JPH0314529A

JPH0314529A - Ｆｋ‐５０６　ｃ↓１↓０‐ｃ↓１↓８中間体の合成方法

Info

Publication number: JPH0314529A
Application number: JP2072272A
Authority: JP
Inventors: Todd K Jones; トツド　ケー．ジヨーンズ; Sander G Mills; サンダー　ジー．ミルズ; Richard Desmond; リチヤード　デスモンド
Original assignee: Merck and Co Inc
Current assignee: Merck and Co Inc
Priority date: 1989-03-23
Filing date: 1990-03-23
Publication date: 1991-01-23
Also published as: US4940797A; EP0389244A1; CA2012885A1

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】本発明はＦＫ−５０６免疫抑制剤及びその誘導体の合或
に於て中間体として有用なＦＫ−５０６の光学的に純粋
なＣＩＯ〜ＣＩ８フラグメントの改良された製造方法に
関する。

田中、黒田及び共同研究者らによってごく最近単離され
確認された新規な２３員三環マクロライド（ＪＡＣＳ、
第１０９巻、５０３１頁、工９８７年及び欧州特許出願
公開第０１８４１６２号参照）は例外的な免疫抑制作用
をもつことが示されている．このような薬剤の骨髄や臓
器移植に於ける潜在的有用性はそのユニークな構造上の
特徴と相まってこの分野の多くを刺激してＦＫ−５０６
の全合成に向かって努力が始まった。

正しい絶対配置の保護Ｃ．１０−Ｃ．１８サブユニット
の高ジアステレオ選択合或はＤ．アスキン、Ｒ，Ｐ，　
　ボランテ、Ｒ，Ａ，　　リーマー、Ｋ．Ｍ．ライアン
及びＩ．シンカイによるテトラヘドロンレターズ１９８
８年、第２９巻、２７７〜２８０頁に報告されている通
り既に達威されてい？。また（ａ）ビラロボス、Ａ．ダ
ニシェフスキーＳ．Ｊ．Ｊ．Ｏｒ２．　Ｃｈｅｍ．　１
　９　８　９年、第５４巻、１５〜１６頁（ｂ）シュラ
イバー、Ｓ，　　Ｌ．サマキア、Ｔ．ウエーリング、Ｄ
．　　Ｅ．　　Ｊ．　Ｏｒｌ．　Ｃｈｅｗ．１９８９年
、第５４巻、１６〜１７頁参照．更にＣ，，Ｃ，，フラ
グメントの一般合或はＤ．アスキン、Ｋ，　Ｍ，　ライ
アン、Ｒ，　　Ｐ，ボランテ及びＩ９新開（メルクアン
ドカンパニー社に帰属）により１９８８年１月２８日に
出願された米国特許出願番号第１４９，４６４号（ケー
ス１７６８９　）に開示されており、これを本明細書に
引用する。

しかしながらＤ．■アスキン等、テトラヘドロンレター
ズ、１９８８年、第２７７及び４２４５頁に発表された
このプロセスは重要な中間体■を生戒するために１７の
逐次化学工程を必要としている。またこの方法は３工程
の異性体分離を必要とし、これらは共に技術的労力を要
しかつ費用が掛かる。更にこの方法はプロセスの初期段
階で５倍過剰量の高価な試薬（Ｒ−ビロリジンメタノー
ル）の使用を必要として全体の費用を著しく増大させて
いる。

本技術分野において絶えず探索されているものは、安価
で便利な全合戒機構による新しく経済的なＦＫ−５０６
及びその誘導体の製造方法である。

我々は１０の逐次工程（全工程１４）のみを必要とし、
（工程のみの異性体分離を必要とする、光学的に純粋な
Ｃ，。〜Ｃ．．ＦＫ−５０６７ラグメントを生成する新
しいより経済的な方法を発見した。この一般順序に対し
て単純化したプロセシングは以下の流れ図Ａに例示され
る。

この方法は免疫ｔｉｌｔ剤ＦＲ９００５０６　（ＦＫ−
５０６　；Ｌ−６７９９３４）への重要な前駆体である
９の製造を含むことが明らかである（流れ図Ｂ参照）。

Ｃ．及びｃｐｓに異なる保護基をもつこの化合物はＦＫ
−５０６の全合戊の中間体として用いられている（Ｔ．
ジョンズ等、Ｊ．Ａｍ．Ｃｈｅ＋ｍ．　Ｓｏｃ．　１　
９　８　９年、第１１１巻、１１５７頁）。

この方法による化合物９の有用性はＦＫ−５０６の医薬
的に有効な類縁体の合戒を可能にする。

本発明によれば、（ａ）　　不活性溶媒中において、ＩＩＩを酸化剤と、
０乃至５０℃の範囲内の温度で酸化生或物ＩＶ（Ｐはヒ
ドロキシ保護基である）を生成するのに十分な時間接触
させ；Ｈではない）を生成するに十分な時間接触させ；ＸＩＶ ■ （ｂ）　　ＩＶを、不活性雰囲気下、不活性溶媒中、こ
の反応条件下で安定な不均斉Ｎ−アシルオキサゾリジノ
ンＸＩＶ　（Ｙは保護オキシメチルである）及びトリア
ルキルアミン及びジアルキルボロンフルオロアルキルス
ルホネートの溶液と、−１００乃至２５℃の範囲内の温
度においてアルドール付加生戒物Ｖ　（Ｒ，及びＲ２は
Ｈ，Ｃ，〜Ｃ４直鎖又は分技鎖アルキル、ベンジル、フ
ェニルから独立して選択され、これらは八ロ又はＣ，〜
Ｃ４アルコキシで置換されることができるが、但しＲ２
は■ （ｐ＋　はヒドロキシ保護基でありＰと同じかあるいは
異なってよい）（Ｃ）　　Ｖを不活性溶媒中、トリアルキルアルξニウ
ムとＮ，　Ｏ−ジメチルヒド口キシルアξン塩酸塩の溶
液と−３０乃至２０″Ｃの範囲内の温度でアミド■を生
戒するに十分な時間接触させ；■ ■ （ｄ）　　リチウムの存在下、その不活性溶媒中、■を
Ｘ■と−１００乃至２５℃の範囲内の温度で接触させ、次いで得られた混合物を水性アンモニウムハロゲン化物
と−２０乃至２５℃の範囲内の温度で縮合生或物■Ｃｐ
ｓはヒドロキシ保護基であり、Ｐ，と同じであってもよ
いが、Ｐとは異なる）を生戒するに十分な時間接触させ
；（ｅ）　　不活性溶媒中、■をテトラアルキルアンモニ
ウムトリアセトキシボ口ヒドリド及び弱有機酸と、約−
４０乃至２５℃の範囲内の温度で、還元生戒物■を生威
するに十分な時間接触させ；■ Ｘ■ 工程を包含する方法が提供される。

