PT101119A - Processo para a preparacao de um enantiomero de um derivado de naftalenona e intermediarios utilizados nesse processo - Google Patents
Processo para a preparacao de um enantiomero de um derivado de naftalenona e intermediarios utilizados nesse processo Download PDFInfo
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Description
Campo Técnico 0 invento diz respeito a um novo e útil processo para a preparação de um enantiómero de cetona. Mais particularmente, diz respeito a um novo processo de passos múltiplos para a preparação do enantiómero 4S de 4-(3,4-diclorofenil)-3,4-di-hi-dro-l(2H)-naftalenona numa forma altamente opticamente pura. O último composto, que é um novo enantiómero 4-S de per si, tem utilidade como um intermediário chave que por fim conduz à produção de çis-(IS)(4S)-N-metil-4-(3,4-diclorofenil)-1,2,3,4-te-tra-hidro-l-naftalenamina (sertralina) pura, que é um agente antidepressivo conhecido. O invento também inclui dentro do seu âmbito e alcance certos outros compostos novos que são úteis como intermediários nos vários passos do processo global. Técnica de Base
Está descrito nas Patentes dos E.U.A. Nos. 4 536 518 e 4 556 676 de W. M. Welch, Jr. et al., bem como no escrito de W. M. Welch, Jr. et al. que aparece no Journal of Medicinal Chemistrv, Vol. 27, Ne ll, p. 1508 (1984), um método de passos múltiplos para a sintetização de çis-(lS)(4S)-N-metil-4-(3,4-di-clorofenil)-l,2,3,4-tetra-hidro-l-naftalenamina racémica pura, a partir de 3,4-diclorobenzofenona prontamente disponível e procedimento via ácido (±)-4-(3,4-diclorofenil)-4-butanóico ou racémi-co conhecido e em seguida para (±)-4-(3,4-diclorofenil)-3,4-di--hidro-l(2H)-naftalenona (ver também as Patentes dos E.U.A. Nos. 4 777 288 e 4 839 104 de G. J. Quallich et al. para métodos melhorados que conduzem a estes intermediários), sendo então a última cetona condensada com metilamina na presença de tetracloreto de titânio para se produzir N-[4-(3,4-diclorofenil)-3,4-di--hidro-1(2H)-naftalenilideno]metanamina. No último passo da síntese global, a imina anteriormente mencionada é em seguida prontamente reduzida por meio de hidrogenação catalítica ou pela utilização de um complexo de hidreto de metal para se produzir N-metil-4-(3,4-diclorofenil)-1,2,3,4-tetra-hidro-l-naftalenamina, que é actualmente uma mistura dos isómeros cis e trans na forma de um racemato. A mistura isomérica anteriormente mencionada é em seguida separada nas suas partes componentes por meios convencionais, e.g., por cristalização fraccionada dos sais hidroclore-to ou por cromatografia em coluna sobre gel de sílica da base livre correspondente. A resolução do composto de base livre racemato cis enquanto em solução com um ácido precipitante selectivo opticamente activo, tal como o ácido D-(-)-mandélico, de uma maneira clássica produz em seguida o desejado enantiómero cis-(lS)(4S) (sertraline).
Contudo, a produção acima descrita de cis-(IS)(4S)-N--metil-4-(3,4-diclorofenil)-1,2,3,4-tetra-hidro-l-naftalenamina (sertraline) é desvantajosa, visto que iguais quantidades do enantiómero cis-fIR)(4R) são coproduzidas e devem ser eventualmente descartadas, baixando por consequência o rendimento global do enantiómero cis-(IS)(4S) desejado e aumentando os custos totais de produção.
De acordo com a técnica anterior, outros métodos assimétricos de indução (e.g. síntese assimétrica) têm sido empregues no passado com sucesso variável no campo da química organometálica para converter estereosselectivamente (e por este meio resolver) outros substratos específicos. Por exemplo, num escrito de W. M. Whitesides et al., que aparece no Journal of the American Chemical Societv. Vol. 91, N2 17, p. 4871 (1969), bem como num artigo de K. Mori et al., escrito em Svnthesis. p. 752 (1982), estão descritas certas reacções de acoplamento auxiliadas por cobre de vários haletos orgânicos e tosilatos que ilustram o deslocamento S^2 não benzilico com cupratos numa posição 5
secundária na molécula substrato. Adicionalmente, B. H. Lipshutz et al., no Journal of Oroanic chemistrv. Vol. 49, p. 3928 (1984), referem-se a várias reacções de substituição de haletos orgânicos e epõxidos com organocupratos de ordem mais alta, mistos, quer de um ponto de vista sintético quer estereoquímico. Eles reportam especificamente que o reagente difenil(ciano)cuprato de dilítio de fórmula ç2cu(CN)Li2 desloca rotineiramente brometos e iodetos orgânicos secundários com 1,5 equivalentes do referido reagente, enquanto os mesilatos e tosilatos correspondentes são muito menos propensos a tal tipo de substituição e, geralmente, eles próprios não se prestam à formação de rendimentos aceitáveis do produto desejado, a menos que quantidades tão altas como dez equivalentes do referido reagente de deslocamento sejam empregues na reacção.
Contudo, este estudo de base da técnica anterior não estará completo sem também se mencionar que B. H. Lipshutz et al., no Journal of the American Chemical Societv. Vol. 104, p. 4696 (1982), fazem uma comunicação sobre a transferência de quiralidade quando cupratos de ordem mais alta de fórmula <Ê2Cu(CN)Li2 reagem com brometos; enquanto G. M. Whitesides et al., no Journal of the American Chemical Societv. Vol. 91, Ns 17, p. 4871 (1969) e C. R. Johnson et al., no Journal of the American Chemical Societv. Vol. 95, N2 23, p. 7783 (1973), se referem ambos à transferência de quiralidade quando cupratos de ordem mais baixa de fórmula <£2CuLi reagem com brometos e tosilatos, respectivamente. Isto está melhor sumarizado no artigo de B. H. Lipshutz et al., que aparece em Tetrahedron, Vol. 40, Ns 24, p. 5005 (1984), onde o comportamento anómalo dos cupratos derivados de fenil-litio é também relatado. Contudo, não há casos conhecidos de reacções SN2 limpas que ocorram em sistemas benzilicos secundários quer com cupratos de ordem mais baixa quer com os de ordem mais alta, ainda que C. R. Johnson et al., no Journal of the American Chemical Societv. Vol. 95, N2 23, p. 7777 (1973), 6
relatem que um tosilato benzílico é deslocado pelo cuprato de dietilo de ordem mais baixa sem menção de transferência de quiralidade.O artigo de revista de Lipshutz et al. conclui que reacções de substituição que aparecem em centros secundários são limitadas aos cupratos que são preparados a partir de precursores de n-alquilo ou vinilo.
