JPS60174789A - 抗ウイルス剤 - Google Patents

抗ウイルス剤

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JPS60174789A
JPS60174789A JP60011124A JP1112485A JPS60174789A JP S60174789 A JPS60174789 A JP S60174789A JP 60011124 A JP60011124 A JP 60011124A JP 1112485 A JP1112485 A JP 1112485A JP S60174789 A JPS60174789 A JP S60174789A
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hydroxy
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hydroxymethyl
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JP60011124A
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ジヨン　ハナー
リチヤード　エル．トルマン
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Merck and Co Inc
Original Assignee
Merck and Co Inc
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Publication date
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    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/12—Antivirals
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
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    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
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    • C07F—ACYCLIC, CARBOCYCLIC OR HETEROCYCLIC COMPOUNDS CONTAINING ELEMENTS OTHER THAN CARBON, HYDROGEN, HALOGEN, OXYGEN, NITROGEN, SULFUR, SELENIUM OR TELLURIUM
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    • C07F9/6571—Heterocyclic compounds, e.g. containing phosphorus as a ring hetero atom having phosphorus atoms, with or without nitrogen, oxygen, sulfur, selenium or tellurium atoms, as ring hetero atoms having phosphorus and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
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Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 本発明は置換されたブチルグアニンに関する。これらの
化合物は抗ウィルス活性を持つ。
化合物は特にヘルペス　ウィルス、たとえばヘルペス　
シンプレックス　ウィルスに対シて有効である。この発
明はそのような化合物を調製する方法にも関する。
本発明の化合物は次の式■で表わすことができる。
１ 式中　Ｒ１は水酸基、アミノ基又はハロゲン原子（たと
えばフッ素原子、塩素原子、臭素原子又はヨウ素原子、
好ましくは塩素原子）であり、Ｒ２とＲ３は独立に水素
原子及び式％式％ で表わされるホスフェート基から選ばれるか、又はＲ２
−とＲ３は共同して式 ％式％ で表わされるホスフェート基若しくは で表わされるピロホスフェート基〔この場合Ｒ４とＲ５
は独立に水素原子、製薬的に受容しうる陽イオン（たと
えばナトリウムイオン、カリウムイオン、マグネシウム
イオン、カルシウムイオン、アンモニウムイオン又はア
ルキル基が１〜１０個の炭素原子を持つアルキルアンモ
ニウムのような置換されたアンモニウムイオン）、１〜
６個の炭素原子を持つアルキル基、フェニル基、アルキ
ル部分が１〜６個の炭素原子を持つフェニルアルキル基
、ホスフェート若しくはピロホスフェートから選ばれる
。〕を形成する。
本発明は上記化合物を調製するために重要な中間体にも
関する。たとえば、式ＩにおいてＲ′がベンジロキシ基
であり、Ｒ２とＲ３が各々ベンジロキシ基であるか、又
は共同してイソプロピリデン基であるような化合物であ
る。
以上の観点から、本発明の一つの化合物は式■で表わす
ことができ、 本発明の他の化合物は式１１１で表わすことができるこ
とが分る。
化合物■においては　Ｒ２とＲ３はホスフェート基を形
成し、それが付着している炭素原子と共同して１，３．