本発明によれば、更に式： ■ （ｆ）　　無水条件下、不活性雰囲気及び不活性溶媒中
で、■をアルカリ金属水素化物及びメチル化剤とＯ乃至
５０″Ｃの範囲内の温度でメチル化生或物■を生或する
のに十分な時間接触させる■ （式中、Ｐ及びＰ，は独立してヒドロキシ保護基であり
、同一であっても異なっていてもよく、Ｒ，及びＲ．は
Ｈ，Ｃ＋〜Ｃ４直鎖又は分技鎖アルキル、ベンジル、フ
ェニルから独立して選択され、これらはハロ又はＣ，〜
Ｃ４アルコキシで置換されることができるが但しＲ２は
Ｈではない）で表わされる化合物が提供される。

また構造：ＯＣＩ１３０Ｐ，０Ｐまた構造： ■ （式中、Ｐ及びＰ，は独立してヒドロキシ保護基であり
、同一かあるいは異なってよい）で表わされる化合物が
提供される。

更にその上、構造： ■ （式中、Ｐ，Ｐ＋及びＰ２は独立してヒドロキシ保護基
であり同一かあるいは異なってよく、但しＰ２はＰと異
なる）で表わされる化合物が提供される。

■ （式中、Ｐ，Ｐ，及びＰｔは独立してヒドロキシ保護基
であり、同一かあるいは異なってよく、但しＰｇはＰと
異なる）で表わされる化合物が提供される。

また上で詳述した化合物及び１、２又は３個の保護され
ないヒドロキシ基を有することができるこれらの化合物
も本発明の範囲内に包含される．本発明は流れ図Ａの一
般合或図弐によって容易に理解することができる。

出発物質■は本技術分野において既知であり、以下のエ
バンス等による２文献に記載される方法によって化合物
■及び■から製造することができ、これらの文献を引用
する。不均斉置換基ＲはＣ，〜Ｃ４直鎖又は分技鎖アル
キル、ベンジル、フェニルから選択されこれらはハロ又
はＣ．−Ｃ４アルコキシで置換されることができる。ベ
ンジルが好適である。本明細書で記載したＰで示される
ヒドロキシ保護基は通常のものでありその種類はトリ置
換シリル、ベンジル及び置換ベンジル及びアロイル及び
アルカノイルを包含する。■に対するＰはベンジルが好
適である。

ヒドロキシ保護基、その構造、生或、除去及び用途は１
９８ｌ年ニューヨーク第２章ｌＯ〜８７頁ジョン　ウィ
リーによって発表された“１，２一及び１．３−ジオー
ル類を含むヒドロキシ基の保護”と題するテオドラＷ．
グリーネによる゜゜有機合戒に於ける保護基゛に記載さ
れ、これを引用する。

酸性又はフッ化物加水分解によって除去し得る代表的な
トリ置換シリル基は、トリメチルシリル、トリエチルシ
リル、イソプロピルジメチルシリル、ｔ−ブチルジメチ
ルシリル（ＴＢＳ）、（トリフエニルメチル）ジメチル
シリル、ｔ−ブチルジフエニルシリル、メチルジイソプ
口ピルシリル、メチルジーｔ−プチルシリル、トリベン
ジルシリル、トリーｐ−キシリルシリル、トリイソプロ
ピルシリル、トリフェニルシリル等であり、ｔ−プチル
ジメチルシリルが好適である。

接触水素化又は溶解金属条件例えばｔ，ｔ，’Ｎｏ，に
よって除去される代表的なベンジル基はベンジル（Ｂｎ
）、３．４−ジメトキシベンジル、ｐ−メトキシベンジ
ル（ＰＭＢ）　、６−ニトロベンジル、ｐ−ニトロベン
ジル、ｐ−プロモベンジル、ｐークロロベンジル、ｐ−
シアノベンジル等ヲ含み、ベンジル及びｐ−メトキシベ
ンジルが好適である．塩基性加水分解又は水素化物還元
によって除去し得る代表的なＣ１〜Ｃ１。アルカノイル
保護基は、ピバロイル、イソプチロイル、アダマントイ
ル、ベンゾイル等であり、ビバロイルが好適である。

流れ図Ａを参照すれば、本発明の第１工程はアルケン■
の酸化によって達威されるブタナール■の合戒である。

適当な酸化剤は四酸化オスミウム及び過ヨウ素酸カリウ
ム、オゾン、四酸化ルテニウム、過マンガン酸カリウム
等を含む。四酸化オスミウム／過ヨウ素酸カリウムの併
用が好適である。

酸化は、水性であることができるＣ，〜Ｃｓケトン、例
えばアセトン／Ｈ．Ｏ　、メチルエチルケトン及び０２
〜Ｃ４アルコール類例えばエタノール等を含む試薬によ
って酸化されない不活性溶媒中で行なわれる。四酸化オ
スξウム／過ヨウ素酸カリウムの併用に対してエタノー
ル／ＨｔＯ及びアセトン／Ｈ．Ｏが好適である。

酸化反応はＯ乃至５０℃の範囲で行なわれ、２５乃至３
０”Ｃが好適である。

西酸化オスξウム：過ヨウ素酸カリウム：■の併坩モル
比は一般にｏ．ｏｔ：　２　：　１の範囲であり、四酸
化オスミウムは触媒量で用いられる。

一般に、時間は収率８０〜９０％を得るために１〜４時
間が必要とされる。

特定の実施例として、流れ図８を参照して説明すれば、
アセトン／水溶媒中オレフィンエーテル３を水性四酸化
オスミウム、次に過ヨウ素酸カリウムで窒素雰囲気下、
室温で６時間処理する。常法で処理するとアルデヒド４
を収率８１％で得る。

■のアルドール付加物Ｖへの変換は流れ図Ａに示される
。Ｒ，及びＲ２はＨ，　Ｃ，〜Ｃ４直鎖又はｉ鎖アルキ
ル、ベンジル又はフェニルから独立して選択され、これ
はハロ、例えばクロロ又はＣ１〜Ｃ，アルコキシ例えば
メトキシで置換されることができるが但しＲ２はＨでは
ない。Ｐ１はＰに対して上述したのと同じ種類の通常の
ヒドロキシ保護基から選択されｐ−メトキシベンジル（
ＰＭＢ）が好適である。

■を、アラルキルオキシメチル例えばペンジルオキシメ
チル、ｐ−メトキシベンジルオキシメチル及び２’，２
’，２’　一トリクロロエトキシメチルを含む反応条件
下で安定な、有機窒素塩基、ジアルキルポロンフルオロ
アルキルスルホネート及び不均斉Ｎ−アシルオキサゾリ
ジノンＸＩＶ　（Ｙは保護オキシメチル基である）の溶
液で処理して付加生或物Ｖを生或する。