Revelação do Invento
De acordo com o presente invento, é agora proporcionado um novo e especificamente útil processo para a preparação do enantiómero 4S de 4-(3,4-diclorofenil)-3,4-di-hidro-l(2H)-nafta-lenona numa forma altamente opticamente pura pelo emprego de uma nova série de reacções de passos múltiplos a partir do ácido 4-(3,4-diclorofenil)-4-cetobutanóico conhecido. Mais particularmente, o novo processo deste invento compreende uma série sequencial de passos que envolvem: a) primeiro a esterificação do ácido 4-(3,4-diclorofenil) -4-cetobutanõico com isopropileno ou isobutileno num solvente orgânico aprótico inerte na reacção na presença de um catalisador acídico para se formar o 4-(3,4-diclorofenil)-4-ceto-butanoato de isopropilo ou terc-butilo correspondente; b) a redução do éster de ácido 4-cetobutanóico obtido no passo (a) com um agente de redução de carbonilo assimétrico apropriado num solvente orgânico aprótico polar ou não polar inerte na reacção a uma temperatura que se situa numa gama desde -15 °C até 40 °C, até a reacção de redução para formar o intermediário 4-(3,4-diclorofenil)-(4R)-hidroxibutanoato de isopropilo ou terc-butilo quiral desejado estar substancialmente completa; 7
c) a sulfonação do composto éster de ácido (4R)-hi-droxibutanóico formado no passo (b) com um haleto de sulfonilo orgânico de fórmula RX, em que R representa metanossulfonilo, benzenossulfonilo ou p-toluenossulfonilo e X representa cloro ou bromo, num solvente orgânico inerte na reacção a uma temperatura que se situa numa gama desde -20 °C até 40 °C na presença de uma base padrão para se obter o correspondente 4-(3,4-diclorofenil)--(4R)-sulfoniloxibutanoato de isopropilo ou terc-butilo: d) a sujeição do éster de ácido (4R)-sulfoniloxibuta-^ nóico obtido no passo (c) a uma reacção de acoplamento de cobre com difenil (ciano) cuprato de dilítio de fórmula «/^Cu (CN) num éter cíclico ou de dialquilo inferior a uma temperatura que se situa numa gama desde -80 °C até 20 °c para se realizar um deslocamento estereoquímico do grupo (4R)-sulfoniloxi orgânico do éster de ácido (4R)-sulfoniloxibutanõico pelo grupo fenilo do reagente de difenilcuprato de dilítio e desta maneira se formar selectivamente o 4-(3,4-diclorofenil)-(4R)-fenilbutanoato de isopropilo ou terc-butilo correspondente; e e) depois disto, a ciclização do éster de ácido n-butanóico (4R)-fenilado estereospecífico produto do passo (d) num solvente orgânico aprótico inerte na reacção na presença de um catalisador prótico ou de ácido de Lewis a uma temperatura que se situa numa gama desde -20 °C até 180 °C para finalmente se produzir (via o ácido 4-(3,4-diclorofenil)-(4R)-fenilbutanóico intermediário que é em primeiro lugar formado in_situ) o desejado composto (4S)-4-(3,4-diclorofenil) -3,4-di-hidro-l(2H)-naftalenona numa forma altamente opticamente pura e com um alto rendimento. novos
Neste caminho, um composto tal como o ácido 4-(3,4-di-clorofenil)-4-cetobutanóico é prontamente convertido na forma de um éster de isopropilo ou de terc-butilo, via intermediários de éster quiral, viz., 4-(3,4-diclorofenil)-(4R)--hidroxibutanoato de isopropilo ou terc-butilo e os seus derivados de metanossulfonilo, benzenossulfonilo ou (4R)-p-toluenossul-fonilo, para os novos 4-(3,4-diclorofenil)-(4R)-fenilbutanoatos de isopropilo ou terc-butilo quirais correspondentes, respectiva-mente, e por fim ao novo produto final, o enantiómero 4-S, viz., (4S)-4-(3,4-diclorofenil)-3,4-di-hidro-l(2H)-naftalenona, de uma maneira muito fácil. Como previamente indicado, o produto final nomeado em último é útil como intermediário valioso na síntese assimétrica do agente antidepressivo conhecido como sertralina, que é a çis-(IS)(4S)-N-metil-4-(3,4-diclorofenil)-1,2,3,4-tetra--hidro-l-naftalenamina [ver as anteriormente mencionadas Patentes dos E.U.A. Nos. 4 536 578, 4 777 288 e 4 839 104, bem como o Journal of Medicinal Chemistrv. Vol. 27, Ns li, p. 1508 (1984), para a síntese total do composto racémico correspondente e a sua subsequente conversão em sertralina].
Concordantemente, está também incluído no âmbito e alcance deste invento os novos intermediários éster e ácido quirais usados no processo, bem como o novo produto final desta maneira obtido, e isto inclui, em aditamento ao acima mencionado produto final (4S)-4-(3,4-diclorofenil)-3,4-di-hidro-l(2H)-naftalenona, seu precursor imediato, viz., o penúltimo produto intermediário conhecido como ácido 4-(3,4-diclorofenil)-(4R)-fenilbu-tanóico e tais ésteres como ésteres de isopropilo ou de terc-bu-tilo do ácido 4-(3,4-diclorofenil)-(4R)-fenilbutanóico que conduzem directamente ao ácido referido e, em seguida, ao produto final referido, bem como os ésteres de isopropilo ou de terc-bu-tilo do ácido 4-(3,4-diclorofenil)-(4R)-hidroxibutanóico e os seus derivados de metanossulfonilo, benzenossulfonilo ou (4R)-p--toluenossulfonilo. 0 último grupo de ésteres, certamente, conduz directamente aos derivados de éster (4R)-fenilbutanoato, conforme anteriormente discutido. O grupo de ésteres preferido 9 *
para os propósitos do presente invento é claramente o grupo de ésteres de terc-butilo e isto incluirá especificamente os ésteres membros preferidos individuais como o 4-(3,4-diclorofenil)-(4R)--hidroxibutanoato de terc-butilo. 4-(3,4-diclorofenil)-(4R)-meta-nossulfoniloxibutanoato de terc-butilo e 4-(3,4-diclorofenil)--(4R)-fenilbutanoato de terc-butilo. em vista do que acima já foi discutido.
Descrição Detalhada do Invento
De acordo com o processo deste invento, a fase inicial da síntese de passos múltiplos para a produção do composto (4S)-4-(3,4-diclorofenil)-3,4-di-hidro-l(2H)-naftalenona envolve em primeiro lugar a esterificação do ácido 4-(3,4-diclorofenil)--4-cetobutanóico, conhecido, com isopropileno ou isobutileno num solvente orgânico aprótico inerte na reacção para se formar o 4-(3,4-diclorofenil)-4-cetobutanoato de isopropilo ou terc-butilo correspondente. Este passo é prontamente realizado dissolvendo primeiro o ácido acima mencionado num solvente orgânico aprótico inerte na reacção e em seguida pondo em contacto este último sistema orgânico com um excesso em moles de isopropileno ou isobutileno gasoso em relação ao material de partida ácido 4-(3,4-diclorofenil)-4-cetobutanóico na presença de um catalisador acídico para se formar o éster desejado. As condições de reacção preferidas requerem geralmente a presença de pelo menos vinte moles de isopropileno ou isobutileno por uma mole do ácido material de partida, sendo a gama mais preferida desde 20:1 até 30:1, de modo a efectuar a formação do éster de cadeia ramificada desejado previamente indicado. O catalisador ácido que é requerido é preferivelmente um ácido forte que é geralmente empregue em quantidades catalíticas, e.g., pelo menos cerca de 0,5 % por volume de catalisador ácido com base no volume total de solvente orgânico empregue. Mais preferivelmente, o catalisador ácido 10
está presente a um nível que se situa numa gama desde 0,5 % até 5,0 % por volume da quantidade total de solvente orgânico empregue na reacção. Ainda que seja usualmente preferível empregar ácido sulfúrico concentrado como catalisador ácido chave para a reacção, outros ácidos fortes podem também ser usados nesta conexão e estes incluirão preferivelmente ácidos minerais fortes como o ácido fluorídrico, ácido clorídrico e ácido bromídrico, bem como ácidos orgânicos fortes tais como o ácido metanossulfó-nico e o ácido p-toluenossulfónico, e mesmo ácidos de Lewis tais como trifluoreto de boro e cloreto cuproso, etc.. Por solventes orgânicos inertes na reacção, conforme aqui utilizados, entende--se um solvente orgânico que dissolve os reagentes, mas não reage com os mesmos sob as condições de reacção descritas. Os solventes orgânicos apróticos inertes na reacção preferidos para utilização neste contexto incluem éteres de dialquilo inferior, tais como éter dietílico, éter diisopropílico e éter di-n-butíli-co, éteres cíclicos, tais como tetra-hidrofurano e dioxano, hidrocarbonetos aromáticos, tais como benzeno, tolueno e xileno e os seus derivados halogenados como o bromobenzeno e o 1,2-diclo-robenzeno, bem como hidrocarbonetos inferiores clorados, tais como cloreto de metileno, dicloreto de etileno, clorofórmio, tricloroetileno, s-tetracloroetano e tetracloreto de carbono, etc.. De acordo com uma encorporação preferida deste passo de reacção particular, o sistema solvente orgânico aprótico inerte na reacção pode também conter uma quantidade menor do alcanol de cadeia ramificada correspondente ao produto final éster desejado, i.e., quer isopropanol quer terc-butanol, como pode ser o caso, para servir de "prego" ao sistema solvente orgânico aprótico acima referido. As quantidades menores de alcanol de cadeia ramificada (c3~c4) preferidas para utilização neste contexto particular situar-se-ão numa gama desde 0,5 % até 5,0 % por volume da quantidade total de solvente empregue. Em geral, o passo de formação de éster deste invento é usualmente levado a 11
