NO300729B1 - Fremgangsmåte for fremstilling av en keton-enantiomer - Google Patents
Fremgangsmåte for fremstilling av en keton-enantiomer Download PDFInfo
- Publication number
- NO300729B1 NO300729B1 NO942184A NO942184A NO300729B1 NO 300729 B1 NO300729 B1 NO 300729B1 NO 942184 A NO942184 A NO 942184A NO 942184 A NO942184 A NO 942184A NO 300729 B1 NO300729 B1 NO 300729B1
- Authority
- NO
- Norway
- Prior art keywords
- cir
- dichlorophenyl
- acid
- butyl
- reaction
- Prior art date
Links
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 title abstract description 10
- 150000002576 ketones Chemical class 0.000 title description 5
- 238000000034 method Methods 0.000 claims abstract description 48
- 239000002253 acid Substances 0.000 claims abstract description 30
- 150000002148 esters Chemical class 0.000 claims abstract description 27
- 125000001449 isopropyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])[H] 0.000 claims abstract description 25
- -1 ketobutanoic acid ester Chemical class 0.000 claims abstract description 17
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims abstract description 16
- FERIUCNNQQJTOY-UHFFFAOYSA-N Butyric acid Chemical compound CCCC(O)=O FERIUCNNQQJTOY-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 12
- DPCXOOJTAKKWIC-UHFFFAOYSA-N 4-(3,4-dichlorophenyl)-4-oxobutanoic acid Chemical compound OC(=O)CCC(=O)C1=CC=C(Cl)C(Cl)=C1 DPCXOOJTAKKWIC-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 11
- 239000003638 chemical reducing agent Substances 0.000 claims abstract description 11
- VQTUBCCKSQIDNK-UHFFFAOYSA-N Isobutene Chemical group CC(C)=C VQTUBCCKSQIDNK-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 10
- 239000004305 biphenyl Substances 0.000 claims abstract description 10
- 235000010290 biphenyl Nutrition 0.000 claims abstract description 10
- ZUOUZKKEUPVFJK-UHFFFAOYSA-N phenylbenzene Natural products C1=CC=CC=C1C1=CC=CC=C1 ZUOUZKKEUPVFJK-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 10
- 239000003153 chemical reaction reagent Substances 0.000 claims abstract description 9
- 229950009215 phenylbutanoic acid Drugs 0.000 claims abstract description 8
- 230000000707 stereoselective effect Effects 0.000 claims abstract description 8
- 230000000694 effects Effects 0.000 claims abstract description 7
- 125000004805 propylene group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([*:1])C([H])([H])[*:2] 0.000 claims abstract description 7
- 239000002585 base Substances 0.000 claims abstract description 6
- 125000002915 carbonyl group Chemical group [*:2]C([*:1])=O 0.000 claims abstract description 6
- 238000005859 coupling reaction Methods 0.000 claims abstract description 6
- JGMBHJNMQVKDMW-UHFFFAOYSA-N 4-(3,4-dichlorophenyl)-3,4-dihydro-2h-naphthalen-1-one Chemical compound C1=C(Cl)C(Cl)=CC=C1C1C2=CC=CC=C2C(=O)CC1 JGMBHJNMQVKDMW-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 5
- 239000011968 lewis acid catalyst Substances 0.000 claims abstract description 5
- 125000001997 phenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 claims abstract description 5
- 125000003170 phenylsulfonyl group Chemical group C1(=CC=CC=C1)S(=O)(=O)* 0.000 claims abstract description 5
- 125000004170 methylsulfonyl group Chemical group [H]C([H])([H])S(*)(=O)=O 0.000 claims abstract description 4
- SMBQBQBNOXIFSF-UHFFFAOYSA-N dilithium Chemical compound [Li][Li] SMBQBQBNOXIFSF-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 3
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical group ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 60
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 45
- 239000002904 solvent Substances 0.000 claims description 31
- 125000000999 tert-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(*)(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 claims description 29
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N Tetrahydrofuran Chemical compound C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 28
- 239000003960 organic solvent Substances 0.000 claims description 28
- UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N monobenzene Natural products C1=CC=CC=C1 UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 26
- ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N Triethylamine Chemical group CCN(CC)CC ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 18
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 claims description 15
- YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N Toluene Natural products CC1=CC=CC=C1 YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 14
- 239000003377 acid catalyst Substances 0.000 claims description 14
- YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran Natural products C=1C=COC=1 YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 14
- UORVGPXVDQYIDP-UHFFFAOYSA-N borane Chemical compound B UORVGPXVDQYIDP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 10
- RFFLAFLAYFXFSW-UHFFFAOYSA-N 1,2-dichlorobenzene Chemical group ClC1=CC=CC=C1Cl RFFLAFLAYFXFSW-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 9
- 150000004945 aromatic hydrocarbons Chemical class 0.000 claims description 9
- 150000001983 dialkylethers Chemical class 0.000 claims description 9
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N sulfuric acid Substances OS(O)(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 9
- 239000003054 catalyst Substances 0.000 claims description 6
- 229930195733 hydrocarbon Natural products 0.000 claims description 6
- 150000002430 hydrocarbons Chemical class 0.000 claims description 6
- 229910000085 borane Inorganic materials 0.000 claims description 5
- 150000003461 sulfonyl halides Chemical class 0.000 claims description 5
- ITMCEJHCFYSIIV-UHFFFAOYSA-N triflic acid Chemical compound OS(=O)(=O)C(F)(F)F ITMCEJHCFYSIIV-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 5
- VMKAFJQFKBASMU-KRWDZBQOSA-N (3as)-1-methyl-3,3-diphenyl-3a,4,5,6-tetrahydropyrrolo[1,2-c][1,3,2]oxazaborole Chemical compound C([C@H]12)CCN1B(C)OC2(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1 VMKAFJQFKBASMU-KRWDZBQOSA-N 0.000 claims description 4
- RYGMFSIKBFXOCR-UHFFFAOYSA-N Copper Chemical compound [Cu] RYGMFSIKBFXOCR-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- 230000002378 acidificating effect Effects 0.000 claims description 4
- 229910052799 carbon Inorganic materials 0.000 claims description 4
- 229910052802 copper Inorganic materials 0.000 claims description 4
- 239000010949 copper Substances 0.000 claims description 4
- 125000004093 cyano group Chemical group *C#N 0.000 claims description 4
- WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N Bromine atom Chemical group [Br] WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 239000012359 Methanesulfonyl chloride Substances 0.000 claims description 3
- GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N bromine Chemical group BrBr GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 229910052794 bromium Chemical group 0.000 claims description 3
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 claims description 3
- 239000000460 chlorine Substances 0.000 claims description 3
- 229910052801 chlorine Inorganic materials 0.000 claims description 3
- 125000001309 chloro group Chemical group Cl* 0.000 claims description 3
- QARBMVPHQWIHKH-UHFFFAOYSA-N methanesulfonyl chloride Chemical compound CS(Cl)(=O)=O QARBMVPHQWIHKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 150000003512 tertiary amines Chemical class 0.000 claims description 3
- 125000004122 cyclic group Chemical group 0.000 claims description 2
- 239000004215 Carbon black (E152) Substances 0.000 claims 2
- 125000003944 tolyl group Chemical group 0.000 claims 1
- 239000000543 intermediate Substances 0.000 abstract description 17
- VGKDLMBJGBXTGI-SJCJKPOMSA-N sertraline Chemical compound C1([C@@H]2CC[C@@H](C3=CC=CC=C32)NC)=CC=C(Cl)C(Cl)=C1 VGKDLMBJGBXTGI-SJCJKPOMSA-N 0.000 abstract description 9
- 229960002073 sertraline Drugs 0.000 abstract description 9
- 239000000935 antidepressant agent Substances 0.000 abstract description 4
- CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-M Bromide Chemical compound [Br-] CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-M 0.000 abstract 1
- 238000006073 displacement reaction Methods 0.000 abstract 1
- 239000000047 product Substances 0.000 description 36
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 34
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 31
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 29
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 24
- VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N n-Hexane Chemical compound CCCCCC VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 23
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 18
- 238000001704 evaporation Methods 0.000 description 16
- CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L Magnesium sulfate Chemical compound [Mg+2].[O-][S+2]([O-])([O-])[O-] CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 15
- 230000008020 evaporation Effects 0.000 description 15
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 15
- 238000000967 suction filtration Methods 0.000 description 14
- CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N Acetone Chemical compound CC(C)=O CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M Sodium bicarbonate Chemical compound [Na+].OC([O-])=O UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 12
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 12
- 238000005481 NMR spectroscopy Methods 0.000 description 11
- 239000002274 desiccant Substances 0.000 description 11
- 238000000746 purification Methods 0.000 description 11
- 239000000741 silica gel Substances 0.000 description 11
- 229910002027 silica gel Inorganic materials 0.000 description 11
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 9
- 229920006395 saturated elastomer Polymers 0.000 description 9
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 9
- JGMBHJNMQVKDMW-NSHDSACASA-N (4s)-4-(3,4-dichlorophenyl)-3,4-dihydro-2h-naphthalen-1-one Chemical compound C1=C(Cl)C(Cl)=CC=C1[C@H]1C2=CC=CC=C2C(=O)CC1 JGMBHJNMQVKDMW-NSHDSACASA-N 0.000 description 8
- 239000012230 colorless oil Substances 0.000 description 8
- 238000004440 column chromatography Methods 0.000 description 8
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 8
- AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N Methanesulfonic acid Chemical class CS(O)(=O)=O AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- 239000003480 eluent Substances 0.000 description 7
- 239000012044 organic layer Substances 0.000 description 7
- 239000012074 organic phase Substances 0.000 description 7
- 239000012071 phase Substances 0.000 description 7
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 description 7
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 7
- KRHYYFGTRYWZRS-UHFFFAOYSA-N Fluorane Chemical compound F KRHYYFGTRYWZRS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 6
- 238000004949 mass spectrometry Methods 0.000 description 6
- 239000000463 material Substances 0.000 description 6
- 239000003921 oil Substances 0.000 description 6
- 235000017557 sodium bicarbonate Nutrition 0.000 description 6
- 229910000030 sodium bicarbonate Inorganic materials 0.000 description 6
- 239000012265 solid product Substances 0.000 description 6
- RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 1,4-Dioxane Chemical compound C1COCCO1 RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- NLXLAEXVIDQMFP-UHFFFAOYSA-N Ammonia chloride Chemical compound [NH4+].[Cl-] NLXLAEXVIDQMFP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 239000007795 chemical reaction product Substances 0.000 description 5
- 238000011065 in-situ storage Methods 0.000 description 5
- 239000010410 layer Substances 0.000 description 5
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 5
- 239000007858 starting material Substances 0.000 description 5
- 238000006467 substitution reaction Methods 0.000 description 5
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 description 5
- NZGVJRZGBSQWLC-UHFFFAOYSA-N tert-butyl 4-(3,4-dichlorophenyl)-4-oxobutanoate Chemical compound CC(C)(C)OC(=O)CCC(=O)C1=CC=C(Cl)C(Cl)=C1 NZGVJRZGBSQWLC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- DURPTKYDGMDSBL-UHFFFAOYSA-N 1-butoxybutane Chemical compound CCCCOCCCC DURPTKYDGMDSBL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N Chloroform Chemical compound ClC(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- ZAFNJMIOTHYJRJ-UHFFFAOYSA-N Diisopropyl ether Chemical compound CC(C)OC(C)C ZAFNJMIOTHYJRJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N Isopropanol Chemical compound CC(C)O KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- DKGAVHZHDRPRBM-UHFFFAOYSA-N Tert-Butanol Chemical compound CC(C)(C)O DKGAVHZHDRPRBM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- QARVLSVVCXYDNA-UHFFFAOYSA-N bromobenzene Chemical compound BrC1=CC=CC=C1 QARVLSVVCXYDNA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 150000004292 cyclic ethers Chemical class 0.000 description 4
- 238000004821 distillation Methods 0.000 description 4
- 238000001035 drying Methods 0.000 description 4
- 239000012467 final product Substances 0.000 description 4