適当な不均斉Ｎ−アシルオキサゾリジノン試薬は市販で
入手し得るかあるいは以下のエバンスの方法によって生
戒される。

このプロセスに於て用いることができる不均斉Ｎ−アシ
ルーオキサゾリジノンの代表的な具体例はＣ４Ｒ，５Ｆ
？）−４−メチル−３−（１−オキソー２−　（４’−
メトキシフエニルメトキシ）エチル）−５−フェニルー
２−オキサゾリジノン、（４Ｒ，５Ｒ）−４−メチル−
３−（１−オキソ−２−　（２’　，２’　，２’　一
トリクロロエトキシ）エチル）−５−フエニルー２−オ
キサゾリジノン（１４）、（４Ｒ，５Ｒ）−４−メチル
−３−（１−オキソ−２−（ペンジルオキシ）エチルー
５−フエニルー２−オキサゾリジノンであり、（４Ｒ）
［換基がＲ２について上で定義した例えばメチル、エチ
ル、イソプロビル、フエニル、ベンジルであり、（５Ｒ
）Ｗ換基がＲ１について上で定義した例えばＨ，メチル
、エチル、イソプロビル、フエニル又はベンジルである
これらの化合物を含む。ノルエフエドリンで出発するエ
ハンス等の方法によって生戒されるオキサゾリジノン１
４が好適である。

有機窒素塩基は水素受容体として作用し、トリメチルア
〔ン、トリエチルアミン、トリーｎ−プチルアミン、ジ
イソプ口ピルエチルアミン、ルチジン等を含む第三アミ
ンであることができ、トリエチルアごンが好適である。

ジアルキルボロンフルオ口スルホネートはＸＩＶのエノ
レートを生戒するために用いられ、一般にＣ，〜Ｃ，。

直鎖又は分技鎖アルキルボロンラジカル、例えば、ジエ
チル、ジブロピル，ジーｎ−プチルボロンラジカル等で
あり、これらは不活性置換基、例えばＣＩ−０４アルコ
キシ、好適にはジーｎ−ブチルを含むことができる。フ
ルオロスルホネート部分はＣ，〜Ｃ９アルキルであるこ
とができ、これは炭素１個当り１〜２個のフッ素原子（
末端炭素に対しては３個）を含むことができ、過フフ化
されることができる。代表的な具体例はトリフレート、
ノナフレート等であり、好適にはトリフレートである。

これらの物質の製造はエバンスＤ．　Ａ．等、Ｊ　．Ａ
ｍ．　Ｃｈｅｗ．　Ｓｏｃ．　１　９　８　１年、第１
０３巻、２１２７〜２１２９真に記載される通り当業界
で既知である．Ｘ■：有機塩基：ジアルキルボロン試薬：■のモル比は
一般に１．５：２．０　　：１．４　　：　１の範囲に
ある。

使用される不活性溶媒はＣ，〜Ｃ４ハロゲン化アルカン
、例えばジクロロメタン、芳香族炭化水素、例えばベン
ゼン、トルエン、キシレン、Ｃ２〜Ｃ４直鎖又は環状エ
ーテル、例えばジエチルエーテル、テトラヒド口フラン
（ＴＨＦ）等であることができ、好適にはジクロロメタ
ンである。

このアルドール化の第１部分の反応は−５０乃至Ｏ℃で
行なわれる。

この反応の第２部分では、溶液のｐＨを例えばリン酸緩
衝液で調整し３０％水性過酸化水素を加えて−５乃至５
℃の範囲内の温度でボロンアルドレートを酸化する。

この反応物を常法で処理するとＶを収率８０〜９０％で
得る。（ａ）エバンス，Ｄ．Ａ．，エニス，Ｍ，　Ｄ，
　，マスレ，　　Ｄ．　　Ｊ．　，　　Ｊ．　Ａｍ．　
Ｃｈｅｗ．Ｓａｃ．　１　９　８　２年、第１０４巻、
１　７　３　７　〜１７３９頁、（ｂ）エバンス，　　
Ｄ，　Ａ，　，ペングー，　　Ｓ．Ｌ，　，モリス，　
　Ｊ．　，　　Ｊ．Ａｍ．　Ｃｈｅｗ．　Ｓｏｃ．　１
　９　８　８年、第１１０巻、２５０６〜２５２６頁も
参照。

流れ図Ｂによれば、ブタナール４はｐ−メトキシベンジ
ルオキシアセトイミド、トリエチルアミン及びジーｎ−
プチルボロントリフレートを含む溶液を窒素下−５０℃
で反応させ、約１＋Ａ時間攪拌する。リン酸緩衝液を加
えてｐｌ１７に調整し、３０％水性過酸化水素をｏ′ｃ
で加える。常法で処理すると８４％の生威物５を得る。

■の■への変換はアルドール付加物Ｖのオキサゾリジノ
ン環系を除去しアミド基に置き換えることを含む。一般
にＶを不活性溶媒中、ジアルキルＮ，Ｏ−ヒドロキシル
アξンとトリアルキルアル珈ニウムの撹拌混合液にＯ〜
２５℃で加える。

ジアルキルＮ，Ｏ−ヒドロキシルアξンアミドのアルキ
ル基は独立してメチル、エチル等であることができ、好
適にはメチルであり、市販で入手し得る。

トリアルキルアルミニウム試薬は、アルミニウムアミド
試薬を生或するために作用し、トリメチル、トリエチル
、トリーｎ−プチルアルξニウム等であることができ、
好適にはメチルである。これらの物質は本技術分野で既
知である。

この反応はＶの製造に対して上述したのと同じ種類の不
活性溶媒中で行なわれ、０２〜Ｃ６直鎖又は環状エーテ
ル、例えばジェチルエーテル、テトラヒドロフラン、ハ
ロゲン化ＣＩ〜Ｃａｂルヵン、例えばジクロロメタン、
芳香族炭化水素、例えばトルエン、キシレン等を含む。

テトラヒドロフラン／トルエンの混合液が好適である。

流れ図Ｂによれば、特定の具体例が示され、５をトリメ
チルアルξニウム、Ｎ，○−ジメチルヒドロキシルアミ
ン塩酸塩とＴＨＦ溶媒中０〜２５℃で１〜２時間反応さ
せて常法の処理後８４％の６を得る。

■の■への変換は、ハロエーテルＸＩＩＩをリチウム金
属と不活性溶媒中、０℃で反応させ次に■に加えること
を含む。次いでこの得られた付加物をアンモニウム塩で
処理してテトラヘドラル中間体を急冷し、ケトン■を生
或する。

■の■への変換に用いられる化合物Ｘ■は本技術分野に
おける常法によって製造することができる。市販で人手
し得るｌ２及び１１から１３の個々の合成は流れ図Ｂに
示される。Ｐ２はＰ及びＰ１として上述したのと同し通
常のヒドロキシ保護基の群から独立して選択されるが但
しＰ２はＰと同しではない． ■から■へのこの縮合工程に有用な不活性溶媒はＣ２〜
Ｃ，直鎖及び環状エーテル例えばＴＨＦ、ジエチルエー
テル、ジメトキシエタン等を含み、ＴＨＦ／ジエチルエ
ーテルの混合液が好適である。

