cieczy [01]^=
= -61,8° /c 3,4 benzen/ 8slp=-10,8 ppm /HjPO^;
2B, 4,5 g syropowatej cieczy Ia]D25= —1>5° /c 4,7
benzen/ 881p = -12,8 /H3P04/.
Obydwa produkty identyfikowano za pomoca
spektroskopii masowej. Jon molekularny m/e=364
/5°/o, 2A/ i /7%, 2B/.
Roztwór 2A /3,64g; 0,01 m/ w etanolu /15 ml/
wkraplano powoli w ciagu okolo 5 godzin do mie¬
szanej w atmosferze wodoru w temperaturze 60—
—65° zawiesiny 10% Pd/C /0,4 g/. Mieszanie kon-
tynuowano przez 19 godzin, sledzac postep reakcji
za pomoca chromatografii cienkowarstwowej w
ukladzie jak powyzej. Po zakonczeniu reakcji od¬
saczono katalizator i przesacz zatezono. Surowy
produkt oczyszczano na kolumnie chromatograficz-
nej /silicagel 100—200 mesh, 100 g, eluent: chloro-
form-etanol=18: 1/. Otrzymano 1,6 g /62% bez¬
barwnej oleistej cieczy o {a]D25=+2,0° /c 8,5, me¬
tanol/, która zidentyfikowano jako cyklofosfamid
za pomoca 81P-mrj ¦/8=—13,7, woda-metanol 1:2/,
spektroskopii masowej i chromatografii cienko¬
warstwowej. Krystaliczny produkt o temperaturze
topnienia 65—66°C i [a]D25=+2,3° /c 12,2, metanol
otrzymano po krystalizacji z mieszaniny cztero¬
chlorek weglan-heksan.
W wyniku redukcji 2B przeprowadzonej w spo¬
sób jak to opisano powyzej otrzymano krystalicz¬
ny /-/-cyklofosfamid o [
tanol/ z wydajnoscia 52% o identycznych wlasnos¬
ciach chromatograficznych i spektroskopowych
/81P-mrj, M.S/ jak /+/-cyklofosfamid i jak race-
miczny cyklofosfamid.
"N(cH2CH2Cl)2
Schemat
Claims (1)
1. Zastrzezenie patentowe 35 Sposób wytwarzania 2-tlenku-2i[bis/p-chloroety- lo/-amino]-l-oksa-3-aza-2-fosfacykloheksanu /cy¬ klofosfamidu/ o czynnosci optycznej, znamienny tym, ze amine pierwszorzedowa optycznie czynna poddaje sie kondensacji z Y-chlorowcopropanolem, 40 po czym na produkt kondensacji, ewentualnie po jego wyodrebnieniu, dziala sie N-bis/P-chloroetylo/- -aminodwuchlorofosforanem, a nastepnie otrzyma¬ na mieszanine diastereoizomerycznych N-podsta- wionych cyklofosfamidów rozdziela sie przez kry- 45 stalizacje lub chromatografie kolumnowa, po czym kazdy z diastereoizomerów poddaje sie katalitycz¬ nej wodorolizie.100 390 R*_ NHz 4. XCH2CH2CH20H "Cl\ ^° C1/P\N/CH2CH2CL ^CH2CH2Cl N\ /N (CH2CH2Ct)2 O ^ N(CH2CH2Cl)2 n NN ^(CH2CH2Cl/2 V^r <*
Priority Applications (4)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| PL18381075A PL100390B1 (pl) | 1975-10-06 | 1975-10-06 | Sposob wytwarzania 2-tlenku-2-/bis/2-chloroetylo/-amino/-1-/okso-3-aza-2-fosfacykloheksanu/cyklofosfamidu/o czynnosci optycznej |
| DE19762644905 DE2644905C3 (de) | 1975-10-06 | 1976-10-05 | Verfahren zur Herstellung von optisch aktivem 2-[bis-(2-Chloräthyl)-amino] -1 -oxa-3-aza-2phosphacyclohexanoxid-2 |
| CH1266376A CH623594A5 (en) | 1975-10-06 | 1976-10-06 | Process for the preparation of 2-[bis(2-chloroethyl)amino]-1-oxa-3-aza-2-phosphacyclohexane 2-oxide with optical activity |
| GB4148076A GB1553984A (en) | 1975-10-06 | 1976-10-06 | Method of preparing optically active 2-(bis-(2-chlorethyl)amino)1-oxa-3-aza-2-phosphacyclohexane-2-oxide |
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| PL18381075A PL100390B1 (pl) | 1975-10-06 | 1975-10-06 | Sposob wytwarzania 2-tlenku-2-/bis/2-chloroetylo/-amino/-1-/okso-3-aza-2-fosfacykloheksanu/cyklofosfamidu/o czynnosci optycznej |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| PL100390B1 true PL100390B1 (pl) | 1978-09-30 |
Family
ID=19973783
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| PL18381075A PL100390B1 (pl) | 1975-10-06 | 1975-10-06 | Sposob wytwarzania 2-tlenku-2-/bis/2-chloroetylo/-amino/-1-/okso-3-aza-2-fosfacykloheksanu/cyklofosfamidu/o czynnosci optycznej |