- VZGDMQKNWNREIO-UHFFFAOYSA-N tetrachloromethane Chemical compound ClC(Cl)(Cl)Cl VZGDMQKNWNREIO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- QPFMBZIOSGYJDE-UHFFFAOYSA-N 1,1,2,2-tetrachloroethane Chemical compound ClC(Cl)C(Cl)Cl QPFMBZIOSGYJDE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- WSLDOOZREJYCGB-UHFFFAOYSA-N 1,2-Dichloroethane Chemical compound ClCCCl WSLDOOZREJYCGB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N Acetonitrile Chemical compound CC#N WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- BAVYZALUXZFZLV-UHFFFAOYSA-N Methylamine Chemical compound NC BAVYZALUXZFZLV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylformamide Chemical compound CN(C)C=O ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- CTQNGGLPUBDAKN-UHFFFAOYSA-N O-Xylene Chemical compound CC1=CC=CC=C1C CTQNGGLPUBDAKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical compound [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- 150000007513 acids Chemical class 0.000 description 3
- 238000004458 analytical method Methods 0.000 description 3
- 230000001430 anti-depressive effect Effects 0.000 description 3
- 229940005513 antidepressants Drugs 0.000 description 3
- 239000008346 aqueous phase Substances 0.000 description 3
- 150000001649 bromium compounds Chemical class 0.000 description 3
- 238000000921 elemental analysis Methods 0.000 description 3
- 239000000284 extract Substances 0.000 description 3
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 description 3
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 3
- RAXXELZNTBOGNW-UHFFFAOYSA-N imidazole Natural products C1=CNC=N1 RAXXELZNTBOGNW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 229940098779 methanesulfonic acid Drugs 0.000 description 3
- 230000003287 optical effect Effects 0.000 description 3
- NHKJPPKXDNZFBJ-UHFFFAOYSA-N phenyllithium Chemical compound [Li]C1=CC=CC=C1 NHKJPPKXDNZFBJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 230000000717 retained effect Effects 0.000 description 3
- 238000000926 separation method Methods 0.000 description 3
- 239000000758 substrate Substances 0.000 description 3
- JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N toluene-4-sulfonic acid Chemical compound CC1=CC=C(S(O)(=O)=O)C=C1 JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 125000005490 tosylate group Chemical group 0.000 description 3
- 238000012546 transfer Methods 0.000 description 3
- 239000008096 xylene Substances 0.000 description 3
- OISVCGZHLKNMSJ-UHFFFAOYSA-N 2,6-dimethylpyridine Chemical compound CC1=CC=CC(C)=N1 OISVCGZHLKNMSJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- TXURVWVBXWPFRO-UHFFFAOYSA-N 4-(3,4-dichlorophenyl)-4-hydroxybutanoic acid Chemical compound OC(=O)CCC(O)C1=CC=C(Cl)C(Cl)=C1 TXURVWVBXWPFRO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N Carbon Chemical compound [C] OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- XTHFKEDIFFGKHM-UHFFFAOYSA-N Dimethoxyethane Chemical compound COCCOC XTHFKEDIFFGKHM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- BZLVMXJERCGZMT-UHFFFAOYSA-N Methyl tert-butyl ether Chemical compound COC(C)(C)C BZLVMXJERCGZMT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- JLTDJTHDQAWBAV-UHFFFAOYSA-N N,N-dimethylaniline Chemical compound CN(C)C1=CC=CC=C1 JLTDJTHDQAWBAV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N Pyridine Chemical compound C1=CC=NC=C1 JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- SMWDFEZZVXVKRB-UHFFFAOYSA-N Quinoline Chemical compound N1=CC=CC2=CC=CC=C21 SMWDFEZZVXVKRB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L Sodium Carbonate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]C([O-])=O CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- UIIMBOGNXHQVGW-DEQYMQKBSA-M Sodium bicarbonate-14C Chemical compound [Na+].O[14C]([O-])=O UIIMBOGNXHQVGW-DEQYMQKBSA-M 0.000 description 2
- HEDRZPFGACZZDS-MICDWDOJSA-N Trichloro(2H)methane Chemical compound [2H]C(Cl)(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-MICDWDOJSA-N 0.000 description 2
- XSTXAVWGXDQKEL-UHFFFAOYSA-N Trichloroethylene Chemical group ClC=C(Cl)Cl XSTXAVWGXDQKEL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000010521 absorption reaction Methods 0.000 description 2
- 229960000583 acetic acid Drugs 0.000 description 2
- VSCWAEJMTAWNJL-UHFFFAOYSA-K aluminium trichloride Chemical compound Cl[Al](Cl)Cl VSCWAEJMTAWNJL-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 2
- 235000019270 ammonium chloride Nutrition 0.000 description 2
- 239000012736 aqueous medium Substances 0.000 description 2
- 125000001743 benzylic group Chemical group 0.000 description 2
- WTEOIRVLGSZEPR-UHFFFAOYSA-N boron trifluoride Chemical compound FB(F)F WTEOIRVLGSZEPR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000012267 brine Substances 0.000 description 2
- 239000006227 byproduct Substances 0.000 description 2
- 238000004587 chromatography analysis Methods 0.000 description 2
- 238000007796 conventional method Methods 0.000 description 2
- DOBRDRYODQBAMW-UHFFFAOYSA-N copper(i) cyanide Chemical compound [Cu+].N#[C-] DOBRDRYODQBAMW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000012043 crude product Substances 0.000 description 2
- 230000032050 esterification Effects 0.000 description 2
- 238000005886 esterification reaction Methods 0.000 description 2
- 239000012259 ether extract Substances 0.000 description 2
- 239000012458 free base Substances 0.000 description 2
- 239000007789 gas Substances 0.000 description 2
- 150000004820 halides Chemical class 0.000 description 2
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 2
- LQNUZADURLCDLV-UHFFFAOYSA-N nitrobenzene Chemical compound [O-][N+](=O)C1=CC=CC=C1 LQNUZADURLCDLV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000012299 nitrogen atmosphere Substances 0.000 description 2
- 150000007524 organic acids Chemical class 0.000 description 2
- BDOLXPFAFMNDOK-UHFFFAOYSA-N oxazaborolidine Chemical class B1CCON1 BDOLXPFAFMNDOK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000002244 precipitate Substances 0.000 description 2
- 239000002243 precursor Substances 0.000 description 2
- 239000000376 reactant Substances 0.000 description 2
- 230000035484 reaction time Effects 0.000 description 2
- 238000012552 review Methods 0.000 description 2
- 238000007363 ring formation reaction Methods 0.000 description 2
- 239000011780 sodium chloride Substances 0.000 description 2
- HPALAKNZSZLMCH-UHFFFAOYSA-M sodium;chloride;hydrate Chemical compound O.[Na+].[Cl-] HPALAKNZSZLMCH-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 230000006103 sulfonylation Effects 0.000 description 2
- 238000005694 sulfonylation reaction Methods 0.000 description 2
- XJDNKRIXUMDJCW-UHFFFAOYSA-J titanium tetrachloride Chemical compound Cl[Ti](Cl)(Cl)Cl XJDNKRIXUMDJCW-UHFFFAOYSA-J 0.000 description 2
- 238000006257 total synthesis reaction Methods 0.000 description 2
- KWGRBVOPPLSCSI-WPRPVWTQSA-N (-)-ephedrine Chemical class CN[C@@H](C)[C@H](O)C1=CC=CC=C1 KWGRBVOPPLSCSI-WPRPVWTQSA-N 0.000 description 1
- LLUPHTAYNHAVQT-UHFFFAOYSA-N (3,4-dichlorophenyl)-phenylmethanone Chemical compound C1=C(Cl)C(Cl)=CC=C1C(=O)C1=CC=CC=C1 LLUPHTAYNHAVQT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GXAMQZFEKIDKAP-QFIPXVFZSA-N (3as)-1,3,3-triphenyl-3a,4,5,6-tetrahydropyrrolo[1,2-c][1,3,2]oxazaborole Chemical compound N1([C@H]2CCC1)B(C=1C=CC=CC=1)OC2(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1 GXAMQZFEKIDKAP-QFIPXVFZSA-N 0.000 description 1
- FUVQOWKGWXFWHP-FQEVSTJZSA-N (3as)-1-butyl-3,3-diphenyl-3a,4,5,6-tetrahydropyrrolo[1,2-c][1,3,2]oxazaborole Chemical compound C([C@H]12)CCN1B(CCCC)OC2(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1 FUVQOWKGWXFWHP-FQEVSTJZSA-N 0.000 description 1
- TXURVWVBXWPFRO-SECBINFHSA-N (4r)-4-(3,4-dichlorophenyl)-4-hydroxybutanoic acid Chemical compound OC(=O)CC[C@@H](O)C1=CC=C(Cl)C(Cl)=C1 TXURVWVBXWPFRO-SECBINFHSA-N 0.000 description 1
- VGKDLMBJGBXTGI-WHUIICBVSA-N (4s)-4-(3,4-dichlorophenyl)-n-methyl-1,2,3,4-tetrahydronaphthalen-1-amine Chemical compound C1([C@@H]2CCC(C3=CC=CC=C32)NC)=CC=C(Cl)C(Cl)=C1 VGKDLMBJGBXTGI-WHUIICBVSA-N 0.000 description 1
- IWYDHOAUDWTVEP-SSDOTTSWSA-N (R)-mandelic acid Chemical compound OC(=O)[C@H](O)C1=CC=CC=C1 IWYDHOAUDWTVEP-SSDOTTSWSA-N 0.000 description 1
- 238000001644 13C nuclear magnetic resonance spectroscopy Methods 0.000 description 1
- BSKHPKMHTQYZBB-UHFFFAOYSA-N 2-methylpyridine Chemical compound CC1=CC=CC=N1 BSKHPKMHTQYZBB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BMYNFMYTOJXKLE-UHFFFAOYSA-N 3-azaniumyl-2-hydroxypropanoate Chemical compound NCC(O)C(O)=O BMYNFMYTOJXKLE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZKRDTNHGGOKJNM-UHFFFAOYSA-N 4-(3,4-dichlorophenyl)-2-oxobutanoic acid Chemical compound OC(=O)C(=O)CCC1=CC=C(Cl)C(Cl)=C1 ZKRDTNHGGOKJNM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FFZMPHKKCADUIG-UHFFFAOYSA-N 4-(3,4-dichlorophenyl)-2h-naphthalen-1-one Chemical compound C1=C(Cl)C(Cl)=CC=C1C1=CCC(=O)C2=CC=CC=C12 FFZMPHKKCADUIG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VGKDLMBJGBXTGI-UHFFFAOYSA-N 4-(3,4-dichlorophenyl)-n-methyl-1,2,3,4-tetrahydronaphthalen-1-amine Chemical compound C12=CC=CC=C2C(NC)CCC1C1=CC=C(Cl)C(Cl)=C1 VGKDLMBJGBXTGI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MGBVAZJASCWJGJ-UHFFFAOYSA-N 4-(3,4-dichlorophenyl)-n-methyl-3,4-dihydro-2h-naphthalen-1-imine Chemical compound C12=CC=CC=C2C(=NC)CCC1C1=CC=C(Cl)C(Cl)=C1 MGBVAZJASCWJGJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HBAQYPYDRFILMT-UHFFFAOYSA-N 8-[3-(1-cyclopropylpyrazol-4-yl)-1H-pyrazolo[4,3-d]pyrimidin-5-yl]-3-methyl-3,8-diazabicyclo[3.2.1]octan-2-one Chemical class C1(CC1)N1N=CC(=C1)C1=NNC2=C1N=C(N=C2)N1C2C(N(CC1CC2)C)=O HBAQYPYDRFILMT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910015900 BF3 Inorganic materials 0.000 description 1
- BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-M Bicarbonate Chemical class OC([O-])=O BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 229910021591 Copper(I) chloride Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000003810 Jones reagent Substances 0.000 description 1
- 229930194542 Keto Natural products 0.000 description 1
- 239000002841 Lewis acid Substances 0.000 description 1
- 229910019142 PO4 Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000003929 acidic solution Substances 0.000 description 1
- 229910000272 alkali metal oxide Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000001340 alkali metals Chemical class 0.000 description 1
- 229910000287 alkaline earth metal oxide Inorganic materials 0.000 description 1
- HOPRXXXSABQWAV-UHFFFAOYSA-N anhydrous collidine Natural products CC1=CC=NC(C)=C1C HOPRXXXSABQWAV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000002547 anomalous effect Effects 0.000 description 1
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 1
- 238000011914 asymmetric synthesis Methods 0.000 description 1
- 239000003637 basic solution Substances 0.000 description 1
- 125000001797 benzyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 125000006267 biphenyl group Chemical group 0.000 description 1
- 229910052796 boron Inorganic materials 0.000 description 1
- MCQRPQCQMGVWIQ-UHFFFAOYSA-N boron;methylsulfanylmethane Chemical compound [B].CSC MCQRPQCQMGVWIQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000000872 buffer Substances 0.000 description 1
- 125000000484 butyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- QGJOPFRUJISHPQ-NJFSPNSNSA-N carbon disulfide-14c Chemical compound S=[14C]=S QGJOPFRUJISHPQ-NJFSPNSNSA-N 0.000 description 1
- 125000003262 carboxylic acid ester group Chemical group [H]C([H])([*:2])OC(=O)C([H])([H])[*:1] 0.000 description 1
- 230000003197 catalytic effect Effects 0.000 description 1
- 238000009903 catalytic hydrogenation reaction Methods 0.000 description 1
- 239000013043 chemical agent Substances 0.000 description 1
- 238000003776 cleavage reaction Methods 0.000 description 1
- UTBIMNXEDGNJFE-UHFFFAOYSA-N collidine Natural products CC1=CC=C(C)C(C)=N1 UTBIMNXEDGNJFE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000006482 condensation reaction Methods 0.000 description 1
- OXBLHERUFWYNTN-UHFFFAOYSA-M copper(I) chloride Chemical compound [Cu]Cl OXBLHERUFWYNTN-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 230000008878 coupling Effects 0.000 description 1
- 238000010168 coupling process Methods 0.000 description 1
- 125000004177 diethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- HPYNZHMRTTWQTB-UHFFFAOYSA-N dimethylpyridine Natural products CC1=CC=CN=C1C HPYNZHMRTTWQTB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YWEUIGNSBFLMFL-UHFFFAOYSA-N diphosphonate Chemical compound O=P(=O)OP(=O)=O YWEUIGNSBFLMFL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000002118 epoxides Chemical class 0.000 description 1
- 150000002170 ethers Chemical class 0.000 description 1
- 238000001640 fractional crystallisation Methods 0.000 description 1
- 239000012362 glacial acetic acid Substances 0.000 description 1
- 229940093915 gynecological organic acid Drugs 0.000 description 1
- 238000010438 heat treatment Methods 0.000 description 1
- 150000003840 hydrochlorides Chemical class 0.000 description 1
- 239000012433 hydrogen halide Substances 0.000 description 1
- 229910000039 hydrogen halide Inorganic materials 0.000 description 1
- 230000007062 hydrolysis Effects 0.000 description 1
- 238000006460 hydrolysis reaction Methods 0.000 description 1
