SE439636B - Forfarande for framstellning av cyklo-1,3,2-oxazafosforylderivat - Google Patents
Forfarande for framstellning av cyklo-1,3,2-oxazafosforylderivatInfo
- Publication number
- SE439636B SE439636B SE7909157A SE7909157A SE439636B SE 439636 B SE439636 B SE 439636B SE 7909157 A SE7909157 A SE 7909157A SE 7909157 A SE7909157 A SE 7909157A SE 439636 B SE439636 B SE 439636B
- Authority
- SE
- Sweden
- Prior art keywords
- acid
- reaction
- process according
- propylene
- formula
- Prior art date
Links
- 238000000034 method Methods 0.000 title claims description 26
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 title claims description 4
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims description 16
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N Sulfuric acid Chemical compound OS(O)(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 15
- 239000002253 acid Substances 0.000 claims description 14
- CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-N Hydrogen bromide Chemical compound Br CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 10
- DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-N Trifluoroacetic acid Chemical compound OC(=O)C(F)(F)F DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 8
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 claims description 7
- 238000003776 cleavage reaction Methods 0.000 claims description 7
- 230000035484 reaction time Effects 0.000 claims description 6
- 125000005843 halogen group Chemical group 0.000 claims description 5
- 229910000042 hydrogen bromide Inorganic materials 0.000 claims description 5
- ITMCEJHCFYSIIV-UHFFFAOYSA-N triflic acid Chemical compound OS(=O)(=O)C(F)(F)F ITMCEJHCFYSIIV-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 5
- AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N Methanesulfonic acid Chemical compound CS(O)(=O)=O AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- VLTRZXGMWDSKGL-UHFFFAOYSA-N perchloric acid Chemical compound OCl(=O)(=O)=O VLTRZXGMWDSKGL-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- 125000001424 substituent group Chemical group 0.000 claims description 4
- UQSQSQZYBQSBJZ-UHFFFAOYSA-N fluorosulfonic acid Chemical compound OS(F)(=O)=O UQSQSQZYBQSBJZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 230000007017 scission Effects 0.000 claims description 3
- 229940098779 methanesulfonic acid Drugs 0.000 claims description 2
- UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N Benzene Chemical compound C1=CC=CC=C1 UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 23
- QQONPFPTGQHPMA-UHFFFAOYSA-N propylene Natural products CC=C QQONPFPTGQHPMA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 23
- 125000004805 propylene group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([*:1])C([H])([H])[*:2] 0.000 description 23
- -1 arphenylethyl Chemical group 0.000 description 21
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 18
- HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N Chloroform Chemical compound ClC(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 17
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 17
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 11
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 11
- 125000001340 2-chloroethyl group Chemical group [H]C([H])(Cl)C([H])([H])* 0.000 description 10
- CMSMOCZEIVJLDB-UHFFFAOYSA-N Cyclophosphamide Chemical group ClCCN(CCCl)P1(=O)NCCCO1 CMSMOCZEIVJLDB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- 229960001701 chloroform Drugs 0.000 description 10
- YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N Toluene Chemical compound CC1=CC=CC=C1 YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- 239000013078 crystal Substances 0.000 description 9
- 125000002924 primary amino group Chemical group [H]N([H])* 0.000 description 9
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 8
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 8
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 8
- 229920000642 polymer Polymers 0.000 description 7
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 7
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 7
- YONPGGFAJWQGJC-UHFFFAOYSA-K titanium(iii) chloride Chemical compound Cl[Ti](Cl)Cl YONPGGFAJWQGJC-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 7
- CMSMOCZEIVJLDB-AWEZNQCLSA-N (2s)-n,n-bis(2-chloroethyl)-2-oxo-1,3,2$l^{5}-oxazaphosphinan-2-amine Chemical compound ClCCN(CCCl)[P@]1(=O)NCCCO1 CMSMOCZEIVJLDB-AWEZNQCLSA-N 0.000 description 6
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- RDOXTESZEPMUJZ-UHFFFAOYSA-N anisole Chemical compound COC1=CC=CC=C1 RDOXTESZEPMUJZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 229960004397 cyclophosphamide Drugs 0.000 description 6
- VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N n-Hexane Chemical compound CCCCCC VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 239000007789 gas Substances 0.000 description 5
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 description 5
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 description 5
- 239000005457 ice water Substances 0.000 description 5
- 230000003287 optical effect Effects 0.000 description 5
- 239000012071 phase Substances 0.000 description 5
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 5
- 239000003054 catalyst Substances 0.000 description 4
- 238000001816 cooling Methods 0.000 description 4
- 238000006116 polymerization reaction Methods 0.000 description 4
- 229920001155 polypropylene Polymers 0.000 description 4
- 239000000047 product Substances 0.000 description 4
- CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N Acetone Chemical compound CC(C)=O CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L Magnesium sulfate Chemical compound [Mg+2].[O-][S+2]([O-])([O-])[O-] CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 3
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N Triethylamine Chemical compound CCN(CC)CC ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 125000003545 alkoxy group Chemical group 0.000 description 3
- BFNBIHQBYMNNAN-UHFFFAOYSA-N ammonium sulfate Chemical compound N.N.OS(O)(=O)=O BFNBIHQBYMNNAN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 229910052921 ammonium sulfate Inorganic materials 0.000 description 3
- 235000011130 ammonium sulphate Nutrition 0.000 description 3