２−ジオキサフオスフオリナン環を形成しているのを見
ることができる。
式■の化学構造はＰａｎｄｉｔ等［Ｓｙｎｔｈｅｔｉｃ
Ｃｏｍｍｕｎｉｃａｔｉｏｎｓ　、　２　（６）、３４
５−３５１（１９７２）］により開示された。しかし、
後に実施例で示すようにＰａｎｄ　ｉ　を等はこの化合
物を単離しなかった。我々は、単離した化合物がまさし
くクロル、ヒドロキシ同族体であシ、このものは生物学
的に不活性であり、下記の構造を持つ吃のであることを
見出した。
Ｐａｎｄ　ｉ　ｔ　の反応は生物学的に活性な式■の化
合物と生物学的に不活性な式１■の化合物の二つを調製
する。活性の化合物は後に実施例で開示するようにクロ
マトグラフ分離によシ単離することかできる。しかしな
がら、声望の式Ｈの化合物は下記に示す工程により、よ
り良く調製することができる。
α Ｐａｎｄｉｔ　反応の出発物質でもある化合物■に前段
の加水分解を行って６−クロロ置換基をヒドロキシル基
に変換し、次いでベンシル保護基の接触的水素添加を行
う。その結果、所望のジオールが単一成分として得られ
る。
サイクリックホスフェート誘導体の調製法は下記の反応
工程に図示される。
■ｌ　■　■ ＸＸＩ Ｘ■ 化合物■は■に還元され、次いでシん酸化されて■がシ
ス及びトランス異性体の混合物として得られる。次に化
合物■はベンジルアルコールのシん酸化に用いられ、Ｘ
を生成する。Ｘのアリル基はオゾン分解と、次いで初め
に生成するアルデヒドをアルコールに還元することによ
り、所望のヒドロキシエチル置換基に変換される。同時
にオゾン分解はサイクリックＰＨ１をＰＶに変換する。
生産物Ｍはなおシス及びトランス異性体の混合物である
が、そのトシル”誘導体■に変換される。このシス及び
トランス異性体の混合物から、単一の異性体を結晶化に
より分離することができる。
Ｘｌｌの単一の異性体はＸ１ｌｌ　をアルキル化するこ
とに使用され、その結果９−異性体と７−異性体の混合
物が得られ、これらはクロマトグラフにより分離できる
。水素添加により所望の９＝異性体の脱保護基を行い、
生物学的に活性なサイクリックホスフェート−ナトリウ
ム塩ＸＶＩが得られる。所望のサイクリックホスフェー
ト項は化合物■をＯ−クロロフェニルフオスフオロジク
ロリデートにより直接りん酸化し、次いで標準的な水素
添加条件、たとえばパラジウム又は白金のような貴金属
触媒の存在下で水素ガスによる水素添加により脱保護基
を行うことによっても調製することができる。
化合物Ｈのより容易な調整法を下記の反応工程で示す。
化合物■のサイクリックジメチルアセクールである化合
物層は、アセトン溶液中酸触媒の存在下で都合よく調製
することができる。
化合物層はサイクリックホスフェートＭにおけると類似
の方法でオゾン分解と還元を行うことにより、ヒドロキ
シエチル誘導体Ｍ１に変換される。化合物層はそのトシ
ル体ＸＫに変換され、次いで化合物層のアルキル化に用
いることにより７−異性体と９−異性体の混合物が得ら
れ、これらはクロマトグラフにより分離することができ
る。９−異性体は最初に水素添加による部分的な脱保護
基反応によジローベンジル基を除去し、次いで温和な酸
水溶液で処理することによシ所望のジオール■が得られ
る。
さらに、化合物Ｈの他の便利な調製法を下記の反応工程
で示す。
Ｘ１１ 化合物■のジベンジルエーテルである化合物ＸＸは、化
合物■よりジメチルフォルムアミド溶液中でその二ナト
リウム　アルコレートをベンジルブロマイドでアルキル
化することによ、シ得られる。化合物豆はサイクリック
ホスフェートＭにおけると類似の方法でオゾン分解と還
元を行うことにより、ヒドロキシエチル誘導体に変換さ
れる。化合物用はそのトシ九体扉に変換され、これを化
合物用のアルキル化に用いることにより７−異性体と９
−異性体の混合物が得られ、これ等はクロマトグラフに
よシ分離することができる。次いで９−異性体はすべて
の三つのベンジル基を一段階の接触的水素化分解により
脱保護基され、所望のジオール■が得られる。
サイクリックピロホスフェートはジオールから調製する
ことができ、フオスフオラスオキシクロリドによるシん
酸化によりジオール　どスーホスフエート　二ナトリウ
ム塩が得られ、次いでジシクロへキシルカルボジイミド
を用いて環化することにより、所望の産物が二ナトリウ
ム塩として得られる。
下記の化合物は本発明の化合物の代表的なものである。
９−Ｃ４’−ヒドロキシー３′−（ヒドロキシメチル）
ブチルコグアニン、 ９−［４’　−ヒドロキシ−３′−（ヒトロバキシメチ
ル）ブチルコグアニン　サイクリックホスフェート、 ９−［４’−ヒドロキシ−３′−（ヒドロキシメチル）
ブチルコグアニン　サイクリックピロホスフェート、 ９−［４’−ヒドロキシ−３’−（ヒドロキシメチル）
ブチル：］−２，６−ジアミツフリン、 ９−（４’　−ヒドロキシ−３′−（ヒドロキシメチル
）ブチル］−２，６−ジアミツプリン　サイクリックホ
スフェート、 ９−［４’　−ヒドロキシ−３′−（ヒドロキシメチル
）ブチル］−２，６−ジアミツプリン　サイクリックピ
ロホスフェート、９−［４’　−ヒドロキシ−３′　−
（ヒドロキシメチル）ブチルクー２−アミノ−６−クロ
ロプリン、 ９−［４’　−ヒドロキシ−３′−（ヒドロキシメチル
）ブチルクー２−アミノ−６−クロロプリン　サイクリ
ックホスフェート、９−［４’　−ヒドロキシ−３′−
（ヒドロキシメチル）ブチルクー２−アミノ−６−クロ
ロプリン　サイクリックピロホスフェ−９−［４’　−
ヒドロキシ−３′−（ヒドロキシメチル）ブチルコグア
ニン　−ホスフエート　−ナトリウム塩、 ９−［４’　−ヒドロキシ−３′−（ヒドロキシメチル