- 150000002466 imines Chemical class 0.000 description 1
- 230000006698 induction Effects 0.000 description 1
- 229910052500 inorganic mineral Inorganic materials 0.000 description 1
- 238000003402 intramolecular cyclocondensation reaction Methods 0.000 description 1
- 150000004694 iodide salts Chemical class 0.000 description 1
- 239000003456 ion exchange resin Substances 0.000 description 1
- 229920003303 ion-exchange polymer Polymers 0.000 description 1
- 150000007517 lewis acids Chemical class 0.000 description 1
- 239000012280 lithium aluminium hydride Substances 0.000 description 1
- ZLNQQNXFFQJAID-UHFFFAOYSA-L magnesium carbonate Chemical compound [Mg+2].[O-]C([O-])=O ZLNQQNXFFQJAID-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 239000001095 magnesium carbonate Substances 0.000 description 1
- 229910000021 magnesium carbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000000395 magnesium oxide Substances 0.000 description 1
- CPLXHLVBOLITMK-UHFFFAOYSA-N magnesium oxide Inorganic materials [Mg]=O CPLXHLVBOLITMK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910052943 magnesium sulfate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000019341 magnesium sulphate Nutrition 0.000 description 1
- AXZKOIWUVFPNLO-UHFFFAOYSA-N magnesium;oxygen(2-) Chemical compound [O-2].[Mg+2] AXZKOIWUVFPNLO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000002609 medium Substances 0.000 description 1
- 229910052987 metal hydride Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000004681 metal hydrides Chemical class 0.000 description 1
- 235000010755 mineral Nutrition 0.000 description 1
- 239000011707 mineral Substances 0.000 description 1
- 238000007040 multi-step synthesis reaction Methods 0.000 description 1
- 125000004971 nitroalkyl group Chemical group 0.000 description 1
- MCSAJNNLRCFZED-UHFFFAOYSA-N nitroethane Chemical compound CC[N+]([O-])=O MCSAJNNLRCFZED-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LYGJENNIWJXYER-UHFFFAOYSA-N nitromethane Chemical compound C[N+]([O-])=O LYGJENNIWJXYER-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000005985 organic acids Nutrition 0.000 description 1
- 125000002524 organometallic group Chemical group 0.000 description 1
- 239000003208 petroleum Substances 0.000 description 1
- 238000005887 phenylation reaction Methods 0.000 description 1
- NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-K phosphate Chemical compound [O-]P([O-])([O-])=O NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 1
- 239000010452 phosphate Substances 0.000 description 1
- UHZYTMXLRWXGPK-UHFFFAOYSA-N phosphorus pentachloride Chemical compound ClP(Cl)(Cl)(Cl)Cl UHZYTMXLRWXGPK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DLYUQMMRRRQYAE-UHFFFAOYSA-N phosphorus pentoxide Inorganic materials O1P(O2)(=O)OP3(=O)OP1(=O)OP2(=O)O3 DLYUQMMRRRQYAE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229920000137 polyphosphoric acid Polymers 0.000 description 1
- 230000001376 precipitating effect Effects 0.000 description 1
- UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N pyridine Natural products COC1=CC=CN=C1 UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000007017 scission Effects 0.000 description 1
- 239000012279 sodium borohydride Substances 0.000 description 1
- 229910000033 sodium borohydride Inorganic materials 0.000 description 1
- 229910000029 sodium carbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 238000010561 standard procedure Methods 0.000 description 1
- 239000012258 stirred mixture Substances 0.000 description 1
- 125000000472 sulfonyl group Chemical group *S(*)(=O)=O 0.000 description 1
- GFYHSKONPJXCDE-UHFFFAOYSA-N sym-collidine Natural products CC1=CN=C(C)C(C)=C1 GFYHSKONPJXCDE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BCNZYOJHNLTNEZ-UHFFFAOYSA-N tert-butyldimethylsilyl chloride Chemical compound CC(C)(C)[Si](C)(C)Cl BCNZYOJHNLTNEZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000004809 thin layer chromatography Methods 0.000 description 1
- 238000001665 trituration Methods 0.000 description 1
- 125000000391 vinyl group Chemical group [H]C([*])=C([H])[H] 0.000 description 1
- 229920002554 vinyl polymer Polymers 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D307/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom
- C07D307/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings
- C07D307/34—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D307/56—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
- C07D307/58—One oxygen atom, e.g. butenolide
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C49/00—Ketones; Ketenes; Dimeric ketenes; Ketonic chelates
- C07C49/587—Unsaturated compounds containing a keto groups being part of a ring
- C07C49/687—Unsaturated compounds containing a keto groups being part of a ring containing halogen
- C07C49/697—Unsaturated compounds containing a keto groups being part of a ring containing halogen containing six-membered aromatic rings
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07B—GENERAL METHODS OF ORGANIC CHEMISTRY; APPARATUS THEREFOR
- C07B57/00—Separation of optically-active compounds
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C303/00—Preparation of esters or amides of sulfuric acids; Preparation of sulfonic acids or of their esters, halides, anhydrides or amides
- C07C303/26—Preparation of esters or amides of sulfuric acids; Preparation of sulfonic acids or of their esters, halides, anhydrides or amides of esters of sulfonic acids
- C07C303/28—Preparation of esters or amides of sulfuric acids; Preparation of sulfonic acids or of their esters, halides, anhydrides or amides of esters of sulfonic acids by reaction of hydroxy compounds with sulfonic acids or derivatives thereof
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C45/00—Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds
- C07C45/45—Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds by condensation
- C07C45/46—Friedel-Crafts reactions
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C51/00—Preparation of carboxylic acids or their salts, halides or anhydrides
- C07C51/09—Preparation of carboxylic acids or their salts, halides or anhydrides from carboxylic acid esters or lactones
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C51/00—Preparation of carboxylic acids or their salts, halides or anhydrides
- C07C51/347—Preparation of carboxylic acids or their salts, halides or anhydrides by reactions not involving formation of carboxyl groups
- C07C51/367—Preparation of carboxylic acids or their salts, halides or anhydrides by reactions not involving formation of carboxyl groups by introduction of functional groups containing oxygen only in singly bound form
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C67/00—Preparation of carboxylic acid esters
- C07C67/30—Preparation of carboxylic acid esters by modifying the acid moiety of the ester, such modification not being an introduction of an ester group
- C07C67/31—Preparation of carboxylic acid esters by modifying the acid moiety of the ester, such modification not being an introduction of an ester group by introduction of functional groups containing oxygen only in singly bound form
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07F—ACYCLIC, CARBOCYCLIC OR HETEROCYCLIC COMPOUNDS CONTAINING ELEMENTS OTHER THAN CARBON, HYDROGEN, HALOGEN, OXYGEN, NITROGEN, SULFUR, SELENIUM OR TELLURIUM
- C07F7/00—Compounds containing elements of Groups 4 or 14 of the Periodic Table
- C07F7/02—Silicon compounds
- C07F7/08—Compounds having one or more C—Si linkages
- C07F7/18—Compounds having one or more C—Si linkages as well as one or more C—O—Si linkages
- C07F7/1804—Compounds having Si-O-C linkages
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Oil, Petroleum & Natural Gas (AREA)
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
Description
Teknisk område
Foreliggende oppfinnelse angår en ny og nyttig fremgangsmåte for-fremstilling av en keton-enantiomer. Mer spesielt angår den en ny, flertrinns fremgangsmåte for fremstilling av (4S)-enantiomeren av 4-(3,4-diklorfenyl)-3,4-dihydro-l(2H) - naftalenon i en optisk meget ren form. Sistnevnte forbindelse, som selv er en ny (4S)-enantiomer, er nyttig som et nøk-kel -mellomprodukt som til slutt fører til fremstilling av ren cis-(IS) (4S)-N-metyl-4-(3,4-diklorfenyl)-1,2,3,4-tetrahydro-1-naftalenamin (sertralin), som er et kjent antidepressivt middel. Oppfinnelsen omfatter også visse andre nye forbindelser som er nyttige som mellomprodukter i de forskjellige trinnene i den totale fremgangsmåten.
Bakgrunn for oppfinnelsen
I US-patentene 4.536.518 og 4.556.676 til W. M. Welch, Jr. et al, så vel som i en artikkel av W. M. Welch, Jr. et al, i Journal of Medicinal Chemistry, vol. 27, nr. 11, side 1508
(1984) er beskrevet en flertrinns fremgangsmåte for syntese av rent, racemisk cis-(IS)(4S)-N-metyl-4-(3,4-diklorfenyl)-1,2,3,4-tetrahydro-1-naftalenamin, ved å starte med lett tilgjengelig 3,4-diklorbenzofenon og fortsette via den kjente racemiske eller (±)-4-(3,4-diklorfenyl)-4-butansyre og derefter til (±)-4-(3,4-diklorfenyl)-3,4-dihydro-l(2H)-naftalenon (se også US-patenter 4.777.288 og 4.839.104 til G. J. Qallich et al. for forbedrede metoder som fører til disse mellomproduktene) , idet sistnevnte keton derefter kondenseres med metylamin i nærvær av titantetraklorid, hvilket gir N-[4-(3,4-diklorfenyl)-3,4-dihydro-l(2H)-naftalenyliden]metanamin. I siste trinn i den totale syntesen, reduseres ovennevnte imin lett ved hjelp av katalytisk hydrogenering eller ved anvendelse av et metallhydridkompleks, til N-metyl-4-(3,4-diklor-fenyl)-1,2,3,4-tetrahydro-l-naftalenamin, som er en blanding av cis- og trans-isomerene i form av et racemat. Ovennevnte isomer-blanding separeres derefter til sine komponenter ved konvensjonelle metoder, f.eks. ved fraksjonert krystallisasjon av hydrokloridsaltene eller ved kolonnekromatografi på silikagel av den tilsvarende frie base. Spaltning av den separerte cis-racemat fri base-forbindelsen mens den er i oppløsning, med en optisk aktiv selektiv fellende syre, så som D-(-)-mandelsyre, på klassisk måte, gir derefter til slutt den ønskede cis-(IS)(4S)-enantiomer (sertralin).
Den ovenfor beskrevne fremstilling av ren cis-(IS)(4S)-N-metyl-4-(3,4-diklorfenyl)-1,2,3,4 -tetrahydro-1-naftalenamin (sertralin) har imidlertid den ulempe at like mengder av den uønskede cis-(IR)(4R)-enantiomeren produseres samtidig og må derefter kastes, hvilket reduserer det totale utbyttet av den ønskede cis-(IS)(4S)-enantiomer og øker de totale kostnadene ved produksjonen.
Ifølge kjent teknikk har andre asymmetriske induksjons-metoder (f.eks. asymmetriske synteser) tidligere vært anvendt med vekslende hell innen området organo-metallisk kjemi, for stereoselektivt å omdanne (og derved spalte) andre spesifikke substrater. F.eks. i en artikkel av W. M. Whitesides et al, i Journal of the American Chemical Society, vol. 91, nr. 17, side 4871 (1969), så vel som i en artikkel av K. Mori et al, i Synthesis, side 752 (1982), er det beskrevet visse kobber-assisterte koblings-reaksjoner av forskjellige organiske halogenider og tosylater som illustrerer ikke-benzylisk SN2 utskiftning med kuprater i en sekundær posisjon i substrat-molekylet. Videre henviser B, H. Lipshutz et al, i Journal of Organic Chemistry, vol. 49, side 3928 (1984), til forskjellige substitusjons-reaksjoner av sekundære organiske halogenider og epoksyder av høyere orden, blandede organokuprater både fra syntetisk og stereokjemisk synspunkt. De angir spesielt at difenyl(cyano)-kuprat-reagenset med formelen (ø) 2Cu (CN) Li2 rutinemessig utskifter sekundære, organiske bromider og jodider med 1,5 ekvivalenter av nevnte reagens, mens de tilsvarende mesylater og tosylater er meget mindre tilbøyelige til substitusjon av denne typen og lar seg generelt ikke bruke for å danne akseptable utbytter av det ønskede produkt, hvis ikke mengder på så meget som ti ekvivalenter av utskiftnings-reagenset anvendes ved reaksjonen.
Denne bakgrunns-undersøkelsen ville imidlertid ikke være fullstendig uten å ta med at B. H. Lipshutz et al, i Journal of the American Chemical Society, vol. 104, side 4696 (1982) beskriver chiralitets-overføring når høyere orden kuprater med formelen (ø) 2Cu(CN)Li2 omsettes med bromider; mens G. M. Whitesides et al, i Journal of the American Chemical Society, vol. 91, nr. 17, side 4871 (1969) og C. R. Johnson et al, i Journal of the American Chemical Society, vol. 95, nr. 23, side 7783 (1973) begge beskriver chiralitets-overføring når lavere orden kuprater med formelen (</>)2CuLi omsettes med henholdsvis bromider og tosylater. Dette oppsummeres best i oversiktsartikkelen til B. H. Lipshutz et al, i Tetrahedron, vol. 40, nr. 24, side 5005 (1984), hvor anormal oppførsel av fenyllitium-avledede kuprater også beskrives. Det er imidlertid ingen kjente tilfeller hvor rene SN2-reaksjoner skjer i sekundære benzyl-systemer med enten lavere eller høyere orden kuprater, selv om C. R. Johnson et al, i Journal of the American Chemical Society, vol. 95, nr. 23, side 7777 (1973), beskriver at et benzylisk tosylat utskiftes av det lavere orden dietyl-kuprat uten å nevne chiralitets-overføring. Oversiktsartikkelen av Lipshutz et al. konkluderer med at substitusjons-reaksjonene som skjer ved sekundære sentere er begrenset til de kuprater som fremstilles fra n-alkyl- eller vinyl-forløpere.