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 description 3
- 238000004821 distillation Methods 0.000 description 3
- 239000012442 inert solvent Substances 0.000 description 3
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 3
- UZKWTJUDCOPSNM-UHFFFAOYSA-N methoxybenzene Substances CCCCOC=C UZKWTJUDCOPSNM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000007858 starting material Substances 0.000 description 3
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- ZCYVEMRRCGMTRW-UHFFFAOYSA-N 7553-56-2 Chemical group [I] ZCYVEMRRCGMTRW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- XTHFKEDIFFGKHM-UHFFFAOYSA-N Dimethoxyethane Chemical compound COCCOC XTHFKEDIFFGKHM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- MRIMWDXKBILRPB-UHFFFAOYSA-N O=P1NCCCO1 Chemical compound O=P1NCCCO1 MRIMWDXKBILRPB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000004743 Polypropylene Substances 0.000 description 2
- OMOVVBIIQSXZSZ-UHFFFAOYSA-N [6-(4-acetyloxy-5,9a-dimethyl-2,7-dioxo-4,5a,6,9-tetrahydro-3h-pyrano[3,4-b]oxepin-5-yl)-5-formyloxy-3-(furan-3-yl)-3a-methyl-7-methylidene-1a,2,3,4,5,6-hexahydroindeno[1,7a-b]oxiren-4-yl] 2-hydroxy-3-methylpentanoate Chemical compound CC12C(OC(=O)C(O)C(C)CC)C(OC=O)C(C3(C)C(CC(=O)OC4(C)COC(=O)CC43)OC(C)=O)C(=C)C32OC3CC1C=1C=COC=1 OMOVVBIIQSXZSZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 235000011054 acetic acid Nutrition 0.000 description 2
- 150000007513 acids Chemical class 0.000 description 2
- 230000002411 adverse Effects 0.000 description 2
- 239000002246 antineoplastic agent Substances 0.000 description 2
- GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N bromine Chemical compound BrBr GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000010531 catalytic reduction reaction Methods 0.000 description 2
- 239000012043 crude product Substances 0.000 description 2
- XBDQKXXYIPTUBI-UHFFFAOYSA-N dimethylselenoniopropionate Natural products CCC(O)=O XBDQKXXYIPTUBI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 2
- 229910052740 iodine Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000007791 liquid phase Substances 0.000 description 2
- VNWKTOKETHGBQD-UHFFFAOYSA-N methane Chemical compound C VNWKTOKETHGBQD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- BDAGIHXWWSANSR-UHFFFAOYSA-N methanoic acid Natural products OC=O BDAGIHXWWSANSR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000000926 separation method Methods 0.000 description 2
- WSLDOOZREJYCGB-UHFFFAOYSA-N 1,2-Dichloroethane Chemical compound ClCCCl WSLDOOZREJYCGB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000005160 1H NMR spectroscopy Methods 0.000 description 1
- KKZUMAMOMRDVKA-UHFFFAOYSA-N 2-chloropropane Chemical group [CH2]C(C)Cl KKZUMAMOMRDVKA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004777 2-fluoroethyl group Chemical group [H]C([H])(F)C([H])([H])* 0.000 description 1
- OSWFIVFLDKOXQC-UHFFFAOYSA-N 4-(3-methoxyphenyl)aniline Chemical compound COC1=CC=CC(C=2C=CC(N)=CC=2)=C1 OSWFIVFLDKOXQC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WSSSPWUEQFSQQG-UHFFFAOYSA-N 4-methyl-1-pentene Chemical compound CC(C)CC=C WSSSPWUEQFSQQG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000251468 Actinopterygii Species 0.000 description 1
- 239000004215 Carbon black (E152) Substances 0.000 description 1
- KZBUYRJDOAKODT-UHFFFAOYSA-N Chlorine Chemical compound ClCl KZBUYRJDOAKODT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XDTMQSROBMDMFD-UHFFFAOYSA-N Cyclohexane Chemical compound C1CCCCC1 XDTMQSROBMDMFD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZAFNJMIOTHYJRJ-UHFFFAOYSA-N Diisopropyl ether Chemical compound CC(C)OC(C)C ZAFNJMIOTHYJRJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VGGSQFUCUMXWEO-UHFFFAOYSA-N Ethene Chemical compound C=C VGGSQFUCUMXWEO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000005977 Ethylene Substances 0.000 description 1
- PXGOKWXKJXAPGV-UHFFFAOYSA-N Fluorine Chemical compound FF PXGOKWXKJXAPGV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NHTMVDHEPJAVLT-UHFFFAOYSA-N Isooctane Chemical compound CC(C)CC(C)(C)C NHTMVDHEPJAVLT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000272168 Laridae Species 0.000 description 1
- CTQNGGLPUBDAKN-UHFFFAOYSA-N O-Xylene Chemical compound CC1=CC=CC=C1C CTQNGGLPUBDAKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BHHGXPLMPWCGHP-UHFFFAOYSA-N Phenethylamine Chemical compound NCCC1=CC=CC=C1 BHHGXPLMPWCGHP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L Sodium Sulfate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]S([O-])(=O)=O PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 229910010062 TiCl3 Inorganic materials 0.000 description 1
- 238000010521 absorption reaction Methods 0.000 description 1
- 125000004390 alkyl sulfonyl group Chemical group 0.000 description 1
- 150000001412 amines Chemical class 0.000 description 1
- 239000001166 ammonium sulphate Substances 0.000 description 1
- 238000004458 analytical method Methods 0.000 description 1
- 230000001093 anti-cancer Effects 0.000 description 1
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 1
- 150000004945 aromatic hydrocarbons Chemical class 0.000 description 1
- 125000003118 aryl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000001797 benzyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 1
- 238000009835 boiling Methods 0.000 description 1
- 229910052794 bromium Inorganic materials 0.000 description 1
- 244000309464 bull Species 0.000 description 1
- 125000000484 butyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 229910052799 carbon Inorganic materials 0.000 description 1
- 230000003197 catalytic effect Effects 0.000 description 1
- 238000005119 centrifugation Methods 0.000 description 1
- 150000001793 charged compounds Chemical class 0.000 description 1
- 239000007795 chemical reaction product Substances 0.000 description 1
- 229910052801 chlorine Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000000460 chlorine Substances 0.000 description 1
- 238000004440 column chromatography Methods 0.000 description 1
- 239000000498 cooling water Substances 0.000 description 1
- 238000010908 decantation Methods 0.000 description 1
- 238000000354 decomposition reaction Methods 0.000 description 1
- 235000014113 dietary fatty acids Nutrition 0.000 description 1
- 238000010790 dilution Methods 0.000 description 1