この反応の第１部分では、ＸＩＩＩをリチウムと無水条
件下、約０℃でＬｉ：ＸＩＩ［のモル比約２０：１で反
応させてＬｉ塩を生成させる。

この反応の次の部分ではリチウム化ＸＩＩＩを含む溶液
を■に加える。

この縮合反応は通常約−７０乃至−６０℃で十分な収率
を十分与える時間例えばＡ乃至１時間行なう。

得られた付加物は、そのままアンモニウム塩、例えばＮ
ＨａＣ　ｅ　，　ＮＨＪｒで、存在する過剰のリチウム
試薬と反応するに十分な時間処理する。

常法の処理後、収率は５０乃至７５％の範囲にある。

例えば、流れ図Ｂによれば、化合物１３はリチウムでジ
エチルエーテル中、ｏ’ｃに於で処理され、攪拌される
。次いでリチウム化Ｘ■の溶液はアごド６に−７８℃で
加えられ攪拌される。常法の処理後７の収率は約６９％
である。

■の■への変換は、ケトンのアルコールへの還元を含む
．これは不活性溶媒系例えばアセトニトリル及び酢酸中
、還元剤例えばテトラメチルアンモニウムボロヒドリド
アセテートを約−４５乃至２　０　’Ｃの温度で含む。

エバンス，Ｄ．Ａ．　カレイラ　Ｅ，Ｍ，　チャブマン
，　　Ｋ，　Ｔ，　Ｊ．　Ａｍ．　Ｃｈｅｗ．Ｓｏｃ．
　１　９　８　８年、第１１０巻、３　５　６　０　〜
３５７８頁も参照。

使用することができる不活性溶媒は、アセトニトリル、
環状エーテル、例えばＴＨＦ、弱有機酸、例えば酢酸等
、及びその混合液を含み、アセトニトリル／酢酸混合液
が好適である。また溶媒は３容量％の水を含むことが好
ましい。

反応は約−４０乃至−１０℃、好適には−４０℃で、還
元を行なうに十分な時間実施する。

例えば、７をテトラメチルアンモニウムトリアセトキシ
ボ口ヒドリドに、アセトニトリル及び酢酸（及び３容量
％の水）中、−４０℃で約１４時間加える。常法処理す
ると９０〜９５％収率の８が生じる。

■の■への変換は、Ｃ−１３及びＣ−１５位に於ケるヒ
ドロキシル基のメチル化を含む（流れ図Ａ参照）。これ
は一般にメチル化剤、例えばヨウ化メチル、臭化メチル
等好適にはヨウ化メチルを■の塩例えばナ１−リウム塩
に不活性溶媒中約Ｏ〜２５″Ｃの温度で有為収率の■を
与えるのに十分な時間加えることにより達威される。

流れ図Ｂによれば、８はＴＨＦ中水素化ナトリウムで、
次にヨウ化メチルで室温に於で処理して収率９８％の９
を生成する。

流れ図Ａに例示される■のＸへの変換はヒドロキシ保護
基Ｐ，をＰ２に変換し、ヒドロキシ保護基ＰをＰ，に置
換するために行なわれる。Ｐ，基はＣ，〜Ｃ１。アルカ
ノイルヒドロキシ保護基であり、前駆体を上記文献Ｔ．
ジョンズ等によるＦＫ−５０６の全合或に例示されるの
と同じ化合物３に製造するために加えられる。

９の１０への具体的合威は流れ図Ｂに示され実施例８に
記載される。

ヒドロキシ基はＸで区別されて、Ｃ，。ヒドロキシはま
ず脱保護され、ＦＫ−５　０　６の全合戒に直接利用す
ることができる（上記Ｔ．ジョンズ等参照）。他方、ｃ
ｐｓヒドロキシはまず脱保護されて新規なＦＫ−５０６
誘導体を合或することができる。

次の実施例は本発明を実施するために具体的に説明する
ものであり本発明の範囲又は精神を制躍するものとして
解釈されるべきではない。

磁気攪拌棒及び温度計を備えた２　５　０　ｍｌ　（丸
底フラスコに中隔と窒素導入口を取り付けた。この装置
に鉱油中水素化カリウムの６０％分散液１．６０ｇ　（
４０．０ミリモル）を充填した。水素化ナトリウムを乾
燥ヘキサン２０ｍｌずつで３回洗浄し、次に乾燥Ｎ，Ｎ
−ジメチルホルムアミド４０ｄに懸濁しＯ″Ｃに冷却し
た。攪拌した懸濁液に臭化ベンジル４．３２ｄ　（６．
２１ｇ、３６．３ミリモル）を加え次にジエチルエーテ
ル１０！ＩＩｌに溶解したケトン２　３．４７ｇ　（３
４．６−，リモル）を反応温度６℃かあるいはそれ以下
に保持しながら１５分間で滴下した（カニューレにより
）。この反応混合液をＯ′Ｃで２０分間攪拌し、室温に
温めた。１２時間後、水１０ｄを注意して加えこの混合
液を２５０一の分液漏斗に移した．水層を酢酸エチル１
００Ｗｌずつで３回抽出した。有機層を食塩水１００ｄ
で別々に洗浄し、合わせ、硫酸ナトリウムで乾燥し、濾
過し、濃縮し、クロマトグラフィー処理（６ｃｍＸ３３
（自）カラム、９：１のへキサン：ジクロ口メタン）し
てペンジルエーテル３を５．９３ｇ　（　８　９％）澄
明な無色の液状物質として生或した。

