NL7908116A - Werkwijze ter bereiding van cyclo-1.3.2-oxazafosforyl- derivaten. - Google Patents
Werkwijze ter bereiding van cyclo-1.3.2-oxazafosforyl- derivaten. Download PDFInfo
- Publication number
- NL7908116A NL7908116A NL7908116A NL7908116A NL7908116A NL 7908116 A NL7908116 A NL 7908116A NL 7908116 A NL7908116 A NL 7908116A NL 7908116 A NL7908116 A NL 7908116A NL 7908116 A NL7908116 A NL 7908116A
- Authority
- NL
- Netherlands
- Prior art keywords
- acid
- process according
- formula
- reaction
- derivatives
- Prior art date
Links
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 title description 4
- 238000000034 method Methods 0.000 claims description 22
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N Sulfuric acid Chemical compound OS(O)(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 19
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims description 15
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 claims description 12
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 claims description 11
- CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-N Hydrogen bromide Chemical compound Br CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 10
- 239000002253 acid Substances 0.000 claims description 10
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 claims description 9
- DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-N Trifluoroacetic acid Chemical compound OC(=O)C(F)(F)F DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 8
- 125000005843 halogen group Chemical group 0.000 claims description 7
- 229910000042 hydrogen bromide Inorganic materials 0.000 claims description 5
- 125000001424 substituent group Chemical group 0.000 claims description 5
- ITMCEJHCFYSIIV-UHFFFAOYSA-N triflic acid Chemical compound OS(=O)(=O)C(F)(F)F ITMCEJHCFYSIIV-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 5
- AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N Methanesulfonic acid Chemical compound CS(O)(=O)=O AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- VLTRZXGMWDSKGL-UHFFFAOYSA-N perchloric acid Chemical compound OCl(=O)(=O)=O VLTRZXGMWDSKGL-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 claims description 4
- UQSQSQZYBQSBJZ-UHFFFAOYSA-N fluorosulfonic acid Chemical compound OS(F)(=O)=O UQSQSQZYBQSBJZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 229940098779 methanesulfonic acid Drugs 0.000 claims description 2
- 229910052736 halogen Inorganic materials 0.000 claims 1
- 150000002367 halogens Chemical class 0.000 claims 1
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 27
- UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N Benzene Chemical compound C1=CC=CC=C1 UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 23
- -1 α-phenylethyl Chemical group 0.000 description 20
- HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N Chloroform Chemical compound ClC(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 17
- 239000013078 crystal Substances 0.000 description 14
- 239000000047 product Substances 0.000 description 14
- 125000001340 2-chloroethyl group Chemical group [H]C([H])(Cl)C([H])([H])* 0.000 description 12
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 11
- 125000002924 primary amino group Chemical group [H]N([H])* 0.000 description 11
- 229960001701 chloroform Drugs 0.000 description 10
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 10
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N Toluene Chemical compound CC1=CC=CC=C1 YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- 238000002844 melting Methods 0.000 description 9
- 230000008018 melting Effects 0.000 description 9
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 9
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 9
- CMSMOCZEIVJLDB-AWEZNQCLSA-N (2s)-n,n-bis(2-chloroethyl)-2-oxo-1,3,2$l^{5}-oxazaphosphinan-2-amine Chemical compound ClCCN(CCCl)[P@]1(=O)NCCCO1 CMSMOCZEIVJLDB-AWEZNQCLSA-N 0.000 description 8
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 7
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- CMSMOCZEIVJLDB-UHFFFAOYSA-N Cyclophosphamide Chemical compound ClCCN(CCCl)P1(=O)NCCCO1 CMSMOCZEIVJLDB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- RDOXTESZEPMUJZ-UHFFFAOYSA-N anisole Chemical compound COC1=CC=CC=C1 RDOXTESZEPMUJZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 238000001816 cooling Methods 0.000 description 6
- VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N n-Hexane Chemical compound CCCCCC VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 230000003287 optical effect Effects 0.000 description 6
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 6
- BFNBIHQBYMNNAN-UHFFFAOYSA-N ammonium sulfate Chemical compound N.N.OS(O)(=O)=O BFNBIHQBYMNNAN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 229910052921 ammonium sulfate Inorganic materials 0.000 description 5
- 235000011130 ammonium sulphate Nutrition 0.000 description 5
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 5
- 239000005457 ice water Substances 0.000 description 5
- CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L Magnesium sulfate Chemical compound [Mg+2].[O-][S+2]([O-])([O-])[O-] CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 4
- MRIMWDXKBILRPB-UHFFFAOYSA-N O=P1NCCCO1 Chemical compound O=P1NCCCO1 MRIMWDXKBILRPB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 238000003776 cleavage reaction Methods 0.000 description 4
- 230000007017 scission Effects 0.000 description 4
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- 125000003545 alkoxy group Chemical group 0.000 description 3
- 238000004821 distillation Methods 0.000 description 3
- UZKWTJUDCOPSNM-UHFFFAOYSA-N methoxybenzene Substances CCCCOC=C UZKWTJUDCOPSNM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- ZCYVEMRRCGMTRW-UHFFFAOYSA-N 7553-56-2 Chemical group [I] ZCYVEMRRCGMTRW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N Acetone Chemical compound CC(C)=O CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- XTHFKEDIFFGKHM-UHFFFAOYSA-N Dimethoxyethane Chemical compound COCCOC XTHFKEDIFFGKHM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000003005 anticarcinogenic agent Substances 0.000 description 2
- GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N bromine Chemical compound BrBr GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229910052799 carbon Inorganic materials 0.000 description 2
- 238000010531 catalytic reduction reaction Methods 0.000 description 2
- 239000000460 chlorine Substances 0.000 description 2
- XBDQKXXYIPTUBI-UHFFFAOYSA-N dimethylselenoniopropionate Natural products CCC(O)=O XBDQKXXYIPTUBI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000000921 elemental analysis Methods 0.000 description 2
- 229910052740 iodine Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 2
- 230000035484 reaction time Effects 0.000 description 2
- 239000007858 starting material Substances 0.000 description 2
- WSLDOOZREJYCGB-UHFFFAOYSA-N 1,2-Dichloroethane Chemical compound ClCCCl WSLDOOZREJYCGB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000005160 1H NMR spectroscopy Methods 0.000 description 1
- 125000005999 2-bromoethyl group Chemical group 0.000 description 1
- KKZUMAMOMRDVKA-UHFFFAOYSA-N 2-chloropropane Chemical group [CH2]C(C)Cl KKZUMAMOMRDVKA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004777 2-fluoroethyl group Chemical group [H]C([H])(F)C([H])([H])* 0.000 description 1
- OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N Carbon Chemical compound [C] OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KZBUYRJDOAKODT-UHFFFAOYSA-N Chlorine Chemical compound ClCl KZBUYRJDOAKODT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XDTMQSROBMDMFD-UHFFFAOYSA-N Cyclohexane Chemical compound C1CCCCC1 XDTMQSROBMDMFD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZAFNJMIOTHYJRJ-UHFFFAOYSA-N Diisopropyl ether Chemical compound CC(C)OC(C)C ZAFNJMIOTHYJRJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PXGOKWXKJXAPGV-UHFFFAOYSA-N Fluorine Chemical compound FF PXGOKWXKJXAPGV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NHTMVDHEPJAVLT-UHFFFAOYSA-N Isooctane Chemical compound CC(C)CC(C)(C)C NHTMVDHEPJAVLT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CTQNGGLPUBDAKN-UHFFFAOYSA-N O-Xylene Chemical compound CC1=CC=CC=C1C CTQNGGLPUBDAKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L Sodium Sulfate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]S([O-])(=O)=O PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 150000007513 acids Chemical class 0.000 description 1
- 125000004390 alkyl sulfonyl group Chemical group 0.000 description 1
- 150000001412 amines Chemical class 0.000 description 1
- 230000003217 anti-cancerogenic effect Effects 0.000 description 1
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 1
- 150000004945 aromatic hydrocarbons Chemical class 0.000 description 1
- 125000003118 aryl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000004429 atom Chemical group 0.000 description 1
- 125000001797 benzyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 229910052794 bromium Inorganic materials 0.000 description 1
- 244000309464 bull Species 0.000 description 1
- 125000000484 butyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 150000001721 carbon Chemical group 0.000 description 1
- 239000003054 catalyst Substances 0.000 description 1
- 230000003197 catalytic effect Effects 0.000 description 1
- 150000001793 charged compounds Chemical class 0.000 description 1
- 239000007795 chemical reaction product Substances 0.000 description 1
- 229910052801 chlorine Inorganic materials 0.000 description 1
- 238000004440 column chromatography Methods 0.000 description 1
- 229940125898 compound 5 Drugs 0.000 description 1
- 239000012043 crude product Substances 0.000 description 1
- 229960004397 cyclophosphamide Drugs 0.000 description 1
- 235000014113 dietary fatty acids Nutrition 0.000 description 1
- 238000010790 dilution Methods 0.000 description 1
- 239000012895 dilution Substances 0.000 description 1
- JVSWJIKNEAIKJW-UHFFFAOYSA-N dimethyl-hexane Natural products CCCCCC(C)C JVSWJIKNEAIKJW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000002845 discoloration Methods 0.000 description 1
- 238000001035 drying Methods 0.000 description 1
- 239000003480 eluent Substances 0.000 description 1
- 238000001704 evaporation Methods 0.000 description 1
- 230000008020 evaporation Effects 0.000 description 1
- 238000000605 extraction Methods 0.000 description 1
- 239000000194 fatty acid Substances 0.000 description 1
- 229930195729 fatty acid Natural products 0.000 description 1
- 150000004665 fatty acids Chemical class 0.000 description 1
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 description 1
- 229910052731 fluorine Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011737 fluorine Substances 0.000 description 1
- 150000008282 halocarbons Chemical class 0.000 description 1
- 125000004051 hexyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 238000005984 hydrogenation reaction Methods 0.000 description 1
- 125000002887 hydroxy group Chemical group [H]O* 0.000 description 1
- 238000011835 investigation Methods 0.000 description 1
- 239000011630 iodine Substances 0.000 description 1
- 125000001449 isopropyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 238000004949 mass spectrometry Methods 0.000 description 1
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 description 1
- 150000004682 monohydrates Chemical class 0.000 description 1
- 125000003854 p-chlorophenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(*)=C([H])C([H])=C1Cl 0.000 description 1
- 239000003208 petroleum Substances 0.000 description 1
- 125000001997 phenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 description 1
- 230000000704 physical effect Effects 0.000 description 1
- 235000019260 propionic acid Nutrition 0.000 description 1
- 125000001436 propyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- IUVKMZGDUIUOCP-BTNSXGMBSA-N quinbolone Chemical compound O([C@H]1CC[C@H]2[C@H]3[C@@H]([C@]4(C=CC(=O)C=C4CC3)C)CC[C@@]21C)C1=CCCC1 IUVKMZGDUIUOCP-BTNSXGMBSA-N 0.000 description 1