cabo no sistema solvente anteriormente discutido a uma temperatura que se situa numa gama desde 0 °C até 50 °C e a uma pressão que é pelo menos a pressão atmosférica, até a reacção de condensação para formar o 4-(3,4-diclorofenil)-4-cetobutanoato de isopropilo ou terc-butilo desejado estar substancialmente completa. Isto, por sua vez, requererá muitas vezes preferivelmente um período de pelo menos 18 horas quando a reacção é mais convenientemente conduzida à temperatura ambiente (ça. 20 °C). Após o completamento deste passo de reacção particular, o produto éster de isopropilo ou de terc-butilo é em seguida facilmente isolado da mistura de reacção de uma maneira muito convencional, viz./ removendo primeiro o excesso de gás de isopropileno ou isobutile-no via técnicas de evaporação ou de destilação adequadas e em seguida triturando o destilando resultante com solução aquosa saturada de bicarbonato de sódio, para ajustar o pH até um valor que é ligeiramente básico, seguido de separação das camadas e subsequente evaporação da camada orgânica seca para por fim se obter o produto éster de cadeia ramificada desejado. 0 último produto pode em seguida ser ainda purificado por meio de cromato-grafia em columa sobre gel de sílica, de acordo com técnicas padrão bem conhecidas dos peritos na técnica. 0 éster de ácido 4-cetobutanõico intermediário obtido no passo (a) é em seguida reduzido para o composto éster 4-(3,4--diclorofenil)-(4R)-hidroxibutanoato intermediário quiral correspondente no passo (b), pela utilização de um agente de redução de carbonilo assimétrico apropriado que seja capaz de reduzir uma cetona na presença de um grupo éster de ácido carboxílico. Esta categoria inclui preferivelmente, para os propósitos presentes em causa, agentes de redução quirais como catalisadores, viz., os compostos de oxazaborolidina opticamente activos conhecidos como (S)-tetra-hidro-l-metil-3,3-difenil-ΙΗ,3H-pirrolo[l,2-c][1,3,2]o- 12
xazaborole, (S) -tetra-hidro-1,3, 3-trifenil-lH,3H-pirrolo[l,2-c]-[1,3,2]oxazaborole e (S)-tetra-hidro-l-n-butil-3,3-difenil -1H,3H-pirrolo[l,2-c][1,3,2]oxazaborole, quando utilizado em conjugação com borano ou complexo borano-sulfureto de dimetilo [ver E. J. Corey et al., no Journal of Chemical Chemistrv. Vol. 53, p. 2861 (1988) e D. J. Mathre et al., Journal of Orqanic Chemistrv. Vol. 56, p. 751 (1991)]. Os agentes de redução de carbonilo assimétrico estequiométricos para utilização neste contexto incluem os compostos opticamente activos (R)-BINAL-H e (+)-diisopinocamfenilcloroborano (ambos conhecidos na técnica como agentes de redução quirais). Em geral, o passo de redução é levado a cabo num solvente orgânico aprótico polar ou não polar inerte na reacção, a uma temperatura que se situa numa gama desde -15 °C até 40 °C, e preferivelmente desde -0 °C até 25 °C, até a reacção de redução para formar o composto (4R)-hidroxi, viz., o intermediário 4-(3,4-diclorofenil)-(4R)-hidroxibutanoato de isopropilo ou terc-butilo. estar substancialmente completa. Os solventes orgânicos apróticos polares ou não polares preferidos para utilização neste contexto incluem acetonitrilo, benzeno, tolueno e éteres como o éter dietílico, éter diisopropílico, éter di-n-butílico, tetra-hidrofurano, dioxano e 1,2-dimetoxietano. Uma encorporação preferida envolve a utilização de borano como redutor estequiométrico com (S)“tetra-hidro-l-metil-3,3-difenil--1H,3H-pirrolo[1,2-c][1,3,2]oxazaborole como catalizador, conforme indicado anteriormente, em que o passo de reacção de redução é preferivelmente conduzido na presença de um éter cíclico, tal como dioxano ou tetra-hidrofurano. Ainda que quantidades molares de reagentes de partida e outros reagentes não sejam geralmente críticas neste contexto, é normalmente preferível na prática empregar um excesso em moles de composto ceto de partida em relação quer ao redutor borano quer ao catalisador de oxazaboro-lidina quiral, e.g., têm-se verificado serem mais úteis neste contexto particular as proporções molares que se situam numa gama desde 20:12:1 até 100:60:1 de substrato ceto/redutor/catalisador. Após o completamento da reacção, o intermediário 4-(3,4-dicloro-fenil)-(4R)-hidroxibutanoato de isopropilo ou terc-butilo desejado é prontamente recuperado da mistura de reacção, de acordo com o procedimento convencional ou usado tal qual (i.e., in_situ) no passo de reacção seguinte sem qualquer outra purificação a ser realmente necessária. 0 passo seguinte (c) no processo global para a preparação do composto 4-(3,4-diclorofenil)-3,4-di-hidro-l(2H)-naftale-nona desejado envolve a sulfonação (i.e., esterificação) do composto éster do ácido (4R) -hidroxibutanóico obtido no passo (b) com um haleto de sulfonilo orgânico de fórmula RX, em que R representa metanossulfonilo, benzenossulfonilo ou p-toluenossul-fonilo e X representa cloro ou bromo. Esta reacção particular é normalmente levada a cabo num solvente orgânico inerte na reacção pelo tratamento de referido éster (4R)-hidroxi com pelo menos uma quantidade equivalente em moles do haleto de sulfonilo orgânico sob condições substancialmente anidras e na presença de uma quantidade adequada, i.e., pelo menos uma quantidade equivalente, de uma base padrão apropriada. Em geral, a reacção é conduzida a uma temperatura que se situa numa gama desde -20 °C até 40 °C, durante um período de tempo que é suficiente para assegurar que a sulfonação do grupo (4R)-hidroxi na molécula substrato esteja substancialmente completa. 0 último ponto requer normalmente um período de pelo menos 15 minutos e, preferivelmente, um período de meia hora até 24 horas, ainda que se verifique muitas vezes ser mais conveniente na prática levar a cabo a reacção a ca. 0-10 °C. Ainda que qualquer solvente orgânico inerte possa ser utilizado para a reacção, é geralmente mais desejável empregar solventes como hidrocarbonetos aromáticos, hidrocarbonetos inferiores halogenados, éteres de dialquilo inferior, dioxano e tetra-hidrofurano. Os hidrocarbonetos aromáticos preferidos 14
incluem benzeno, tolueno e xileno; os hidrocarbonetos inferiores halogenados preferidos incluem cloreto de metileno, clorofórmio, dicloreto de etileno e s-tetracloroetano; enquanto os éteres de dialquilo inferior preferidos incluem éter dietílico, éter diisopropilico e éter di-n-butílico. Os agentes básicos padrão para utilização neste processo incluem óxidos de metal alcalino e de metal alcalino-terroso, bicarbonatos e carbonatos, tais como óxido de magnésio, bicarbonato de sódio, carbonato de sódio e carbonato de magnésio, bem como aminas terciárias, tais como trietilamina, Ν,Ν-dimetilanilina, piridina, picolina, lutidina, colidina e quinolina. Dever-se-á notar que o agente básico padrão empregue deve estar presente em quantidade suficiente para neutralizar o haleto de hidrogénio libertado formado na reacção. A trietilamina é a base mais preferida, porque pode facilmente ser removida da mistura de reacção na forma de sal hidro-haleto de trietilamina solúvel em água, que se forma como produto lateral da reacção. Desnecessário dizer, o curso da reacção pode facilmente ser seguido por meio de cromatografia em camada fina, determinando-se por este meio o tempo de reacção suficiente para proporcionar o completamento da reacção e, ao mesmo tempo, evitar custos de aquecimento denecessários e excessivo tempo de reacção, que podem muitas vezes aumentar o nível de formação de produtos laterais não desejados e, por conseguinte, baixar os rendimentos desejados. Após o completamento da reacção, o derivado de (4R)-metanossulfonilo, (4R)-benzenossulfonilo ou (4R)-p-toluenos-sulfonilo do éster 4-(3,4-diclorofenil)-(4R)-hidroxibutanoato assim preparado é usualmente mais convenientemente recuperado a partir da mistura de reacção, primeiro pela extinção da mesma com água e, em seguida, recolhendo a camada orgânica dela separada, seguido por evaporação do solvente sob pressão reduzida para por fim se obter o derivado de sulfonilo desejado numa forma substancialmente pura. Este produto pode também ser utilizado como está 15
no passo de reacção que se segue, sem qualquer purificação posterior a ser necessária. A quarta fase (d) do processo de passos múltiplos global do presente invento envolve a sujeição do éster de isopro-pilo ou terc-butilo do ácido (4R)-sulfoniloxibutanóico obtido no passo (c) a uma reacção de acoplamento de cobre com difenil(cia-no)cuprato de dilítio de fórmula φ^Ο\ι (CU) Li^ num solvente orgânico aprótico inerte na reacção, tal como um éter cíclico ou de dialquilo inferior a uma temperatura que se situa numa gama desde -80 °C até 20 °C, para se realizar um deslocamento estereoquímico do grupo (4R)-sulfoniloxi orgânico do éster de ácido (4R)-sulfo-niloxibutanóico pelo grupo fenilo do reagente de difenilcuprato de dilítio e, desta maneira, se formar selectivamente o 4-(3,4--diclorofenil)-(4R)-fenilbutanoato de isopropilo ou terc-butilo correspondente. Os éteres cíclicos preferidos para utilização como solventes orgânicos apróticos inertes na reacção neste contexto incluem tetra-hidrofurano e dioxano, enquanto os éteres de dialquilo inferior preferidos para os mesmos propósitos incluem éter metil-terc-butílico, éter dietílico, éter diisopro-pílico, éter di-n-butílico, etc.. Numa encorporação preferida, a proporção molar de éster do ácido (4R)-sulfoniloxibutanóico para o reagente difenil(ciano)cuprato de dilítio variará normalmente desde 1:1 até 1:3, respectivamente, com as proporções molares preferidas estando na vizinhança de 1:2 para os propósitos presentes no momento. Em geral, a reacção estereoespecífica é conduzida a temperaturas que se situam numa gama aproximada desde -80 °C até 20 °C, como anteriormente referido, estando as temperaturas preferidas usualmente bem dentro da gama desde -70 °C até -10 °C e, mais preferivelmente, dentro da gama desde -55 °C até -10 °C, pelo menos até a reacção