）ブチル］−２，６−ジアミツプリン　−ホスフエート
　−ナトリウム塩、および ９−［４’−ヒドロキシ−３′−（ヒドロキシメチル）
ブチルクー２−アミノ−６−クロロプリン　−ホスフエ
ート　−ナトリウム塩 よシ好ましい化合物は下記のものである。
９−［４’　−ヒドロキシ−３′　−（ヒドロキシメチ
ル）ブチルコグアニン、 ９−［４’−ヒドロキシ−３′−（ヒドロキシメチル）
ブチルコグアニン　サイクリックホスフェート、 ９−［４’　−ヒドロキシ−３′−（ヒドロキシメチル
）ブチル、：ｌ−２，６−ジアミノプリン、 ９−４４’　−ヒドロキシ−３′−（ヒドロキシメチル
）ブチル］−２，６−ジアミツプリン　サイクリックホ
スフェート、 本発明の他の面においては、式（Ｉ）の化合物（この場
合Ｒ１、Ｒ２とｌ尤３は前文で定義されている。）、又
はそれの製薬的に受容しうる塩、それに伴う製薬的に受
容しうる担体とから成る医薬組成物又は調製物が提供さ
れる。特殊な観点においては、医薬組成物は有効単位投
与形態の式（Ｉ）の化合物から成る。
ここで使用するゝ有効単位投与“又は、１＼有効単位投
与量〃という用語は、生体内でウィルス生物に対して有
効となるに十分なあらかじめ設定された抗ウイルス物質
の量を表わす。製薬的に受容しうる担体とは、医薬の投
与の目的に有用な物質であシ、固体、液体又はガス状物
質であってよく、その他の点としては不活性で医薬的に
受容可能であシ、活性成分と両立し得るものである。
これらの医薬組成物は、組織内の又は組織外のいずれの
ウィルス感染の治療に使用するかによって、非経口的、
経口的に投与することができ、生薬又は膣生薬として使
用し、又局所的には軟膏、クリーム、エーロゾル、粉末
として使用し、又は点眼薬若しくは点鼻薬などとして与
えることができる。
組織内感染を治療するには、組成物は経口的又は非経口
的に哺乳動物体重Ｋｇ当りｏ、　ｉ〜２５０■、好まし
くは１．０〜５０■の投与水準で投与される。又、人間
については単位投与形態で使用され、たとえば単位投与
量当り１〜２５０■の量を毎日数回与える。
経口投与のためには、微粉末又は顆粒は稀釈剤、分散剤
及び／又は界面活性剤を含有することができ、又、通気
、水又はシロップ中に存在させること、乾燥状態又は非
水溶液又は懸濁液（この場合懸濁剤を含有させることが
できる。）の状態でカプセル又は香料袋の中に、錠剤（
この場合結合剤と潤活剤を含有させることができる。）
中に、又は水又はシロップによる懸濁液中に存在させる
ことができる。望ましい場合又は必要な場合には、香料
、保存剤、懸濁剤、増粘剤又は乳化剤を含有させること
ができる。錠剤と顆粒がより好ましい剤形であり、これ
らはコーティングすることができる。
非経口投与又は点滴薬としての投与、たとえば眼の感染
に対する場合においては、化合物は水溶液中で０．１〜
１０チ（ｗ／ｖ　）、よシ好ましくは０．１〜７チ（Ｗ
／ｖ）、最も好ましくは０．２　％　（ｗ／ｖ　）の濃
度に存在させることができる。溶液は抗酸化剤、緩衝液
などを含有することができる。
眼の感染又は他の外部組織、たとえば口と皮膚の感染の
何れかのためには、化合物は患者の体の感染部位に局所
用軟膏又はクリームとしてより好ましく使用することが
できる。
化合物は軟膏、たとえば水溶性軟膏基剤、又はクリーム
、たとえば水中油型クリーム基剤の中に約０．１〜１０
％（ｗ／ｖ　）、よシ好ましくは０．１〜７％（ｗ／ｖ
　）　、最も好ましくは１チ存在させることができる。
下記の限定的でない実施例は、本発明の化合物及び組成
物の製造を例示するものである。
すべての温度は℃で表示する。
実施例　１ ９−［４’−クロロ−３′−（ヒドロキシ９−［４’　
−ベンジロキシ−３′−（ベンジロキシメチル）ブチル
］−６−クロロプリン（Ｐａｎｄｉｔｅｔａｌ　＋　上
記を参照１３００ｍｇ）をエタノール（６−）と２Ｎ塩
酸（６ゴ）の混合液に溶解し、透明な溶液を油浴中で加
熱沸騰させた。エタノールは約３０分かけて除々に留去
し、次いで残った２Ｎ塩酸溶液を油浴巾約１４０°で還
流下ゆつ〈シ蒸留を継続した。３時間後溶液量は約２−
に減少した。
一部を薄層クロマトグラフ〔シリカゲル：ＣＨＱ！３／
９０％メタノール水／酢酸（６０：４０：ｏ、１）、］
で分析し、反応が未完了なることが決定された。反応溶
液は更に２Ｎ塩酸（２ｍ１．、）で稀釈し、還流冷却下
で更に２時間加熱し、次いで最初は１００°窒素気流中
、次に１００°、０．５ｍｍの圧力下で蒸発乾固させた
。
粗生産物は淡褐色、泡状ないしガラス状を呈した（　２
０４　ｍｇ）。
０．９４Ｘ５０＞　オクタデシルシラノキシシリカ（Ｐ
ａｒｔｉｓｉｌ　Ｍａｇｎｕｍ　９−　ＯＤ　Ｓ　−２
）のカラムと反応混合物の一部４０１ｎｇを２０係メタ
ノール水に溶解したものを用いる調整用逆相液体クロマ
トグラフと２９０　ｎｍ　におけるＵＶ検出により、四
物質の良い分析結果が得られた。二つの主要生産物を熱
水から再結晶し、質量分析と２００　Ｍ［ＩｚのＮＭＲ
スペクトルによりその構造が選定された。二物質のＵＶ
スペクトルは、それらがグアニン発色団を持つことを示
した。
分画２は質量分析とＮＭＲの標準及びｍ、ｐ。
２７３〜２７５°であることから、実施例３の標記化合
物と同一であった。質量分析とＮＭＲの数値は下記の通
シであった。ＭＳ［高速原子衝撃（ＦＡＢ）］　：Ｍ＋
Ｈ＝２５４゜：１．８９　（ｄｔ、２Ｈ，Ｊ＝７及び７
Ｈｚ。
ＣＨ２千）　；３．６４　（ｄ　、　４Ｈ、’Ｊ＝６Ｈ
ｚ　。
（−ＣＨ２０−）２　）　：４．１　ｓ　（ｔ　、　２
Ｈ。
Ｊ　＝７　Ｈｚ　、　Ｎ−ＣＨ２）　；　７．８８　（
’ｓ　、　ＩＨ。
Ｃ８−Ｈ）。
分画４は質量分析による検討の結果、共有結５合を持、