Beskrivelse av oppfinnelsen
I henhold til foreliggende oppfinnelse tilveiebringes nu en ny og spesielt nyttig fremgangsmåte for fremstilling av (4S)-enantiomeren av 4-(3,4-diklorfenyl)-3,4-dihydro-l(2H)-naftalenon i en optisk meget ren form, ved å anvende en ny, flertrinns serie av reaksjoner, og starte fra den kjente 4-(3,4-diklorfenyl)-4-ketobutansyre. Mer spesielt omfatter den nye fremgangsmåten ifølge oppfinnelsen en sekvensiell serie av trinn som innbefatter:
(a) 4-(3,4-diklorfenyl)-4-ketobutansyre forestres først med isopropylen eller isobutylen i et reaksjonsinert, aprotisk, organisk oppløsningsmiddel i nærvær av en sur katalysator for å danne det tilsvarende isopropyl- eller tert-butyl-4- (3,4-diklorfenyl)-4-ketobutanoat; (b) 4-ketobutansyre-esteren oppnådd i trinn (a), reduseres med et passende asymmetrisk karbonyl-reduksjonsmiddel i et reaksjons-inert, polart eller ikke-polart, aprotisk, organisk oppløsningsmiddel ved en temperatur fra -15°C til 40°C, inntil reduksjonen for å danne det ønskede chirale isopropyl- eller tert-butyl-4-(3,4-diklorfenyl)-(4R)-hydroksybutanoat-mellomprodukt i det vesentlige er fullstendig; (c) (4R)-hydroksybutansyre-esteren dannet i trinn (b), sulfonyleres med et organisk sulfonylhalogenid med formelen RX, hvor R er metansulfonyl, benzensulfonyl eller p-toluensulfonyl, og X er klor eller brom, i et reaksjonsinert, organisk oppløsningsmiddel ved en temperatur fra -20°C til 40°C, i nærvær av en standard base, hvilket gir det tilsvarende isopropyl- eller tert-butyl-4-(3,4-diklorfenyl)-(4R)-sulfonyloksybutanoat; (d) (4R)-sulfonyloksybutansyre-esteren oppnådd i trinn (c), underkastes en kobber-koblings-reaksjon med dilitium-difenyl(cyano)kuprat med formelen ø2Cu(CN)Li2 i en cyklisk eller lavere dialkyl-eter ved en temperatur fra -80°C til 20°C, for å bevirke stereokjemisk utskiftning av den organiske (4R)-sulfonyloksy-gruppen i (4R)-sulfonyloksybutansyre-esteren med fenylgruppen i dilitiumdifenylkuprat-reagenset og således selektivt danne det tilsvarende isopropyl- eller tert-butyl-4-(3,4-diklorfenyl)-(4R)-fenylbutanoat; og (e) det stereospesifikke (4R)-fenylerte n-butansyreester-produktet fra trinn (d), cykliseres derefter i et reaksjons-inert, aprotisk, organisk oppløsningsmiddel i nærvær av en protisk syre eller Lewis syre katalysator ved en temperatur fra -20°C til 180°C, hvilket til slutt (via 4-(3,4-diklor-fenyl)-(4R)-fenylbutansyre-mellomproduktet som først dannes in situ) gir den ønskede (4S)-4-(3,4-diklorfenyl)-3,4-dihydro-
1(2H)-naftalenon-forbindelsen i en optisk meget ren form og i et høyt utbytte.
På denne måte omdannes lett en forbindelse så som 4-(3,4-diklorfenyl)-4-ketobutansyre, i form av en isopropyl- eller tert-butyl-ester, via de nye chirale ester-mellomproduktene, dvs. isopropyl- eller tert-butyl-4-(3,4-diklorfenyl)-(4R)-hydroksybutanoat og (4R)-metansulfonyl-, benzensulfonyl- og (4R)-p-toluensulfonyl-derivatene derav, til henholdsvis de tilsvarende nye chirale isopropyl- eller tert-butyl-4-(3,4-diklorfenyl)-(4R)-fenylbutanoatene, og til slutt til det nye (4S)-enantiomer-sluttproduktet, (4S)-4-(3,4-diklorfenyl)-3,4-dihydro-1(2H)-naftalenon, på en meget enkel måte. Som tidligere angitt, er dette siste sluttproduktet nyttig som et verdifullt mellomprodukt ved asymmetrisk syntese av det antidepressive midlet kjent som sertralin, som er cis-(IS) (4S)-N-metyl-4-(3,4-diklorfenyl)-1,2,3,4-tetrahydro-1-naftalenamin [se ovennevnte US-patenter 4.536.578, 4.777.288 og 4.839.104, og Journal of Medicinal Chemistry, vol. 27, nr. 11, side 1508
(1984) for fullstendig syntese av den tilsvarende racemiske forbindelsen og dens påfølgende omdannelse til sertralin].
De nye chirale ester- og syre-mellomproduktene anvendt ved fremgangsmåten omfattes således innenfor rammen av foreliggende oppfinnelse, så vel som det nye slutt-produktet som oppnås, og dette omfatter, i tillegg til det ovennevnte (4S)-4-(3,4-diklorfenyl)-3,4-dihydro-l(2H)-naftalenon-sluttprodukt, dets umiddelbare forløper, dvs. det nest siste mellomproduktet, kjent som 4-(3,4-diklorfenyl)-(4R)-fenylbutansyre og slike estere som isopropyl- eller tert-butyl-estere av 4-(3,4-diklorfenyl)-(4R)-fenylbutansyre, som fører direkte til nevnte syre og derefter til nevnte sluttprodukt, så vel som isopropyl- eller tert-butyl-estere av 4-(3,4-diklorfenyl)-(4R)-hydroksybutansyre og de tilsvarende (4R)-metansulfonyl-, benzensulfonyl- og (4R)-p-toluensulfonyl-derivatene derav. Sistnevnte gruppe estere fører selvfølgelig direkte til de tilsvarende (4R)-fenylbutanoat-ester-derivatene, som beskrevet ovenfor. Den foretrukne gruppe estere for formålet er klart tert-butyl-gruppen av estere, og denne omfatter spesielt slike individuelle foretrukne estere som tert-butyl-4-(3,4-diklor-fenyl)-(4R)-hydroksybutanoat, tert-butyl-4-(3,4-diklorfenyl)-(4R)-metansulfonyloksybutanoat og tert-butyl-4-(3,4-diklor-fenyl)-(4R)-fenylbutanoat, på bakgrunn av det som allerede er angitt ovenfor.
Detaljert beskrivelse
I henhold til fremgangsmåten ifølge oppfinnelsen innbefatter det første trinn av flertrinns syntesen for fremstilling av den ønskede (4S)-4-(3,4-diklorfenyl)-3,4-dihydro-1(2H)-naftalenon-forbindelsen, først forestring av den kjente 4-(3,4-diklorfenyl)-4-ketobutansyre i trinn (a) med isopropylen eller isobutylen i et reaksjonsinert, aprotisk, organisk oppløsningsmiddel for å danne det tilsvarende isopropyl- eller tert-butyl-4-(3,4-diklorfenyl)-4-keto-butanoat. Dette trinn utføres enkelt ved først å oppløse ovennevnte syre i et egnet, reaksjons-inert, aprotisk, organisk oppløsningsmiddel, og derefter bringe sistnevnte organiske system i kontakt med et molart overskudd av gassformig isopropylen eller isobutylen i forhold til 4-(3,4-diklorfenyl)-4-ketobutansyre-utgangsmaterialet, i nærvær av en sur katalysator, for å danne den ønskede ester. Foretrukne reaksjonsbetingelser krever generelt tilstedeværelse av minst 20 mol isopropylen eller isobutylen pr. mol organisk syre-utgangsmateriale, idet det mest foretrukne område er'fra 20:1 til 30:1, for å bevirke dannelsen av den ønskede forgrenede ester angitt tidligere. Syrekatalysatoren som kreves, er fortrinnsvis en sterk syre som generelt anvendes i katalytiske mengder, f.eks. minst 0,5 volum% av syrekatalysatoren, basert på det totale volum av det organiske oppløsningsmiddel som anvendes. Mest foretrukket er syre-katalysatoren tilstede i en mengde fra 0,5 til 5,0 volum% av den totale mengden av organisk oppløsningsmiddel anvendt ved omsetningen. Selv om det normalt foretrekkes å anvende konsentrert svovelsyre som nøkkel-syrekatalysator for omsetningen, kan andre sterke syrer også anvendes i denne forbindelse, og disse innbefatter fortrinnsvis sterke mineralsyrer så som fluorhydrogensyre, saltsyre og bromhydrogensyre, så vel som sterke organiske syrer så som metansulfonsyre og p-toluensulfonsyre, og til og med Lewis syrer så "som bortrifluorid og kobber(I)klorid, etc. Med reaksjons-inerte, organiske, oppløsningsmidler som anvendt her, menes et organisk oppløsningsmiddel som oppløser reaktantene, men som ikke reagerer med disse under de beskrevne reaksjonsbetingelsene. Foretrukne reaksjons-inerte, aprotiske, organiske oppløsningsmidler for anvendelse i denne forbindelse, omfatter lavere dialkyletere så som dietyleter, diisopropyleter og di-n-butyleter, cykliske etere så som tetrahydrofuran og dioksan, aromatiske hydrokarboner så som benzen, toluen og xylen, og deres halogenerte derivater så som brombenzen og 1,2-diklorbenzen, så vel som klorerte lavere hydrokarboner, så som metylenklorid, etylendiklorid, kloro-form, trikloretylen, s-tetrakloretan og karbontetraklorid etc. I henhold til en foretrukket utførelse av dette spesielle reaksjonstrinn, kan det reaksjons-inerte, aprotiske, organiske oppløsningsmiddelsystem også inneholde en mindre mengde av den forgrenede alkanol som svarer til det ønskede ester-sluttprodukt, dvs. enten isopropanol eller tert-butanol, etter hva som er aktuelt, for å "sprite opp" ovennevnte aprotiske, organiske oppløsningsmiddelsystem. Foretrukne mindre mengder forgrenet alkanol (C3.4) for anvendelse i denne forbindelse, vil være fra 0,5 til 5,0 volum% av den totale mengden av anvendt opp-løsningsmiddel. Generelt utføres ester-dannelses-trinnet ifølge oppfinnelsen, vanligvis i det ovenfor beskrevne opp-løsningsmiddelsystem ved en temperatur fra 0°C til 50°C og et trykk som er minst atmosfærisk, inntil kondensasjons-reaksjonen for å danne det ønskede isopropyl- eller tert-butyl-4-(3,4-diklorfenyl)-4-ketobutanoat, i det vesentlige er fullstendig. Dette vil således ofte kreve en periode på minst 18 timer, når omsetningen mest bekvemt utføres ved omtrent romtemperatur (ca. 20°C). Efter fullførelse av dette spesielle reaksjonstrinn, isoleres det ønskede isopropyl-eller tert-butyl-esterprodukt lett fra reaksjonsblandingen på konvensjonell måte, dvs. ved først å fjerne overskudd av isopropylen- eller isobutylen-gass ved egnede avdampnings-eller destillasjons-teknikker, og derefter utgni den resulterende destillasjonsrest med mettet, vandig, natriumbikarbonat-oppløsning for å regulere pH til en verdi som er svakt basisk, fulgt av separering av lagene og påfølgende inndampning av det tørrede organiske lag, hvilket til slutt gir den ønskede forgrenede ester. Sistnevnte produkt kan derefter renses ytterligere ved hjelp av kolonnekromatografi over silikagel, i henhold til standard metoder velkjent for fagfolk på området.