estereoespecífica estar substancialmente completa. Na prática, o último passo é usualmente realizado num período de tempo que é preferivelmente de pelo menos 2 horas e mesmo mais preferivelmente, - dentro de um período de tempo que vai de cinco até 18 horas. Após o completamento da reacção de fenilação estereoespecífica, o composto 4-(3,4-diclorof enil) - (4R) -fenilbutanoato de isopropilo ou terc-butilo é prontamente recuperado da mistura de reacção acima referida, primeiro pela extinção da mesma com uma mistura de gelo/água que contém um ácido fraco, tal como cloreto de amónio aquoso saturado, para efectuar a hidrólise do complexo de reacção resultante, seguido por outra agitação para efectuar uma separação clara das duas fases e subsequente isolamento do produto desejado a partir da fase orgânica etérea, sendo o último passo preferivelmente realizado por meio de evaporação do solvente, seguido por purificação posterior do óleo residual via cromatografia em coluna sobre gel de sílica e subsequente eluição com acetato de etilo a 5 %/n-hexano para dar o produto éster intermediário puro, viz., o composto 4-(3,4-diclorofenil)-(4R)-fenilbutanoato de isopropilo ou de terc-butilo. A quinta e última fase (e) do processo de passos múltiplos global do presente invento envolve a ciclização do éster de ácido n-butanóico (4R) -fenilado estereospecífico obtido no passo (d), viz., 4-(3,4-diclorofenil)-(4R)-fenilbutanoato de isopropilo ou de terc-butilo, num solvente orgânico aprótico inerte na reacção na presença de um catalisador prótico ou de ácido de Lewis a uma temperatura que se situa numa gama desde -20 °C até 180 °C, até o fecho do anel intramolecular do ácido 4-(3,4-diclorofenil)-(4R)-fenilbutanóico intermediário (que é primeiramente formado in situ') estar substancialmente completo para, desta maneira, se produzir o produto final desejado, viz., (4S)-4-(3,4-diclorofenil)-3,4-di-hidro-l(2H)-naftalenona, numa forma altamente opticamente pura (e com um alto rendimento). Os solventes orgânicos apróticos inertes na reacção preferidos para utilização neste contexto incluem dissulfureto de carbono, 17
nitrobenzeno, vários nitroalcanos como o nitrometano e o nitro-etano, solventes de hidrocarboneto aromático, tais como benzeno, tolueno e xileno, bem como compostos de benzeno halogenado, tais como o-diclorobenzeno e bromobenzeno, em adição a vários hidro-carbonetos inferiores halogenados, tais como cloreto de metileno, dicloreto de etileno, tricloroetileno, s-tetracloroetano e tetracloreto de carbono, etc.. Os catalisadores próticos ou de ácido de Lewis preferidos para utilização na reacção de fecho do anel incluem ácido sulfúrico, ácido trifluorometanossulfõnico, ácido fluorídrico, ácido metanossulfónico, ácido polifosfórico, pentóxido de fósforo, tetracloreto de titânio e várias resinas de permuta iónica acídicas, sendo os membros mais preferidos os primeiros quatro ácidos próticos designados. Numa encorporação preferida deste passo particular, a proporção molar de éster de ácido n-butanóico fenilado empregue como material de partida para catalisador ácido é uma que se situe numa gama desde 10:1,0 até 1,0:90,0, com as proporções éster de ácido n-butanóico fenila-do/catalisador ácido mais preferidas a situarem-se numa gama desde 1,0:1,0 até 1,0:50,0. Na prática, a reacção é preferivelmente conduzida a uma temperatura que se situa numa gama desde 15 °C até 145 °C, estando as temperaturas preferidas usualmente numa gama desde 15 °C até 100 °C. No caso em que o catalisador ácido empregue é um ácido prótico, tal como ácido sulfúrico, ácido trifluorometanossulfõnico ou ácido metanossulfónico, a gama de temperaturas preferidas situa-se geralmente entre 15 °C e 100 °C, conforme anteriormente mencionado e, mais preferivelmente, entre 20 °C e 100 °C. No caso em que o ácido prótico empregue é o ácido fluorídrico, a gama de temperaturas preferidas situa-se geralmente entre 15 °C e 100 °C, conforme anteriormente mencionado e, mais preferivelmente, entre 15 °C e 30 °C, para os propósitos presentes no momento. Depois do completamento deste passo de reacção, o composto (4S)-4-(3,4-diclorofenil)-3,4-di-hi-dro-1(2H)-naftalenona é prontamente recuperado da mistura de 18 reacção, de uma maneira convencional que é mais comum a este tipo de reacções, viz., primeiro pela extinção da mistura de reacção com gelo, seguido por basificação do meio aquoso assim obtido e uma outra agitação do mesmo para efectuar a separação das duas fases e o subsequente isolamento do produto a partir da fase orgânica, sendo o último passo preferivelmente realizado por meio de evaporação do solvente, seguido por purificação posterior do resíduo oleoso, preferivelmente via cromatografia em coluna sobre gel de sílica, etc.. Neste caminho, o novo processo de cinco passos deste invento para preparar o novo e valioso composto (4S)-4-(3,4-diclorofenil)-1(2H)-naftalenona a partir do ácido 4-(3,4-diclorofenil)-4-cetobutanóico está agora essencialmente completo. 0 último material de partida ácido 4-(3,4-diclorofenil)--4-cetobutanóico requerido para se levar a cabo o método de produção de cinco passos envolvido com o processo global deste invento é um composto conhecido que pode facilmente ser sintetizado pelos peritos na técnica, a partir de agentes químicos comuns e utilizando métodos convencionais de síntese orgânica. Por exemplo, este composto particular é prontamente preparado pelo emprego do método de E. A. Steck et al., conforme descrito no Journal of the American Chemical Society, Vol. 75, p. 1117 (1953).
Conforme previamente indicado, o produto final (4S)-4--(3,4-diclorofenil)-3,4-di-hidro-l(2H)-naftalenona produzida pelo processo de passos múltiplos deste invento é um intermediário valioso que conduz por fim ao agente antidepressivo conhecido como sertralina ou cis-ílS)(4S)-N-metil-4-(3.4-diclorofenil)--1,2,3,4-tetra-hidro-l-naftalenamina por métodos revelados na técnica anterior previamente discutida. Mais especificamente, a (4S)-4-(3,4-diclorofenil)-3,4-di-hidro-l(2H)-naftalenona é 19
primeiro convertida para (4S)-N-[4-(3,4-diciofofenil)-3,4-di-hi-dro-1(2H)-naftalenilideno]metanamina e, em seguida, finalmente para a desejada çis-(IS)(4S)-N-metil-4-(3,4-diclorofenil)-1,2,3,4--*tetra-hidro-l-naftalenamina por métodos conhecidos do processo da técnica anterior, conforme anteriormente descrito por W. M. Welch, Jr. et al., bem como no escrito de W. M. Welch, Jr. et al. na Patente dos E.U.A. Ns 4 536 518, bem como no Journal of Medicinal Chemistrv. Vol. 27, Ns 11, p. 1508 (1984), para a série correspondente de compostos onde o material de partida é a forma racémica de 4-(3,4-diclorofenil)-1(2H)-naftalenona. No presente caso, a cetona opticamente activa, viz., (4S)-4-(3,4-diclorofenil) -3 , 4-di-hidro-l (2H) -naftalenona, é em primeiro lugar aminada redutoramente para dar a cis-N-metil-(3,4-diclorofenil)-1,2.3.4--tetra-hidro-1-naftalenamina e o último produto é em seguida separado por meios cromatográficos para por fim se produzir o produto medicinal final desejado que é a sertralina.
Por isso, o novo processo do presente invento proporciona agora o novo e valioso enentiõmero 4S conhecido como (4S)-4-(3,4-diclorofenil)-3,4-di-hidro-l(2H)-naftalenona, conforme discutido anteriormente, em forma pura, em rendimento alto, por um método de passos múltiplos único. Este, por sua vez, permite um maior melhoramento na síntese global da sertralina permitindo o uso do caminho assimétrico não revelado anteriormente, pelo que algumas das desvantagens discutidas anteriormente da técnica anterior conhecida são agora largamente rodeadas e evitadas. EXEMPLO 1 4-(3,4-Diclorofenil)-4-cetobutanoato de terc-butilo
Uma mistura bem agitada que consiste de 5,0 g 20
(0,02 mol) de ácido 4-(3,4-diclorofenil)-4-cetobutanóico [E. A. Steck et al.f conforme descrito no Journal of the American Chemical Societv. Vol. 75, p. 1117 (1953)] dispersa em 100 mL de 1,2-diclorobenzeno (o-diclorobenzeno), que também continha 1,0 mL de terc-butanol e 1,0 mL de ácido sulfúrico concentrado, foi tratada com 31 g (0,5 mol) de isobutileno gasoso que tinha sido condensado no interior da mistura com a ajuda de um dedo arrefecido em neve carbónica. A mistura de reacção resultante foi em seguida agitada à temperatura ambiente (ça. 20 °C) durante um período de 18 horas. Depois do completamento deste passo, o isobutileno em excesso foi removido por meio de destilação e o líquido restante constituindo o destilando foi subsequentemente misturado com 100 mL de solução aquosa saturada de bicarbonato de sódio e agitada naquele ponto durante um período de 30 minutos para produzir um meio que tem um pH de 8,0. As duas camadas líquidas foram em seguida separadas e a camada orgânica foi guardada e subsequentemente seca sobre sulfato de magnésio anidro. Após remoção do agente de secagem por meio de filtração e do solvente por meio de evaporação sob pressão reduzida, foram obtidos 8,31 g de produto éster de terc-butilo cru na forma de óleo residual. A purificação deste último material foi em seguida realizada por meio de cromatografia em coluna sobre gel de sílica (90 g), utilizando uma solução de acetato de etilo a 10 %/n-hexano como eluente, para por fim se obterem 5,64 g (92 %) de 4-(3,4-diclorofenil)-4-cetobutanoato de terc-butilo cru na forma de um óleo incolor límpido. 0 produto cru foi caracteriza-do por meio de dados de ressonância magnética nuclear (RMN), em aditamento à análise elementar.