ｐ塩素原子を持ρことが示され；１ｌＵＶ及びＮ　Ｊ　
ＨＢスペク７トルによゐ試験に、基づいて式■（上記）
の構造が選定された。ｍ、ｐ、　１７８〜１８２°　で
あシ、Ｐａｎｄ　ｉ　ｔ　等により公表された唯一の限
定的な物理的特性値とよく一致した。質量分析、紫外吸
収スペクトル、ＮＭＲの数値は下記の通りであった。
ＭＳ　（ＦＡＢ　）：Ｍ＋Ｈ＝２７２及び２７４（二重
ピーク） Ｕｖ：λｍａｘ　２５２　ｎｍａ ＮＭＲ（Ｄ２０Ｊδ：１．９４（、ｍ、３Ｈ，＋及び−
ＣＨ，、十）　；３．６６　（ｄ　、２Ｈ，Ｊ＝５Ｈｚ
　、−ＣＨ２αＪ　：３．７２　（ｄ　、２Ｈ，Ｊ＝５
　Ｈｚ　、−ＣＨ２０−）；４．１　９　（ｔ　、　２
　Ｈ、Ｊ−７Ｈｚ　、Ｎ　ＣＨ２）　：　７．８９　（
ｓ　、Ｉ　Ｈ。
Ｃ３−Ｈ）　。
実施例　２ ９−４４’　−ベンジロキシ−３′−（ベン９−［４’
−ベンジロキシ−３′−（ベンジロキシメチル）ブチル
〕−６−クロロプリン（３７７ｒｑ　）をエタノール（
１０Ｔｎｌ）に溶解し、２Ｎ塩酸（５ｍｌ）を添加した
。次いで透明な溶液をゆるく栓をしたフラスコに入れ、
８０°　に加熱した。８時間後薄層クロマトグラフ〔シ
リカゲル：ＣＨ′α３／９０　％メタノール水（９０：
１０）］で反応の完了を決定した。反応液を８０°、０
．５　ｍｍで蒸発乾燥した結果黄色カム状物（３８５ｍ
ｙ　）が残り、これを熱水（４ｍｌ　）　／エタノール
（１−）で結晶化して無色の棄状物（２５２■）が得ら
れｍ、ｐ、２１０〜２２４°　であった。熱エタノール
からの再結を二重行い、ｍ、ｐ、２１８〜２２２°の純
粋な生産物（２３７ｍｙ、６５％）を得だ。
ＮＭＲ（Ｄ２０）δ：１．８３（広いｓ　、　３　Ｈ。
（−ＣＨ２０）２）；４．０２（ｔ、２Ｈ，Ｊ＝６Ｈｚ
　、　Ｎ−ＣＨ２）　：　４．４４　（ｓ　、　４Ｈ。
０ＣＨ２Ｐｈ　）　：’６．４３　（ｓ　、　２　Ｈ、
−ＮＨ，、）ニア、３４（ｍ、’ＩＯＨ，Ａｒ）；７．
７０（ｓ。
ＩＨ，Ｃ３−Ｈ）。
実施例　３ ９−［４’　−ヒドロキシ−３′−（ヒドロ９−［４’
−ベンジロキシ−３′−（ベンジロキシメチル）ブチル
コグアニン（１９０■）をメタノール（５−）に懸濁し
、２２°、マグネチツクスタラーで攪拌しなからｐ−ト
ルエンスルフォン酸　−水和物（８３■）を添加し、得
られた透明な溶液に２０チ Ｐｄ（ＯＨ）ｚ／Ｃ触媒（３８ｍ９）を添加した。次い
で室温加圧下で尿素添加を行った。６０分後薄層クロマ
トグラフ［シリカゲル：ＣＨα３／９０チメタノール水
（７０：３０）］で確認の結果、反応は完了した。水（
２ｄ）を反応混液に添加し、次いで２Ｎ水酸化ナトリウ
ム（約０．３２１ｎりでｐＨ７，０に滴定した。７００
１００閣で混液から大部分のメタノールを蒸発し、残っ
た熱水性混液を珪藻土（３ｕｐｅｒｃａｌ）で濾過し、
熱水（２Ｘ　”／２　ｍｌ　）で洗浄した。
透明なｐ液は約７０°、１００ＩＩＩＩＩ＋で蒸発して
約１−とし結晶化した結果、無色、光沢のない棄状物（
７０ｒｎｇ）が得られ、ｍ、ｐ、約２５０〜２７１°　
であった。母液を約７０°、０．５ｍで蒸発し、残った
無色粘ｉ［の固体（２４７Ｗ）を２枚の８インチ×８イ
ンチ、２００００００ミフロンＣＦシリカゲルＣＨα３
／９０％メタノール水（５０：５０））を用いてクロマ
トグラフを行った。適当な活性部分を同じ溶剤で十分に
抽出し、得られた固体（５９１１１ｖ）を熱水（１ｄ）
から結晶化して無色、光沢のない棄状物（１９ｖ）が得
られ、ｍ、ｐ、２６８〜１７３°　であった。二つの収
得物を合併し、水から結晶化して無色、光沢の無い棄状
物が得られ、ｍ、ｐ、２７１〜２７５°　であった。
ＮＭＲスペクトルは、実施例１の中で分画２として示し
たものと同一であった。
実施例　４ ５−４２’−（２−アミノ−１，９−ジヒドロ−６−オ
キソ−６Ｈ−プリン−９−イル）エチル〕−２−ヒドロ
キシー２−オキソ−１，３，２−ジオキサフオスフオリ
ナ工程Ａ ジエチルアリルマロネート（９６，ＯＯｇ、。
０．４８モル）をテトラヒドロフランに溶解したリチウ
ムアルミニウムハイドライドの１．０モル溶液８００ｄ
にマグネチツクスタラーで激しく攪拌しながら３０分間
にわたって滴下した。還流下で混液は反応熱のため沸騰
した。
更に１時間かけて混液を攪拌しながら室温まで冷却した
。次いで飽和食塩水（４０ｏｙ）を滴下し、還流下で混
液は丙び沸騰した。適度の顆粒状の無機物性の沈殿が生
成した。次いで混液は室温まで冷却し、上澄液を素焼濾
過器を通して傾瀉した。無機物性の物質は２００ｒｎｌ
のエーテルを加えて振とりすることを２回行い、合併し
た抽出液は約６０°　（湯浴温度）、１２０１ＩＩ＋＋
の圧力下で蒸発させて淡黄色油状物が得られた。乾燥の
ため、この油状物を２５０−のエーテルに溶解し硫酸マ
グネシウムを添加した。涙過後、上澄液を蒸発して淡黄
色油状物（５９，８１９）が得られ、このものを１×１
０ｃｒｎのＶ　ｉ　ｇ　ｒ　ｅ　ｕ　ｘカラムを通して
分画的に蒸留した。ｂ、ｐ、ｓｓ°／　０．２　ｍｍ圧
力の分画（４０，０５ｐ）である２−アリルプロパン−
１，３−ジオールを次の工程で使用するため保持した。
工程　Ｂ ２−アリルプロパン−１，３−ジオール（ｚｏ、ｏｏｇ
）とふるいを通し乾燥した上りエチルアミン（３４，８
４ｇ）を混合した。次いで無水エーテルを添加して液量
を１００ｍ１！とじだ（溶液Ａ）。新しく蒸留した三塩
化りんｐＣｔｓ（２３，６５Ｎ　）を無水エーテルに溶
解して液量をｉｏｏ＃Ｉ７！とした（溶液Ｂ）。水浴中
で０６、乾燥窒素気流中で激しく機械的に攪拌する無水
エーテル（４００ｄ）に溶液Ａ及びＢを１時間にわたっ
て同時に等速度で滴下した。各部分は即時に反応し、混
液は沈殿するＨＮ　＋Ｅ　ｔ　３α−と共に粘重なスラ