Ｒｆ　＝０．２０　（９　：　１ヘキサン：ジクロロメ
タン）（（ｒ）　ｓｎｉ　　１．６　”　　（　Ｃ　２
．２Ｌ　ＣＨｚＣｊ！ｔ）、？Ｒ（膜）　：　３０８０
ｍ，　３０７０ｍ，　３０３５ｍ．　３００５ｗ，　２
９８０ｓ，２９６０ｓ，２９３０ｓ．２９１０ｓ，２８
８０ｓ．２８６０ｓ，２９７５ｗ，１６４５ｍ，　　１
６０５ｔＩ１，　　１４９５ｍ，　　１４８０ｗ，　　
１４５５ｓ．　　１４４５ｍ，１４１５ｗ，１３７５＋
ｓ．１３６５ｍ，１３１０ｗ，１２５５ｗ，１２０５ｗ
，１１６０ｗ，　　１１００ｓ．　　１０４０ｍ．　　
９９５ｍ，　　９１５ｓ，　　７４５ｓ，　　６９５ｓ
，６０５ｍ．　　ＩＨ−ＮＭＲ：７．３６−７．２４（
ｍ．　５Ｈ，　Ａｒｌｌ）；　５．８５−５．７２（ｍ
．　　１｝１，　　ＣＨ＝ＣＨｚ）；　　５．０６−５
．００（ｍ．　　２Ｈ，　　ＣＨ＝ＣＨｚ）ｉ　　４．
５１（ｓ．　　２Ｈ，　　ＡｒＣｌｈＯ）；　　３．３
３（ｄｄ，　　Ｊ＝９．１．６．２，ＩＨ，　ＣＨｔＯ
Ｂｎの１つ）　：　３．２８（ｄｄ，　Ｊ＝９．Ｌ６．
２，１｝１，　ＣＨｚＯＢｎの１つ）　；　２．２７−
２．１９（ｍ，　ＩＨ，Ｃｌ｛ＣＨｘ）；　　１．９８
−１．８４（ｍ，　　２８，　　ＣＨ２ＣＨ＝ＣＩＩ■
）；　　０．９３（ｄ，Ｊ＝６．５＋　　３１４，　　
ＣｌｌＣｌｈ）．　　”Ｃ　ＮＭＲ：　　１３８．７，
　　１３６．８，１２８．２，　　１２７．４，　　１
２７．３，　　１１５．８，　　７５．２，　　７２．
９，　　３８．０．３３．３．１６．７．分析ｃ＋Ｊ＋ｔｏに対する計算値：　Ｃ．　８２．０６
：　Ｈ，９．５３．実測値：　Ｃ，　８２．０８；　ｎ
，　９．４９．磁気攪拌棒及び温度計を備えた２　５　
０　ｍｆｔの丸底？ラスコに隔膜及び窒素導入口を取り
付けた。この装置にアセトン７５ｍｌと水２５一中ベン
ジル２一メチル−４−ペンテンーｌ−イルエーテル（２
．３９　ｇ、１２．５ミリモル）を充填した。四酸化オ
スミウム（０．１５Ｍ水溶液０．８３３　ｄ、０．１２
５　ミリモル）を一度に次に過ヨウ素酸カリウム（６．
０４　ｇ、２６．２ミリモル）を３回に等しく分けて加
えた。得られたスラリーを室温で６時間攪拌し、５００
成の分液漏斗に傾瀉した。水層をジエチルエーテル２０
Ｏｍｆｆｉずつで３回抽出した。各洗液を固形分上で５
分間攪拌し、飽和水性チオ硫酸ナトリウム１　５　０　
ｍｌと飽和水性塩化ナトリウム１　０　０　ｍｌで洗浄
した。合わせた有機層を硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過
し、濃縮し、クロマトグラフィー処理（４Ｘ２０ｃｍカ
ラム、４：１のヘキサン：酢酸エチル）してアルデヒド
４を１．９４ｇ　（　８　１％）無色の油状物質として
生成した。Ｒｆ　＝０．３７　（４　：　１のヘキサン
：酢酸エチル）．分析　０１■Ｈｌ６０ｆｆｉに対する計算値：　　Ｃ，
　７４．９６；Ｈ，　８．２９．　　実測値：　　Ｃ，
　？４．９６；　１１，　８．２９．実ｌ四引よ１　０　０　ｍｌの三ツ口丸底フラスコに磁気攪拌棒、
窒素導入口、温度計及び隔膜を取り付けた。この装置を
窒素でフラッシュし次に脱気した篩乾燥ジクロロメタン
３０ｄ中ｐ−メトキシベンジルオキシオキサブリジノン
１４、５．３５ｇ　（１５．１ミリモル）を充填し、−
５０℃に冷却した。この澄明な溶液にトリエチルアミ７
２．３１ｍｌ（１．７８ｇ、１６．６ミリモル）次にジ
ーｎ−プチルボロントリフレー｝３．７５ｉ１（４．１
３ｇ、１５．ｌミリモル）を５分間で加えた。

ジーｎ−プチルボロントリフレート添加時にこの溶液は
−３６℃に発熱した。−５０’Ｃで９０分間撹拌した後
、ジクロ口メタン（及び洗液１ｍｌ）中アルデヒド４（
予めベンゼン５ｄずつで２回共沸させた）　１．９３ｇ
　（１０．０ξリモル）をカニューレにより加えた。得
られた薄黄色溶液を−４ｏ″Ｃで１時間攪拌し、次に０
℃で１０分間温めた。ｐＨ７’Ｊン酸緩衝液１５ｍｌ次
にメタノール１０ｍｌとテトラヒド口フラン１０ｍｌを
加えてこの反応液を急冷す？とほとんど均一な溶液が生
じた。５分後、メタノール１５ｍｆ中３０％水性過酸化
水素１５ｍｌを３０分間で滴下した（注意：開始反応は
非常に発熱する）。０℃で１時間攪拌した後、反応混合
液を回転蒸発により濃縮した．得られた混合液を酢酸エ
チル１００ｌＩ！１！ずつで３回抽出した．個々の有機
抽出液を飽和水性炭酸水素ナトリウムｔｏｏｙ及び食塩
水１００ｒＩｔｉで洗浄した。有機層を合わせ硫酸ナト
リウムで乾燥し、濾過し、濃縮した。得られた油状物質
をクロマトグラフィー処理（６．５ＣＩＩＸ３５ｃ＋＋
＋カラム、２：ｌのヘキサン：酢酸エチル）して生放物
４．６２ｇ　（　８　４％）を得た。〔α〕。

＋３１．８°　（Ｃ　２．０８．　ｃｏｚｃＬ）　．　
　Ｒｆ　−０．１６（２：ｌのヘキサン：酢酸エチル）
４分析　Ｃ３■｝ｌ３．Ｎｏ，に対する計算値：　　Ｃ，
　７０．１８；Ｈ．　６．８１；　　Ｎ．　２．５６、
実測値：　Ｃ．　７０．００；　　Ｉ｛，６．９８；　
　Ｎ，　２．７０．尖施炎土アミド６磁気攬拌棒、隔膜、温度計及び窒素導入口を取り付けた
２５０ｄの丸底フラスコ中０℃に於でテトラヒドロフラ
ン１８Ｉｎｌ．中Ｎ，○−ジメチルーヒドロキシルアミ
ン塩酸塩３．４６ｇ　（３５．５ミリモル）の懸濁液に
トルエン中２．０Ｍ　Ｉ−リメチルアル５ニウム１７．
８ｄｌ　（３５．５ミリモル）を５分間で加えた（注意
：激しく気体発生）。添加が完了した後、冷却浴を取り
除き澄明な溶液を３０分間室温で攪拌した．この溶液を
−１５℃に再び冷却し、テトラヒドロフラン１８ｍｆｆ
ｉ（及び洗浄液５ｍｆｆｉ）中イξド５、３．８９ｇ　
（　７．１．：リモル）の溶液をカニューレにより加え
た。この濁った反応混合液を−１０℃で攪拌し、この温
度で気体が間断なく発生し、この混合液は徐々に透明に
なった。２時間後この溶液をヘキサンＬ５０ｍｌ，ジク
ロロメタン２０ｍｌ及び１．ＯＮ水性酒石酸１　０　０
　ｒｎｌの混合液にＯ′ｃでカニューレ挿入した。得ら
れた２層の混合液を０℃で１時間攪拌した。層を分離し
、水層をジクロロメタン１５０ｄずつで２回抽出した。

個々の有機抽出液を食塩水１００ｄずつで２回洗浄し、
合わせ、硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、濃縮した。