- 230000006340 racemization Effects 0.000 description 1
- 238000001953 recrystallisation Methods 0.000 description 1
- 229930195734 saturated hydrocarbon Natural products 0.000 description 1
- 238000000926 separation method Methods 0.000 description 1
- 239000000741 silica gel Substances 0.000 description 1
- 229910002027 silica gel Inorganic materials 0.000 description 1
- 229910052938 sodium sulfate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000011152 sodium sulphate Nutrition 0.000 description 1
- 125000000999 tert-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(*)(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 238000004809 thin layer chromatography Methods 0.000 description 1
- ILWRPSCZWQJDMK-UHFFFAOYSA-N triethylazanium;chloride Chemical compound Cl.CCN(CC)CC ILWRPSCZWQJDMK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000008096 xylene Substances 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07F—ACYCLIC, CARBOCYCLIC OR HETEROCYCLIC COMPOUNDS CONTAINING ELEMENTS OTHER THAN CARBON, HYDROGEN, HALOGEN, OXYGEN, NITROGEN, SULFUR, SELENIUM OR TELLURIUM
- C07F9/00—Compounds containing elements of Groups 5 or 15 of the Periodic Table
- C07F9/02—Phosphorus compounds
- C07F9/547—Heterocyclic compounds, e.g. containing phosphorus as a ring hetero atom
- C07F9/6564—Heterocyclic compounds, e.g. containing phosphorus as a ring hetero atom having phosphorus atoms, with or without nitrogen, oxygen, sulfur, selenium or tellurium atoms, as ring hetero atoms
- C07F9/6581—Heterocyclic compounds, e.g. containing phosphorus as a ring hetero atom having phosphorus atoms, with or without nitrogen, oxygen, sulfur, selenium or tellurium atoms, as ring hetero atoms having phosphorus and nitrogen atoms with or without oxygen or sulfur atoms, as ring hetero atoms
- C07F9/6584—Heterocyclic compounds, e.g. containing phosphorus as a ring hetero atom having phosphorus atoms, with or without nitrogen, oxygen, sulfur, selenium or tellurium atoms, as ring hetero atoms having phosphorus and nitrogen atoms with or without oxygen or sulfur atoms, as ring hetero atoms having one phosphorus atom as ring hetero atom
- C07F9/65842—Cyclic amide derivatives of acids of phosphorus, in which one nitrogen atom belongs to the ring
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Biochemistry (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Molecular Biology (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
Description
* S. 0.28.423 *
Werkwijze ter bereiding van cyclo-1.3.2-oxazafosforyl-derivaten.
De onderhavige uitvinding heeft betrekking op een nieuwe werkwijze ter bereiding van cyclo-1.3.2-oxazafosforyl-derivaten.
Meer in het bijzonder heeft de onderhavige uitvinding betrekking on een nieuwe werkwijze ter bereiding van cyclo-1.3.2-oxazafos- 2 3 5 foryl-derivaten voorgesteld door formule 2, waarin H. en R respectievelijk een alkylgroep met een klein aantal koolstofatomen voorstellen, die een halogeenatoom of halogeenatomen of een alkaan-sulfonyloxygroep of alkaansulfonyloxygroepen met een klein aantal koolstofatomen als substituent(en) kan . bevatten en n een geheel 10 getal van 2 tot 6 voorstelt, door zure splitsing van de E-R binding van 3-(a-arylalkyl)-cyclo-1.3-2-oxazafosforyl-derivaten voorgesteld 1 23 door formule 1, waarin R een a-arylalkylgroep voorstelt en R , R en n de hiervoor vermelde betekenissen bezitten.
Tot dusverre is met betrekking tot een werkwijze ter bereiding •j 15 van eyclofosfamide door splitsing van de E-R binding van de verbinding voorgesteld door formule 3> waarin R^ een a-arylalkylgroep voorstelt, een hydrogeneringsmethode (katalytische reductiemethode) bekend [zie : R. Kinas, K. Eankiewicz en W.J. Stee,: Bull. Acad.
Polon, 3ci., 21 (1975) 981 en de West-Duitse octrooiaanvrage 20 2644905].
zodanige
Echter heeft de hiervoor vermelde bekende werkwijzé^nadelen, dat de werkwijze een dure katalysator voor de katalytische reductie nodig heeft, een kostbare reactieduur zoals 10 uren of langer vereist en tevens een relatief hoge reactietemperatuur vereist, 25 zoals 50°C of hoger, wat de ontleding van een relatief niet stabiel cyclofosfonamide, wanneer dit eenmaal gevormd is, teweegbrengt, waardoor een lage opbrengst van de gewenste verbinding verkregen wordt.
Aanvraagsters hebben uitgebreide onderzoekingen gedaan naar 30 het vinden van een werkwijze ter bereiding van de verbinding met formule 2, die gemakkelijk en onder meer milde omstandigheden zou kunnen worden uitgevoerd zonder de nadelen van de stand der techniek met zich mee te brengen. Als resultaat van de onderzoekingen hebben aanvraagsters nu een nieuwe werkwijze gevonden ter bereiding van de 35 verbinding met formule 2, waarbij de werkwijze wordt uitgevoerd door splitsing van de E-R binding van de verbindingen met formule 1 in een relatief kortere reactietijd en bij een lagere reactietempe- 7908116 r 2 ratuur door toepassing van ëen zuur. Dit leidt tot de voltooiing van de onderhavige uitvinding op basis van een dergelijke nieuwe kennis van de splitsingsmethode van de M-R -binding.
De uitgangsverbinding met formule 1 is een bekende verbinding 5 of een verbinding die gemakkelijk bereid kan worden volgens één of andere bekende methode.
Bijvoorbeeld kan een verbinding met de algemene formule 1 gemakkelijk bereid worden volgens het reactieschema met de figuur van 12 3 het figurenblad, waarin R , R en R de hiervoor vermelde beteke-10 nissen bezitten en X een halogeenatoom voorstelt.
Een verbinding vorgesteld door de algemene formule 1a, zoals' bereid volgens de hiervoor vermelde werkwijze, kan gemakkelijk worden geïsoleerd tot een optische isomeervorm met de algemene formule 1b indien gewenst.
15 Be α-arylalkylgroep zoals voorgesteld door R is bijvoorbeeld een a-arylalkylgroep met een alkylgroep met rechte of vertakte keten met 1 tot 6 koolstofatomen zoals benzyl, α-fenylethyl, α-fenylpropyl, α-fenylbutyl, α-fenylhexyl, a-naftylmethyl, β-naftylmethyl, α-(α-naftyl)ethyl, a-(β-naftyl)ethyl of dergelijke.