- 239000012895 dilution Substances 0.000 description 1
- MCWXGJITAZMZEV-UHFFFAOYSA-N dimethoate Chemical compound CNC(=O)CSP(=S)(OC)OC MCWXGJITAZMZEV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JVSWJIKNEAIKJW-UHFFFAOYSA-N dimethyl-hexane Natural products CCCCCC(C)C JVSWJIKNEAIKJW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000001035 drying Methods 0.000 description 1
- 239000003480 eluent Substances 0.000 description 1
- 238000001704 evaporation Methods 0.000 description 1
- 230000008020 evaporation Effects 0.000 description 1
- 239000000194 fatty acid Substances 0.000 description 1
- 229930195729 fatty acid Natural products 0.000 description 1
- 150000004665 fatty acids Chemical class 0.000 description 1
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 description 1
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 1
- 229910052731 fluorine Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011737 fluorine Substances 0.000 description 1
- 235000019253 formic acid Nutrition 0.000 description 1
- 150000008282 halocarbons Chemical class 0.000 description 1
- 125000004051 hexyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 229930195733 hydrocarbon Natural products 0.000 description 1
- 150000002430 hydrocarbons Chemical class 0.000 description 1
- 238000005984 hydrogenation reaction Methods 0.000 description 1
- 125000002887 hydroxy group Chemical group [H]O* 0.000 description 1
- 239000012535 impurity Substances 0.000 description 1
- 239000011630 iodine Substances 0.000 description 1
- 125000001449 isopropyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 238000004949 mass spectrometry Methods 0.000 description 1
- 239000000463 material Substances 0.000 description 1
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 description 1
- 239000003208 petroleum Substances 0.000 description 1
- 125000001997 phenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 description 1
- 235000019260 propionic acid Nutrition 0.000 description 1
- 125000001436 propyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- IUVKMZGDUIUOCP-BTNSXGMBSA-N quinbolone Chemical compound O([C@H]1CC[C@H]2[C@H]3[C@@H]([C@]4(C=CC(=O)C=C4CC3)C)CC[C@@]21C)C1=CCCC1 IUVKMZGDUIUOCP-BTNSXGMBSA-N 0.000 description 1
- 230000006340 racemization Effects 0.000 description 1
- 238000001953 recrystallisation Methods 0.000 description 1
- 238000006722 reduction reaction Methods 0.000 description 1
- 239000013557 residual solvent Substances 0.000 description 1
- 229920006395 saturated elastomer Polymers 0.000 description 1
- 229930195734 saturated hydrocarbon Natural products 0.000 description 1
- 239000000741 silica gel Substances 0.000 description 1
- 229910002027 silica gel Inorganic materials 0.000 description 1
- 229910052938 sodium sulfate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000011152 sodium sulphate Nutrition 0.000 description 1
- 238000000638 solvent extraction Methods 0.000 description 1
- 125000000999 tert-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(*)(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 238000004809 thin layer chromatography Methods 0.000 description 1
- XJDNKRIXUMDJCW-UHFFFAOYSA-J titanium tetrachloride Chemical compound Cl[Ti](Cl)(Cl)Cl XJDNKRIXUMDJCW-UHFFFAOYSA-J 0.000 description 1
- ILWRPSCZWQJDMK-UHFFFAOYSA-N triethylazanium;chloride Chemical compound Cl.CCN(CC)CC ILWRPSCZWQJDMK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000008096 xylene Substances 0.000 description 1
- 239000004711 α-olefin Substances 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07F—ACYCLIC, CARBOCYCLIC OR HETEROCYCLIC COMPOUNDS CONTAINING ELEMENTS OTHER THAN CARBON, HYDROGEN, HALOGEN, OXYGEN, NITROGEN, SULFUR, SELENIUM OR TELLURIUM
- C07F9/00—Compounds containing elements of Groups 5 or 15 of the Periodic Table
- C07F9/02—Phosphorus compounds
- C07F9/547—Heterocyclic compounds, e.g. containing phosphorus as a ring hetero atom
- C07F9/6564—Heterocyclic compounds, e.g. containing phosphorus as a ring hetero atom having phosphorus atoms, with or without nitrogen, oxygen, sulfur, selenium or tellurium atoms, as ring hetero atoms
- C07F9/6581—Heterocyclic compounds, e.g. containing phosphorus as a ring hetero atom having phosphorus atoms, with or without nitrogen, oxygen, sulfur, selenium or tellurium atoms, as ring hetero atoms having phosphorus and nitrogen atoms with or without oxygen or sulfur atoms, as ring hetero atoms
- C07F9/6584—Heterocyclic compounds, e.g. containing phosphorus as a ring hetero atom having phosphorus atoms, with or without nitrogen, oxygen, sulfur, selenium or tellurium atoms, as ring hetero atoms having phosphorus and nitrogen atoms with or without oxygen or sulfur atoms, as ring hetero atoms having one phosphorus atom as ring hetero atom
- C07F9/65842—Cyclic amide derivatives of acids of phosphorus, in which one nitrogen atom belongs to the ring
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Biochemistry (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Molecular Biology (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
Description
15 20 25 » 30 35 7909157-5 O där Rl är en G-arylalkylqrupp, har hittills en hydro- generingsmetod (katalytisk reduktionsmetod) varit känd (jfr: R. Kinas, K. Pankiewicz och W.J. Stec,: Bull. Acad, Polon, Sci., gå, 981 (1975) samt DE-OS nr~2 644 9Q5).
Den ovannämnda kända metoden har emellertid sådana brister som att metoden kräver en dyr katalysator för katalytisk reduktion, erfordrar en avsevärt lång reak- tionstid,sâsom lO h eller längre,och kräver även en rela- tivt hög vilken inducerar nedbrytningen cyklofosfamid när den en gång bildats och detta resul- reaktionstemperatur såsom 5000 eller högre, av en relativt instabil terar i ett lågt utbyte av den önskade föreningen.
Föreliggande uppfinnare har gjort omfattade studier för att finna ett förfarande för framställning av före- ningen med formeln (II), vilket lätt skulle kunna utföras under mildare reaktionsbetingelser utan att vara behäftat med sådana nackdelar som de kända metoderna. Som ett resultat av forskningen har de föreliggande uppfinnarna nu funnit ett nytt förfarande för framställning av före- ningen med formeln (II), varvid förfarandet utföres genom spjälkning av N-Rl-bindningen i föreningarna med formeln (I) med användning av en syra under en relativt kortare reaktionstid och vid en lägre reaktionstemperatur.