4-ketobutansyreester-mellomproduktet oppnådd i trinn (a) reduseres derefter til den tilsvarende chirale 4-(3,4-diklor-fenyl)-(4R)-hydroksybutanoat-ester i trinn (b), ved anvendelse av et passende, asymmetrisk karbonyl-reduksjonsmiddel som kan redusere et keton i nærvær av en karboksylsyreester-gruppe. Denne kategori omfatter for foreliggende formål, fortrinnsvis chirale reduksjonsmidler som katalysator, dvs. de optisk aktive oksazaborolidin-forbindelsene kjent som (S)-tetrahydro-1-metyl-3,3-difenyl-lH,3H-pyrrolo[1,2-c][1,3,2]okazaborol, (S)-tetrahydro-1,3,3-trifenyl-lH,3H-pyrrolo[1,2-c] [1,3,2]-oksazaborol og (S)-tetrahydro-l-n-butyl-3,3-difenyl-lH,3H-pyrrolo[1,2-c][1,3,2]oksazaborol, når de anvendes sammen med boran eller boran-dimetylsulfid-kompleks [se E. J. Corey et al., i Journal of Organic Chemistry, vol. 53, s. 2861 (1988) og D. J. Mathre et al., i Journal of Organic Chemistry, vol. 56, s. 751 (1991)]. Støkiometrisk, asymmetrisk karbonyl-reduksjonsmiddel for anvendelse i denne forbindelse, omfatter de optisk aktive forbindelsene (R)-BINAL-H og (+)-diisopino-kamfenylklorboran (begge kjent på området som chirale reduksjonsmidler). Generelt utføres reduksjonstrinnet i et reaksjons-inert polart eller ikke-polart, aprotisk, organisk oppløsningsmiddel ved en temperatur fra -15°C til 40°C, og fortrinnsvis fra 0°C til 25°C, inntil reduksjonen for å danne den ønskede (4R)-hydroksy-forbindelsen, dvs. det ønskede isopropyl- eller tert-butyl-4-(3,4-diklorfenyl)-(4R)-hydroksy-butanoat -mellomprodukt , er i det vesentlige fullstendig. Foretrukne polare eller ikke-polare, aprotiske, organiske
oppløsningsmidler for anvendelse i denne forbindelse, omfatter acetonitril, benzen, toluen og etere så som dietyleter, diisopropyleter, di-n-butyleter, tetrahydrofuran, dioksan og 1,2-dimetoksyetan. En foretrukket utførelsesform innbefatter anvendelse av boran som støkiometrisk reduksjonsmiddel med (S)-tetrahydro-1-metyl-3,3-difenyl-1H,3H-pyrrolo[1,2-c][1,3,2]oksazaborol som katalysator som angitt ovenfor, idet reduksjons-trinnet fortrinnsvis utføres i nærvær av en cyklisk eter så som dioksan eller tetrahydrofuran. Selv om de molare mengder av reaktant og reagens generelt ikke er kritisk i denne forbindelse, er det i praksis vanligvis foretrukket å anvende et overskudd i mol av utgangs-ketoforbindelsen i forhold til både boran-reduksjonsmidlet og den chirale oksazaborolidin-katalysatoren, f.eks. er molforhold fra 20:12:1 til 100:60:1 av ketosubstrat/reduksjonsmiddel/katalysator funnet å være nyttige i denne spesielle forbindelse. Efter at omsetningen er fullstendig, gjenvinnes det ønskede isopropyl-eller tert-butyl-4-(3,4-diklorfenyl)-(4R)-hydroksybutanoat-mellomprodukt lett fra reaksjonsblandingen ved vanlige metoder, eller anvendes som det er (dvs. in situ) i neste reaksjons-trinn, uten at ytterligere rensning egentlig er nødvendig.
Det neste trinn (c) i den totale fremgangsmåte for fremstilling av den ønskede (4S)-4-(3,4-diklorfenyl)-3,4-dihydro-1(2H)-naftalenon-forbindelsen omfatter sulfonylering (dvs. forestring) av (4R)-hydroksybutansyre-esteren oppnådd i trinn (b), med et organisk sulfonylhalogenid med formelen RX, hvor R er metansulfonyl, benzensulfonyl eller p-toluensulfonyl, og X er klor eller brom. Denne spesielle omsetningen utføres normalt i et reaksjonsinert, organisk oppløsningsmiddel ved å behandle nevnte (4R)-hydroksy-ester med minst en ekvivalent mengde i mol av det organiske sulfonylhalogenid under i det vesentlige vannfrie betingelser og i nærvær av en egnet mengde, dvs. minst en ekvivalent mengde, av en passende standard base. Generelt utføres omsetningen ved en temperatur fra -20°C til 40°C i en periode som er tilstrekkelig til å sikre at sulfonyleringen av (4R)-hydroksy-gruppen på substrat-molekylet er i det vesentlige fullstendig. Dette siste punk-tet krever vanligvis en periode på minst 15 minutter, og fortrinnsvis en periode på 0,5 til 24 timer, selv om det i praksis ofte er funnet mest hensiktsmessig å utføre omsetningen ved 0-10°C. Selv om et hvilket som helst inert, organisk oppløsningsmiddel kan anvendes for omsetningen, foretrekkes generelt å anvende slike oppløsningsmidler som aromatiske hydrokarboner, halogenerte lavere hydrokarboner, lavere dialkyletere, dioksan og tetrahydrofuran. Foretrukne aromatiske hydrokarboner omfatter benzen, toluen og xylen; foretrukne halogenerte lavere hydrokarboner omfatter metylenklorid,. kloroform, etylendiklorid og s-tetrakloretan; mens foretrukne lavere dialkyletere omfatter dietyleter, diisopropyleter og di-n-butyleter. Passende standard basiske midler for anvendelse ved denne fremgangsmåten, omfatter alkalimetall- og jordalkalimetall-oksyder, -bikarbonater og
-karbonater, så som magnesiumoksyd, natriumbikarbonat, natri-umkarbonat og magnesiumkarbonat, så vel som tertiære aminer så som trietylamin, N,N-dimetylanilin, pyridin, pikolin, lutidin, kollidin og kinolin. Det skal bemerkes at det anvendte standard basiske middel må være til stede i en tilstrekkelig mengde til å nøytralisere det frigjorte hydrogenhalogenid dannet ved omsetningen. Trietylamin er den mest foretrukne base, eftersom denne lett kan fjernes fra reaksjonsblandingen i form av det vannoppløselige trietylaminhydrohalogenid-salt som dannes som et biprodukt ved omsetningen. Selvfølgelig kan reaksjonsforløpet lett følges ved hjelp av tynnskikt-kromatografi, for derved å bestemme reaksjonstidene som er tilstrekkelige til å oppnå fullstendig omsetning og samtidig unngå unødvendige oppvarmningsomkostninger og unødvendig lang reaksjonstid, noe som ofte kan øke mengden av uønsket biprodukt -dannelse og derved redusere de ønskede utbytter. Når omsetningen er fullstendig, gjenvinnes (4R)-metansulfonyl-, (4R)-benzensulfonyl- eller (4R)-p-toluensulfonyl-derivatet av 4-(3,4-diklorfenyl)-(4R)-hydroksybutanoat-esteren fremstilt på denne måten, hensiktsmessig fra reaksjonsblandingen ved først å behandle denne med vann og derefter oppsamle de fraskilte
organiske lag, fulgt av inndampning av oppløsningsmidlet under redusert trykk, hvilket til slutt gir det ønskede sulfonyl-derivat i en i alt vesentlig ren form. Dette produktet kan også anvendes som det er for neste reaksjonstrinn, uten at ytterligere rensning er nødvendig.
Det fjerde trinn (d) i den totale flertrinns fremgangsmåten ifølge foreliggende oppfinnelse innbefatter at isopropyl-eller tert-butyl-(4R)-sulfonyloksybutansyreesteren oppnådd i trinn (c), underkastes en kobber-koblingsreaksjon med dilitium-difenyl(cyano)kuprat med formelen ø2Cu(CN)Li2 i et reaksjonsinert, aprotisk, organisk oppløsningsmiddel, så som en cyklisk eter eller en lavere dialkyleter ved en temperatur fra -80°C til 20°C, for å bevirke en stereokjemisk utskiftning av den organiske (4R)-sulfonyloksygruppen i (4R)-sulfonyloksy-butansyre -esteren, med fenylgruppen i dilitium-difenylkuprat-reagenset, og således selektivt danne det tilsvarende isopropyl- eller tert-butyl-4-(3,4-diklorfenyl)-(4R)-fenyl-butanoat. Foretrukne cykliske etere for anvendelse som reaksjons-inerte, aprotiske, organiske oppløsningsmidler i denne forbindelse, omfatter tetrahydrofuran og dioksan, mens foretrukne lavere dialkyletere for samme formål, omfatter metyl-tert-butyleter, dietyleter, diisopropyleter og di-n-butyleter etc. Ved en foretrukket utførelsesform, vil mol-forholdet mellom (4R)-sulfonyloksybutansyreester og dilitium-dif enyl (cyano) kuprat vanligvis variere fra henholdsvis 1:1 til 1:3, idet det mest foretrukne.molforhold er i nærheten av 1:2 for foreliggende formål. Generelt utføres den stereospesifikke omsetningen ved temperaturer som ligger innenfor det omtrentlige område -80°C til 20°C som angitt ovenfor, idet foretrukne temperaturer vanligvis er godt innenfor området fra
-70°C til -10°C, og mest foretrukket, innen området -55°C
til -10°C, i det minste inntil den stereospesifikke reaksjonen i det vesentlige er fullstendig. I praksis fullføres sistnevnte trinn vanligvis i løpet av en tid som fortrinnsvis er minst 2 timer, og mer foretrukket, i løpet av en periode på 5 til 18 timer.. Når den stereospesifikke fenylerings-reaksjonen er fullført, gjenvinnes den ønskede isopropyl- eller tert-
butyl-4- (3,4-diklorfenyl)-(4R)-fenylbutanoat-forbindelsen lett fra ovennevnte reaksjonsblanding ved først å behandle denne med en is/vann blanding inneholdende en svak syre, så som mettet, "vandig ammoniumklorid, for å bevirke hydrolyse av det resulterende reaksjons-kompleks, fulgt av ytterligere omrøring for å frembringe en klar separering av de to fasene, og derefter isolere det ønskede produkt fra den eteriske, organiske fase, idet sistnevnte trinn fortrinnsvis utføres ved avdampning av oppløsningsmidlet, fulgt av ytterligere rensning av den gjenværende oljen ved kolonnekromatografi på silikagel med eluering med 5% etylacetat/n-heksan, hvilket gir det rene ester-mellomprodukt, dvs. ovennevnte isopropyl- eller tert-butyl-4- (3,4-diklorfenyl)-(4R)-fenylbutanoat-forbindelse.
Det femte og siste trinn (e) i flertrinns fremgangsmåten ifølge oppfinnelsen, omfatter cyklisering av den stereospesifikke (4R)-fenylerte n-butansyreester oppnådd i trinn (d), dvs. isopropyl- eller tert-butyl-4-(3,4-diklor-fenyl) -(4R)-fenylbutanoatet, i et reaksjons-inert, aprotisk, organisk oppløsningsmiddel i nærvær av en protisk syre eller Lewis syre katalysator ved en temperatur fra -20°C til 180°C, inntil den intramolekylære ringslutning i 4-(3,4-diklorfenyl)-(4R)-fenylbutansyre-mellomproduktet (som først dannes in situ), er i det vesentlige fullstendig, hvilket gir det ønskede sluttprodukt, dvs. (4S)-4-(3,4-diklorfenyl)-3 , 4-dihydro-1(2H)-naftalenon, i en optisk meget ren form (og i høyt utbytte). Foretrukne, reaksjons-inerte, aprotiske, organiske oppløsningsmidler for anvendelse i denne forbindelse, omfatter karbondisulfid, nitrobenzen, forskjellige nitro-alkaner så som nitrometan og nitroetan, aromatiske hydrokar-bon-oppløsningsmidler så som benzen, toluen og xylen, så vel som halogenerte benzen-forbindelser så som o-diklorbenzen og brombenzen, i tillegg til forskjellige halogenerte lavere hydrokarboner, så som metylenklorid, etylendiklorid, trikloretylen, s-tetrakloretan og karbontetraklorid, etc. Foretrukne protisk syre eller Lewis syre katalysatorer for anvendelse ved ringslutnings-reaksjonen omfatter svovelsyre, trifluormetansulfonsyre, fluorhydrogensyre, metansulfonsyre, polyfosfor-syre, fosforpentoksyd, aluminiumklorid, fosforpentaklorid, titantetraklorid og forskjellige sure ionebytter-harpikser, idet de mest foretrukne er de fire første protiske syrene. Ved en foretrukket utførelsesform av dette trinn, er mol-forholdet mellom den stereospesifikke fenylerte n-butansyreester anvendt som utgangsmateriale, og syrekatalysator i området fra 10:1,0 til 1,0:90,0, idet det mest foretrukne for-holdet fenylert n-butansyreester/syrekatalysator er fra 1,0:1,0 til 1,0:50,0. I praksis utføres omsetningen fortrinnsvis ved en temperatur fra 15°C til 145°C, idet det mest foretrukne temperaturområde er mellom 15-100°C. I det tilfelle den anvendte sure katalysator er en protisk syre, så som svovelsyre, trifluormetansulfonsyre eller metansulfonsyre, er det foretrukne temperaturområde generelt mellom 15-100°C som nevnt ovenfor, og mest foretrukket mellom 20-100°C. Når den anvendte protiske syren er fluorhydrogensyre, er det foretrukne temperaturområde generelt mellom 15-100°C, som angitt ovenfor, og mest foretrukket, mellom 15-30°C, for dette formål. Når dette reaksjonstrinn er fullført, gjenvinnes lett den ønskede (4S)-4-(3,4-diklorfenyl)-3,4-dihydro-l(2H)-naftalenon-forbindelse fra reaksjonsblandingen på konvensjonell måte som er vanlig for denne type reaksjoner, nemlig ved først å behandle reaksjonsblandingen med is, derefter gjøre det således oppnådde vandige medium basisk og omrøre dette ytterligere for å bevirke separering av de to fasene, og derefter isolere produktet fra den organiske fasen, idet sistnevnte trinn fortrinnsvis utføres ved avdampning av oppløsningsmidlet, fulgt av ytterligere rensning av det resulterende oljeaktige residuum, fortrinnsvis ved kolonnekromatografi over silikagel, etc. På denne måten er den nye fem-trinns fremgangsmåten ifølge oppfinnelsen for fremstilling av den nye og verdifulle (4S)-4-(3,4-diklorfenyl)-1(2H)-naftalenon-forbindelsen fra den kjents 4-(3,4-diklorfenyl)-ketobutansyre, i det vesentlige fullført.
Utgangsmaterialet, 4-(3,4-diklorfenyl)-4-ketobutansyre, som kreves for utførelse av den femtrinns fremstillingsmetoden som den totale fremgangsmåten ifølge oppfinnelsen omfatter, er en kjent forbindelse som lett kan syntetiseres av fagfolk på området, ved å starte med vanlige kjemiske midler og anvende vanlige metoder innen organisk syntese. F.eks. kan denne spesielle forbindelsen lett fremstilles ved å anvende metoden ifølge E. A. Steck et al, som beskrevet i Journal of the American Chemical Society, vol. 75, s. 1117 (1953).