リーとなった。攪拌は０°で更に３０分分間性した。次
いで混液を濾過し、固形物を２００ｍのエーテルで洗浄
することを２回行った。合併したエーテルのＦ液を約５
０°（湯浴温度）、１００■の圧力で蒸発した。残留物
は無色の油状物（３１，８８Ｎ）であシ、これを１×１
０ｔｍのＶｉｇｒｅｕｘカラムを通して分画的に蒸留し
た。
ｂ、ｐ、ｓａ〜６１°１０．５簡圧力の分画を合併しく
　１８．７２９　）　、同一の装置で再蒸留した。
ｂ、ｐ、４２〜４４°１０．１５簡圧力の分画である５
−アリル−２−クロロ−１，３，２−ジオキサフオスフ
オリナンの３．２：１．０のシス及びトランスの異性体
混合物（１６，１４！９）ｔ”次の工程のために保持し
た。このものは下記のＮＭＲスペクトルを持っている。
Ｘ／”Ｈ２＼１．９２　ｍ　２．５６　ｍ０ＣＨＡ　４
．００　ｍ　３．９０　ｍ０ＣＨＢ　４．２５ｍ　４．
７８ｍ ２Ｃ Ｖ５．１４ｍ　５．１４ｍ 工程Ｃ ５−アリル−２−クロロ−１，３，２−ジオキサフオス
フオリナン（１，０００，！ｉ’）を無水エーテル（５
ｄｌに溶解し、ベンジルアルコール（６２８■）とふる
いを通し乾燥したトリエチルアミン（５６０■）を無水
エーテル（２０ｍｇりに溶解した溶液に、マグネチツク
スタラーで攪拌しながら、水浴中でＯｏ、乾燥窒素気流
中で滴下した。ＨＮＥｔ、＋α−は速やかに分離した。
混液は２２°　で２０分間攪拌し、次いで濾過した。固
形物を１０−のエーテルで洗浄することを２回行い、合
併したエーテル溶液は約４０°、１００１ＩＩＩ１１の
圧力で蒸発し、５−アリル−２−ベンジロキシ−１゜３
．２−ジオキサフオスフオリナンのシス及びトランスの
混合物が無色の油状物（１，４６１１）として得られた
。この油状物の数〜をＮＭＲのために保持し、残シの試
料は下記の如くオゾンとナトリウム　ボロハイドライド
による処理を一度に行った。Ｎ　Ｍ、　Ｒ分析の結果、
トランス：シスの比娃３．１７：１であった。
工程り 新しく調製した５−アリル−２−ベンジロキシ−１，３
，２−ジオキサフオスフオリナン（１，４００９ンをＣ
Ｈ３ＣＮ　（２８ｄ　）に溶解し、５ｏｌｖｅｎｔ　Ｒ
ｅｄ　２３色素（５ｕｄａｎ　Ｉｌｌ　）をアセトニト
リルに飽和させた溶液０，１．ｍ７！を添加した。淡゛
桃色の溶液はドライアイス−メタノール浴中、−１５°
　でマグネチツクスタラーで攪拌しながら冷却し、Ｗｅ
ｌｓｂａｃｈ　Ｔ　８１６発生機（８ボンド／平方イン
チ、９０ボルト約１　／　２リットル／分、約１　／　
２ミリモル０３７分）から発生する０□１０．の気流を
泡立ち通過させ、塩化カルシウムを満たした管を通して
排出した。４２分後、反応液はきわめてわずかに桃色程
度になり、０２１０３の通気を閉じた。次いで過剰の（
ＣＨ３）２５（０，８２ｇ）を反応溶液に添加し、−１
５゜の水浴を湯浴に変え、３００１５分保った。
反応溶液を約２３°に保ち、過剰のナトリウム　ボロハ
イドライド（０，２１０ｇ）を約２分かけて少しづつ添
加した。速い反応が起り、生成した無色の懸濁液は室温
で２０分攪拌した。次いで懸濁液を水浴中で冷却し、こ
れに食塩を飽和させた塩酸水溶液のわずかに過剰な量（
約５−）を滴下した。混液を３０ｍｇのクロロホルムで
稀釈し、振とうし、次いで有機物性の相は傾瀉して湿潤
不透明な無機物性の相から除いた。無機物性の相は２０
−のクロロホルムと共に傾瀉することにより抽出し、次
いで合併したクロロホルム溶液は硫酸マグネシウムの上
で乾燥し、濾過、そして約５０°、０．５■の圧力下で
蒸発した結果、極淡黄色、粘性のある油状物（１，４０
５ｇ）が残った。
この油状物をヘキサン／７５チ酢酸エチルで下記のよう
に調製し、２．２ＸＩＱ、５ｃｒｎのシリカゲル（１４
ｇ）を用いてクロマトグラフを行った。すなわち、油状
物は３０ｍのヘキサン／７５％酢酸エチルと共に振とう
し、粘重なペーストが形成５した。上澄液はカラムの中
に傾瀉した。次いでペーストは１０ｒｎｌの溶媒で傾瀉
することを３回行うことにより抽出し、カラムの溶離液
を集めて分画１とし、これを約６０°、０５謔の圧力下
で蒸発した。この方法を、下記の表１に記載した種々の
溶媒につき１０ｍＬ、３回の繰返しを行った。分画５の
後にはきわめてわずかな不溶物質が残った。
表　１ 分画２と３は、ヘキサン／７５ｑｂ酢酸エチルを溶媒と
して使用するシリカゲル上の薄層クロマトグラフによシ
同一と決定された。同様に分画６と７は同一と決定され
た。ＮＭＲは分画６と７は所望の２−ベンジロキシ−５
−（２′−ヒドロキシエチル）−１，３，２−ジオキサ
フオスフオリナンであシ、トランス：シスの比が２．６
：１の混合物であること、又分画２と３は５−アリル−
２−ベンジロキシ−２−オキソ−１，３，２−ジオキサ
フオリナンであシ、トランス：シスの比が３：１の混合
物であることを示した。後者の化合物はＦｕｌｌのみが
ｐＶ　に酸化した不完全なオゾン化の結果の産物である
。
工程Ｅ 再結晶したｐ−トルエンスルフォニルクロライド（４７
９ｒｎｇ）を０°　（水浴）でふるいを通して乾燥した
ピリジン（１，５ｍ／　）に溶かした２−ベンジロキシ
−５（２’　−ヒドロキシエチル）−２−オキソ−１，
３，２−ジオキサフオスフオリナン（５７０ｒｎｇ）の
溶液に添加し、溶液を３時間窒素気流中でマグネチツク
スタラーで攪拌した。溶液は汰黄色のどろどろした液体
となった。酢酸エチルを溶媒とするシリカゲル上の薄層
クロマトグラフは反応は不完全であることを示した。よ
って、追加のｐ−トルエンスルホニルクロライド（４０
■）を反応混液に添加し、次いで２２゜に加温し３０分
間保つと、透明黄色の溶液となった。もう一度薄層クロ