Detta leder till att föreliggande uppfinning åstadkommer en ny spjälkningsmetod för N-R1-bindning.
I jämförelse med det kända förfarandet enligt R. Kinas et al kan den önskade cyklofosfamiden erhållas 10 15 ÉG 25 30 35 7909157-5 3 enligt uppfinningen i högre utbyte på en kortare reak- tíonstíd och vid en relativt sett lägre reaktíonstempo- ratur. Sålunda kan vid förfarandet enligt föreliggande uppfinning reaktionen utföras vid rumstemperatur, vilket anses vara under milda betingelser, samt på relativt sett kortare reaktionstid inom endast 5 till 15 min, och den önskade cyklofosfamiden kan erhållas i högre utbyte, t ex 81,3 till 929. I motsats härtill kan i enlighet med förfarandet i DE-P-2 644 905 den önskade cyklofosfamiden endast framställas genom en reaktion som utföres vid 60-65oC och kräver en reak- tionstid av 19 h samt ger ett lägre utbyte av 62%.
Utgångsmaterialet med formeln (I) är antingen en känd förening eller en förening som med lätthet kan framställas enligt någon känd metod.
Exempelvis kan en förening med den allmänna for- meln (I) med lätthet framställas genom följande reak- tionsschema: l H NH2 + X(CH2)n-OH (IV) (V) x R + >P H2 | X (VII) jo \N/ \R3 \/ (VI) 7909157-5 1-'1 15 20 25 30 35 4 1:1 (Cfi///N\\\P4/20 /\ 2)!! 2 /R o N \R3 (Ia) där Rl, R2 och R3 är samma som ovan angivits och X är en halogenatom. P Om så önskas kan en förening med den allmänna for- meln (Ial som framställts genom det ovan angivna för- farandet,lätt isoleras till en optisk isomerform med den allmänna formeln (Ib). a-arylalkylgruppen som här visas som Rl exempli- fieras av en ararylalkylgrupp som har en rak eller qrenad alkylgrupp med l-6 kolatomer, såsom bensyl, arfenyl- etyl, a-fenylpropyl, G-fenylbutyl, Q-fenylhexyl, a-naftyl- metyl, B-naftylmetyl, af(arnaftyl)etyl, dÉ(ß-naftyl)- etyl eller liknande.
En elektronavgivande substituent kan införas i _ a-arylalkylgr;ppens arylring. Denna substituent kan exem- pelvis vara en halogenatom, en lägre alkylgrupp, en lägre alkoxigrupp eller en hydroxigrupp. Dessutom kan denna G-arylalkylgrupp,som har en asymmetrisk kolatom, vara i form av en optisk isomer eller etf>racematl Halo- genatomen kan vara en fluor-, klor-, brom- eller jodatom.
Den lägre alkylgruppen exemplifíeras av en rak eller grenad alkylgrupp, såsom metyl, etyl, propyl, iso- propyl, butyl, tert-butyl, hexyl eller liknande. Exem- pel på den lägre alkoxigruppen är en rak eller grenad alkoxigrupp med l-6 kolatomer, såsom metoxi, etoxi, prop- oxi, isopropoxi, butoxi, tert-butoxi, hexyloxi eller lik- nande. l ' Ifråga om den lägre alkylgruppen som visas som R2 eller R3, vilken kan ha en halogenatom eller lägre alkan- 10 15 20 25 30 35 7909157-5 5 sulfonylgrupp som substituent,exemp:1fieras'följandez t ex en lägre alkylgrupp som ovan nämnts, 2-kloretyl, 3-klorpropyl, 4-klorbutyl, 6-klorhexyl, 2-brometyl, 2-fluoretyl, 2-klorpropyl, 2,2-dimetyl-2~klorety1, 2-metansulfonyloxietyl, 3-metansulfonyloxipropvl, 4-etansulfonyloxibutyl, 6-metansulfonyloxihexvl, 4-butan- sulfonyloxibutyl eller liknande.
Som utgångsmaterialet med den ovan angivna formeln (I) kan antingen en förening i optisk isomerform eller i racematform användas. Särskilt när föreningen i optisk isomerform användes förekom ingen racemisering under reaktionen enligt föreliggande uppfinning.
Förfarande enligt föreliggande uppfinning kan ut- föras i frånvaro eller närvaro av ett lösningsmedel.
Som exempel på lösningsmedel som är användbara i före- liggande uppfinning kan nämnas vatten, en lägre fett- syra,sâsom myrsyra, ättiksyra, propionsyra eller liknan- de, ett aromatiskt kolväte,såsom bensen, toluen, xvlen eller liknande, ett mättat kolväte,såsom n-hexan, cyklo- hexan, isooktan eller liknande, en eter,såsom dietyl- eter, 1,2-dimetoxietan, anisol eller liknande, och ett halogenerat kolväte,såsom metylenklorid, 1,2-dikloretan eller liknande. Som exenpel på syran som är användbar i uppfinningen kan nämnas svavelsyra, fluorsvavelsyra, trifluorättiksyra, perklorsyra, vätebromid, metansulfon- syra, trifluormetansulfonsyra eller liknande. Bland de nämnda syrorna är svavelsyra, trifluorättiksyra, väte- bromid, trifluormetansulfonsyra och fluorsvavelsyra före- dragna, och svavelsyra med en koncentration av 70 % eller högre är särskilt föredragen. De nämnda syrorna kan an- vändas i en mängd som sträcker sig från katalytisk mängd till stora överskottsmängder, och vanligen föredrages användning av ekvimolär mängd till ca 20 ggr den molära mängden av föreningen med den allmänna formeln (I).
Reaktionen enligt föreliggande uppfinning utföres vid en temperatur ev -3o° till so°c företrädesvis vid -1s°c till rumstemperatur och under 1 min till 1 h, vanligen 7909157~5 ö 10 15 20 25 _30 35 6 under 5 till 30 min. Föreliggande uppfinning särpräglas av att reaktionen utföres under sådana måttliga betingel- ser. I När svavelsyra användes som syran i föreliggande uppfinning kan ett oorganiskt syrasalt,såsom ammonium- sulfat eller natriumsulfat,sättas till reaktionssystemet och därigenom kan färgningen av reaktionsprodukten und- vikas och ett förbättrat utbyte uppnås.