Som angitt ovenfor er (4S)-4-(3,4-diklorfenyl)-3,4-dihydro-1(2H)-naftalenon-sluttproduktet, tilveiebragt ved flertrinns fremgangsmåten ifølge oppfinnelsen, et verdifullt mellomprodukt som fører til det antidepressive midlet kjent som sertralin eller cis-(IS)(4S)-N-metyl-4-(3,4-diklorfenyl)-1,2,3,4-tetrahydro-1-naftalenamin ved metoder beskrevet i den ovenfor angitte kjente teknikk. Nærmere bestemt omdannes (4S)-4-(3,4-diklorfenyl)-3,4-dihydro-l(2H)-naftalenon først til (4S)-N-[4-(3,4-diklorfenyl)-3,4-dihydro-l(2H)-naftalenylidin]metanamin og derefter til slutt til det ønskede cis-(IS)(4S)-N-metyl-4-(3,4-diklorfenyl)-1,2,3,4-tetrahydro-1-naftalenamin ved kjente metoder på området, som tidligere beskrevet av W. M. Welch, Jr. et al, i US-patent 4.536.518, så vel som i Journal of Medicinal Chemistry, vol. 27, nr. 11, side 1508 (1984), for den tilsvarende serie forbindelser hvor utgangsmaterialet er den racemiske form av 4-(3,4-diklor-fenyl)-1(2H)-naftalenon. I foreliggende tilfelle amineres først det optisk aktive keton, (4S)-4-(3,4-diklorfenyl)-1(2H)-naftalenon reduktivt, hvilket gir det chirale cis-N-metyl-4-(3,4-diklorfenyl)-1,2,3,4-tetrahydro-l-naftalenamin, og dette siste produktet separeres derefter ved kromatografi, for til slutt å gi det ønskede, medisinske sluttprodukt, som er sertralin.
Som angitt ovenfor tilveiebringer således den nye fremgangsmåten ifølge foreliggende oppfinnelse den nye og verdifulle (4S)-enantiomeren kjent som (4S)-4-(3,4-diklorfenyl)-3,4-dihydro-l(2H)-naftalenon, i ren form og i høyt utbytte, ved en enestående femtrinns metode. Dette gir igjen en vesentlig forbedring av den totale syntese av sertralin ved anvendelse av den asymmetriske vei, som ikke er beskrevet tidligere, hvorved noen av de ovenfor beskrevne ulempene ved de kjente fremgangsmåter nå i stor grad unngås.
Eksempel - 1
En godt omrørt blanding bestående av 5,0 g (0,02 mol) 4-(3,4-diklorfenyl)-4-ketobutansyre [E. A. Steck et al, Journal of the American Chemical Society, vol. 75, side 1117 (1953)] dispergert i 100 ml 1,2-diklorbenzen (o-diklorbenzen), som også inneholdt 1,0 ml tert-butanol og 1,0 ml konsentrert svovelsyre, ble behandlet med 31 g (0,5 mol) isobutylen-gass som ble" kondensert inn i blandingen ved hjelp av en tørris-avkjølt stav. Den resulterende reaksjonsblandingen ble derefter omrørt ved romtemperatur (ca. 20°C) i en periode på 18 timer. Efter at dette trinnet var fullført, ble overskudd av isobutylen fjernet ved destillering, og den gjenværende væsken som utgjorde destillasjonsresten, ble derefter blandet med 100 ml mettet, vandig natriumbikarbonat-oppløsning og derefter omrørt i en periode på 30 minutter, hvilket ga et medium med pH 8,0. De to væske-lagene ble derefter separert, og det organiske laget ble tatt vare på og derefter tørret over vannfritt magnesiumsulfat. Efter fjernelse av tørremidlet ved hjelp av filtrering og oppløsningsmidlet ved hjelp av inndampning under redusert trykk, fikk man 8,31 g urenset tert-butyl-esterprodukt i form av en gjenværende olje. Rensning av dette siste materialet ble derefter utført ved kolonnekromatografi på silikagel (90 g), under anvendelse av en 10% etylacetat/n-heksan-oppløsning som elueringsmiddel, hvilket ga 5,64 g (92%) rent tert-butyl-4-(3 , 4-diklorfenyl)-4-ketobutanoat som en klar, farveløs olje. Det rene produktet ble karakterisert ved data for kjernemagnetisk resonans, i tillegg til element-analyse.
NMR-data: <13>C-NMR (CDC13) 196,3, 171,9, 137,7, 136,3, 133,4, 130,8, 130,1, 127,1, 80,9, 33,5, 29,3, 28,1.
Analyse beregnet for C14H16C1203: C 55,46; H 5,32
Funnet: C 55,32; H 5,29.
Eksempel 2
En oppløsning bestående av 3,0 g (0,009 mol) tert-butyl-4-(3,4-diklorfenyl)-4-ketobutanoat (produktet ifølge Eksempel 1) oppløst i 3,0 ml tetrahydrofuran ble satt separat, men samtidig med 5,94 ml av en IM oppløsning av boran (0,00594 mol) dispergert i tetrahydrofuran, ved hjelp åv en dobbel sprøytepumpe i løpet av 40 minutter, til en godt omrørt opp-løsning bestående av 137 mg (0,0005 mol) (S)-tetrahydro-1-metyl-3,3-difenyl-lH,3H-pyrrolo[1,2-c] [1,3,2]oksazaborol [E. J. Core"y et al, Journal of Organic Chemistry, vol. 53, side 2861 (1988)] oppløst i 6 ml tetrahydrofuran ved 0°C. Da det doble, samtidige tilsetningstrinnet var fullført, ble den resulterende reaksjonsblandingen omrørt ved romtemperatur (ca. 20°C) i en periode på 3 0 minutter og derefter behandlet med 9,6 ml metanol, fulgt av videre omrøring i en ytterligere 30 minutters periode. De organiske oppløsningsmidlene ble derefter fjernet fra reaksjonsblandingen under vakuum, fulgt av tilsetning av 3 0 ml metylenklorid til det resulterende residuum, hvilket ga en ny organisk fase. Denne ble derefter vasket to ganger med friske 25 ml porsjoner av en fosfat pH 4 buffer og derefter én gang med 25 ml vann, og ble derefter tørret over vannfritt magnesiumsulfat. Efter fjernelse av tørremidlet ved hjelp av sugefiltrering og oppløsningsmidlene ved hjelp av inndampning under redusert trykk, fikk man endelig 3,17 g (105%) urenset tert-butyl-4-(3,4-diklorfenyl)-(4R)-hydroksybutanoat. Dette materialet ble anvendt som det var i neste reaksjonstrinn, uten at ytterligere rensning var nødven-dig.
Eksempel 3
Til en godt omrørt oppløsning bestående av 2,96 g (0,0097 mol) tert-butyl-4-(3,4-diklorfenyl)-(4R)-hydroksybutanoat (produktet fra Eksempel 2) oppløst i 48 ml metylenklorid inneholdende 2,02 ml (0,014 mol) trietylamin ved 0°C, ble dråpevis langsomt satt 1,04 ml (0,0106 mol) metansulfonylklorid. Etter at dette trinn var fullført, ble den resulterende reaksjonsblandingen omrørt ved romtemperatur (ca. 2 0°C)
i en periode på 20 minutter og derefter behandlet med 25 ml iskaldt vann, og de resulterende faser fikk separeres. Det fraskilte, organiske lag ble derefter vasket med 25 ml 3N" vandig saltsyre og derefter med 25 ml mettet, vandig natriumbikarbonat og 25 ml saltoppløsning, fulgt av tørring over vannfritt magnesiumsulfat. Efter fjernelse av tørremidlet ved sugefiltrering og oppløsningsmidlet ved inndampning under redusert trykk, fikk man endelig 3,90 g (97%) rå (4R)-mesyl-ester, "dvs. tert-butyl-4-(3,4-diklorfenyl)-(4R)-metansulfonyl-oksybutanoat, som ble anvendt som sådant i neste reaksjons-trinn (dvs. kobber-koblings-trinnet) uten at ytterligere rensning var nødvendig.
Eksempel 4
En godt omrørt suspensjon bestående av 867 mg (0,00968 mol) kobber(I)cyanid i 30 ml dietyleter ved -20°C ble dråpevis behandlet med 20 ml av en 0,96M oppløsning av fenyllitium (0,0192 mol) i dietyleter i løpet av en 10 minutters tilsetningsperiode, for å danne dilitium-difenyl(cyano)kuprat [ø2Cu (CN) Li2] in situ. Ef ter at dette trinnet var fullført, ble reaksjonsblandingen omrørt ved -20°C i en periode på 3 0 minutter og derefter ved 0°C i en ytterligere periode på 3 0 minutter før den til slutt ble avkjølt til -45°C. Derefter ble en oppløsning bestående av 2,0 g (0,00484 mol) tert-butyl-4-(3,4-diklorfenyl)-(4R)-metansulfonyloksybutanoat (produktet fra Eksempel 3) oppløst i 5 ml dietyleter satt til den omrørte reaksjonsblandingen inneholdende dilitium-difenyl(cyano)kuprat i løpet av en 10 minutters periode, og den resulterende blandingen ble derefter omrørt ved -45°C i 16 timer. Den således oppnådde reaksjonsblandingen ble derefter behandlet med 90 ml mettet, vandig ammoniumklorid-oppløsning og 90 g is, og ble derefter omrørt i en periode på 1 time. De to fasene som nu ble dannet, ble derefter separert, og det vandige laget ble igjen ekstrahert med en ny porsjon dietyleter. De to fråskil-te eter-ekstraktene ble derefter blandet og så tørret over vannfritt magnesiumsulfat, filtrert, og det resulterende filtrat ble derefter konsentrert i vakuum, hvilket ga 2,15 g av en ble"kgul olje. Rensning av dette siste materialet ble derefter utført ved kolonnekromatografi på silikagel (63 g) under anvendelse av en 5% etylacetat/n-heksan-oppløsning som elueringsmiddel, hvilket til slutt ga 1,25 g (70%) rent tert-butyl-4- (3 , 4-diklorf enyl) - (4R) -f enylbutanoat i form av en farveløs olje, [a] D<25> -4,00 (c = 1,15, benzen).
Analyse beregnet for C20H22Cl2O2: C 65,76; H 6,07
Funnet:" C 65,82; H 5,92.
Eksempel 5
Til en godt omrørt oppløsning bestående av 66 8 mg (0,00183 mol) tert-butyl-4-(3,4-diklorfenyl)-(4R)-fenyl-butanoat (produktet fra Eksempel 4) oppløst i 5,0 ml benzen ved omgivelsestemperatur (ca. 20°C), ble langsomt satt 5,0 ml (0,056 mol) trifluormetansulfonsyre. Den resulterende reaksjonsblandingen ble derefter omrørt og oppvarmet til 70°C og holdt der i en periode på 2 timer. Efter at dette trinn var fullført, ble den omrørte reaksjonsblandingen avkjølt til omgivelsestemperatur og derefter behandlet med 20 g is, fulgt av regulering av pH-verdien i det resulterende vandige medium til en ny verdi på pH 13 ved tilsetning av 15 ml 4N vandig natriumhydroksyd-oppløsning. -De to lagene ble derefter separert, og det vandige laget ble ekstrahert med et likt volum metylenklorid. De to organiske lagene ble derefter samlet og ble derefter tørret over vannfritt magnesiumsulfat. Efter fjernelse av tørremidlet ved sugefiltrering og oppløsnings-midlet ved inndampning under redusert trykk, fikk man 612 mg av en lysegul olje som residuum. Rensning av dette siste materialet ved kolonnekromatografi over silikagel (18 g) under anvendelse av en 15% etylacetat/n-heksan-oppløsning som elueringsmiddel, ga da 500 mg (94%) (4S)-4-(3,4-diklorfenyl)-3 , 4-dihydro-l (2H)-naf talenon, [a] D25 +55, 7° (c = 1,01, aceton), dvs. et 93:7 forhold av enantiomerer eller en optisk renhet på 86% uttrykt som den prosentvise mengde av enantiomert overskudd (% ee) .
Eksempel 6
En suspensjon av 2,92 g (0,008 mol) tert-butyl-4-(3,4-diklorfenyl)-(4R)-fenylbutanoat (produktet fra Eksempel 4) i 30 ml 30% vandig svovelsyre og 20 ml 98% eddiksyre oppvarmes til 80°C i en periode på 15 minutter, derefter til 60°C i en periode-på 5 timer og holdes til slutt ved romtemperatur (ca. 20°C) i en periode på 16 timer. Den resulterende sure oppløs-ningen konsentreres derefter i vakuum til et oljeaktig residuum, som derefter oppløses i en mettet, vandig natriumbikarbonat-oppløsning og derefter behandles med 3N saltsyre for å gi et bunnfall. Det faste produktet gjenvinnes så ved sugefiltrering og omkrystalliseres fra etanol/petroleter efter behandling med aktivt kull, for til slutt å gi rent 4-(3,4-diklorfenyl)-(4R)-butansyre, som i ethvert henseende var identisk med produktet fra Eksempel 7 beskrevet nedenfor.