マトグラフを行った所、反応が不完全であることが示さ
れた。
更に２２°、５０分保った後、溶液を５ゴの酢酸エチル
と０．５−の水との混液と共に１分間振とうした。次い
で更に２５ｍの酢酸エチルを添加した。次いで溶液を５
ｍｌの水で２回、５ｄのＩＮ塩酸で２回、５＃Ｉｉ！の
５チ炭酸ナトリウム水溶液、５蔵の水の順で抽出した。
次に溶液を硫酸マグネシウムの上で乾燥し、ｐ過、次い
で６０°、０．５ｍｍの圧力下で蒸発した結果、無色の
ガム状物（５０３ｍＷ　）が得られた。ＣＤｃｌ、を使
用したＮＭＲは、物質が所望の生産物のシス／トランス
の混合物であるように見えることを示した。室温で一晩
放置した所、粗生産物は部分的に結晶した。粗生産物を
石油エーテル又はジエチルエーテルと共にすりつぶすと
ガム状の生産物が得られた。
しかしながら、０．５−のエタノールと共に行うとこま
かぐ分離した固形物が形成された。
固形物は戸別し、０２ｒｎｌのエタノールで２回洗浄し
、２２°、０．５　ｔａｎの圧力下で乾燥して２−ベン
ジロキシ−５−（２−ｐ−）ルエンスルフオニロキシエ
チル）−１，３，２−ジオキサフオスフオリナンが無色
のろう状固形物（１６０■）として得られる。　ｍ、ｐ
、１１８〜１２１゜ ＮＭＲ（ＣＤα、）δ：　２．０５　（−ｍ　、　Ｌ　
Ｈ、Ｆ）：２．０５　（’ｔ　、　２Ｈ、Ｊ＝５．５１
１ｚ　、　−ＣＩ（、：’Ｐ）：２．４７　（ｓ　、３
Ｈ，ＴｓＣＩ（３）　：４．０７〜４．２２　（ｍ　、
２Ｈ，Ｐ−ＯＣＩＩＡ−）　：４．１６（ｔ　、２　Ｈ
、Ｊ　＝　５．　５　Ｈｚ　、ＴｓＯＣＨ２−ン　；４
．３６〜４．４１　（ｍ　、　２Ｈ、Ｐ　−０ＣＨｎ−
）；５．１１　（ｄ　、　２　Ｈ、Ｊ＝８１−１７．　
、Ｐ−ＯＣＨ２Ｐｈ）ニア、４０及び７．８０　（ＡＢ
ｑ　、　４　Ｈ、Ｊ　＝８Ｈｚ。
Ｔｓ）ニア、４３（ｓ、５Ｈ，Ｐｈ） 工程Ｆ Ｗ、　Ａ　、　Ｂｏｗｌｅｓ　ｅｔ　ａｌ、　、　Ｊ、
　Ｍｅｄ、　Ｃｈｅｍ、　。
旦、４７１　（１９６３）に記載の方法で調製した２−
アミノ−６ベンジロキシプリン（１１３ｍｇ）を２３°
でふるいを通して乾燥したジメチルフォルムアミド（１
ｍｌ　）に溶解し、曇りのある溶液ができた。この溶液
を５７チナトリウム　ハイドライド油中分散物（２４■
）と共に処理した。マグネチツクスタラーで数分間激し
く攪拌した後、反応液の油状の固まりは泡立ちと共に除
々に砕けて曇りのある溶液を形成した。２−ベンジロキ
シ−５−＜２’　−ｐ−トルエンスルフオニロキシエチ
ル）−２−オキソ−１，ａ　、２−ジオキサフオスフオ
リナン（２００■）を２３°で反応溶液に添加し、乾燥
窒素中でマグネチツクスタラーで攪拌しながら速やかに
溶解した。３時間後、酢酸エチル／１０％メタノールを
溶媒としたシリカゲル上での薄層クロマトグラフにより
、溶液試料を試験した。
反応が不完全であることが判明し、そのため−晩反応を
継続した。次いで反応溶液は２５−の酢酸エチルで稀釈
し１．５＋ｍの水での洗浄を４回行い、硫酸マグネシウ
ム上で乾燥し、ｐ過、そして６０°、０１祁の圧力下で
蒸発した所、無色のガラス状物（２５４ｍｙ　）が残っ
た。この物はクロロホルム／９０チメタノール水（８０
／２０）を溶媒とし、２０００ミクロンのシリカゲル板
を使用する調製用薄層クロマトグラフに当てた後、更に
同一溶媒を使用し、５００ミクロンの板による調製用薄
層クロマトグラフを行った。クロロホルム／９０％メタ
ノール水（８０／２０）でＲｆ＝０．４７　のバンドを
抽出し、ｒ過、そして約６０°、Ｑ、５ｗｎの圧力下で
蒸発して５−［２’−（２−アミノ−６−ペンジロキシ
ー７Ｈ−プリン−７−イル）エチル〕−２−ベンジロキ
シー２−オキソ−１，３，２−ジオキソフオスフオリナ
ンの７−異性体（４６＋＋＋ｇ）を収得した。
ＮＭＲ（ＣＤα３）δ：　］−４５（ｍ、ＩＨ。
７．５．、Ｈｚ　、　−ＣＨｚ＋　）　：３．９２　（
ｍ　、２１［（。
Ｊ＝２．０　、（Ｐ　）　、１　１．５　（’ｇｅｍ　
）　、＜ＩＨｚ　、　Ｐ−０−ＣＨｅｑ、）　：４．１
５　（ｍ　、　２Ｈ，Ｊ＝１１．５　（ｇｅｍ）、４　
（Ｐ）、＜ＩＨｚ　、Ｐ　−〇−ＣＨａｘ、）　：４．
２０　（ｔ　、２Ｈ、Ｊ＝７．５　Ｈｚ　、　Ｎ−ＣＨ
ｚ　）　：　５．０８（ｄ　＋　２　Ｈ＋　Ｊ　〜８　
Ｈｚ　＋　Ｐ　ＯＣＨ２Ａｒ）：５．２６　（ｓ　、２
Ｈ，ＮＨ２）：５．４７　（ｓ　。
２　Ｈ、ＯＣＨ２Ａｒ　）　：　７．３　４〜７．４３
　（ｍ　。
１　０　Ｈ、Ａｒ　）　：　７．７　７　（ｓ　、Ｉ　
Ｈ９Ｃｓ−Ｈ） シリル化した産物の質量スペクトルは、ｍｌｅが５６７
（すなわち、４９５＋７’２）を示した。
Ｒｆ＝０．６０のバンドをクロロホルム／９０チメタノ
ール水（９０／ｌＯンで抽出し、ν過、そして約６００
．０．５１＋ＩＩ＋＋の圧力下で乾燥して５−［２’−
（２−アミノ−６−ペンジロキシー９Ｈ−プリン−９−
イル）エチル〕−２−ベンジロキシー２−オキソ−１，
３゜２−ジオキサフオスフオリナンの９−異性体（７２
Ｗ）が無色の泡状物として得られた。
エタノールから再結して無色のプリズムが得られ、ｍ、
ｐ、１’６２〜１６６°であった。質量スペクトルは４
９５．１６６３の分子イオンを示した（計算値は４９５
．１６７２であった）。
ＮＭＲ（ＣＤα３）δ：　１．５７（ｍ、ＩＨ。
７Ｈｚ　、　Ｎ　ＣＨ２）　：　４．１８〜４．３２　
（ｍ　。
４Ｈ，ｍ、Ｐ（ＯＣＨ２）２）：４．９９（ｓｔ２Ｈ，
ＮＨ２）：５．１０　（ｄ、２Ｈ，’Ｊ＝８　比、Ｐ　
ＯＣＨ２Ａｒ　）：５．−５４　（ｓ　、２Ｈ、ＯＣＨ
，Ａｒ　）　；　７．２９〜７．５２　（ｍ　。
１０Ｈ，Ａｒ）ニア、５９（ｓ、ｌｌｉ、Ｃ３−Ｈ） 構造の最終的な確定が単結晶エックス線結晶学的分析に