Föreningen med formeln (I) kan med lätthet renas efter reaktionen genom användning av en konventionell separationsmetod, exempelvis utspädning med lösnings- medel, lösningsmedelsextraktion eller omkristallisation eller liknande.
Föreningen med formeln (IIM som erhålles genom förfarandet enligt föreliggande uppfinning,är en känd förening och den är användbar som ett anticancermedel.
Exempelvis har R(i)-cyklofosfamid använts som anticancer- medel och S(-)-cyklofosfamid samt R(+)cyklofosfamid är kända att ha anticancerverkan [P. J. Cox, et al.: Bio- chemical Pharmacology, gå, 993-996 (1976), Pergamon Press, tryckt i Storbritannienl.
Föreliggande uppfinning kan belysas med följande referensexempzl och exempel.
Referensexempel l Enfihlandning av 14,1 g Y-klorpropanol och 24,2 g S(-)-fenyletylamin[[a]š5 = -37,40 (utan lösningsmedel optiskt renhet = 9l %)] upphettades på ett oljebad vid l20°C under 15 h. Den efter kylning av reaktions- blandningen erhållna sirapslika oljiga substansen löstes i en liten mängd vatten, varpå 30 % NaOH vatten- haltig lösning tillsattes för att erhålla en amin i fri form från hydrokloriden därav. Vattenskiktet extra- herades med kloroform och kloroformskiktet torkades med vattenfritt MgSO4. Efter det att kloroformen avlägsnats genom destillation erhölls 17,2 g av en färglös vätska.
Kokpunkt 11s-11s°c/1,2 mung, ialšs = ~4o,3° (c = 6,6; i bensen). Den erhållna produkten identifierades som 10 15 20 25 30 35 790915?-5 7 (S)-(-)-Y-hydroxipropyl-Q-fenyletylamin genom meto- derna lH~NMR och masspektroskopi. Molekyljon m/e = 179 (l%).
En blandning av 8,95 g (S)~(*)-Y'hydroxiprooyl- -a-fenyletylamin, 12,85 g N-bis-(ß-klor-etyl)-aminodi- klorfosfat och 12,1 g trietylamin i 250 ml bensen om- rördes vid rumstemperatur under 24 h. Trietylaminhydro- klorid frånfiltrerades och filtratet koncentrerades genom indunstning. Råprodukten separerades genom kolonn- kromatografi fsilikagel = 75-150 Pm, elueringsmedel = bensen/kloroform/aceton = 8:2:l, Rf = 0,28 (substans A) och Rf = 0,20 (substans B) separeradesl. Förekomsten av substanserna A och B i respektive fraktioner be- stämdes genom tunnskiktskromatografi, varvid kromato- grammet framkallades med jodånga.
Substans A: 2(S)-(2)-[bis(2-klorety1)amino]~3- -[(S)-a-fenyletyl]tetrahydro-2H-1,3,2-oxazafosforin- -2-oxid i form av en färglös oljig substans, utbyte: 5,2 g, [alšï -e2,4° (c = 5,7, i bensen).
Substans B: 2(R)-(2)-[bis(2-kloretyl)amino]-3-[(S)- -a-fenyletyl]tetrahydro~2H~l,3,2-oxazafosforin-2~oxid i form av en sirapslik vätska, utbyte: 4,1 g, [alšs = -1,5° (c = 4,5, i bensen).
Referensexemgel 2 _Eenom ett förfarande som var likt det i referens- exempel l, men med användning av R-(+)-Q-fenyletylamin istället för S-(~)-a-fenyletylamin, erhölls följande substanser. 2(R)-2-Ibis(2-kloretyl)amino]~3~[(R)-fenyletyl]~ tetrahydro-ZH-1,3,2-oxazafosforin-2-oxid i form av en oljig substans. mås = + 63,4° (C = 5,6 i bensen). 2(S)-2-[bis(2-k1orety1)amino]~3~[(R)-fenyletyl]- tetrahydro-2H-l,3,2-oxazafosforin-2-oxid i form av en oljig substans. [a]š5 = + 1,40 (c = 4,5 i bensen).
BXED/IPEL l 2 g ammoniumsulfat löstes i 8 ml koncentrerad svavel- syra, varpå 2,5 g 2(R)-2-[bis(2-kloretyl)amino]-3-[(R)-a- -fenyletyl]~tetrahydro-ZH-1,3,2-oxazafosforin-2~oxid 10 15 20 25 30 35 7909157-5 8 tillsattes under omröring och blandningen omrördes i 5 min. Reaktionsblandningen sattes till 20 ml isvatten och blandningen extraherades med n-hexan. Det vatten- haltiga skiktet extraherades med triklormetan. Triklor-V flmetanskiktet torkades med vattenfritt magnesiumsulfat och lösningsmedlet avdestillerades för att ge råa kristal- ler av S(-)-cyklofosfamid. Kristallerna omkristallisera- des ur eter för att ge S(-)-cyklofosfamid i form av färglösa prismalika kristaller.
Utbyte: 1,6 g (89 %) smp= 67 - ea,s°c 25_ o _ . - [a]D . -2,31 (c - 8,9 i metanol) E§§MPEL 2 ' 25 g 2(S)-2-[bis(2-kloretyl)amino]-3-[(S)-affenyl- etylltetrahydro-2H-1,3,2-oxazafosforin*2-oxid löstes i 125 ml anisol för erhållande av en lösning. Därpå till- sattes 25 ml koncentrerad svavelsyra droppvis till lös- ningen under omröring och under iskylning. Omröringen fortsattes i ytterligare 15 min vid samma temperatur.