Eksempel 7
Til en godt omrørt oppløsning av 690 mg (0,00234 mol) 4-(3,4-diklorfenyl)-(4R)-fenylbutanol (produktet fra Fremstilling F) oppløst i 45 ml aceton ved omgivelsestemperatur, ble satt 6,0 ml Jones reagens. Den resulterende reaksjonsblandingen ble derefter omrørt i en periode på 2 timer og reaksjonen derefter stanset ved tilsetning av 5,0 ml isopropanol. Efter omrøring av denne reaksjonsblandingen i en periode på 3 0 minutter, ble oppløsningsmidlene som allerede var tilstede, derefter fjernet under vakuum, hvilket ga et grønt, fast produkt som residuum. Sistnevnte produkt ble derefter tatt opp i vann og ekstrahert to ganger med separate 25 ml porsjoner metylenklorid. De to organiske fasene ble derefter blandet og tørret over vannfritt magnesiumsulfat.
Efter fjernelse av tørremidlet ved sugefiltrering og oppløsningsmidlet ved inndampning under redusert trykk, fikk
man til slutt 689 mg (95%) ren 4-(3,4-diklorfenyl)-(4R)-fenylbutansyre i form av en f arveløs olje, [ a] D25 -12 , 75° (c = 1,16, benzen). Det rene produktet ble videre karakterisert ved data for kjernemagnetisk resonans.
NMR-data: 'H NMR (CDC13) 6 7,36-7,06 (m, 8H) , 3,92 (t, J=7Hz, 1H), 2,43-2,22 (m, 4H).
Eksempel 8
Til en godt omrørt oppløsning bestående av 689 mg (0,00223 mol) 4 -(3,4-diklorfenyl)-(4R)- fenylbutansyre (produktet fra Eksempel 7) oppløst i 5,0 ml (0,056 mol) benzen ved omgivelsestemperatur, ble satt 5,0 ml trifluormetansulfonsyre. Den resulterende reaksjonsblandingen ble så oppvarmet ved 70°C i en periode på 2 timer, og derefter avkjølt, og reaksjonen ble stanset med 20 g is. pH i oppløsningen ble derefter regulert til pH 12 ved tilsetning av 14,5 ml 4N vandig natriumhydroksyd. Den resulterende basiske oppløsningen ble derefter ekstrahert to ganger med separate 3 0 ml porsjoner metylenklorid, og de to organiske fasene ble derefter samlet og tørret over vannfritt magnesiumsulfat. Efter fjernelse av tørremidlet ved sugefiltrering og oppløsningsmidlet ved inndampning under redusert trykk, fikk man 692 mg råprodukt i form av en lysegul olje som raskt begynte å krystallisere ved henstand. Det faste produktet ble derefter oppsamlet ved sugefiltrering og ble så kromatografert på en silikagelkolonne, under anvendelse av etylacetat/heksan som elueringsmiddel, for til slutt å gi 592 mg (91%) rent (4S)-4-(3,4-diklorfenyl)-3,4-dihydro-l(2H)-naftalenon i form av et hvitt, krystallinsk, fast stoff, [a] D25 +58, 3 (c = 1,01, aceton). Dette innebærer en optisk renhet på 88,6% uttrykt som prosent-mengde enantiomert overskudd (% ee). Det rene produktet ble videre karakterisert ved data for kjernemagnetisk resonans, massespektroskopi og data for infrarød absorpsjon, i tillegg til elementæranalyse, og ble funnet i ethvert henseende å være identisk med produktet fra Eksempel 8.
Fremstilling A
Til en godt omrørt oppløsning bestående av 100 g (0,40 mol) racemisk eller ( + )-4-(3,4-diklorfenyl)-4-ketobutansyre [E. A. Steck et al, Journal of the American Chemical Society, vol. 75, s. 1117 (1953)] oppløst i 610 ml IN vandig natriumhydroksyd ved omgivelsestemperatur (ca. 20°C), ble satt 8,53 g (0,225 mol) pulverformig natriumborhydrid i små oppdelte porsjoner, mens temperaturen i blandingen hele tiden ble holdt under 35°C. Efter at dette trinn var fullført, ble den resulterende, vandige, basiske reaksjonsblandingen (pH > 10) derefter omrørt ved omgivelsestemperatur i en periode på 18 timer og derefter videre avkjølt til en temperatur under 5°C før den ble surgjort med 73 ml konsentrert saltsyre til pH 1,0. Den sure, vandige oppløsningen ble derefter ekstrahert to ganger med separate 500 ml porsjoner metylenklorid, og de samlede organiske ekstraktene ble derefter vasket suksessivt med to 150 ml porsjoner vann og to 50 ml porsjoner saltoppløsning, fulgt av tørring på vanlig måte over vannfritt magnesium-sulf at. Efter fjernelse av tørremidlet ved sugefiltrering ble metylenklorid-oppløsningen inneholdende (±)-4-(3,4-diklor-fenyl)-4-hydroksybutansyre satt til en godt omrørt oppløsning bestående av 69,68 g (0,422 mol) D-(+)-efedrin oppløst i 1660 ml metylenklorid ved omgivelsestemperatur, og ble derefter podet og fikk stå under omrøring natten over ved samme temperatur i en periode på ca. 16 timer. Det således oppnådde hvite, faste efedrin-salt ble derefter gjenvunnet fra reaksjonsblandingen ved sugefiltrering og vasket på filter-trakt med 100 ml frisk metylenklorid, hvilket ga (efter tør-ring i vakuum til konstant vekt) 108,6 g av det diastereoisomere D-(+)-efedrin-salt av (±)-4-(3,4-diklorfenyl)-4-hydroksybutansyre, [a] D25 + 22 , 6° (c = 1, metanol) .
Det ovenfor isolerte diastereoisomere salt (108,6 g) ble derefter oppløst i 4000 ml metylenklorid, og den resulterende oppløsningen ble konsentrert i vakuum til et totalt volum på 2100 ml.- Et hvitt, fast produkt ble raskt utfelt, og den således oppnådde suspensjon ble da videre omrørt i en periode på ca. 16 timer. Det utfelte salt-produktet ble derefter oppsamlet ved sugefiltrering og tørret til konstant vekt, hvilket ga 46,4 g av et hvitt, fast stoff, [ a] D25 + 30 , 2 (c = 1, metanol). Denne fraksjonen ble blandet med 25,3 g av et salt-produkt med en optisk rotasjonsverdi på [a] D25 +3 0 , 7° (c = 1, metanol) som var oppnådd ved en tidligere fremstilling, og de samlede fraksjoner ble oppløst i 9000 ml frisk metylenklorid og derefter konsentrert i vakuum til et totalt volum på 1450 ml. Et hvitt, fast produkt ble igjen raskt utfelt fra oppløs-ningen og ble derefter omrørt som en suspensjon i en periode på ca. 16 timer. Det således utfelte salt-produktet ble derefter oppsamlet ved sugefiltrering som tidligere, og vasket på filtertrakten med 200 ml frisk metylenklorid, hvilket til slutt ga (efter tørring i vakuum til konstant vekt) 63 g av et hvitt, fast produkt som var det rene D-(+)-efedrin-salt av 4-(3 , 4-diklorf enyl) -4 (4R) -hydroksybutansyre, [ a] D<25> + 29 , 8° (c = 1, metanol).
Det ovenfor isolerte rene diasteroisomere saltet (56 g) ble derefter oppløst i 122 ml vann som også inneholdt 110 ml metylenklorid og 91 ml konsentrert saltsyre, og den resulterende blandingen ble omrørt ved omgivelsestemperatur i en periode på 1 time og ble derefter oppvarmet til 45°C i en periode på 1,75 timer. Efter fullførelse av dette trinn ble den resulterende reaksjonsblandingen igjen avkjølt til omgivelsestemperatur, og 130 ml vann og 130 ml metylenklorid ble derefter tilsatt, fulgt av filtrering av den endelige blandingen gjennom Celite. De to fasene i det resulterende filtrat ble derefter separert, den vandige fasen ble ekstrahert med frisk metylenklorid, og ekstrakten ble derefter blandet med den-organiske fasen som var tatt vare på. De samlede organiske ekstrakter ble derefter vasket suksessivt med 130 ml mettet, vandig natriumbikarbonat og 13 0 ml vann og derefter tørret over vannfritt magnesiumsulfat. Efter fjernelse av tørremidlet ved filtrering og oppløsningsmidlet ved inndampning under redusert trykk, fikk man endelig 30,1 g rent, chiralt S-(3,4-diklorfenyl)-dihydro-2(3H)-furanon i form av et hvitt, fast stoff, sm.p. 54-55°C; [a] D25 +12,3° (c = 1, metanol) .
Fremstilling B
En godt omrørt suspensjon bestående av 1,53 g (0,04 mol) litiuma"luminiumhydrid i 16 ml tetrahydrof uran, ble avkjølt i et isbad under en tørr nitrogenatmosfære og behandlet med 10 g (0,0403 mol) av det chirale lakton-produkt fra Fremstilling A oppløst i 48 ml tetrahydrofuran, idet sistnevnt oppløsning ble satt dråpevis til den ovennevnte suspensjonen. Reaksjonsblandingen ble derefter omrørt i en periode på 1 time i et isbad, fulgt av omrøring ved 25°C i en periode på 1 time og derefter ved 60°C i en periode på 1,5 timer. Efter fullføring av dette trinn ble reaksjonsblandingen avkjølt og behandlet med 1,53 ml vann, 1,53 ml 15% vandig natriumhydroksyd og endelig med 4,6 ml vann. 30 ml tetrahydrofuran ble da tilsatt, og omrøring ble fortsatt i en periode på 16 timer. Den således oppnådde reaksjonsblandingen ble derefter filtrert gjennom magnesiumsulfat under vakuum, og oppløsningsmidlet som var igjen i blandingen ble derefter fjernet ved inndampning under redusert trykk, hvilket .til slutt ga 10,33 g 4-(3,4-diklorfenyl) - (4R) -hydroksybutanol i form av et hvitt., fast stoff, [a]D<25> + 36 , 7° (c = 1,76, aceton). Det rene produktet ble videre karakterisert ved data for kjernemagnetisk resonans og massespektroskopi, i tillegg til elementær-analyse.
Analyse beregnet for C10H12Cl2O2: C 51,09; H 5,14
Funnet: C 51,17; H 5,12.
Fremstilling C
En godt omrørt oppløsning bestående av 10,33 g (0,0041 mol) 4-(3,4-diklorfenyl)-(4R)-hydroksybutanol (produktet fra
Fremstilling B) og 5,48 g (0,0806 mol) imidazol oppløst i 93 ml dimetylformamid, ble avkjølt i et isbad under en tørr nitrogenatmosfære og behandlet med 6,99 g (0,046 mol) tert-butyl-dimetylsilylklorid, som ble tilsatt i én porsjon. Omrøring ble fortsatt i en periode på 18 timer, i løpet av hvilken tid isbadet fikk smelte av seg selv. Den resulterende reaksjonsblandingen ble derefter bråkjølt omvendt (quenched inversely) i 1000 ml vann og ekstrahert fire ganger med separate 10 0 ml porsjoner heksan. De samlede organiske lagene ble derefter vasket med to 2 00 ml porsjoner vann og tørret over vannfritt magnesiumsulfat. Efter fjernelse av tørremidlet ved sugefiltrering og oppløsningsmidlet ved inndampning under redusert trykk, fikk man 15,25 g råprodukt i form av en farve-løs olje. Dette siste produktet ble derefter kromatografert på en silikagelkolonne, under anvendelse av etylacetat/heksan (1:3 efter volum) som elueringsmiddel, hvilket endelig ga 13,85 g (98%) ren tert-butyl-dimetylsilyl-4-(3,4-diklorfenyl)-(4R)-hydroksybutyleter i form av en farveløs olje, [a] D25 +21,49° (c = 1,24, aceton). Det rene produktet ble videre karakterisert ved data for kjernemagnetisk resonans, massespektroskopi og infrarød absorpsjon.
Fremstilling D
Til en godt omrørt oppløsning bestående av 1,74 g (0,00498 mol) av det monosilylerte diol-produktet fra Fremstilling C oppløst i 24 ml metylenklorid som var avkjølt i et is/salt-bad, ble dråpevis satt 1,04 ml (0,00748 mol) trietylamin, fulgt av 0,535 ml (0,00548 mol) metansulfonylklorid på samme måte. Efter at dette trinnet var fullført, ble den resulterende reaksjonsblandingen omrørt ved is/salt-bad-temperaturer i en periode på 15 minutter, ble derefter behandlet med 25 ml iskaldt vann, og de resulterende fasene fikk så separeres. Det fraskilte organiske lag ble derefter vasket med 12 ml kald 10% kald, vandig saltsyre og derefter med 12 ml mettet, vandig natriumbikarbonat, fulgt av 25 ml mettet, vandig natriumklorid (saltvann), og ble derefter tørret over vannfritt magnesiumsulfat. Efter fjernelse av tørremidlet ved sugefiltrering og oppløsningsmidlet ved inndampning under redusert trykk, fikk man endelig 2,15 g (97%) av den ønskede (4R)-mesylester, nemlig tert-butyl-dimetylsilyl-4-(3,4-diklor-fenyl)-(4R)-metansulfonyloksybutanoat, i form av en farveløs olje, som ble anvendt som sådan i neste reaksjonstrinn uten at ytterligere rensning var nødvendig. Ovennevnte ester-produkt ble karakterisert ved data for kjernemagnetisk resonans og massespektroskopi.