20 Een elektron afgevende substituent kan aan de arylring van de α-arylalkylgroep aanwezig zijn. Deze substituent kan bijvoorbeeld een halogeenatoom,'een alkylgroep met een klein aantal koolstofatomen, een alkoxygroep met een klein aantal koolstofatomen of een hydroxylgroep zijn. Voorts kan de α-arylalkylgroep met een asymme-25 trisch koolstofatoom leiden tot optische isomerie of racemaatvorming. Eet halogeenatoom kan een fluor-, chloor-, broom- of joodatoom zijn. Met betrekking tot de alkaansulfonyloxygroep met een klein aantal koolstofatomen is een alkaansulfonyloxygroep met een rechte of vertakte alkylgroep met 1 tot 6 koolstofatomen een voorbeeld, zoals 30 methaansulfonyloxy, ethaansulfonyloxy, propaansulfonyloxy, isopro-paansulfonyloxy, butaansulfonyloxy, tert.butaansulfonyloxy en hexaan-sulfonyloxy of dergelijke. Voorbeelden van een alkylgroep met een klein aantal koolstofatomen zijn een rechte of vertakte alkylgroep zoals methyl, ethyl, propyl;,, isopropyl, butyl, tert.butyl, hexyl 35 of dergelijke. Voorbeelden van een alkoxygroep met een klein aantal koolstofatomen zijn een rechte of vertakte alkoxygroep met 1 tot 6 koolstofatomen zoals methoxy, ethoxy, propoxy, isopropoxy, butoxy, tert.butoxy, hexyloxy of dergelijke.
Voorbeelden van een alkylgroep met een klein aantal koolstof-2 3 40 atomen zoals R of R , die een halogeenatoom of een alkaahsulfonyl- 7908116 % 3 groep als substituent kunnen bevatten zijn bijvoorbeeld de hiervoor vermelde alkylgroepen, 2-chloorethyl, 3-chloorpropyl, 4-ckloorbutyl, β-chloorhexyl, 2-broomethyl, 2-fluorethyl, 2-chloorpropyl, 2.2-di-methyl-2-chloorethyl, 2-methaansulfonyloxyethyl, 3-methaansulfonyl-5 oxypropyl, 4-ethaansulfonyloxybutyl, 6-methaansulfonyloxyhexyl, 4-butaansulfonyloxybutyl of dergelijke.
De uitgangsverbinding voorgesteld door de algemene formule 1 kan in optische isomeerform of racemaatvorm worden toegepast, in het bijzonder wanneer de verbinding in optische isomeervorm wordt 10 gebruikt heeft er geen racemisering plaats tijdens de reactie van de onderhavige uitvinding.
De werkwijze van de onderhavige uitvinding kan bij afwezigheid of aanwezigheid van een oplosmiddel worden uitgevoerd. Een geschikt oplosmiddel bij de onderhavige uitvinding is water, een vetzuur met 15 een klein aantal koolstofatomen zoals miecezuur, azijnzuur, propion-zuur of dergelijke, een aromatische koolwaterstof zoals benzeen, tolueen, xyleen of dergelijke, een verzadigde koolwaterstof zoals n-hexaan, cyclohexaan, isooctaan of dergelijke, een ether zoals di-ethylether, 1.2-dimethoxyethaan, anisool of dergelijke en een ge-20 halogeneerde koolwaterstof zoals dichloormethaan, 1,2-dichloorethaan of dergelijke. Voorbeelden van een geschikt zuur voor de onderhavige uitvinding zijn zwavelzuur, fluorzwavelzuur, trifluorazijnzuur, perchloorzuur, waterstofbromide, methaansulfonzuur, trifluormethaan-sulfonzuur of dergelijke. Onder deze zuren verdienen zwavelzuur, 25 trifluorazijnzuur, waterstofbromide, trifluormethaansulfonzuur en i fluorzwavelzuur de voorkeur enjzwavelzuur met een concentratie van 70 % of meer verdient in het bijzonder de voorkeur. Dit zuur kan gebruikt worden in een hoeveelheid van katalytische hoeveelheid tot grote overmaat hoeveelheden en gewoonlijk wordt bij voorkeur een 30 equimolaire hoeveelheid tot ongeveer 20 maal de molaire hoeveelheid van de .verbinding met de algemene formule 1 gebruikt.
De reactie van de onderhavige uitvinding wordt uitgevoerd bij een temperatuur van -30°C tot 50°C, bij voorkeur bij -15°C tot omgevingstemperatuur en gedurende 1 minuut tot 1 uur, gewoonlijk 5 35 tot 30 minuten. De onderhavige uitvinding wordt gekenmerkt doordat de reactie wordt uitgevoerd onder dergelijke gematigde omstandigheden.
Bij toepassing van zwavelzuur als het zuur bij de onderhavige uitvinding kan een anorganisch zuur zout, zoals ammoniumsulfaat of 40 natriumsulfaat worden toegevoegd aan het reactiesysteem, waardoor 7908116 r '* 4 de verkleuring van liet reaotieprodukt kan worden vermeden en een verbetering van de opbrengst kan worden bereikt.
De beoogde verbinding met formule 1 kan gemakkelijk na de reactie gezuiverd worden door toepassing van een gebruikelijke schei-5 dingsmethode, bijvoorbeeld verdunnen met oplosmiddel, extractie met oplosmiddel of herkristallisatie of dergelijke.
De verbinding voorgesteld door formule 2, verkregen volgens de werkwijze van de onderhavige uitvinding, is een bekende verbinding en wordt toegepast als een anti-carcinogeen middel. Bijvoor-10 beeld is (+)-cyclofosfamide toegepast als een anti-carcinogeen middel en van S(-)-cyclofosfamide en R(+)-cyclofosfamide is bekend dat zij een anti-carcinogene activiteit bezitten [P.J. Cox c.s. Biochemical Pharmacology, 2[j, (1976) 993 - 996.
