JPS5826919B2 - シクロ↓−１，３，２↓−オキサアザホスホル誘導体の製造法 - Google Patents

Description

【発明の詳細な説明】 本発明はシフロート３・２−オキサアザホスホル誘導体
の新しい製造方法に関する。

更に詳しくは本発明は、無溶媒又は溶媒中、一般式〔式
中Ｒ１はα−アリールアルキル基 Ｒ２及びＲ３は水素
原子又はハロゲン原子もしくは低級アルカンスルホニル
オキシ基を置換基として有スることのある低級アルキル
基、ｎは２〜６の整数を示す。

環を形成する炭素原子は置換基を有していてもよい。

〕で表わされる３−（α−アリールアルキル）−シフロ
ート３・２−オキサアザホスホル誘導体を３０〜５０℃
にて１分〜１時間酸処理することを特徴とする特許 〔式中Ｒ２、Ｒ３及びｎは前記に同じ。

〕で表わされるシフロート３・２−オキサアザホスホル
誘導体の製造法に係る。

従来一般式 〔式中Ｒ１はα−アリールアルキル基を示す〕で表わさ
れる化合物のＮ−Ｒ’結合の開裂によるシクロホスファ
ミドの製造方法としては、水素化分解による方法（接触
還元）が知られているにすぎないＣＲ，Ｋ １ｎａｓ
、 Ｋ、 Ｐａｎｋｉｅｍ ｉｃｚ ａｎｄ ＷＪ。

５ｔｅｃ 、 Ｂｕｌｌ 、 Ａｃａｄ 、 Ｐｏ１ｏ
ｎ、 Ｓｃｉ 、、２３．９８１（１９７５）及び西独
公開公報第 ２６４４９０５号〕。

しかしながら上記公知の方法は高価な接触還元用触媒を
必要とするのみならず、反応時間が１０時間以上と長く
、しかも５０℃以上の比較的高温を要し、このため−た
ん生成した比較的不安定なシクロホスファミドが分解し
収率の向上を計り得ない欠点があった。

本発明者らは上記方法に見られる欠点を伴うことなく容
易にしかも極めて緩和な条件下に一般式〔■〕で表わさ
れる化合物を得ることを目的として種々研究を重ねてき
た。

その結果、上記一般式ＣＩ）で表わされる化合物のＮ−
Ｒ１結合が酸により極めて短時間にしかも低温で開裂す
ることを見いだした。

本発明は、この新しい知見に基づいて完成されたもので
ある。

本発明の方法は従来よりこの種一般式ＣＩ）で表わされ
る如き化合物については全く適用された例もなげればそ
の適用すら予測し得ない酸によりＮ−Ｒ’結合の開裂が
低温条件下極めて短時間に良好に進行するものである。

本発明の出発原料である一般式ＣＩ）の化合物は公知化
合物若しくは、公知の方法に準じて容易に製造できる。

本明細書において、Ｒ１で示されるα−アリールアルキ
ル基としては、炭素数１〜６の直鎖若しくは分枝状のア
ルキリデン基を有するα−アリールアルキル基を挙げる
ことができ、例えばベンジル、α−フェニルエチル、α
〜フェニルプロピル、α−フェニルフチル、α−フェニ
ルヘキシル、αナフチルメチル、β−ナフチルメチル、
α−（α−ナフチル）エチル、α−（β−ナフチル）エ
チル等を例示できる。

α−アリールアルキル基は、アリール環上に、置換基を
有してもよい。

該置換基としては、例えば・・ロゲン原子、ニトロ基、
低級アルキル基、低級アルコキシ基又は水酸基等を例示
できる。

又上記のα−アリールアルキル基は、不斉原子を有する
ものであってもよい。

ハロゲン原子は、フッ素原子、塩素原子、臭素原子、沃
素原子等を示す。

低級アルカンスルホニルオキシ基としては、炭素数１〜
６の直鎖若しくは分校状のアルキル基を有するアルカン
スルホニルオキシ基を挙げることができ、例えばメタン
スルホニルオキシ、エタンスルホニルオキシ、プロパン
スルホニルオキシ、イソプロパンスルホニルオキシ、ブ
タンスルホニルオキシ、ｔｅｒｔ−ブタンスルホニルオ
キシ、ヘキサンスルホニルオキシ基等を例示できる。

低級アルキル基としては、炭素数１〜６の直鎖若しくは
分枝状のアルキル基を挙げることができ、例えばメチル
、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、ｔｅｒｔ
−ブチル、ヘキシル等を例示できる。

低級アルコキシ基としては、炭素数１〜６の直鎖若しく
は分枝状のアルコキシ基を挙げることができ、例えばメ
トキシ、エトキシ、プロポキシ、インプロポキシ、ブト
キシ、ｔｅｒｔ−ブトキシ、ヘキシルオキシ等を例示で
きる。