Dados de RMN 13C-RMN (CDC13): 196,3, 171,9, 137,7, 136,3, 133,4, 130,8, 130,1, 127,1, 80,9, 33,5, 29,3, 28,1.
Anál. Calculado para C14H16C1203: C - 55,46; H - 5,32; encontrado:
C 55,32; H - 5,29. EXEMPLO 2 4-(3,4-diclorofenil)- (4R)-hidroxibutanoato de terc-bu-tilo
Uma solução constituída por 3,0 g (0,009 mol) de 4-(3,4-diclorofenil)-4-cetobutanoato de terc-butilo (o produto do Exemplo 1) dissolvido em 3,0 mL de tetra-hidrofurano foi adicionada separadamente, mas simultaneamente, com 5,94 mL de uma solução 1 M de borano (0,0054 mol) disperso em tetra-hidrofurano via uma bomba de seringa dupla ao longo de um período de 40 minutos a uma solução bem agitada constituída por 137 mg (0,0005 mol) de (S)-tetra-hidro-l-metil-3,3-difenil-ΙΗ,3H-pirro-lo[l,2-c)[1,3,2] oxazaborole [E. J. Corey et al., Journal of Chemical Chemistrv. Vol. 53, p. 2861 (1988)] dissolvido em 6 mL de tetra-hidrofurano a 0 °c. Depois de se completar o passo de dupla e concorrente adição, a mistura de reacção resultante foi agitada à temperatura ambiente (ça. 20 °C) durante um período de 30 minutos e, em seguida, foi extinta com 9,6 mL de metanol, a que se seguiu outra agitação durante mais um período de 30 minutos. Os solventes orgânicos foram a seguir removidos sob vácuo da mistura de reacção extinta, seguido pela adição de 30 mL de cloreto de metileno ao resíduo resultante para se obter uma nova fase orgânica. Esta última foi em seguida lavada duas vezes com porções de 25 mL recentes de um tampão a pH 4 de fosfato e, em seguida, uma vez com 25 mL de água e a seguir foi seca sobre sulfato de magnésio anidro. Após remoção do agente de secagem por meio de filtração com sucção e dos solventes por meio de evaporação sob pressão reduzida, foram finalmente obtidos 3,17 g (105 %) de 4-(3,4-diclorofenil)-(4R)-hidroxibutanoato de terc-butilo cru. Este material foi utilizado como tal no passo de reacção seguinte sem que qualquer purificação posterior fosse necessária. EXEMPLO 3 4-(3.4-diclorofenil)-(4R)-metanossulfoniloxibutanoato de terc-butilo A uma solução bem agitada constituída por 2,96 g (0,0097 mol) de 4-(3,4-diclorofenil)-(4R)-hidroxibutanoato de terc-butilo (o produto do Exemplo 2) dissolvidos em 48 mL de cloreto de metileno contendo 2,02 mL (0,014 mol) de trietilamina a 0 °C, foi lentamente adicionado 1,04 mL (0,0106 mol) de cloreto de metanossulfonilo em moso de gota a gota. Depois de se completar este passo, a mistura de reacção resultante foi agitada à temperatura ambiente (ça. 20 °C) durante um período de 20 minutos e, em seguida, foi extinta com 25 mL de água gelada, separando-se em seguida as fases resultantes. A camada orgânica separada foi em seguida lavada com 25 mL de ácido clorídrico aquoso 3 N e, em seguida, com 25 mL de bicarbonato de sódio aquoso e 25 mL de água gelada, seguido por secagem sobre sulfato de magnésio anidro. Após remoção do agente de secagem por meio de filtração com sucção e dos solventes por meio de evaporação sob pressão reduzida, foram finalmente obtidos 3,90 g (97 %) de 4-(3,4-diclorofenil) -(4R) -metanossulfoniloxibutanoato de terc-butilo,. que foi utilizado como tal no passo de reacção seguinte sem que qualquer purificação posterior fosse necessária. EXEMPLO 4 4-(3,4-diclorofenil)-(4R) -fenilbutanoato de terc-butilo
Uma suspensão bem agitada constituída por 867 mg (0,00968 mol) de cianeto cuproso em 30 mL de éter dietílico a -20 °C foi tratada gota a gota com 20 mL de uma solução 0,96 M de fenil-lítio (0,192 mol) é eter dietílico durante o decurso de um período de adição de dez minutos para dar origem a difenil(ciano)-cuprato de dilítio [02Cu(CN)Li2] in situ. Depois de se completar este passo, a mistura de reacção foi agitada a -20 °C durante um período de 30 minutos e, em seguida, a 0 °C durante um outro período de 30 minutos, antes de finalmente ser arrefecida até -45 °C. Neste ponto, uma solução constituída por 2,0 g (0,00484 mol) de 4-(3,4-diclorofenil)-(4R)-metanossulfoniloxibu-tanoato de terc-butilo (o produto do Exemplo 3) dissolvidos em 5 mL de éter dietílico foi a seguir adicionada à mistura de reacção agitada contendo difenil(ciano)cuprato de dilítio ao longo de um período de dez minutos e a mistura de reacção resultante foi agitada a -45 °C durante um período de 16 horas. A mistura de reacção final assim obtida foi em seguida extinta com 90 mL de solução aquosa saturada de cloreto de amónio e 90 g de gelo e, depois disto, agitada durante um período de uma hora. As duas fases formadas neste ponto foram em seguida separadas e a camada aquosa foi outra vez extraída com uma porção recente de éter dietílico. Os dois extractos etéreos separados foram em seguida combinados e subsequentemente secos sobre sulfato de magnésio anidro, filtrados e o filtrado resultante foi a seguir concentrado em vácuo para se produzir 2,15 g de um óleo amarelo pálido. A purificação deste último material foi em seguida realizada por meio de cromatografia em coluna sobre gel de sílica (63 g) usando uma solução de acetato de etilo a 5 %/n-hexano como eluente, para se obter por fim 1,25 g (70%) de 24
4-(3,4-diclorofenil)-(4R)-fenilbutanoato de térc-butilo puro na forma de um óleo incolor: [a}p5 = -9,00° (c = 1,15, benzeno).
Anál. Calculado para C2oH22C^2°2: c ~ 65,76; H - 6,07; encontrado: C - 65,82; H - 5,92. EXEMPLO 5 (4S)-4-(3.4-Diclorofenil)-3,4-di-hidro-l(2H)-naftaleno- na A uma solução bem agitada constituída por 668 mg (0,00183 mol) de 4-(3,4-diclorofenil)-(4R)-fenilbutanoato de terc-butilo (o produto do Exemplo 4) dissolvidos em 5,0 mL de benzeno â temperatura ambiente (ça. 20 °C), foi lentamente adicionado 5,0 mL (0,056 mol) de ácido trifluorometanossulfónico. A mistura de reacção resultante foi em seguida agitada e aquecida até 70 °C e mantida nesta situação durante um período de duas horas. Depois de se completar este passo, a mistura de reacção agitada foi arrefecida até à temperatura ambiente e, em seguida, extinta em 20 g de gelo, seguido por um ajustamento do valor do pH do meio aquoso resultante para um novo valor de pH 13 via adição de 15 mL de solução aquosa 4 N de hidróxido de sódio. Neste ponto, as duas camadas foram separadas e a camada aquosa foi em seguida extraída com um volume igual de cloreto de metile-no. As duas camadas orgânicas foram em seguida combinadas e subsequentemente secas sobre sulfato de magnésio anidro. Após remoção do agente de secagem por meio de filtração e do solvente por meio de evaporação sob pressão reduzida, foram assim obtidos 612 mg de um óleo amarelo claro como resíduo. A purificação deste último material por meio de cromatografia em coluna sobre 25
gel de sílica (18 g), usando uma solução de acetato de etilo a 15 %/n-hexano como eluente, obtendo-se então 500 mg (94 %) de (4S)-4-(3,4-diclorofenil)-3,4-di-hidro-l(2H)-naftalenona, 25 [α]D = +55,7° (c = 1,05, acetona), que foi quantificada como uma proporção 93:7 de enantiómeros ou uma pureza óptica de 86 % quando expressa em termos da quantidade percentual de excesso enantiomérico (% ee).