De onderhavige uitvinding kan door de volgende referentie-15 voorbeelden en voorbeelden worden toegelicht.
Referentievoorbeeld 1.
Een mengsel van 14»1 g J-chloorpropanol en 24» 2 g S(-)-fenyl- 23' o ethylamine [met [a]^ = - 37»4 (zonder oplosmiddel, optische zui verheid =91 %)] werd op een oliebad 15 uren tot 120°C verhit.
20 Ha koelen van het reactiemengsel werd het aldus verkregen siroopachtige, olieachtige produkt opgelost in een kleine hoeveelheid water, vervolgens werd een 30-procents oplossing van natriumhydroxide in water toegevoegd voor het verkrijgen van een amine injde vrije vorm uit het hydrochloride ervan. De waterlaag werd met chloroform 25 geëxtraheerd en de chloroförmlaag werd met watervrij magnesiumsul-faat gedroogd. Nadat de chloroform door destillatie was verwijderd werden 17»2 g van een kleurloze vloeistof verkregen. Kpt. 115° -118°C/0,16 kPa, [a]^ = - 40,3° (o = 6,6; in benzeen).
Het verkregen produkt werd geïdentificeerd als (S)-(-)-/-hydroxy- 30 propyl-a-fenylethylamine volgens de methoden van H-NMR en massa-spectroscopie. Molecularion m/e = 179 (1 %) ·
Een mengsel van 8,95 g (S)-(-)-/-hydroxypropyl-a-fenylethylamine , 12,85 g N-bi s-(β-chloorethy1)-aminodichloorfosfaat en 12,1 g trietbylamine in 250 ml benzeen werd 24 uren bij omgevingstempe-35 ratuur geroerd. Triethylaminehydrochloride werd gefiltreerd en het filtraat werd door verdamping geconcentreerd. Het onzuivere produkt werd door kolomchromatografie gescheiden [silicagel = 0,074 ~ 0,149™» elueermiddel = benzeen/chloroform/aceton = 8:2:1, R^ = 0,28 (produkt A) en R^ = 0,20 (produkt B) werden gescheiden]. Het bestaan 40 van de produkten A en B in de respectievelijke fracties werd bepaald 7908116
V
* 5 door dunne-laag-chromatografie, waarbij bet chromatogram met jodium-damp werd ontwikkeld.
Produkt A : 2(S)-(2-)-[bis(2-chloorethyl)-amino]-3-(S)-a- fenylethyl]tetrahydro-2H-1.3.2-oxazafosforin-2-oxide in de vorm van 25 o 5 een kleurloos, olieaohtig produkt, opbrengst ί 5>2 g, [a]^ : -62,4 (c = 5j7> in benzeen).
Produkt B : 2(R)-(2)-[bis(2-chloorethyl)-amino]-3-(s)~cc-fenyl- etbyl]tetrabydro-2H-1.3.2-oxazafosforin-2-oxide in de vorm van een 25 o siroopaobtige vloeistof,. opbrengst: 4>1 S> [α]^ = -1»6° (o = 4»8, 10 in benzeen).
Referentievoorbeeld 2.
Volgens een werkwijze, soortgelijk aan die van referentievoorbeeld 1, werden bij toepassing van R-(+)-oc-fenylethylamine in plaats van S-(-)-oc-fenyletbylamine, de volgende produkten verkregen.
15 2(R)-2-[bis(2-chlooretbyl)amino]-3-[(R)-fenyletbyl]tetrahydro- 2Ξ-1.3*2-oxazafosforiztr-2-oxide in de vorm van een olieachtig produkt.
[a]^ = + 63,4 (c - 5»6 in benzeen).
2(S)-2-[bis(2-chlo ore thy1) amino]-3-[(3)-feny1ethyl]te trahydro-2S-1-3-2-oxazafosforin-2-oxide in de vorm van een olieacbtig produkt.
20 [a]^ = + 1,4° (c = 4,5 in benzeen).
Voorbeeld I
2 g ammoniumsulfaat werden opgelost in 8 ml geconcentreerd ’ zwavelzuur, vervolgens werden 2,5 S 2(R)-2-[bis(2-chloorethyl)amino]- 3-[ (R)-cc-fenylethyl]-tetrahydro-2H-1 „3.2-oxazafosforin-2-oxide onder 25 roeren toegevoegd en bet mengsel werd 5 minuten geroerd. Het reactie-mengsel werd toegevoegd aan 20 ml ijswater en bet mengsel werd met n-hexaan geëxtraheerd. De water bevattende laag werd mettcichloor-metbaan geëxtraheerd. De trichloormethaanlaag werd met watervrij magnesiumsulfaat gedroogd en bet oplosmiddel werd gedestilleerd, 30 waarbij onzuivere kristallen verkregen werden van S(-)-cyclofosfamide.
De kristallen werden uit ether herkristalliseerd, waarbij S(-)-cyclo-fosfamide in kleurloze prisma-acbtige kristallen werd .verkregen.
Opbrengst : 1,6 g (89 ?ó)
Smeltpunt : 67 - 68,5°C 35 : -2,31° (o = 8,9 in methanol)
Voorbeeld II
25 g 2(S)-2-[bis(2-chloorethyl)amino]-3-[(S)~a-fenylethyl]-tetrabydro-2H-1.3.2-oxazafosforin -2-oxide werden in 125 ml anisool opgelost voor het verkrijgen van een oplossing. Vervolgens werden 40 25 ml geconcentreerd zwavelzuur aan de oplossing druppelsgewijze 7908115 V 6 * onder roeren en onder koelen met ijs toegevoegd. De roerbehandeling werd nog eens 15 minuten bij dezelfde temperatuur voortgezet. Vervolgens werd het reactiemengsel in 200 ml ijswater gegoten en dezelfde behandeling als in voorbeeld I werd uitgevoerd voor het verkrijgen 5 van 15 g (opbrengst 85 %) R(+)-cyclofosfamide kristallen in een kleurloze prisma-achtige vorm.