残留物をクロマトグラフィー（６ｃ′ＩＩ１×３０ｃｍ
カラム、５：１のジクロロメタン：酢酸エチル２ｌ、次
に４：１、１４１！，３：２、１ｌ及び１：１、１ｌか
らなる勾配）で精製すると６、２．５８ｇ　（８４％）
を得た。（α）　ｏ　＋３１．５”　（ｃ　３．６０．
　ＣＬＣｆｚ）Ｒ，　＝０．１９　（１　：　１のヘキ
サン：酢酸エチル）．分析　Ｃｚ４Ｈ３３ＮＯｂ　ニ対
する計算値Ｆ　　Ｃ，　６６．８０；Ｈ．　７．７１；
　　Ｎ，　３．２５．　　実測値：　Ｃ，　６６．６５
；　　Ｈ．７．８２；　　Ｎ，　３．２４．５０ｍｌのひようたん形フラスコに隔膜、熱電対、窒素
導入口及び磁気攪拌棒を取り付け、窒素でフラッシュし
、鉱油中高ナトリウム（０．５％）２５重景％リチウム
分散液１．０９ｇ　（３９．４ミリモル）を充填した。

この分散液を蒸留ジェチルエーテル３ｍｌずつで４回洗
浄し（リチウムはジエチルエーテル中に浮かび溶媒がそ
の下に除去される時フラスコの壁に貼り付＜）、次に蒸
留ジェチルエーテル５　ｍｌに懸濁させた。ヨウ素結晶
を加え懸濁液をＯ℃に冷却した．灰色懸濁液に蒸留ジェ
チルエーテル８ｍ（及び洗液２＃２ずつ２回）に溶解し
た臭化物ｌ３、３．１６ｇ　（１１．８ミリモル）をカ
ニューレにより加えた。この懸濁液をＯ″Ｃでｌ時間攪
拌した（１５分以内に懸濁液はさび赤色に変わった）。

別の５０ｍｉ丸底フラスコに隔膜、熱電対、窒素導入口
と磁気攪拌棒を取り付け、窒素でフラッシュし、蒸留テ
トラヒド口フラン５　ｍｌに溶解したア≧ド６、０．８
５０　ｇ　（１．９７ミリモル）を充填した。両反応容
器を−７８℃に冷却し、有機リチウム試薬をアミド溶液
にカニューレにより移した。−５ｏ℃まで発熱が見られ
た。−７８℃で３０分間攪拌した後、反応混合液を−２
０’Ｃに温め、３０分攪拌し、次に飽和水性塩化アンモ
ニウム５０ｍｆｌとジエチルエーテル２０ｒｔｔｌの十
分攪拌した混合液に０℃に於でカニューレにより移した
。得られた混合液を分液漏斗に移し、酢酸エチル２０ｍ
ｌずつで３回抽出した。五機層を合わせ硫酸ナトリウム
で乾燥し、濾過し、濃縮し、クロマトグラフィー処理（
　４．５ｃｍＸ　３　０　ｃｍカラム、７：１のヘキサ
ン：酢酸エチル）してケトン７を７５９ｍｇ（６９％）
澄明な油状物質として得た。〔α〕。＋２９．２゜　（
Ｃ１．０８，　ＣＩＩ．ＣｆｆｉＺ）．　　Ｒ，　−０
．２８　（４　：　１ヘキサン：酢酸エチル）．分析　Ｃ．ｚｌｌ５００ｂＳｉニ対する計算値：　　Ｃ
，　６Ｂ．７８；Ｈ．　９．Ｑ２．　　実測値：　Ｃ．
　６８．６３；　　Ｈ．　９．１９．尖施員ｉジオール８隔膜、窒素導入口及び磁気攪拌棒を取り付けた工５−の
丸底フラスコにテトラメチルアンモニウムトリアセトキ
シボロヒドリド１９５■（０．７４１ミリモル）、アセ
トニトリル０．５一及び酢酸０．２５一を充填した。こ
の混合液を室温で１０分間攪拌し、次に−４０“Ｃに冷
却した。アセトニトリル０．５ｍｌと水０．　１００一
中ケトン７、０．１０３ｇ　（０．１８５ミリモル）の
溶液をこの反応混合液にカニューレにより加えた。−４
０℃で１４時間攪拌した後、アセトン１１Ｉ１を加え、
この反応液をＯ℃に温め、２０分間攪拌した。水浴を取
り除き、酒石酸カリウムナトリウムのＩＭ溶液２　ｍｌ
を加えた。得られたスラυ一を室温で３０分間攪拌した
。飽和水性炭酸水素ナトリウムを注意深く加えてこの混
合液を中和した。得られた澄明な溶液を酢酸エチル２０
ｄずつで４回抽出した．有機層を合わせ硫酸ナトリウム
で乾燥し、濾過し、濃縮し、クロマトグラフィー処理（
２ｃｍＸ２０ｃｍカラム、３：ｌのヘキサン：酢酸エチ
ル）して分離できないジオール８（Ｃ，３異性体）８７
ｍｇ（８４％）を油状物質として得、これは放置時に固
化した。粗反応混合液のＨ　Ｐ　Ｌ　Ｃ分析（２２０ｎ
ｍＵＶ検出、ゾルバックスＲＸ逆相カラム、７０：３０
のアセトニトリル：水から１００％アセトニトリルまで
ｌ５分に於ける勾配）は、９１．５：８．５　　（Ｒｔ
−１３．８分、少量、１４．３分多量）の異性体混合物
を示した。Ｒ，＝０．２２　（４　：　１ヘキサン：酢
酸エチル）．分析　Ｃ３ｔＨｓｚＯｂＳｉニ対する計算
値：　　Ｃ．　６８．５３；Ｈ．　９．３５．　　実測
値：　Ｃ．　６８．８２；　　Ｈ，　９．６６　．隔膜
、窒素導入口及び磁気攪拌棒を取り付けた１５ｍｆｆｉ
の丸底フラスコに６０％水素化ナトリウム分散液５０■
（１．２５ミリモル）及び蒸留テトラヒド口フラン１成
を充填した。この懸濁液にヨウ化メチル１５６ｄ（３５
５■、２．５０ミリモル）及びジオール８、１４０■（
０．２５０　ミリモル）を室温で加えた。この反応液を
室温で２時間攪拌し、飽和水性塩化アンモニウム５　ｍ
ｌを加えて注意深く急冷した。この反応混合液を酢酸エ
チルＩＱ，ｖｒｆずつで３回抽出した。有機層を合わせ
、硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、濃縮し、クロマト
グラフィー処理（２ｃ屈Ｘ　２　０　ｃｒｔｈ力ラム、
８：１のヘキサン：酢酸エチル）してジメチルエーテル
９を１３７■　（９３％）を得た。

２５織の丸底圧力フラスコにヘンジルエーテル９、９　
２　７　ｍｇ　（１．５７ミリモル）、２０％Ｐｄ　（
ＯＨ）　ｚ／炭素０．１２０ｇ及び酢酸エチル１０ｍｌ
を充填した。