Anál. Calculado para C16H12C120: C - 66,00; H - 4,15; encontrado: C - 65,97; H - 4,15. EXEMPLO 6 Ácido 4-(3,4-diclorofenil)-(4R)-butanõico
Uma suspensão de 2,92 g (0,008 mol) de 4-(3,4-diclorofenil) - (4R) -fenilbutanoato de terc-butilo (o produto do Exemplo 4) em 30 mL de ácido sulfúrico aquoso a 30 I e 20 mL de ácido acético a 98 % é aquecida até 80 °C durante um período de 15 minutos, em seguida a 60 °C durante um período de cinco horas e finalmente mantida à temperatura ambiente (ça. 20 °C) durante um período de 16 horas. A solução acídica resultante é subsequentemente concentrada in vacuo até um resíduo oleoso, que é em seguida dissolvido numa solução aquosa saturada de bicarbonato de sódio e, depois disso, é tratada com ácido clorídrico 3 N para dar um precipitado. O produto sólido é então recuperado por meio de filtrado com sucção e recristalizado de etanol/éter de petróleo após tratamento com carvão vegetal activado para finalmente se obter ácido 4-(3,4-diclorofenil)-(4R)-butanõico, idêntico em todos os aspectos ao produto do Exemplo 7 conforme seguir descrito. 26 EXEMPLO 7 Ácido 4-(3,4-diclorofenil)-(4R)-fenilbutanóico A uma solução bem agitada de 690 mg (0,00234 mol) de 4-(3,4-diclorofenil)-(4R)-fenilbutanol (o produto da Preparação F) dissolvidos em 45 mL de acetona à temperatura ambiente foram adicionados 6,0 mL de reagente de Jones. A mistura de reacção resultante foi em seguida agitada durante um período de duas horas e, em seguida, extinta via adição de 5,0 mL de isopropanol. Após agitação da mistura de reacção extinta durante um período de 30 minutos, os solventes ainda aí presentes foram subsequentemente removidos sob vácuo para se produzir um produto sólido verde na forma de resíduo. O último produto foi em seguida recebido em água e extraído duas vezes com porções separadas de 25 mL de cloreto de metileno. As duas fases orgânicas foram a seguir combinadas e subsequentemente secas sobre sulfato de magnésio anidro. Após remoção do agente de secagem por meio de filtração e do solvente por meio de evaporação sob pressão reduzida, foram finalmente obtidos 689 mg (95 %) de ácido 4-(3,4-diclorofenil)-~(4R)-fenilbutanóico puro na forma de um óleo incolor: 25 [cc]D = -12,75° (c = 1,16, benzeno) . 0 produto puro foi ainda caracterizado por meio de dados de ressonância magnética nuclear.
Dados de RMN ^H-RMN (CDC13): S 7,36 - 7,06 (m, 8H); 3,92 (t, J = 7 HZ, 1H); 2,43 - 2,22 (m, 4H). i EXEMPLO 8 (4S)-4-(3,4-Diclorofenil)-3,4-di-hidro-i(2H)-naftaleno- na A uma solução bem agitada constituída por 689 mg (0,00223 mol) de ácido 4-(3,4-diclorofenil)-(4R)-fenilbutanóico (o produto do Exemplo 7) dissolvidos em 5,0 mL (0,056 mol) de benzeno à temperatura ambiente foram adicionados 5,0 mL de ácido trifluorometanossulfónico. A mistura de reacção resultante foi em seguida aquecida a 70 °C durante um período de duas horas e, em seguida, foi arrefecida e extinta com 20 g de gelo. 0 pH da solução extinta foi em seguida ajustado para pH 12 pela adição de 14,5 mL de solução aquosa 4 N de hidróxido de sódio. A solução básica resultante foi em seguida extraída duas vezes com porções separadas de 30 mL de cloreto de metileno e as duas fases orgânicas foram em seguida combinadas e secas sobre sulfato de magnésio anidro. Após remoção do agente de secagem por meio de filtração por sucção e do solvente por meio de evaporação sob pressão reduzida, foram assim obtidos 692 mg de produto cru na forma de um óleo amarelo claro que começou logo a cristalizar em repouso. 0 produto sólido foi em seguida recolhido por meio de filtração por sucção e, subsequentemente, cromatografado numa coluna de gel de sílica usando acetato de etilo/hexano como eluente, para finalmente dar 592 mg (91 %) de (4S)-4-(3,4-diclorofenil)-3,4-di--hidro-1(2H)-naftalenona na forma de um sólido cristalino branco: [α]^ = +58,3° (c = 1,01, acetona). Isto foi quantificado com uma pureza óptica de 88,6 % quando expressa em termos da quantidade percentual de excesso enantiomérico (% ee). O produto puro foi ainda caracterizado por meio de dados de ressonância magnética nuclear, espectroscopia de massa e dados de absorção de infravermelhos, em aditamento à análise elementar, e verificou-se ser idêntico em todos os aspectos com o produto do Exemplo 8. C - 66,00; Η - 4,15; C - 66,20; Η - 3,91.
Anál. Calculado para C.,H„„C1„0: - 16 12 2 encontrado:
PREPARAÇÃO A 5-(3,4-Diclorofenil)-di-hidro-2(3H)-furanona A uma solução bem agitada constituída por 100 mg (0,40 mol) de ácido (±)-4-(3,4-diclorofenil)-4-cetobutanóico ou racémico [E. A. Steck et al., Journal of the American Chemical Society, Vol. 75, p. 1117 (1953)] dissolvidos em 610 mL de hidróxido de sódio aquoso 1 N à temperatura ambiente (ça. 20 °C) foram adicionados 8,53 g (0,225 mol) de hidreto de boro e sódio em pó em pequenas porções divididas enquanto a temperatura da mistura foi sempre mantida abaixo dos 35 °C. Depois de se completar este passo, a mistura de reacção básica aquosa resultante (pH > 10) foi em seguida agitada â temperatura ambiente durante um período de 18 horas e em seguida arrefecida até uma temperatura abaixo de 5 °C antes de ser acidificada com 73 mL de ácido clorídrico concentrado até pH 1,0. A solução aquosa acidificada foi em seguida extraída duas vezes com porções separadas de 500 mL de cloreto de metileno e os extractos orgânicos combinados foram em seguida sucessivamente lavados com porções separadas de 150 mL de água, seguido por secagem da maneira usual sobre sulfato de magnésio anidro. Após remoção do agente de secagem por meio de filtração com sucção, a solução de cloreto de metileno que continha ácido (±)-4-(3,4-diclorofenil)--4-hidroxibutanóico foi adicionada a uma solução bem agitada constituída por 69,68 g (0,422 mol) de D-(+)-efedrina dissolvida em 1660 mL de cloreto de metileno à temperatura ambiente e, em seguida, semeada para cristalização e deixada em agitação durante a noite a esta mesma temperatura durante um período de ça. 16 horas. O sal sólido branco de efedrina assim obtido foi em 29
seguida recuperado a partir da mistura de reacção acima referida por meio de filtração com sucção e lavado sobre o funil do filtro com 100 mL de cloreto de metileno recente para se obter (após secagem in vacuo até peso constante) 108,6 g do sal de D-(+)-efe-drina diastereoisomérico do ácido (±) -4-(3,4-diclorofenil)-4-hi-droxibutanóico: [a]p5 = +22,6° (c = 1, metanol). 0 sal diastereoisomérico isolado anterior (108,6 g) foi em seguida dissolvido em 4000 mL de cloreto de metileno e a solução resultante foi concentrada in vacuo até um volume total de 2100 mL. Um produto sólido depressa precipitou e a suspensão assim obtida foi ainda agitada durante um período de ça. 16 horas. 0 produto sal precipitado foi em seguida recolhido por meio de filtração com sucção e seco até peso constante para dar 46,4 g de um sólido branco: 25 [a]D = +30,2° (c = 1, metanol). Esta fracção foi combinada com 25,3 g de um produto sal que tem um valor rotatório óptico de +30,7° (C = l, metanol) que foi obtido de uma preparação prévia e as fracções combinadas foram dissolvidas em 9000 mL de cloreto de metileno recente e subsequentemente concentradas in vacuo até um volume total de 1450 mL. Um produto sólido branco precipitou de novo rapidamente da solução e foi depois disso agitado na forma de uma suspensão durante um período de ça. 16 horas. O produto sal assim precipitado foi em seguida recolhido por meio de filtração com sucção como anteriormente e lavado sobre o funil do filtro com 200 mL de cloreto de metileno recente para se obter por fim (após secagem in vacuo até peso constante) 63 g do produto sólido branco que era o sal puro de D-(+)-efedrina do ácido 4-(3,4-diclorofenil)-4(4R)-hidroxibutanóico: [a]^5 = +29,8° (c = 1, metanol). 30
O sal diastereoisomérico puro isolado anterior (56 g) foi em seguida dissolvido em 122 mL de água, que também continha 110 mL de cloreto de metileno e 91 mL de ácido clorídrico concentrado, e a mistura resultante foi agitada à temperatura ambiente durante um período de uma hora e, em seguida, aquecida até 45 °C durante um período de 1,75 horas. Depois de se completar este passo, a mistura de reacção resultante foi arrefecida de novo até à temperatura ambiente, e 130 mL de água e 130 mL de cloreto de metileno foram subsequentemente adicionados, seguido por filtração da mistura final através de celite. As duas fases do filtrado resultante foram a seguir separadas e a fase aquosa foi extraída com cloreto de metileno recente, cujo extracto foi em seguida combinado com a fase orgânica guardada. Os extractos orgânicos combinados foram em seguida sucessivamente lavados com 130 mL de bicarbonato de sódio aquoso saturado e 130 mL de água e, depois disso, secos sobre sulfato de magnésio anidro. Após remoção dos secos por meio de filtração e do solvente por meio de evaporação sob pressão reduzida, obtiveram-se finalmente 30,1 g de 5-(3,4-diclorofenil)-di-hidro-2(3H)-furanona quiral pura na forma de um sólido branco; p.f. 54-55 °C; [a]^5 = +12,3° (c = 1, metanol).