Smeltpunt : 67 - 68,5°C
[a]^ s +2,50° (o = 8,5 in methanol).
Voorbeeld III
10 3 g 2(R)-2-[bis(2-chloorethyl)amino]-3-[(R)-a-fenylethyl]tetra- hydro-2H-1.3,2-oxazafosforin-2-oxide werden aan 15 ml azijnzuur, vervaardigd met waterstofbromide, bij omgevingstemperatuur toegevoegd en de roerbehandeling werd nog eens 15 minuten bij dezelfde temperatuur voortgezet. Het reactiemengsel werd in 20 ml ijswater 15 gegoten en het mengsel werd op dezelfde wijze behandeld als in voorbeeld I, waarbij S(-)-cyclofosfamide verkregen werd.
Opbrengst : 1,8 g (84 %)
Smeltpunt : 67 - 68,5°C
[a]jp : -2,30° (c = 8,8, in methanol)
20 Voorbeeld IV
2 g ammoniumsulfaat werden in 8 ml geconcentreerd zwavelzuur opgelost, vervolgens werden 2,8 g 2(R)-2-[bis(2-ehloorethyl)amino]- 3-[(R)-a-(p-chloorfenyl)ethyl]tetrahydro-2H-1.3·2-oxazafo sforin-2-oxide aan de zwavelzuuroplossing onder ijskoeling en onder roeren 25 gedurende 10 minuten toegevoegd. Het reactiemengsel werd vervolgens op dezelfde wijze behandeld als in voorbeeld I, waarbij S(-)-cyclo-fosfamide kristallen in een kleurloze prismavorm verkregen werden. Opbrengst s 1,5 g (83 %)
Smeltpunt : 67 - 68,5°C
58 [a]^ : -2,32° (c = 9,Of in methanol)
Voorbeeld V
2 g ammoniumsulfaat werden in 8 ml geconcentreerd zwavelzuur opgelost, vervolgens werden 2,8 g 2(R)-2-[bis(2-chloorethyl)amino]- 3-[(R)-a-(α-naftyl)ethyl]tetrahydro-2H-1.3.2-oxazafosforin-2-oxide 35 onder ijskoeling onder roeren in 10 minuten toegevoegd. Het reactie-mengsel werd op dezelfde wijze behandeld als in voorbeeld I en S-(-.)-cyclofosfamide kristallen in kleurloze prismavorm werden verkregen .
Opbrengst : 1,5 g (85%)
40 Smeltpunt : 67 - 68,5°C
[“]^ ï -2,31° (β = 0,91 in methanol) 7908116 7
Voorbeelden VIX
Volgens voorbeeld I werden verbindingen met de algemene formule 2 zoals vermeld in de tabel verkregen.
TABEL· s*
Voorbeeld -N , n Vorm van Fysische eigenschappen v ïr het optische _ __ _ isomeer _ VI -NiCHgCHgCl)^ 3 racemaat Monohydraat
kleurloze kristallen smpt. 41 - 45°C
VII -B(CH0CH.Cl)0 2 racemaat kleurloze kristallen 2 2 2 smpt. 99,4°0 VIII -^(CH-GH-Cl)^ 4 racemaat kleurloze kristallen
ά smpt. 76 - 77°G
IX -^(CHpCHgCl)^ 5 racemaat olieachtig produkt
Elementair analyse voor ^OglTgClgP
C (%) Ξ (%) H (%) berekend : 37»39 6,62 9>69 gevonden : 37>52 6,78 9>81 X -NtCHpCHgCl^ 6 racemaat olieachtig produkt
Elementair analyse voor 01qH21OgHgClgP
C (%) H (%) N (Jé) berekend : 39>62 6,98 9>24 gevonden : 39>85 7>19 9>41
Voorbeeld XI
2,7 g 2(s)-2-[bis(2-chloorethyl)amino]-3-[(S)-(l-fenyl-2-p- toluyl)ethyl]tetrahydro-2H-1.3.2-oxazafosforin-2-oxide werden in werden 50 ml tolueen opgelost. Vervolgensvj ml geconcentreerd zwavelzuur druppelsgewijze toegevoegd aan de verkregen tolueenoplossing onder roeren en onder ijskoeling en de reactie werd bij dezelfde temperatuur 5 minuten voortgezet. 50 ml petroleumether werden aan het re-actiemengsel toegevoegd en het verkregen mengsel werd met water geëxtraheerd. De waterlaag werd met chloroform geëxtraheerd. Ba drogen van de chloroformlaag met watervrij magnesiumsulfaat, werd chloroform door destillatie verwijderd, waarbij R(+)cyclofosfamide verkregen werd in een opbrengst van 1,5 g (ruwe opbrengst : 97 %)·
Het onzuivere R(+)cyclofosfamide werd herkristalliseerd uit een mengsel van ethylacetaat en diisopropylether, waarbij het zuivere produkt van R(+)cyciofosfamide verkregen werd in een opbrengst van 7908116 ƒ Η 8 1,35 S (87,1 %) in de vorm van kleurloze prisma-achtige kristallen.
Smeltpunt : 67 - 68,5°C
[a]^° : +2,45° (c = 10 in methanol)
Voorbeeld XII
5 Volgens een werkwijze, soortgelijk aan die van voorbeeld XI, werden 3 g 2(R)-2-[bis(2-chloorethyl)amino]-3-[(R)-a-(a-na£tylethyl)]-tetrahydro-2ïï-1.3.2-oxazafosforin-2-oxide omgezet en behandeld en 1,4 g S(-)-cyclofosfamide werd verkregen.