このフラスコを３４ｐｓｉの水素下に置き、３６時間振
盪した。得られたスラリーをシーライト■により濾過し
、濃縮し、クロマトグラフィー処理（４ＣＩＩＸ２５Ｃ
１１カラム、ｔｉｔのヘキサン：酢酸エチル）して対応
するジオール５０９■（８５％）を得た。ジオール（５
　０　９　ｍｇ，　１．３４ミリモル）を乾燥ビリジン
５ｄに溶解し、窒素下Ｏ′Ｃに冷却した。塩化ピバロイ
ル（１６８■、１７１成、１．３９ミリモル）を加え、
この反応液をＯ″Ｃで４時間攪拌した。水１０−を加え
て反応液を急冷した。得られた混合液を酢酸エチル２０
ｍｌずつで４回抽出した。有機抽出液を合わせ硫酸ナト
リウムで乾燥し、濾過し、濃縮し、クロマトグラフィー
処理（３ｃｍＸ２０ｃｍカラム、４：１のヘキサン：酢
酸エチル）して主要エステル５６５■（９１％）を得た
。磁気攪拌棒、窒素導入口と熱電対を取り付けた２５戚
の丸底フラスコに主要エステル５２０ｆｆｉｇ（１．１
２−，リモル）、ジクロロメタン２ｄ及び２．６−ルチ
ジン２　６　２　ｕ　１　（２　４　０ｍｇ，　２．２
５−１，リモル）を充填した。この混合液をＯ″Ｃに冷
却し、ｔ一ブチルジメチルシリルトリフルオロメタンス
ルホネート３　１　０ｔｔｌ　Ｃ３５６ｍｇ，　１．３
５’Ｇリモル）を加えた。得られた澄明な溶液をＯ″Ｃ
で３０分攪拌し、飽和水性重炭酸ナトリウムＩＯｒｎｌ
を加えて急冷した。この混合液を酢酸エチル１５ｄずつ
で３回抽出した。有機層を合わせ、硫酸ナトリウムで乾
燥し、濾過し、ｍ縮し、クロマトグラフィー処理（３ｃ
ｍＸ２０ｃｍカラム、９：１のヘキサン：酢酸エチル）
して１０、６４０ｍｇ（９９％）を得た。

磁気攬拌棒、隔膜と窒素導入口を取り付けた２５０１ｄ
の丸底フラスコにＮ，Ｎ−ジメチルホルムアξド１００
ＩＩ１、（Ｓ）メチル３−ヒドロキシー２−メチルブロ
ピオネート６．０８ｇ　（５１．５ミリモル）、イミダ
ゾール６．３１ｇ　（９２．６ξリモル）及び塩化ｔ−
プチルジメチルシリル１０．９ｇ　（７２．１ミリモル
）を充填した。この反応液は＋３０’Ｃまで発熱し、室
温で攪拌した。５時間後、飽和水性重炭酸ナトリウム１
００ｄを加え、この反応混合液をヘキサ７１５０ｄずつ
で３回抽出した。有機層を水１００ｄずつで２回洗浄し
、合わせ、硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、濃縮して
シリル化エステル１４．１ｇ　（　１　１　８％）を得
た．粗生或物は還元に適していた。磁気攪拌棒、隔膜と
窒素導入口を取り付けた５　０　０　ｔａ１の丸底フラ
スコにトルエン中水素化ジイソブチルアルミニウム１．
５Ｍ溶液７９ｄ（１１８？，リモル）とテトラヒドロフ
ラン８０ｄを充填した。この反応混合液を−７０℃に冷
却し、粗シリル化エステル１　１　ｇ　（４７．３ミリ
モル）をテトラヒドロフラン４０１ｄに溶解しカニュー
レにより加えた。この反応混合液を−６０″Ｃで２０分
攪拌し、次に０℃に急速に温め、２時間攪拌した．次い
でこの反応液を水１０００ｄとヘキサン３００ｄ中酒石
酸カリウムナトリウム３００ｇの十分攪拌した混合液に
カニューレにより移した。

得られたスラリーを澄明は２層が分離するまで（約２時
間）攪拌した。この層を分離し、水府をジエチルエーテ
ル２００ｄずつで３回抽出した。

有機層を合わせ、硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、濃
縮し、クロマトグラフィー処理（６ｃｍＸ３００カラム
、ジクロロメタン）シてアルコール１２を６．１９ｇ（
２工程に対して８０％）得た。

Ｃｒｙ〕ｎ　＋９．４４゜　（Ｃ　Ｉ．９７，　　Ｃｌ
ｈＣ　ｆ！．ｚ），　　Ｒｆ　−０．２３　（ジクロロ
メタン）．分析　Ｃ＋ｏＨｚ４０ｚＳｉに対する計算値：　Ｃ．　
５８．７’７；１｛，　　１１．８４．　　　　実測イ
直：　　Ｃ，　　５Ｂ．４９ｊ　　　ｌ｛，　　１２．
０２．磁気攬拌棒、隔膜と窒素導入口を取り付けた２５
０ｄの丸底フラスコにアルコールｌ２、６．ｌ９ｇ　（
３０．３ミリモル）とジクロロメタン５０ｍを充填した
。この溶液を−１０’Ｃに冷却し、トリエチルアミン８
．６０ｒＲＩｌ（６．２４ｇ，　６１．６１リモル）を
加え、次に塩化メタンスルホニル３．４５−（５．１０
　ｇ　，　４４．５ミリモル）を１５分間で加えた。得
られた混合液を−１０℃で１時間攪拌し、次に０．５Ｎ
炭酸水素ナトリウム５０ｍを加えた急冷した。この反応
混合液をジクロロメタン５０ｍｉずつで４回抽出した。

有機層を合わせ、硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、ｆ
ｉｌｅ、速やかにクロマトグラフィー処理（６Ｃ１１Ｘ
２５ＣＩｌ１カラム、１：１のヘキサン：酢酸エチル）
してメシレー｝８．４８ｇ　（　９　９％）を得た。

メシレートを直ちに臭化物に変換した。磁気攬拌棒、コ
ンデンサーと窒素導入口を取り付けた１００ｄの丸底フ
ラスコにメシレーｔ−８．４８ｇ　（３０．０ξリモル
）、アセトン５０＃ｌ及び臭化テトラブチルアンモニウ
ム２９，Ｏｇ　（９０．０ミリモル）を充填した。

この溶液を６時間加熱還流し、室温に冷却した。

ジエチルエーテルｉｏｏｙと水１５０ｍｌを加えて２相
の混合液を生或した。水層をジェチルエーテル１　０　
０　ｍｌずつで３回抽出した。有機層を合わせ、硫酸ナ
トリウムで乾燥し、濾過し、濃縮し、クロマトグラフィ
ー処理（４ｃｍＸ５ｃｍカラム、ヘキサン）し、蒸留（
ｂ．ｐ．　５　０″Ｃ／０．４　　｝ル）して臭化物１
３を５．３ｇ（６６％）得た。