より得られ、それによるとジオキサフオスフオリナン環
ハ椅子形であり、大きな２，５−置換基はトランス及び
ジプキシヤルであり、プリン系へ９位において付着して
いることが示された。
工程Ｇ ５−［２’−（２−アミノ−６−ペンジロキシプリンー
９−イル“）エチル〕−２−ベンジロキシー２−オキソ
−１，３，２−ジオキサフオスフオリナン（７０ｍ９）
をメタノール（５＃＋７りに溶解し、２０％水酸化パラ
ジウム／炭素触媒（２０ｑ）を添加した。混液は２時間
、常温常圧下においてマグネチツクスタラーで激しく攪
拌しながら水素添加を行った。
次いで曇りのある混液はＦｉｓｈｅｒ　珪藻±（Ｃｅ１
ｉｔｅ　）　（ｐ過助材を通して濾過し、更にｌｌ１１
１！のメタノールでの洗浄を３回行った。
次いで触媒と戸床は９０°で、３ｄの水での抽出を３回
行い、固形物を遠心沈殿し、熱い上澄液を新しいＦ材の
床を通して傾瀉した。
合併した涙液は約６０°、０．５ｍの圧力で蒸発し、無
色の結晶状゛固形物＜３７Ｗｖ）が残った。この物質は
重水に極めてわずかしか溶けなかつ次が、所望の生産物
である５−４２’−（２−アミノ−１，９−ジヒドロ−
６−オキソ−６Ｈ−プリン−９−イル）エチル〕−２−
ヒドロキシー２−オキソ−１，３，２−ジオキサフオス
フオリナンの良好なＮＭＲスペクトルとδ：５．８と７
．５にある小さい無関係なピークとを与えた。
ＮＭＲ（Ｄ２０１δ：　２．０１　（ｍ　、　ＩＩ（、
ｔ）；２．０２　（ｔ　、　２Ｈ、Ｊ＝６１１ｚ　、　
−ＣＨ２千）；４．１１　（ｄｄｄ　、２Ｈ，Ｊ＝１２
．１２及び５Ｈｚ　、Ｐ−０−ｃＨａ）　；７１．３０
　（ｔ　、２Ｈ。
Ｊ＝６Ｈｚ　、　Ｎ　ＣＨ２−１；　４．３６　（ｄｄ
ｄ　。
２）Ｉ、Ｊ＝１２．１２及び約２１（ｚ、Ｐ−０−ＣＨ
ｎ　ｌ　：　８．６９　（広いｓ、ＩＨ，ＣＢ−Ｈ） 上記の物質をそのナトリウム塩に変換するため、３５■
の物質を２３°で２７！の蒸留水に懸濁し、ＩＮ水酸化
ナトリウム（８８μｔ）を注射器からゆっくり添加し、
始発ｐＨ約１から７まで滴定した。固形物は容易に溶解
した。
溶液は沖過し凍結乾燥した結果無色の粉末（３８■）が
得られた。
ＮＭＲ（Ｄ２０）δ：　１．９５（ｔｏｖｅｒｒｎ＋（
ｄｄｄ　、２Ｈ，Ｊ＝１２．１２及び５　Ｈｚ　。
Ｐ−０−ＣＨ，ｒ）：４．１７　（ｔ　、２Ｈ，Ｊ＝　
６　Ｈｚ　、　Ｎ　−ｃＨ，）　：　４．３３（ｄｄｄ
。
２Ｈ，Ｊ＝１２．１２及び２Ｈｚ、Ｐ−０−ＣＨｎ　）
　：　７．９７（広いｓ、ＩＨ，ＣＢ−Ｈ） この外、５，５８と７．４６〜７．５６に小さいために
δ１．９５の照射を行ったところ、δ４．０９　（ｄｄ
　、　２Ｈ、Ｊ＝１１．５及び１１，５Ｈｚ　、Ｐ−０
−ＣＨＡ）　：４．１７　（ｓ　、２Ｈ。
Ｎ−ＣＨ２）　：　４．３之（ｄｄ　、　２Ｈ、Ｊ＝１
１．７及び１１．７　Ｈｚ　、　Ｐ−０−ＣＨｊ？　）
　についてのスペクトルが単純化された。
５−［２’−（２−アミノ−１，９−ジヒドロ−６−オ
キソ−６Ｈ−プリン−９−イル）エチル〕−２−ヒドロ
キシー２−オキソ−１，３，２−フォスフォリナンを０
．９４　Ｘ５０ｃｒｎのオクタデシルシラノキシシリカ
（Ｐａｒｔｉｓｉｌ　Ｍ９　、０ＤＳ−２）カラムを使
用する逆相液体クロマトグラフにょシ下記のように精製
した。すなわち、精製をすべき３５■の物質を約４７０
μｔ　の水に溶解し、次いテ５０．１００．１００　Ｘ
ｌ　００　％　、１２０　ｔｔｌの連続的な注入を行っ
た。溶離液は流速５．０１ｒ１１／分で１チテトラヒド
ロフラン水溶液であり、最大値をはずれた２　９５　ｎ
ｍ　の紫外吸収を監視した。約３ないし５分にある優勢
なピークを集めた。合併した溶離液は凍結乾燥し無色で
綿毛のような固形物（３０■）が得られた。ＮＭＲスペ
クトルはきれいで鋭く、余分なピークが無く、生産物の
純粋度を確認する結果となった。
ＵＶ（０，０ＩＮ水酸化ナトリウムン：λｍａｘ２１１
．２５１及び２７０　ｎｍ 実施例　５ ９−（４’−ベンジロキシ−３７−ベンジロキシメチル
）ブチル−２，６−ジアミノ２−アミノ−９−１４’　
−ベンジロキシ−３′−ベンジロキシメチル）ブチル−
６−クロｃｌ−９Ｈ−プｊＪン（１，！７　）を過剰の
アンモニア水（３０ｍ）と共に、ステンレス鋼製ボンベ
の中で１００°で２０時間加熱する。アンモニヤを蒸発
させ、非揮発性残渣をクロロホルムと水の間で分配する
。乾燥したクロロホルム層を蒸発して小量とし、溶離用
溶媒（ＣＨα３／ＭｅＯＨｌ中でメタノール比率（０〜
２０％）を増加させるグラジェント溶離法によシ、シリ
カゲルカラム上でクロマトグラフを行なう。溶離液を紫
外吸収と薄層クロマトグラフで監視し、適当な分画を集
めて蒸発すると９−（４’　−ベンジロキシ−３′−ベ
ンジロキシメチル）ブチル−２，６−ジアミツー９Ｈ−
プリンを得る。
実施例６ ２．６−ジアミツー９−（４’　−ヒドロキシ−３′−
ヒドロキシメチル）ブチル−９−（４’　−ベンジロキ
シ−３′−ベンジロキシメチル）ブチル−２，６−ジア
ミツー９Ｈ−プリン（２００■）を２当量のｐ−トルエ
ンスルフォン酸　−水和物（１７６■）を含むメタノー
ル（１０ｄ）に溶解し、２０チ水酸化パラジウム／炭素
触媒（５０ｍｇ）を添加する。混液を室温常圧下で薄層
クロマトグラフで試料に残存出発物Ｔ↓が見えなくなる
まで水素添加を行う。水（５＃Ｉ７りを添加し、次いで
ｌ　Ｎ　−ＮａＯＨを添加し酸性混液を中和する（ｐＨ
＝７）。大部分のメタノールヲ７０゜／　１００　Ｗｍ
で蒸発し去り、触媒を除くため熱い水層を珪藻土（５ｕ
ｐｅｒｃａｌ　）　を通してｐ遇する。Ｆ液を７０°／
　１００　ｍ　で濃縮し、所望の２，６−ジアミツー９
−　（４’−ヒドロキシ−３′−ヒドロキシメチル）ブ
チル−９Ｈ−プリンを結晶化させる。