Smeltpunt : 67 - 68°C
10 [a]^® : -2,37° (o = 10 in methanol)
Voorbeeld XIII
2 g ammoniumsulfaat werden opgelost in 8 ml trifluorazijnzuur, vervolgens werden 2,5 g 2(H)-2-[bis(2-chloorethyl)amino ]-3-[(*)-<*-£enylethyl]tetrahydro-2H-1 .3.2-oxazafosforin-2-oxide onder roeren 15 toegevoegd en het mengsel werd 5 minuten geroerd. Het reactiemeng-sel werd toegevoegd aan 20 ml ijswater en het mengsel werd met n-hexaan geëxtraheerd. De water bevattende laag werd met trichloor-methaan geëxtraheerd. De trichloormethaanlaag werd gedroogd met watervrij magnesiumsulfaat en het oplosmiddel werd door destillatie 20 verwijderd voor het verkrijgen van onzuivere kristallen van S(-)-cy-clofosfamide. De kristallen werden uit ether herkristalliseerd, waarbij S(-)cyclofosfamide verkregen werd in de vorm van kleurloze, prisma-achtige kristallen.
Opbrengst : 1,5 g (84 %)
25 Smeltpunt : 67 - 68,5°C
r ί25
LaJD : -2,38° (c = 9,0 in methanol)
Voorbeeld XIV
25 g 2(s)-2-[bis(2-ehloorethyl)amino]-3-[(S)-a-£enylethyl]-tetrahydro-2H-1,3.2-oxaza£osforin-2-oxide werden in 125 ml anisool 30 opgelost voor het verkrijgen van een oplossing. Vervolgens werden 30 ml trifluormethaansulfonzuur druppelsgewijze onder roeren en onder koelen met ijs aan' de oplossing toegevoegd. De roerbehande-ling werd nog eens 15 minuten bij dezelfde temperatuur voortgezet. Vervolgens werd het reactiemengsel in 200 ml ijswater gegoten en 35 dezelfde behandeling als in voorbeeld I werd uitgevoerd voor het verkrijgen van 16,5 g (opbrengst : 92 %) R(+)-cyclofosfamide kristallen in de kleurloze prisma-achtige vorm.
Smeltpunt : 67 - 68,5°C
[a]^ : +2,36° (c = 9,2 in methanol).
7908116
Claims (6)
1. Werkwijze ter bereiding van cyclo-1.3.2-oxazafosfaryl- 2 3 derivaten met formule 2, waarin R en R respectievelijk een alkylgroep met een klein aantal koolstofatomen,die een halogeen- 5 atoom of halogeenatomen of een alkaansulfonyloxygroep of alkaan- 3ulfonyloxygroepen met een klein aantal koolstofatomen als sub- stituent(en) kan . bevatten, en n een geheel getal van 2 tot 6 voorstellen, met het kenmerk, dat men de R-R binding van 3-(a-arylalkyl)-cyclo-1.3.2-oxazafosforyl-derivaten voorgesteld 1 2 3 10 door formule 1, waarin R een α-arylalkylgroep voorstelt en R , R en n de hiervoor vermelde betekenissen bezitten, met een zuur splitst.
2. Werkwijze volgens conclusie 1,met het kenmerk, dat men het zuur toepast in equimolaire hoeveelheid tot 15 20 maal de molaire hoeveelheid van de verbinding vocrgesteld door formule 1.
3. Werkwijze volgens conclusie 1 of 2, m e t het kenmerk, dat men als zuur zwavelzuur, fluorzwavelzuur, trifluor-azijnzuur, perchloorzuur, waterstofbromide, methaansulfonzuur en/of 20 trifluormethaansulfonzuur toepast.
4. Werkwijze volgens conclusies 1 tot 3> m e t het kenmerk, dat men als zuur zwavelzuur met een concentratie van 75 gew.% of meer, trifluormethaansulfonzuur en/of waterstofbromide toepast. 25
5· Werkwijze volgens conclusies 1 tot 4, met het ken merk, dat men de reactie uitvoert bij een temperatuur van -30°C tot 50°C, bij voorkeur -15°C tot omgevingstemperatuur.
6. Werkwijze volgens conclusies 1 tot 5i m e t het kenmerk, dat men de reactie uitvoert gedurende 1 minuut tot 1 uur, 30 bij. voorkeur 5 tot 30 minuten. 7908116
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP13768578 | 1978-11-07 | ||
| JP53137685A JPS5826919B2 (ja) | 1978-11-07 | 1978-11-07 | シクロ↓−１，３，２↓−オキサアザホスホル誘導体の製造法 |
Publications (3)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| NL7908116A true NL7908116A (nl) | 1980-05-09 |
| NL181433B NL181433B (nl) | 1987-03-16 |
| NL181433C NL181433C (nl) | 1987-08-17 |
Family
ID=15204405
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| NLAANVRAGE7908116,A NL181433C (nl) | 1978-11-07 | 1979-11-06 | Werkwijze voor het bereiden van cyclo-1,3,2-oxazafosforylderivaten. |
Country Status (12)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US4238423A (nl) |
| JP (1) | JPS5826919B2 (nl) |
| AU (1) | AU515571B2 (nl) |
| CA (1) | CA1125781A (nl) |
| CH (1) | CH641186A5 (nl) |
| DE (1) | DE2944106C2 (nl) |
| ES (1) | ES485801A1 (nl) |
| FR (1) | FR2440953A1 (nl) |
| GB (1) | GB2034714B (nl) |
| IT (1) | IT1119426B (nl) |
| NL (1) | NL181433C (nl) |
| SE (1) | SE439636B (nl) |
Families Citing this family (3)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| DE3111428A1 (de) | 1981-03-24 | 1982-10-07 | Asta-Werke Ag, Chemische Fabrik, 4800 Bielefeld | Oxazaphosphorin-4-thio-alkansulfonsaeuren und deren neutrale salze, verfahren zu ihrer herstellung und diese enthaltende pharmazeutische zubereitungen |
| US5258538A (en) * | 1985-08-26 | 1993-11-02 | Applied Biosystems, Inc. | 2,3-disubstituted-1,3,2-oxazaphosphacycloalkanes as nucleic acid linking agents |