Ｃ（Ｘ　）　ｏ　＋１１．１゜　（ｃ　１．４２，　　
ｃ＋（ｚｃｅ２＞　　Ｒ，　＝０．８０（１：Ｌヘキサ
ン：ジクロロメタン）．分析　Ｃ＋　ｏＨｚ３０ｓｉＢ
ｒに対する計算値：　　Ｃ．　４４．９４：Ｈ，８。６７．実測値：ＣＩ４４．５４；Ｈ，８．９８．手続補正書（方式）平ｒＲ．２年７月５日

Claims

【特許請求の範囲】１、（ａ）不活性溶媒中、IIIを酸化剤と０乃至５０℃
の範囲内の温度で酸化生成物IVを生成するに十分な時間
接触させ； ▲数式、化学式、表等があります▼III→▲数式、化学
式、表等があります▼IV （Ｐはヒドロキシ保護基である）（ｂ）IVを不活性雰囲気下、不活性溶媒中、この反応条
件下で安定な不均斉Ｎ−アシルオキサゾリジノンＸIV（
Ｙは保護オキシメチルである）及びトリアルキルアミン
及びジアルキルボロンフルオロアルキルスルホネートの
溶液と−１００乃至２５℃の範囲内の温度でアルドール
付加生成物Ｖ（Ｒ＿１及びＲ＿２はＨ、Ｃ＿１〜Ｃ＿４
直鎖又は分枝鎖アルキル、ベンジル、フェニルから独立
して選択され、これらはハロ又はＣ＿１〜Ｃ＿４アルコキシ
で置換されることができるが、但しＲ＿２はＨではない
）を生成するに十分な時間接触させ； ▲数式、化学式、表等があります▼ＸIV→▲数式、化学
式、表等があります▼IV ▲数式、化学式、表等があります▼Ｖ（Ｐ＿１はヒドロキシ保護基でありＰと同じかあるいは
異なってよい）（ｃ）Ｖを不活性溶媒中、トリアルキルアルミニウムと
Ｎ，Ｏ−ジメチルヒドロキシルアミン塩酸塩の溶液と−
３０乃至２０℃の範面内の温度でアミドVIを生成するに
十分な時間接触させ； ▲数式、化学式、表等があります▼Ｖ→▲数式、化学式
、表等があります▼VI （ｄ）リチウムの存在下、その不活性溶媒中、VIをＸI
IIと−１００乃至２５℃の範囲内の温度で接触させ、 ▲数式、化学式、表等があります▼VI＋▲数式、化学式
、表等があります▼ＸIII →▲数式、化学式、表等があります▼VII 次いで得られた混合物を水性アンモニウムハロゲン化物
と−２０乃至２５℃の範囲内の温度で縮合生成物VII（
Ｐ＿２はヒドロキシ保護基であり、Ｐ＿１と同じであっ
てもよいが、Ｐとは異なる）を生成するに十分な時間接
触させ；（ｅ）不活性溶媒中、VIIをテトラアルキルアンモニウ
ムトリアセトキシボロヒドリド及び弱有機酸と、約−４
０乃至２５℃の温度で、還元生成物VIIIを生成するに十
分な時間接触させ； ▲数式、化学式、表等があります▼VII→▲数式、化学
式、表等があります▼VIII （ｆ）無水条件下、不活性雰囲気下及び不活性溶媒中で
、VIIIをアルカリ金属水素化物とメチル化剤と０乃至５
０℃の範囲内の温度でメチル化生成物IXを生成するに十
分な時間接触させる ▲数式、化学式、表等があります▼VIII→▲数式、化学
式、表等があります▼IX 工程を包含している方法。２、IVを不活性雰囲気下、不活性溶媒中、この反応条件
下で安定な不均斉Ｎ−アシルオキサゾリジノンＸIV（Ｙ
は保護オキシメチルである）及びトリアルキルアミン及
びジアルキルボロントリフルオロアルキルスルホネート
の溶液と−１００乃至２５℃の範囲内温度でアルドール
付加生成物Ｖ（Ｒ＿１及びＲ＿２はＨ、Ｃ＿１〜Ｃ＿４
直鎖又は分枝鎖アルキル、ベンジル、フェニルから独立
して選択され、これらはハロ又はＣ＿１〜Ｃ＿４アルコ
キシで置換されることができるが、但しＲ＿２はＨでは
ない；また、Ｐ＿１はヒドロキシ保護基であり、Ｐと同
じかあるいは異なってよい）を生成するに十分な時間接
触させる工程を包含している方法。 ▲数式、化学式、表等があります▼ＸIV＋▲数式、化学
式、表等があります▼IV→ ▲数式、化学式、表等があります▼Ｖ３、リチウムの存在下、その不活性溶媒中、VIをＸIII
と−１００乃至２５℃の範囲内の温度で接触させ、 ▲数式、化学式、表等があります▼VI＋▲数式、化学式
、表等があります▼ＸIII →▲数式、化学式、表等があります▼VII 次いで得られた混合物を水性アンモニウムハロゲン化物
と−２０乃至２５℃の範囲内の温度で縮合生成物VII（
Ｐ＿２はヒドロキシ保護基であり、Ｐ＿１と同じであっ
てもよいがＰとは異なる）を生成するに十分な時間接触
させる工程を包含している方法。４、（ａ）アセトン／水溶媒中で、３を四酸化オスミウ
ム及びＫＩＯ＿４と約２０〜２５℃において４を生成す
るに十分な時間接触させ； ▲数式、化学式、表等があります▼３→▲数式、化学式
、表等があります▼４（ｂ）４を塩化メチレン溶媒中１４、トリエチルアミン
、ジ−ｎ−ブチルボロントリフレートの溶液と約−４０
〜−５０℃で窒素雰囲気下５を生成するに十分な時間接
触させ；▲数式、化学式、表等があります▼４＋▲数式
、化学式、表等があります▼１４ →▲数式、化学式、表等があります▼５（ｃ）５をＴＨＦ中、トリメチルアルミニウム、Ｎ，Ｏ
−ジメチル−ヒドロキシルアミン塩酸塩の溶液と０〜２
５０℃で６を生成するに十分な時間接触させ； ▲数式、化学式、表等があります▼５→▲数式、化学式
、表等があります▼６（ｄ）ジメチルエーテル中、６を化合物１３及びリチウ
ムと−７８℃で接触させ、次に水性塩化アンモニウムと
０℃で７を生成するに十分な時間接触させ； ▲数式、化学式、表等があります▼６＋▲数式、化学式
、表等があります▼１３ →▲数式、化学式、表等があります▼７（ｅ）７をテトラメチルアンモニウムトリアセトキシボ
ロヒドリド、アセトニトリル及び酢酸と約−４０℃にお
いて８を生成するのに十分な時間接触させ； ▲数式、化学式、表等があります▼７→▲数式、化学式
、表等があります▼８（ｆ）ＴＲＦ中、８を水素化ナトリウム、ヨウ化メチル
と９を生成するに十分な時間接触させる ▲数式、化学式、表等があります▼８→▲数式、化学式
、表等があります▼９工程を包含している工程。