I 31
PREPARAÇÃO B 4-(3.4-Diclorofenil)- (4R)-hidroxibutanol
Uma suspensão bem agitada constituída por 1,53 g (0,04 mol) de hidreto de alumínio e lítio em 16 mL de tetra-hi-drofurano foi arrefecida num banho de gelo sob uma atmosfera de azoto seco e tratada com 10 g (0,0403 mol) do produto lactona quiral da Preparação A dissolvidos em 48 mL de tetra-hidrofurano, sendo a última solução adicionada gota a gota à suspensão acima mencionada. A mistura de'reacção foi em seguida agitada durante um período de uma hora num banho de gelo, seguido por agitação a 25 °C durante um período de uma hora e, em seguida, a 60 °C durante um período de 1,5 hora. Depois de se completar este passo, a mistura de reacção foi arrefecida e em seguida extinta com 1,35 mL de água, 1,53 mL de hidróxido de sódio aquoso a 15 % e,. finalmente, com 4,6 mL de água. Neste ponto, 30 mL de tetra- -hidrofurano foram adicionados e a agitação continuou durante um período de 16 horas. A mistura de reacção final assim obtida foi de seguida filtrada através de sulfato de magnésio sob vácuo e o solvente restante foi depois disso removido por meio de evaporação sob pressão reduzida para por fim se produzir 10,33 g de 4-(3,4-diclorofenil)-(4R)-hidroxibutanol na forma de um sólido branco: [a]D = +36,7° (c = 1,76, acetona). 0 produto puro foi ainda caracterizado por meio de dados de ressonância magnética nuclear e espectroscopia de massa, em aditamento à análise elementar.
Anál. Calculado para cioH12C^2°2: C ” 51'09' H “ 5,14; encontrado: C - 51,17; H - 5,12.
I
PREPARAÇÃO C Éter 4-(3,4-diclorofenil)-(4R)-hidroxibutil-terc-butil--dimetilsilílico
Uma solução bem agitada constituída por 10,33 g (0,0041 mol) de 4-(3,4-diclorofenil)-(4R)-hidroxibutanol (o produto da Preparação B) e 5,48 g (0,0806 mol) de imidazole dissolvidos em 93 mL de dimetilformamida foi arrefecida num banho de gelo sob uma atmosfera de azoto seco e tratada com 6,99 g (0,046 mol) de cloreto de terc-butil-dimetilsililo, gue foi adicionado numa porção. A agitação continuou durante um período de 18 horas, tempo durante o qual se deixou que o banho de gelo fundisse na sua totalidade. A mistura de reacção resultante foi em seguida extinta inversamente em 1000 mL de água e extraída quatro vezes com porções separadas de 100 mL de hexano. As camadas orgânicas combinadas foram depois lavadas com duas porções de 200 mL de água e secas sobre sulfato de magnésio anidro. Após remoção do agente de secagem por meio de filtração com sucção e do solvente por meio de evaporação sob pressão reduzida, foram obtidos 15,25 g de produto cru na forma de um óleo incolor. 0 último produto foi em seguida cromatografado numa coluna de gel de sílica, usando acetato de etilo/hexano (1:3 por volume) como eluente, para finalmente se obter 13,85 g (98 %) de éter 4-(3,4-diclorofenil)-(4R)-hidroxibutil-terc-butil-dime-tilsilílico na forma de um óleo incolor: 25 [a]D = +21,49° (c = 1,24, acetona). O produto puro foi ainda caracterizado por meio de dados de ressonância magnética nuclear e espectroscopia de massa, em aditamento à análise elementar.
PREPARAÇÃO D 4-(3,4-Diclorofenil)-(4R)-metanosulfoniloxibutanoato de terc-butil-dimetilsililo A uma solução bem agitada constituída por 1,74 g (0,00498 mol) do produto diol monossililado da Preparação C dissolvido em 24 mL de cloreto de metileno que tinha sido arrefecido num banho de gelo/sal, foi adicionado gota a gota 1,04 mL (0,00748 mol) de trietilamina, seguido do mesmo modo por 0,535 mL (0,00548 mol) de cloreto de metanossulfonilo. Depois de se completar este passo, a mistura de reacção resultante foi agitada à temperatura de um banho de gelo/sal durante um período de 15 minutos e, em seguida, foi extinta com 25 mL de água gelada, permitindo-se que as fases resultantes se separassem depois disso. A camada orgânica separada foi a seguir lavada com 12 mL de ácido clorídrico aquoso a 10 % frio e, em seguida, com 12 mL de carbonato de sódio aquoso saturado seguido por 25 mL de cloreto de sódio aquoso saturado (água salgada) e, em seguida, foi seca sobre sulfato de magnésio anidro. Após remoção do agente de secagem por meio de filtração com sucção e do solvente por meio de evaporação sob pressão reduzida, foram finalmente obtidos 2,15 g (97 %) do desejado éster de (4R)-mesilo, viz., 4-(3,4-diclorofenil)-(4R)-metanosulfoniloxibutanoato de terc-bu-til-dimetilsililo, na forma de um óleo incolor, que foi utilizado como tal no passo de reacção seguinte, sem que qualquer purificação posterior fosse necessária. O produto éster acima referido foi caracterizado por meio de dados de ressonância magnética nuclear e espectroscopia de massa.
PREPARAÇAO E 4-(3.4-Diclorofenil)-(4R)-fenilbutanoato de terc-butil--dimetilsililo
Uma suspensão bem agitada constituída por 572 mg (0,00639 mol) de cianeto cuproso em 25,5 mL de éter dietílico a -20 °C foi tratada gota a gota com 8,19 mL de uma solução 1,56 M de fenil-lítio (0,01278 mol) em éter dietílico durante o decurso de um período de adição de dez minutos de modo a originar dife-nil(ciano)cuprato de dilítio in situ. Depois de se completar este passo, a mistura de reacção foi agitada a -20 °C durante um período de 20 minutos e, em seguida, a 0 °C durante um período de 30 minutos (formou-se neste ponto um precipitado amarelo claro) antes de finalmente ser arrefecida até -50 °C. Neste ponto, uma solução constituída por 1,415 g (0,00319 mol) de 4-(3,4-diclorofenil)-(4R)-metanosulfoniloxibutanoato de terc-bu-til-dimetilsililo (o produto da Preparação D) dissolvidos em 3,2 mL de éter dietílico foi a seguir adicionada gota a gota à mistura de reacção agitada que continha difenil(ciano)cuprato de dilítio ao longo de um período de oito minutos, e a mistura de reacção resultante foi em seguida agitada a -25 °C durante um período de 18 horas, seguido por outra agitação à temperatura ambiente durante um período de 5,5 horas. A mistura de reacção final assim obtida foi em seguida extinta inversamente em 60 g de gelo e 60 mL de solução aquosa saturada de cloreto de amónio e, depois disso, agitada durante um período de uma hora. As duas fases que se formaram neste ponto foram em seguida separadas e a fase aquosa foi ainda extraída com duas porções de 50 mL de éter dietílico puro. Os dois extractos etéreos separados foram em seguida combinados e subsequentemente secos sobre sulfato de magnésio anidro, filtrados e o filtrado resultante foi subsequentemente concentrado in vacuo para se produzir 1,92 g de um óleo ό
amarelo pálido. A purificação deste último material foi em seguida realizada por meio de cromatografia em coluna sobre gel de sílica, usando acetato de etilo/hexano (1:99 por volume) como eluente, para finalmente se obterem 911 mg (70 %) de 4-(3,4-di-clorofenil)-(4R)-fenilbutanoato de terc-butil-dimetilsililo na forma de um óleo incolor: 25 [a]p = -4,81° (c = 1,06, CDCl^). O produto puro foi ainda caracterizado por meio de dados de ressonância magnética nuclear e espectroscopia de massa.