Ｒ２及びＲ３で示される・・ロゲン原子もしくは低級ア
ルカンスルホニル基を置換基として有することのある低
級アルキル基としては、例えば前述ノ低級アルキル基及
び２−クロルエチル、３−クロルプロピル、４−クロル
ブチル、６−クロルヘキシル、２−フロモエチル、２−
フルオロエチル、２−クロルプロピル、２・２−ジメチ
ル−２−りロルエチル、２−メタンスルホニルオキシエ
チル、３−メタンスルホニルオキシプロピル、４−エタ
ンスルホニルオキシブチル、６−メタンスルホニルオキ
シヘキシル、４−ブタンスルホニルオキシブチル基等を
例示できる。

また環を形成する炭素原子は置換基を有してもよく、斯
かる置換基としては、例えば水酸基、ヒドロペルオキシ
、低級アルキル基、低級アルコキシ基、ハロゲン原子、
ニトロ基、低級アルカノイルオキシ基、低級アルカノイ
ルアミノ基又は置換基として低級アルキル基を有するこ
とのあるアミノ基等を例示できる。

上記の低級アルカノイルオキシ基は、炭素数２〜６の直
鎖若しくは分枝状のアルカノイルオキシ基を挙げること
ができ、例えばアセチルオキシ、プロピオニルオキシ、
ブチリルオキシ、インブチリルオキシ、ヘキサノイルオ
キシ基等を例示できる。

低級アルカノイルアミノ基は、炭素数２〜６の直鎖若し
くは分枝状の低級アルカノイルアミノ基を挙げることが
でき、例えばアセチルアミノ、プロピオニルアミノ、ブ
チリルアミノ、イソブチリルアミノ、ヘキサノイルアミ
ノ基等を例示できる。

置換基として低級アルキル基を有することのあるアミノ
基としては、例えばアミノ、Ｎ−メチルアミノ、Ｎ−Ｎ
−ジメチルアミノ、Ｎ−Ｎ−ジエチルアミノ、Ｎ−プロ
ピルアミノ、Ｎ−イソプロピルアミノ、Ｎ−へキシルア
ミノ、Ｎ−メチル−Ｎ−エチルア２ノ基等を例示できる
。

上記一般式〔■〕で表わされる本発明の出発原料化合物
は、光学異性体及びラセミ体のいずれの形態でも用いる
ことができ、特に光学異性体の形態で用いる場合には、
本発明方法によってもラセミ化が起るおそれはない。

本発明方法は、無溶媒又は適当な溶媒中で行なわれる。

溶媒としては、例えば水、蟻酸、プロピオン酸等の低級
脂肪酸類、ベンゼン、トルエン、キシレン等の芳香族炭
化水素類、ｎ−ヘキサン、シクロヘキサン、イソオクタ
ン等の飽和炭化水素類、エーテル、■・２−ジメトキシ
エタン、アニソール等のエーテル類、塩化メチレン、１
・２−ジクロロエタン等の・・ロゲン化炭化水素類等を
例示できる。

また本発明方法で使用される酸としては例えば硫酸、塩
化水素、臭化水素酸、沃化水素酸、弗化水素酸、硝酸、
リン酸、メタンスルホン酸、トリフルオロメタンスルホ
ン酸、トリフルオロ酢酸、塩化アルミニウム、四塩化チ
タン等のルイス酸、パラトルエンスルホン酸等を例示で
きる。

該酸ノうちでは硫酸及び臭化水素酸が好ましく、硫酸は
濃度７５％以上のものが特に好ましい。

上記酸の使用量は、原料化合物に対し触媒量程度の少量
から大過剰量までの広範囲に亘って選択できるが、通常
等モル〜２０倍モル程度とするのがよい。

本発明の反応は、−３０〜５０℃好ましくは一り℃〜室
温下に１分間〜１時間程度通常５〜３０分間で行なわれ
る。

本発明はこのように極めて緩和な条件下に、目的物の分
解等による損失を伴うことな〈実施できる点において特
徴付けられる。

また本発明方法において酸として硫酸を用いる場合には
、更に反応系内に硫酸アンモンや硫酸ソーダ等の無機硫
酸塩を共存させることができ、これによれば生成物の着
色を回避でき、また収率向上をも計ることができる。