Country Status (4)
| Country | Link |
|---|---|
| CH (1) | CH623594A5 (pl) |
| DE (1) | DE2644905C3 (pl) |
| GB (1) | GB1553984A (pl) |
| PL (1) | PL100390B1 (pl) |
Families Citing this family (4)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| JPS54157580A (en) * | 1978-05-29 | 1979-12-12 | Otsuka Pharmaceut Co Ltd | Optically active oxazaphosphorine derivative |
| JPS5826919B2 (ja) * | 1978-11-07 | 1983-06-06 | 大塚製薬株式会社 | シクロ↓−１，３，２↓−オキサアザホスホル誘導体の製造法 |
| DE3132221A1 (de) * | 1981-08-14 | 1983-05-19 | Behringwerke Ag, 3550 Marburg | Neue cyclophosphamid-derivate, verfahren zu ihrer herstellung und ihre verwendung |
| AU1164597A (en) * | 1995-12-19 | 1997-07-14 | Darwin Discovery Limited | Ifosfamide, analogues thereof and their preparation |
Family Cites Families (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| NL99688C (pl) | 1956-12-20 |
-
1975
- 1975-10-06 PL PL18381075A patent/PL100390B1/pl unknown
-
1976
- 1976-10-05 DE DE19762644905 patent/DE2644905C3/de not_active Expired
- 1976-10-06 CH CH1266376A patent/CH623594A5/de not_active IP Right Cessation
- 1976-10-06 GB GB4148076A patent/GB1553984A/en not_active Expired
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| DE2644905B2 (de) | 1979-03-29 |
| DE2644905A1 (de) | 1977-04-14 |
| CH623594A5 (en) | 1981-06-15 |
| DE2644905C3 (de) | 1979-11-22 |
| GB1553984A (en) | 1979-10-17 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| DE69905181T2 (de) | Antivirale purin-derivate | |
| JPH0215083A (ja) | ベンゾジアゼピン類、その中間体及び用途 | |
| EP2867221B1 (en) | Cyanoguanidines and their sue as antiviral agents. | |
| PL100390B1 (pl) | Sposob wytwarzania 2-tlenku-2-/bis/2-chloroetylo/-amino/-1-/okso-3-aza-2-fosfacykloheksanu/cyklofosfamidu/o czynnosci optycznej | |
| JPS60174789A (ja) | 抗ウイルス剤 | |
| WO2006044402A1 (en) | Furazano `3, 4-b ! pyrazynes and their use as anti-tumor agents | |
| van der Haas et al. | Synthesis and Properties of 2-Oxa-6-azaspiro [3.3] heptane Sulfonate Salts | |
| CN102159576B (zh) | 肝适能制备的改良方法 | |
| US6265599B1 (en) | Process for preparing a mixture of amino-containing phosphazenes | |
| Pal et al. | Photochemistry of pendimethalin | |
| Bonnett et al. | Cyano-13-epicobalamin (neovitamin B 12) and its relatives | |
| CA1339134C (en) | (2s)-(5-amino-1,2-dihydro-2-methyl-3-phenylpyrido[3,4-b] pyrazin-7-yl) carbamic acid, ethyl ester | |
| EP0505220A1 (en) | New compounds for use in the treatment of cancer | |
| JPS5824569A (ja) | イミダゾ−ル誘導体の精製方法 | |
| Holý | Synthesis of 3-amino-and 3-azidoanalogs of 9-(3-hydroxy-2-phosphonylmethoxypropyl) adenine (HPMPA) | |
| JPH01117885A (ja) | 新規ボドフィロトキシン誘導体及びその製造法 | |
| BoŘkovec et al. | Insect Chemosterilants. III. 1-Aziridinylphosphine Oxides1 | |
| Kobelev et al. | Macrobicycles based on cyclen and cyclam containing 1, 3-disubstituted adamantane moieties. | |
| Yamanari et al. | Diastereomeric separations and crystal structures of rhodium (III) and iridium (III) complexes containing adenosine and related nucleosides | |
| US10202349B2 (en) | Asymmetric bis-acridines with antitumour activity and their uses | |
| Marković et al. | Synthesis and antioxidant activity of novel vanillin-based ferrocenyl chalcones | |
| EP0191375A2 (en) | 7-n-aminomethylenemitomycin derivatives, process for production thereof and anti-tumor composition | |
| Sonkaya | Design and Synthesis of A Novel N-Substituted Aminoalcohol Derivative with Hexachlorocyclotriphosphazene | |
| JP2021080214A (ja) | ビオチンの製造方法 | |
| CN113292620B (zh) | 氯法拉滨中间体3’,5’-二-o-苯甲酰基-2-氯腺苷制备的改善工艺 |