| DE19739159C1 (de) * | 1997-09-06 | 1999-01-28 | Asta Medica Ag | Verfahren zur Herstellung von Oxazaphosphorin-2-aminen |
Family Cites Families (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| PL100390B1 (pl) * | 1975-10-06 | 1978-09-30 | Sposob wytwarzania 2-tlenku-2-/bis/2-chloroetylo/-amino/-1-/okso-3-aza-2-fosfacykloheksanu/cyklofosfamidu/o czynnosci optycznej |
-
1978
- 1978-11-07 JP JP53137685A patent/JPS5826919B2/ja not_active Expired
-
1979
- 1979-10-31 DE DE2944106A patent/DE2944106C2/de not_active Expired
- 1979-10-31 CA CA338,856A patent/CA1125781A/en not_active Expired
- 1979-11-02 AU AU52468/79A patent/AU515571B2/en not_active Ceased
- 1979-11-06 CH CH992779A patent/CH641186A5/de not_active IP Right Cessation
- 1979-11-06 US US06/091,786 patent/US4238423A/en not_active Expired - Lifetime
- 1979-11-06 NL NLAANVRAGE7908116,A patent/NL181433C/nl not_active IP Right Cessation
- 1979-11-06 SE SE7909157A patent/SE439636B/sv not_active IP Right Cessation
- 1979-11-06 IT IT69163/79A patent/IT1119426B/it active
- 1979-11-06 GB GB7938360A patent/GB2034714B/en not_active Expired
- 1979-11-07 FR FR7927426A patent/FR2440953A1/fr active Granted
- 1979-11-07 ES ES485801A patent/ES485801A1/es not_active Expired
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| IT7969163A0 (it) | 1979-11-06 |
| NL181433B (nl) | 1987-03-16 |
| JPS5826919B2 (ja) | 1983-06-06 |
| US4238423A (en) | 1980-12-09 |
| GB2034714B (en) | 1983-04-13 |
| AU515571B2 (en) | 1981-04-09 |
| DE2944106A1 (de) | 1980-05-08 |
| SE439636B (sv) | 1985-06-24 |
| FR2440953B1 (nl) | 1984-09-14 |
| JPS5564594A (en) | 1980-05-15 |
| CA1125781A (en) | 1982-06-15 |
| NL181433C (nl) | 1987-08-17 |
| GB2034714A (en) | 1980-06-11 |
| CH641186A5 (de) | 1984-02-15 |
| IT1119426B (it) | 1986-03-10 |
| SE7909157L (sv) | 1980-05-08 |
| FR2440953A1 (fr) | 1980-06-06 |
| ES485801A1 (es) | 1980-07-01 |
| AU5246879A (en) | 1980-05-15 |
| DE2944106C2 (de) | 1983-05-05 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| FI60194B (fi) | Foerfarande foer framstaellning av bensil-monoketaler | |
| AU699982B2 (en) | Methods of making (S)-3-(aminomethyl)-5-methylhexanoic acid | |
| NL7908116A (nl) | Werkwijze ter bereiding van cyclo-1.3.2-oxazafosforyl- derivaten. | |
| CA1217485A (fr) | Amino-2 aminomethyl-5 oxazolines-2, leur methode de preparation ainsi que leur application therapeutique | |
| US4001306A (en) | Prostaglandin F.sub.α 15-monoacrylates | |
| US11905250B2 (en) | Methods for preparation of jasmonate compounds | |
| US4803301A (en) | Process for producing optically active 2-phenoxypropionic acid | |
| JPS60252441A (ja) | ナフタレン及びナフトキノン誘導体 | |
| US5583259A (en) | 2-(RO)-1-(R) ethylamines | |
| EP0430808B1 (fr) | Dérivés dihydropyranniques, leurs procédés de préparation et leur utilisation | |
| LU83127A1 (fr) | Derives benzylideniques,leur preparation et leur application en therapeutique | |
| GB1579541A (en) | Process for the production of (1,1 - dithien - (3)-yl - 1 - hydroxy - (3) - propyl) - (1-phenyl - 1 - hydroxy - (2) - propyl)-amine and (1,1 - dithien - (3) - yl-(1) - propen - (3) - yl) - (1 - phenyl-1 - hydroxy - (2) - propyl)- amine | |
| FR2468614A1 (fr) | Procede de preparation de diesters de l'acide thiophosphoreux, nouveaux diesters de l'acide thiophosphoreux et leur utilisation comme corps intermediaires | |
| CA1132139A (en) | Dithienyl alkyl amines and process for their production | |
| SU364623A1 (ru) | СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ р,р'-БИС | |
| FR2738825A1 (fr) | Procede de purification d'un 1,3-bis(3-aminopropyl)-1,1, 3,3-tetraorgano-disiloxane | |
| CH652408A5 (fr) | 4-pyrazolyl-phosphite et son procede de fabrication. | |
| US2899429A (en) | Nitroethylenes | |
| KR100320772B1 (ko) | (ｓ)-벤족사진 유도체의 제조방법 및 (ｒ)-벤족사진 유도체의 라세미화 방법 | |
| FR2727407A1 (fr) | Procede de preparation de 2-amino-alcane-1,3-diols | |
| JPH08245529A (ja) | ラセミ性アミノアルコールの製法 | |
| SU1518339A1 (ru) | Способ получени противоизносной присадки к смазочным маслам | |
| KR900002051B1 (ko) | N-(2-할로프로피오닐)-프롤린 | |
| FR2552085A1 (fr) | Derives condenses d'as-triazine et compositions pharmaceutiques les contenant | |
| SU679581A1 (ru) | Тиоалкильные производные 1,3,5триазина в качестве противоизносных присадок к смазочным маслам |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| A1A | A request for search or an international-type search has been filed | ||
| BB | A search report has been drawn up | ||
| BC | A request for examination has been filed | ||
| A85 | Still pending on 85-01-01 | ||
| V1 | Lapsed because of non-payment of the annual fee |