かくして得られる一般式〔■〕で表わされる目的化合物
は、反応終了後通常の分離手段例えば溶媒希釈法、溶媒
抽出法、再結晶法等により容易に単離精製できる。

本発明方法により得られる一般式（ＩＩＩ）の化合物は
広範囲制ガン剤として有用なものである。

以下本発明を更に詳しく説明するため実施例を挙げる。

実施例 １ 濃硫酸８ＷＬｌに硫酸アンセン２グを溶かし水冷下に攪
拌しつつ２（Ｒ）−２−Ｃビス（２−クロロエチル）ア
ミノ）−３−（（Ｒ）−〇−フェニルエチル〕テトラヒ
ドロ−２Ｈ−１・３・２−オキサアザホスホリン２−オ
キシド２．５１を加え５分間攪拌する。

反応液を氷水２０Ｍに性用し、ｎ−ヘキサンで抽出する
。

水層なトリクロロメタンで抽出し、トリクロロメタン層
を無水硫酸マグネシウムで乾燥後留去して、５（−）−
シクロホスノアミドの粗結晶を得る。

これをエーテルより再結晶して無色プリズム状晶の５（
−）−シクロホスファミドを得る。

収量 １．６ｆ（８９％） 融点 ６７〜６８．５℃ 〔α〕２Ｔ３−２．３１°（Ｃ＝８．９、メタノール）
実施例 ２ ２（Ｓ）−２−（ビス（２−クロロエチル）アミノ）−
３−Ｃ（Ｓ）−〇−フェニルエチル〕テトラヒドロ−２
Ｈ−１・３・２−オキサアザホスホリン２−オキシド２
５グをアニソール１２５／７１７に溶解し、水冷攪拌下
に濃硫酸２５ｍ１を滴下し、同温度で１５分間攪拌を続
ける。

反応液を氷水２００ｍ１中に注加し、以下実施例１と同
様に処理して、Ｒ（＋）−シクロホスファミドの無色プ
リズム状晶１５Ｐ（８５％）を得る。

融点 ６７〜６８．５℃ 〔α〕甘 ＋２．３０°（Ｃ＝８．５、メタノール）実
施例 ３ ２（Ｒ）−２−（ビス（２−クロロエチル）アミノ）−
３−［（Ｒ）−〇−フェニルエチル〕テトラヒドロ−２
Ｈ−１・３・２−オキサアザホスホリン２−オキシド３
１を室温下臭化水素酸を飽和した酢酸１５ａｌ中に添加
し、同温度で１５分間攪拌する。

反応液を氷水２０ｒｕｌ中に注加し、以下実施例１と同
様に処理して、５（−）−シクロホスファミドを得る。

収量 １．８ｆ（８４％） 融点 ６７〜６８，５℃ 〔α〕甘 −２，３０°（Ｃ＝８．．８、メタノール）
実施例 ４ 濃硫酸８ｍｌに硫酸アンモン２１を溶かし、水冷下に攪
拌しつつ２（Ｒ）−２−Ｃビス（２−クロロエチル）ア
ミノ）−３−Ｃ（Ｒ）−α−（ｐ−クロロフェニル）エ
チルコテトラヒドロ−２Ｈ−＊＊１・３・２−オキサア
ザホスホリン２−オキシド２．８１を加え１０分間攪拌
する。

以下実施例１と同様に処理して無色プリズム状晶の５（
−）−シクロホスファミドを得る。

収量 １．５ｆ（８３％）ｍｐ６７〜６８．５℃〔α）
２ｒ３−２．３２°（Ｃ＝９．０、メタノール）実施例
５ 濃硫酸８ｍｌに硫酸アンモン２１を溶がし、水冷下に攪
拌しつつ２（Ｒ）−２−（ビス（２−クロロエチル）ア
ミノ）−３−（（Ｒ）−α−（α−ナフチル）エチルコ
テトラヒドロ−２Ｈ−１・３・２−オキサアザホスホリ
ン２−オキシド２．８２を加え１０分間攪拌する。

以下実施例１と同様に処理して無色プリズム状晶の５−
（−）−シクロホスファミドを得る。

収量 １．５ｆ（８５％） ｍｐ６７〜６８．５℃ 〔α〕甘 −２，３１°（Ｃ＝０．９１、メタノール）
）実施例１と同様にして下記表の化合物を得た。

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 １ 無溶媒又は溶媒中、一般式 〔式中Ｒ１はα−アリールアルキル基、Ｒ２及びＲ３は
   水素原子又はハロゲン原子もしくは低級アルカンスルホ
   ニルオキシ基を置換基として有スることのある低級アル
   キル基、ｎは２〜６の整数を示す６環を形成する炭素原
   子は置換基を有していてもよい。 〕で表わされる３−（α−アリールアルキル）−シフロ
   ート３・２−オキサアザホスホル誘導体を３０〜５０℃
   にて１分〜１時間酸処理することを特徴とする一般式 〔式中Ｒ２、Ｒ３及びｎは前記に同じ。 〕で表わされるシクロ−１・３・２−オキサアザホスホ
   ル誘導体の製造法。