実施例７ ９−［４’−ヒドロキシ−３′−（ヒドロキシメチル）
ブチルコグアニン　−及び二９−［４’　−ヒドロキシ
−３′　−（ヒドロキシメチル）ブチルコグアニン（，
１，ＯＯ，！ｉ’）を２２°で無水ピリジン（１００ｄ
）に懸濁し、２当量のジベンジルフオスフオロクロリデ
ートで処理する。混液を常温で２０時間攪拌し、次いで
３０°　／　０．５　ｍｍで蒸発して小量（ｉｏｒｎｌ
）とする。クロロホルムＩ　２００　ｍ／）を添加し、
溶液を水で洗浄する（４ｘ４０ｍ７り。
有機物の層を硫酸マグネシウムの上で乾燥し、濾過し、
６０°／　０．５　ｍ＋ｎで蒸発させる。メタノール濃
度を増加（０〜１０％）させながら、クロロホルム中の
シリカゲル上で残渣をクロマトグラフを行うと、最初に
出発物質ジオールのモノジベンジルホスフェート、次い
で一ジベンジルホスフェートが溶離し、後者の化合物は
セラミ体の混合物として得られる。
実施例　８ ｄｉ　９−［４’−ヒドロキシー３′−（ヒドロキシメ
チル）ブチルコグアニン　−ホスフエート、及び−ホス
フエート　−ナトｄｚ９−［４’　−ヒドロキシ−３′
−ヒドロキシメチル）ブチルコグアニン　−ジベンジル
ホスフエート（１００■）をメタノール（２ｏ　ｍｅ　
）に懸濁し、２０％水酸化パラジウム／炭素触媒（２０
■）を添加する。混液を常温常圧下で３時間水素添加し
、次いでＦｉｓｈｅｒ　珪藻土ｐ過助材（Ｃｅ１ｉｔｅ
　）　を通して沢過し、追加のメタノールで洗浄する。
触媒と濾過床を９０°で水（３ｘ５Ｐりで抽出し、固形
物を遠心沈殿して熱い上澄液を新しいｐ過動材床を通し
て傾瀉する。合併した水性涙液を６０°／　０．５　ｍ
で蒸発すると、所望のジオール　−ホスフエートが無色
の結晶性固形物として残る。
この、生産物を水に懸濁し、１当量のＩＮ水酸化ナトリ
ウムを添加してｐＨを約６にすることによシその一ナト
リウム塩に変換する。透明な溶液を凍結乾燥するとｄｔ
　９−［４’−ヒドロキシ−３′−（ヒドロキシメチル
）ブチルコグアニン　−ホスフエート　−ナトリウム塩
が得られる。
類似の方法で９−［４’−ヒドロキシ−３′−（ヒドロ
キシメチル）ブチルコグアニンニジん酸塩と誘導される
ニホスフエート　二ナトリウム塩を調整する。
実施例９ ９−［４’　−ヒドロキシ−３′ −（ヒドロキシメチル）ブチノリ グアニン　５．０ｇ 無水ラノリン　２０．０　ｇ ポリソルベート　６０　４．０．９ ソルビタンモノバラミテート　２．０ｇ軽流動パラフィ
ン　４．０ｇ プロピレングリコール　５．Ｏ！ｉ ヒドロキシ安息香酸メチル　０．１ｇ 精製水　ｉｏｏ、ｏｇに調製 実施例　１０ ９−［４’　−ヒドロキシ−３７− （ヒドロキシメチル）ブチルコグ アニン　０．５ｇ グリセロール　１５．０ｇ Ｍａｃｒｏｇｏｌ　３００　２０．０　ｇポリエチレン
グリコール１５００　６４．５　ｇ実施例　１１ ９−［４’　−ヒドロキシ−３７− （ヒドロキシメチルンフ゛チル〕グ アニン　１００ｍｙ 乳糖　２００■ デンプン　５０ｍｇ ポリビニルピロリドン　５■ ステアリン酸マグネシウム　４η

Claims (1)

  1. 【特許請求の範囲】 １、式 〔式中、Ｒ１は水酸基、アミノ基又はハロゲン原子であ
    り、Ｒ２とＲ３は独立に水素原子及び式 ％式％ で表わされるホスフェート基から選ばれるか、又はＲ２
    とＲ８は共同して式 ％式％ で表わされるホスフェート基若しくは式で表わされるピ
    ロホスフェート基（この場合、Ｒ４とＲ５は独立に水素
    原子、製薬的に受容しうる陽イオン、１〜６個の炭素原
    子を持つアルキル基、フェニル基、フェニルアルキル基
    （この場合アルキル部分は１〜６個の炭素原子を持つ。 ）、ホスフェート又はピロホスフェートの中から選ばれ
    る。〕の化合物。 ２、　Ｒ２とＲ３が共に水素原子である特許請求の範囲
    第１項に記載の化合物。 ３、　Ｒ２とＲ３が共同して式 ％式％ （Ｂ　４は特許請求の範囲第１項で定義した通りである
    。）で表わされるホスフェート基を形成する特許請求の
    範囲第１項に記載の化合物。 ４、　Ｒ４とＲ５が同一である特許請求の範囲第１項に
    記載の化合物。 ５、　Ｒ１が７ミノ基であり、Ｉｔ”とＲ３が共に水素
    原子である特許請求の範囲第１項に記載の化合物。 ６．９−［４’−ヒドロキシ−３′−（ヒドロキシメチ
    ル）ブチルコグアニンである特許請求の範囲第１項に記
    載の化合物。 ７．９−４：４’　−ヒドロキシ−３′　−（ヒドロ主
    シメチルンフ゛チル〕グアニン　サイクリックホスフェ
    ートである特許請求の範囲第１項に記載の化合物。 ８．９−［４’　−ヒドロキシ−３′−（ヒドロキシメ
    チル）ブチル〕２．６−ジアミツプリンである特許請求
    の範囲第１項に記載の化合物。 ９．９−［４’　−ヒドロキシ−３′−（ヒドロキシメ
    チル）ブチル〕２，６−ジアミツプリン　サイクリック
    ホスフェートである特許請求の範囲第１項に記載の化合
    物。 １０、特許請求の範囲第１項に記載の化合物の有効量と
    製薬的に受容しうる担体とから成る抗ウイルス医薬組成
    物。 １１、特許請求の範囲第１項に記載の化合物の有効量を
    治療を必要とする哺乳動物に投与することから成る哺乳
    動物のウィルス感染を治療する方法。 １２、式 （式中、Ｒ１はベンジロキシ基で□あシ、Ｒ２とＲ３は
    各々ベンジロキシ基であるか、又は共同してインプロピ
    リデン基である）の化合物。
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