Därpå hälldes reaktionsblandningen i 200-ml isvatten "och samma behandling som i exempel l utfördes för att ge l5 g (utbyte 85 %) av R(+)-cyklofosfamid i form av färglösa prismalika kristaller. smp= 67 - sa,5°c 25 _ o _ . [d]D . +2,3O (C - 8,5 1 metanol) EEMPEL 3 3 g 2(R)-2-Ibis(2~kloretyl)amino]-3-[(R)~urfenyl- etylltetrahydro-2H-l,3,2-oxazafosforin-2-oxid sattes till 15 ml ättiksyra,som var mättad med vätebromid,vid rumstemperatur och omröringen fortsattes vid samma tempe- ratur i l5 min. Reaktionsblandningen hälldes i 20 ml isvatten och blandningen behandlades på samma sätt som i exempel l för att ge S(-)-cyklofosfamid.
Utbyte: 1,8 g (84 %) smp= 61-es,5°c talås; -z,3o° (c = 8,8 1 metanol) 10 15 20 25 30 35 7803831-'2 9 därefter propen införes för en förpolymerisationsbehandling_ Vid förpolymerisationsbehandlingen inblåses propen vanligen i kärlet vid en temperatur av O-70°C, företrädesvis 35-6000.
Högre temperaturer påverkar skadligt skrymdensiteten hos den polymer, som erhålls vid den efterföljande huvudpoly- merisationen av propen (med användning av den polymerinne- hållande, fasta titantrikloriden som katalysator) och ten- derar också att sänka utbytet av kristallin polymer. Lägre temperaturer leder till minskning av temperaturdifferansen mellan kylvatten och propen/TiCl3-blandningen och följakt- ligen till svårigheter i värmeavlägsnandet.
Förpolymerisationskatalysatorbehandlingen vid före- liggande uppfinning präglas av en hög inmatningshastighet av propen i kärlet, som innehåller en blandning av fast titantriklorid, inert lösningsmedel och organoaluminium- förening. Inmatningshastigheten för propen vid uppfinningen är vanligen l-10 g, företrädesvis 1-5 g per h per g fast titantriklorid. Högre inmatningshastighet gör det svårt att reglera reaktionstemperaturen, medan lägre inmatningshas- tighet resulterar i överdrivet lång tid för polymerisationen, vilket är oönskat ur industriell synpunkt. Det mest bety- delsefulla under propeninmatningen i kärlet är att upprätt- hålla ett propenpartialtryck i gasfasen av mindre än l kp/cmz. När propenet inmatas i vätskefasen i kärlet är det önskvärt att hålla propenpartialtrycket i gasfasen vid mindre än 0,2 kp/cmz, företrädesvis nästan 0. När propenet inmatas i gasfasen i kärlet är det önskvärt att hålla pro- penpartialtrycket i gasfasen vid mindre än 0,6 kp/cmz.
Högre propenpartialtryck kan leda till inte blott otill- fredsställande skrymdensitet hos de polymerer, som erhålles vid den efterföljande huvudpolymerisationen av propen, utan även till ökad bildning av fiskögon i polypropenet, som framställts vid huvudpolymerisationsreaktionen. Propen- partialtrycket bestäms av balansen mellan propeninmatnings- hastigheten och propenabsorptionshastigheten, men partial- trycket kan lätt regleras när den föredragna fasta titan- trikloriden behandlas under optimala betingelser. ?ropen- 7893851-2 10 15 20 25 30 35 10 partialtrycket kan kontrolleras genom analys av gasfasen, men i praktiken är det vanligen tillräckligt att observera en tryckmätare, som är anordnad på kärlet ovanför vätske- nivån.
Vid förpolymerisationsbehandlingen bildas en propen~ polymer genom kontakt mellan den fasta titantrikloriden och propen. Mängden polymer, som bildas genom denna för- behandling, varierar från 0,1 till SO g/g fast titanklorid.
Vid förpolymerisationen enligt uppfinningen erford- ras inte närvaro av väte i reaktionsomgivningen och inga fiskögon bildas i de polymera produkterna ens när inget väte föreligger i reaktionsomgivningen. Dessutom kan när- varo av väte skadligt påverka polymerens skrymdensitet och utbytet av kristallin polymer. Vid uppfinningen rekom- menderas det därför att förbehandlingen av katalysatorn med propen utföres utan att någon betydande mängd väte är närvarande. Frånvaro av väte är sålunda mycket önskvärd, men inte något nödvändigt villkor.
Det är också möjligt vid uppfinningen att med propen- inmatningen införa en liten mängd av en annan a-olefin, såsom eten, buten-l, 4-metylpenten-l, etc. Mängden sådan arolefin eller drolefiner som tillsätts, bör ligga inom ett område, där egenskaperna hos polypropenprodukten inte på- verkas i betydande itsträckning. När den används, till- sätts Q-olefinen företrädesvis i en mängd av mindre än 5 vikt% baserat pâ propen.
Den propenpolymerinnehållande, fasta titantrikloriden, som framställs genom den ovan beskrivna förbehandlingen (förpolymerisation), avskiljes från vätskefasen, som inne- håller det oreagerade materialet, inert lösningsmedel och andra föroreningar, genom ett konventionellt separatione- förfarande, såsom dekantering, filtrering, centrifugering, etc, och tvättas sedan flera gånger med ett lösningsmedel.
Det är tillrådligt att använda samma inerta kolvätelös- ningsmedel som utnyttjades vid förbehandlingen med propen.
Tvättningen bör reducera mängden kvarvarande lösnings- medel från det inerta lösningsmedel som används vid propen- förbehandlingen till mindre än 20 %. 10 15 20 25 30 35 790915?-s ll EXEMPÉL.ll 2,7 g 2(S)-2-[bis(2-kloretyl)amino]~3-[(S)-(l- -fenyl-2-p-toluyl)etylltetrahydro-2H-1,3,2-oxazafos- forin-2-oxid löstes i 50 ml toluen. Därpå sattes 3 ml koncentrerad svavelsyra droppvis till den erhållna toluenlösningen under omröring och iskylning, varpå reaktionen fick fortgå vid samma temperatur under 5 min. 50 ml petroleumeter sattes till reaktionsblandningen och den erhållna blandningen extraherades med vatten.