PREPARAÇÃO F 4- (3,4-Diclorofenil)- (4R)-fenilbutanol
Uma solução constituída por 911 mg (0,00223 mol) do produto diarilsililado da Preparação E dissolvidos em 12 mL de ácido acético glacial, 4,0 mL de tetra-hidrofurano e 4,0 mL de água foi agitada à temperatura ambiente durante um período de 24 horas. Depois de se completar este passo, os solventos foram em seguida removidos sob vácuo e 10 mL de bicarbonato de sódio aquoso a 5 % e 10 mL de cloreto de metileno foram subsequentemente adicionados ao resíduo. A fase aquosa resultante foi em seguida inteiramente extraída e a fase orgânica separada foi depois disso guardada e subsequentemente seca sobre sulfato de magnésio anidro. Após remoção do agente de secagem por meio de filtração com sucção e do solvente por meio de evaporação sob pressão reduzida, foram obtidos finalmente 838 mg de produto residual na forma de um óleo incolor. A cromatografia em coluna sobre gel de sílica, usando acetato de etilo/hexano (1:3 por volume) como eluente, produziu finalmente 690 mg (91 %) de 4-(3,4-diclorofenil)-(4R)-fenilbutanol: - 36 - [α]^ = -2,71° (c = 1,36, acetona). 0 produto puro foi ainda caracterizado por meio de dados de ressonância magnética nuclear e espectroscopia de massa.
Lisboa, 11 de Dezembro de 1992
4. PEREIRA DA CRUZ pQpto oQaai da Propriedade Industrial RUA VWTOR CORDON, tO A 3» 1200 USBOA
Claims (16)
- REIVINDICAÇÕES
- 18. Processo para a preparação do enantiõmero 4-S de 4-(3,4-diclorofenil)-3,4-di-hidro-l(2H)-naftalenona numa forma altamente opticamente pura, a partir do ácido 4-(3,4-diclorofenil) -4-cetobutanõico, caracterizado por compreender a série sequencial de passos que envolvem: (a) primeiro a esterificação do ‘ácido 4-(3,4-diclorofenil)--4-cetobutanóico com isopropileno ou isobutileno num solvente'orgânico aprótico inerte na reacção na presença de um catalisador acídico para se formar o correspondente 4-(3,4-diclorofenil)-4-cetobutanoato de isopropilo ou terc-butilo: (b) a redução do éster de ácido 4-cetobutanóico obtido no passo (a) com um agente de redução de carbonilo assimétrico apropriado num solvente orgânico aprótico polar ou não polar inerte na reacção a uma temperatura que se situa numa gama desde -15 °C até 40 °C, até a reacção de redução para formar o intermediário 4-(3,4-diclorofenil) -(4R)-hidroxibutanoato de isopropilo ou terc-bu-tilo quiral desejado estar substancialmente completa; (c) a sulfonação do composto éster de ácido (4R)-hidroxibu-tanóico formado no passo (b) com um haleto de sulfonilo orgânico de fórmula RX, em que R representa metanossul-fonilo, benzenossulfonilo ou p-toluenossulfonilo e X representa cloro ou bromo, num solvente orgânico inerte na reacção a uma temperatura que se situa numa gama 2desde -20 °C até 40 °C na presença de uma base padrão para se obter o correspondente 4-(3,4-diclorofenil)--(4R)-sulfoniloxibutanoato de isopropilo ou terc-buti-lo; (d) a sujeição do éster de ácido (4R)-sulfoniloxibutanóico obtido no passo (c) a uma reacção de acoplamento de cobre com difenil(ciano)cuprato de dilítio de fórmula 02Cu(CN)Li2 num éter cíclico ou de dialquilo inferior a uma temperatura que se situa numa gama desde -80 °C até 20 °C para se realizar um deslocamento estereoquímico do grupo (4R)-sulfoniloxi orgânico do éster de ácido (4R)-sulfoniloxibutanóico pelo grupo fenilo do reagente de difenilcuprato de dilítio e desta maneira se formar selectivamente o correspondente 4-(3,4-diclorofenil) --(4R)-fenilbutanoato de isopropilo ou terc-butilo: e (e) depois disto, a ciclização do éster de ácido n-butanói-co (4R)-fenilado estereospecífico produto do passo (d) num solvente orgânico aprótico inerte na reacção na presença de um catalisador prótico ou de ácido de Lewis a uma temperatura que se situa numa gama desde -20 °C até 180 °C para finalmente se produzir o desejado composto (4S)-4-(3,4-diclorofenil)-3,4-di-hidro-l(2H)--naftalenona numa forma altamente opticamente pura. 2®. Processo de acordo com a reivindicação 1, caracte-rizado por o reagente de formação de éster empregue no passo (a) ser o isobutileno. 3 â. Processo de acordo com a reivindicação 1, caracte-rizado por o solvente orgânico aprótico inerte na reacção 3empregue no passo (a) ser um solvente hidrocarboneto aromático clorado. 4â. Processo de acordo com a reivindicação 3, caracte-rizado por o solvente hidrocarboneto aromático clorado ser o 1,2-diclorobenzeno. 5s. Processo de acordo com a reivindicação l, caracte-rizado poe o catalisador acídico empregue no passo (a) ser o ácido sulfúrico concentrado.
- 63. Processo de acordo com a reivindicação 1, caracte-rizado por o agente de redução de carbonilo assimétrico empregue no passo (b) ser o borano misturado com (S)-tetra-hidro-l-metil--3,3-difenil-lH,3H-pirrolo[l,2-c][1,3,2] oxazaborole. 7§. Processo de acordo com a reivindicação 1, caracte-rizado por o solvente orgânico aprótico empregue no passo (b) ser o tetra-hidrofurano.
- 83. Processo de acordo com a reivindicação 1, caracte-rizado por a reacção de redução no passo (b) ser conduzida a uma temperatura que se situa numa gama desde 0 °C até 25 °C.
- 93. Processo de acordo com a reivindicação 1, caracte-rizado por o haleto de sulfonilo empregue como agente de sulfona-ção no passo (c) ser o cloreto de metanossulfonilo. 103. processo de acordo com a reivindicação 1, caracte-rizado por o solvente orgânico inerte na reacção empregue no passo (c) ser um solvente hidrocarboneto inferior clorado. X'.' X'.' carac
- 112. Processo de acordo com a reivindicação 10, terizado por o solvente hidrocarboneto inferior clorado ser o cloreto de metileno.
- 122. Processo de acordo com a reivindicação 1, caracte-rizado por a base padrão empregue no passo (c) ser uma amina terciária orgânica.
- 132. Processo de acordo com a reivindicação 12, carac-terizado por a amina terciária orgânica ser a trietilamina. 142. processo de acordo com a reivindicação 1, caracte-rizado por o solvente etéreo empregue no passo (d) ser o tetra--hidrofurano. 152. processo de acordo com a reivindicação 1, caracte-rizado por o solvente etéreo empregue no passo (d) ser um éter dialquílico inferior.
- 162. Processo de acordo com a reivindicação 15, carácter izado por o éter dialquílico inferior ser o éter dietílico.
- 172. Processo de acordo com a reivindicação 1, caracte-rizado por o solvente orgânico aprótico inerte na reacção empregue no passo (e) ser um solvente hidrocarboneto aromático.
- 182. Processo de acordo com a reivindicação 17, carácter izado por o solvente hidrocarboneto aromático ser o benzeno.
- 192. Processo de acordo com a reivindicação 17, carac-terizado por o solvente hidrocarboneto aromático ser o tolueno. 5ν
- 202. Processo de acordo com a reivindicação 1, caracte-rizado por o catalisador ácido empregue no passo (e) ser um ácido prótico. 212. processo de acordo com a reivindicação 20, carac-terizado por o ácido prótico ser o ácido trifluorometanossulfóni-co. 22â. Composto, caracterizado por ser a (4S)-4-(3,4-di-clorofenil)-3,4-di-hidro-l(2H)-naftalenona.
- 232. Composto, caracterizado por ser seleccionado a partir do grupo constituído pelo ácido 4-(3,4-diclorofenil)-(4R)--fenilbutanóico e os ésteres de isopropilo e terc-butilo do referido ácido. 242. composto de acordo com a reivindicação 23, caracterizado por ser o éster de terc-butilo do referido ácido.
- 252. Composto, caracterizado por ser um éster de isopropilo ou terc-butilo do ácido 4-(3,4-diclorofenil)-(4R)-hi-droxibutanóico e os seus derivados de (4R)-metanossulfonilo, (4R)-benzenossulfonilo e (4R)-p-toluenossulfonilo.
- 262. Composto de acordo com a reivindicação 25, caracterizado por ser o éster de terc-butilo do derivado (4R)-metanossulfonilo. Lisboa, 11 de Dezembro de 1992A$ento Oficial da Propriedade Industrial RUA VKSTOR CORDON, 10-A 3* 1200 LISBOA
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