Vattenskiktet extraherades med kloroform. Efter tork-_ ning av kloroformskiktet med vattenfritt magnesiumsul- fat avlägsnades kloroformen genom destillation för att ge R(+)-cyklofosfamid i ett utbyte av 1,5 g (utbyte av råprodukt: 97 %). Den råa R(+)-cyklofosfamiden om- kristalliserades ur en blandning av etylacetat och varpå den rena produkten R(+)-cyklo- i ett utbyte av 1,35 g (87,l %) i prismalika kristaller. diisopropyleter, fosfamid erhölls form av färglösa smp= 67-68,5°c Ialšoí, N + 2,450 (C = 10 i metanol) EXEMPEL 12 \ Enligt ett förfarande som var likt det i exempel ll, och med 3 g 2(R)~2-[bis(2-kloretyl)amino]~3-I(R)-a- -(ufnaftyletyl)ltetrahydro-2H-1,3,2-oxazafosforin-2-oxid som utgångsförening för reaktionen och behandlingen,er- hölls 1,4 g S(-)~cyklofosfamid. 67-6s°c -2,37° (c = Smp: Mått. t.
EXEMEL 13 2 g ammoniumsulfat löstes i 8 ml trifluorättiksyra, varpå 2,5 g 2(R)-2-[bis(2-kloretyl)amin0]~3-[(R)-q- -fenyletyl]tetrahydro-ZH-l,3,2-oxazafosforin-2-oxid 10 i metanol) tillsattes under omröring och blandningen omrördes i 5 min.
Reaktionsblandningen sattes till 20 ml isvatten och den erhållna blandningen extraherades med n-hexan. Det vat- Wflwåïåflå 10 15 20 12 . tenhaltiga skiktet extraherades triklormetan. Trik1or~ metanskiktet torkades med vattenfritt magnesiumsulfat och lösningsmedlet avlägsnades genom destillation för att ge råa kristaller av S(-)-cyklofosfamid. Kristallerna omkristalliserades ur eter för att ge S(-)-cyklofosf* amid i form av färglösa prismalika kristaller.
Utbyte: 1,5 g (84 %) smp= 61 - aa,s°c [a]D§;"¶ -2,3s° (c = 9,9 1 metanol) EXEMQÉEM14 e 25 g 2(S)-2-[bis(2-kloretyl)amino1~3-[(S)~ar -fenyletylltetrahydro-2H-l,3,2-oxazafosforin-2-oxid löstes i 125 ml anisol för att ge en lösning. Därpå sattes 30 ml trifluormetansulfonsyra droppvis till lös- ningen under omröring och iskylning. Omröringen fort~ sattes i ytterligare 15 min vid samma temperatur. Sedan hälldes reaktionsblandningen i 200 ml isvatten och därpå utfördes samma behandling som i exempel l för att ge 16,5 g (utbyte: 92 %) R(+)-cyklofosfamid i form av färglösa prismalika kristaller. smp= 67-eß,s°c [q]š5: + 2,36° (c = 9,2 1 metanol).
Claims (6)
1. 0 l5 20 25 30 '7909157-5 13 PATENTKRAV l. Förfarande för framställning av cyklo~l,3,2-oxaza~ fosforylderivat med formeln / (CH2 n \1= X0/ H N ) O /27 R2 (II) \N/ \R3 i vilken RZ och R3 vardera är en lägre alkylgrupp som har halogenatom(er) såsom substituent(er) och n är ett heltal av 2-6, syraspjälkning av N-Rl-bindningen i 3(a-arylalkyl)-cyk- k ä n n e t e c k n a t därav, att lo-1,3,2-oxazafosforylderivat med formeln (I) I o N ) \P H2 (I) X0/ N/ \R3 i vilken Rl är en a-arylalkylgrupp och R2, R3 samt n är samma som ovan angivits,utföres.
2. Förfarande enligt kravet l, k ä n n e t e c k- n a t därav, att syran användes i en mängd som mot- svarar ekvimolära till 20 ggr molära mängder av föreningen med formeln (I) i syraspjälkningsreaktionen_ 7909157-5 10 15 14
3. Förfarande enligt kravet 1 eller 2, k ä n n e - t e c k n a t därav, att den för syraspjälkningsreak- tionen använda syran är vald bland svavelsyra, fluor- svavelsyra, trifluorättiksyra, perklorsyra, vätebromid, metansulfonsyra och trifluormetansulfonsyra.
4. Förfarande enligt kravet l eller 2, k ä n n e - t e c k n a t därav, att den för syraspjälkningsreak- tionen använda syran är vald bland svavelsyra som har en koncentration av 75 vikt% eller högre, trifluorometan- sulfonsyra och vätebromid.
5. Förfarande enligt kravet l, k ä n n e t e c k- n a t därav, att syraspjälkningsreaktionen utföres vid en temperatur av -30 till SOOC, företrädesvis ~l5°C till rumstemperatur.
6. Förfarande enligt kravet 5, k ä n n e t e c k- n a t därav, att syraspjälkningsreaktionen utföres under en reaktionstid av 1 min till l h, företrädes- vis 5 till 30 min.
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP53137685A JPS5826919B2 (ja) | 1978-11-07 | 1978-11-07 | シクロ↓−１，３，２↓−オキサアザホスホル誘導体の製造法 |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| SE7909157L SE7909157L (sv) | 1980-05-08 |
| SE439636B true SE439636B (sv) | 1985-06-24 |
Family
ID=15204405
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| SE7909157A SE439636B (sv) | 1978-11-07 | 1979-11-06 | Forfarande for framstellning av cyklo-1,3,2-oxazafosforylderivat |
Country Status (12)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US4238423A (sv) |
| JP (1) | JPS5826919B2 (sv) |
| AU (1) | AU515571B2 (sv) |
| CA (1) | CA1125781A (sv) |
| CH (1) | CH641186A5 (sv) |
| DE (1) | DE2944106C2 (sv) |
| ES (1) | ES485801A1 (sv) |
| FR (1) | FR2440953A1 (sv) |
| GB (1) | GB2034714B (sv) |
| IT (1) | IT1119426B (sv) |
| NL (1) | NL181433C (sv) |
| SE (1) | SE439636B (sv) |
Families Citing this family (3)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| DE3111428A1 (de) | 1981-03-24 | 1982-10-07 | Asta-Werke Ag, Chemische Fabrik, 4800 Bielefeld | Oxazaphosphorin-4-thio-alkansulfonsaeuren und deren neutrale salze, verfahren zu ihrer herstellung und diese enthaltende pharmazeutische zubereitungen |
| US5258538A (en) * | 1985-08-26 | 1993-11-02 | Applied Biosystems, Inc. | 2,3-disubstituted-1,3,2-oxazaphosphacycloalkanes as nucleic acid linking agents |
| DE19739159C1 (de) * | 1997-09-06 | 1999-01-28 | Asta Medica Ag | Verfahren zur Herstellung von Oxazaphosphorin-2-aminen |
Family Cites Families (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| PL100390B1 (pl) * | 1975-10-06 | 1978-09-30 | Sposob wytwarzania 2-tlenku-2-/bis/2-chloroetylo/-amino/-1-/okso-3-aza-2-fosfacykloheksanu/cyklofosfamidu/o czynnosci optycznej |
-
1978
- 1978-11-07 JP JP53137685A patent/JPS5826919B2/ja not_active Expired
-
1979
- 1979-10-31 DE DE2944106A patent/DE2944106C2/de not_active Expired
- 1979-10-31 CA CA338,856A patent/CA1125781A/en not_active Expired
- 1979-11-02 AU AU52468/79A patent/AU515571B2/en not_active Ceased
- 1979-11-06 US US06/091,786 patent/US4238423A/en not_active Expired - Lifetime
- 1979-11-06 SE SE7909157A patent/SE439636B/sv not_active IP Right Cessation
- 1979-11-06 IT IT69163/79A patent/IT1119426B/it active
- 1979-11-06 NL NLAANVRAGE7908116,A patent/NL181433C/xx not_active IP Right Cessation
- 1979-11-06 GB GB7938360A patent/GB2034714B/en not_active Expired
- 1979-11-06 CH CH992779A patent/CH641186A5/de not_active IP Right Cessation
- 1979-11-07 FR FR7927426A patent/FR2440953A1/fr active Granted
- 1979-11-07 ES ES485801A patent/ES485801A1/es not_active Expired
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| FR2440953B1 (sv) | 1984-09-14 |
| NL7908116A (nl) | 1980-05-09 |
| ES485801A1 (es) | 1980-07-01 |
| CH641186A5 (de) | 1984-02-15 |
| NL181433C (nl) | 1987-08-17 |
| CA1125781A (en) | 1982-06-15 |
| JPS5564594A (en) | 1980-05-15 |
| FR2440953A1 (fr) | 1980-06-06 |
| SE7909157L (sv) | 1980-05-08 |
| IT7969163A0 (it) | 1979-11-06 |
| NL181433B (nl) | 1987-03-16 |
| IT1119426B (it) | 1986-03-10 |
| US4238423A (en) | 1980-12-09 |
| GB2034714B (en) | 1983-04-13 |
| DE2944106C2 (de) | 1983-05-05 |
| JPS5826919B2 (ja) | 1983-06-06 |
| GB2034714A (en) | 1980-06-11 |
| DE2944106A1 (de) | 1980-05-08 |
| AU515571B2 (en) | 1981-04-09 |
| AU5246879A (en) | 1980-05-15 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| Kaminsky et al. | Asymmetric Oligomerization of Propene and 1‐Butene with a Zirconocene/Alumoxane Catalyst | |
| CZ286239B6 (cs) | Způsob přípravy florfenikolu, jeho analogy a oxazolinové meziprodukty | |
| US4290976A (en) | Process for the preparation of phenol-free phosphites | |
| FR2552434A1 (fr) | Procede de fabrication de silane a partir de methyldichlorosilane et de chlorosilanes | |
| EP1904469B1 (en) | New pyrocatechin derivatives | |
| SE439636B (sv) | Forfarande for framstellning av cyklo-1,3,2-oxazafosforylderivat | |
| US8969620B2 (en) | Process for the preparation of amino acid derivatives | |
| US4841081A (en) | Method of optically resolving a racemate or a diastereomeric mixture of glycidyl compound | |
| FI87788C (sv) | Förfarande för framställning av minst en cykloalkylring innehållande s ilan- eller siloxanförening | |
| KR100470014B1 (ko) | 광학활성1-페닐에틸아민유도체의라세미화방법 | |
| US5198557A (en) | Process for the resolution of 3-(4-substituted-phenyl)-glycidic acid derivatives | |
| FR2646423A1 (fr) | Procede de preparation de derives de la 1,5-benzothiazepine | |
| US4605789A (en) | Process for preparing spirobiindanols | |
| US4325886A (en) | Optical resolution of acylthiopropionic acid | |
| FR2655039A1 (fr) | Synthese des bromures de perfluoroalkyle. | |
| US4542220A (en) | Preparation of derivatives of dichloroacetic acid esters | |
| FI77843C (sv) | Förfarande för ändring av konfigurationen av optiskt aktiv 1-(2-cyklop entylfenoxi)-3-tert-butylamino-2-propanol och vid förfarandet som mell anprodukt använd 1-tert-butylamino-4-(2-cyklopentylfenoximetyl)oxazoli niumhalogenid | |
| Dahl | Stereochemistry of substitution at tricovalent phosphorus | |
| US9079862B2 (en) | Process for preparing acetanilides | |
| US3699193A (en) | Process for preparation of dialkyl vinyl phosphates | |
| FR2612190A1 (fr) | Procede de preparation de cetenes acetals silyles | |
| US3116309A (en) | Heterocyclic compounds containing ring carbon, nitrogen and phosphorus or arsenic atoms and their preparation | |
| US3723468A (en) | Ketonitriles and method for their production | |
| Annunziata et al. | Enantiomeric excess determination of new classes of chiral sulphur compounds by the use of europium shift reagents | |
| SU727654A1 (ru) | Способ получени 1-алкил(1-алкокси) силатранов |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| NUG | Patent has lapsed |
Ref document number: 7909157-5 Effective date: 19910611 Format of ref document f/p: F |