Fremstilling E
En godt omrørt suspensjon bestående av 572 mg (0,0063 9 mol) kobber(I)cyanid i 25,5 ml dietyleter ved -20°C ble dråpevis behandlet med 8,19 ml av en 1,56M oppløsning av fenyllitium (0,01278 mol) i dietyleter i løpet av en 10 minutters tilsetningsperiode, for å danne dilitium-difenyl(cyano)kuprat [ (ø) 2Cu(CN)Li2] in situ. Efter fullføring av dette trinn, ble reaksjonsblandingen omrørt ved -20°C i en periode på 2 0 minutter og derefter ved 0°C i en periode på 30 minutter (et lyse-gult bunnfall ble da dannet), før den endelig ble avkjølt til -50°C. En oppløsning bestående av 1,415 g (0,00319 mol) tert-butyl-dimetylsilyl-4-(3,4-diklorfenyl)-(4R)-metan-sulf onyloksybutanoat (produktet fra Fremstilling D) oppløst i 3,2 ml dietyleter ble derefter satt dråpevis til den omrørte reaksjonsblandingen inneholdende dilitium-difenyl(cyano)kuprat i en periode på 8 minutter, og den resulterende reaksjonsblandingen ble derefter omrørt ved -25°C i en periode på 18 timer, fulgt av ytterligere omrøring ved omgivelsestemperatur i en periode på 5,5 timer. Den således oppnådde endelige reaksjonsblandingen ble derefter bråkjølt omvendt (quenched inversely) på 60 g is og 60 ml vandig, mettet ammoniumklorid-oppløsning, og ble derefter omrørt i én time. De to fasene som da ble dannet, ble separert, og den vandige fasen ble ytterligere ekstrahert med to 50 ml porsjoner ren dietyleter. De to separerte eter-ekstraktene ble derefter blandet og derefter tørret over vannfritt magnesiumsulfat, filtrert, og det resulterende filtrat derefter konsentrert i vakuum, hvilket ga 1,92 g av en blekgul olje. Rensning av sistnevnte materiale ble derefter utført ved kolonnekromatografi på silikagel-, under anvendelse av etylacetat/heksan (1:99 efter volum) som elueringsmiddel, hvilket til slutt ga 911 mg (70%) rent tert-butyl-dimetylsilyl-4-(3,4-diklorfenyl)-(4R) -fenyl-butanoat i form av en f arveløs olje, [a]D<25> -4,81° (c=l,06, CDC13) . Det rene produktet ble videre karakterisert ved data for kjernemagnetisk resonans og massespektroskopi.
Fremstilling F
En oppløsning bestående av 911 mg (0,00223 mol) av det diarylsilylerte produkt fra Fremstilling E oppløst i 12 ml iseddik, 4,0 ml tetrahydrofuran og 4,0 ml vann, ble omrørt ved omgivelsestemperatur i en periode på 24 timer. Efter fullfø-relse av dette trinn ble oppløsningsmidlene derefter fjernet under vakuum, og 10 ml 5% vandig natriumbikarbonat og 10 ml metylenklorid ble derefter satt til residuet. Den resulterende, vandige fasen ble derefter grundig ekstrahert, og den fraskilte, organiske fasen ble så tatt vare på og derefter tørret over vannfritt magnesiumsulfat. Efter fjernelse av tørremidlet ved sugefiltrering og oppløsningsmidlet ved inndampning under redusert trykk, fikk man endelig 838 mg gjenværende produkt i form av en farveløs olje. Kromatografi av sistnevnte materiale på silikagel under anvendelse av etyl-acetat/heksan (1:3 efter volum) som elueringsmiddel, ga til slutt 690 mg (91%) ren 4-(3,4-diklorfenyl)-(4R)-fenylbutanol, [a]D2<5> -2,71° (c = 1,36, aceton). Det rene produktet ble videre karakterisert ved data for kjernemagnetisk resonans og massespektroskopi.
Claims (25)
1. Fremgangsmåte for fremstilling av (4S)-enantiomeren av 4-(3,4-diklbrfenyl)-3,4-dihydro-l(2H)-naftalenon i en optisk meget ren form, ved å starte fra 4-(3,4-diklorfenyl)-4-ketobutansyre, karakterisert ved at den omfatter en sekvensiell serie av trinn, som innbefatter: (a) 4-(3,4-diklorfenyl)-4-ketobutansyre forestres først med isopropylen eller isobutylen i et reaksjonsinert, aprotisk, organisk oppløsningsmiddel i nærvær av en sur katalysator for å danne det tilsvarende isopropyl- eller tert-butyl-4.- (3,4-diklorfenyl)-4-ketobutanoat; (b) 4-ketobutansyre-esteren oppnådd i trinn (a), reduseres med et passende asymmetrisk karbonyl-reduksjonsmiddel i et reaksjons-inert, polart eller ikke-polart, aprotisk, organisk oppløsningsmiddel ved en temperatur fra -15°C til 40°C, inntil reduksjonen for å danne det ønskede chirale isopropyl- eller tert-butyl-4-(3,4-diklorfenyl)-(4R)-hydroksybutanoat-mellomprodukt i det vesentlige er fullstendig; (c) (4R)-hydroksybutansyre-esteren dannet i trinn (b), sulfonyleres med et organisk sulfonylhalogenid med formelen RX, hvor R er metansulfonyl, benzensulfonyl eller p-toluen-sulf onyl, og X er klor eller brom, i et reaksjonsinert, organisk oppløsningsmiddel ved en temperatur fra -20°C til 4 0°C, i nærvær av en standard base, hvilket gir det tilsvarende isopropyl- eller tert-butyl-4-(3,4-diklorfenyl)-(4R)-sulfonyloksybutanoat; (d) (4R)-sulfonyloksybutansyre-esteren oppnådd i trinn (c), underkastes en kobber-koblings-reaksjon med dilitium-dif enyl (cyano) kuprat med formelen ø2Cu(CN)Li2 i en cyklisk eller lavere dialkyl-eter ved en temperatur fra -80°C til 20°C, for å bevirke stereokjemisk utskiftning av den organiske (4R)-sulfonyloksy-gruppen i (4R)-sulfonyloksybutansyre-esteren, med fenylgruppen i dilitiumdifenylkuprat-reagenset og således selektivt danne den tilsvarende isopropyl- eller tert-butyl-4- (3,4-diklorfenyl)-(4R)-fenylbutanoat-ester; og (e) det stereospesifikke (4R)-fenylerte n-butansyreester-produktet fra trinn (d) cykliseres derefter i et reaksjons-inert, aprotisk, organisk oppløsningsmiddel i nærvær av en protisk syre eller Lewis syre katalysator ved en temperatur fra -20°C til 180°C, hvilket til slutt gir den ønskede (4S)-4-(3,4-diklorfenyl)-3,4-dihydro-l(2H)-naftalenon-forbindelsen i en optisk meget ren form.
2. Fremgangsmåte ifølge krav 1, karakterisert ved at det ester-dannende reagens anvendt i trinn (a), er isobutylen.
3. Fremgangsmåte ifølge krav 1, karakterisert ved at det reaksjons-inerte, aprotiske, organiske oppløsningsmiddel anvendt i trinn (a), er et klorert, aromatisk hydrokarbon-oppløsningsmiddel.
4. Fremgangsmåte ifølge krav 3, karakterisert ved at det klorerte, aromatiske hydrokarbon-oppløsnings-middel er 1,2-diklorbenzen.
5. Fremgangsmåte ifølge krav 1, karakterisert ved at den sure katalysatoren anvendt i trinn (a), er konsentrert svovelsyre.
6. Fremgangsmåte ifølge krav 1, karakterisert ved at det asymmetriske karbonyl-reduksjonsmidlet anvendt i trinn (b), er boran blandet med (S)-tetrahydro-l-metyl-3,3-difenyl-lH,3H-pyrrolo[1,2-c][1,3,2]oksazaborol.
7. Fremgangsmåte ifølge krav 1, karakterisert ved at det aprotiske, organiske oppløsningsmiddel anvendt i trinn (b), er tetrahydrofuran.
8. Fremgangsmåte ifølge krav 1, karakterisert ved at reduksjonen i trinn (b) utføres ved en temperatur fra 0°C til 25°C.
9. Fremgangsmåte ifølge krav 1, karakterisert ved at sulfonylhalogenidet anvendt som sulfonylerings-middel i trinn (c) er metansulfonylklorid.
10. Fremgangsmåte ifølge krav 1, karakterisert ved at det reaksjons-inerte, organiske oppløsningsmiddel anvendt i trinn (c) er et klorert, lavere hydrokarbon-opp-løsningsmiddel .
11. Fremgangsmåte ifølge krav 10, karakterisert ved "at det klorerte, lavere hydrokarbon-oppløsningsmiddel er metylenklorid.
12. Fremgangsmåte ifølge krav 1, karakterisert ved at standard basen anvendt i trinn (c), er et organisk, tertiært amin.
13. Fremgangsmåte ifølge krav 12, karakterisert ved at det organiske, tertiære amin er trietylamin.
14. Fremgangsmåte ifølge krav 1, karakterisert ved at eter-oppløsningsmidlet anvendt i trinn (d), er tetrahydrofuran.
15. Fremgangsmåte ifølge krav 1, karakterisert ved at eter-oppløsningsmidlet anvendt i trinn (d), er en lavere dialkyl-eter.
16. Fremgangsmåte ifølge krav 15, karakterisert ved at den lavere dialkyleter er dietyleter.
17. Fremgangsmåte ifølge krav 1, karakterisert ved at det reaksjons-inerte, aprotiske, organiske oppløsningsmiddel anvendt i trinn (e), er et aromatisk hydro-karbon-oppløsningsmiddel .
18. Fremgangsmåte ifølge krav 17, karakterisert ved at det aromatiske hydrokarbon-oppløsningsmidlet er benzen.
19. Fremgangsmåte ifølge krav 17, karakterisert ved at det aromatiske hydrokarbon-oppløsningsmidlet er toluen.
20. Fremgangsmåte ifølge krav 1, karakterisert ved at syrekatalysatoren anvendt i trinn (e) er en protisk syre.
21. Fremgangsmåte ifølge krav 20, karakterisert ved at den protiske syren er trifluormetansulfonsyre.
22. Forbindelse, karakterisert ved at den er valgt fra gruppen bestående av 4 -(3,4-diklorfenyl)-(4R)-fenylbutansyre og isopropyl- og tert-butyl-estrene av denne syren.
23. Forbindelse ifølge krav 22, karakterisert ved at den er tert-butyl-esteren av nevnte syre.
24. Forbindelse, karakterisert ved at den er isopropyl- eller tert-butyl-ester av 4- (3,4-diklorfenyl)-(4R)-hydroksybutansyre og (4R).-metansulfonyl-, (4R)-benzensulfonyl- og (4R)-p-toluensulfonyl-derivatene derav.
25. Forbindelse ifølge krav 24, karakterisert ved at den er tert-butyl-esteren av (4R)-metansulfonyl-derivatet.
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| US80651991A | 1991-12-13 | 1991-12-13 | |
| PCT/US1992/007654 WO1993012062A1 (en) | 1991-12-13 | 1992-09-15 | Process for preparing ketone enantiomer |
Publications (3)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| NO942184L NO942184L (no) | 1994-06-10 |
| NO942184D0 NO942184D0 (no) | 1994-06-10 |
| NO300729B1 true NO300729B1 (no) | 1997-07-14 |
Family
ID=25194226
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| NO942184A NO300729B1 (no) | 1991-12-13 | 1994-06-10 | Fremgangsmåte for fremstilling av en keton-enantiomer |
Country Status (20)
| Country | Link |
|---|---|
| EP (1) | EP0624152B1 (no) |
| JP (1) | JP2709528B2 (no) |
| KR (2) | KR940703801A (no) |
| AT (1) | ATE145198T1 (no) |
| AU (1) | AU666867B2 (no) |
| CA (1) | CA2124454C (no) |
| DE (1) | DE69215235T2 (no) |
| DK (1) | DK0624152T3 (no) |
| ES (1) | ES2093848T3 (no) |
| FI (1) | FI106795B (no) |
| GR (1) | GR3022028T3 (no) |
| HU (1) | HU219398B (no) |
| IL (1) | IL104009A (no) |
| MX (1) | MX9207178A (no) |
| NO (1) | NO300729B1 (no) |
| NZ (2) | NZ245436A (no) |
| PT (1) | PT101119A (no) |
| TW (1) | TW226365B (no) |
| WO (1) | WO1993012062A1 (no) |
| ZA (1) | ZA929615B (no) |
Families Citing this family (2)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| WO1999046233A1 (fr) * | 1998-03-09 | 1999-09-16 | Sumika Fine Chemicals Co., Ltd. | Derives de l'alcool benzylique |
| HUP0201987A3 (en) * | 1999-07-29 | 2004-03-01 | Ciba Sc Holding Ag | Process for the cis-selective catalytic hydrogenation of cyclohexylidenamines |
Family Cites Families (3)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US4839104A (en) * | 1987-06-11 | 1989-06-13 | Pfizer, Inc. | Process for preparing sertraline intermediates |
| US4777288A (en) * | 1987-06-11 | 1988-10-11 | Pfizer Inc. | Process for preparing a 4,4-diphenylbutanoic acid derivative |
| US4921999A (en) * | 1988-08-23 | 1990-05-01 | General Electric Company | Method for making tertiary butyl esters |
-
1992
- 1992-09-15 WO PCT/US1992/007654 patent/WO1993012062A1/en active IP Right Grant
- 1992-09-15 EP EP92920008A patent/EP0624152B1/en not_active Expired - Lifetime
- 1992-09-15 HU HU9401763A patent/HU219398B/hu not_active IP Right Cessation
- 1992-09-15 ES ES92920008T patent/ES2093848T3/es not_active Expired - Lifetime
- 1992-09-15 DK DK92920008.7T patent/DK0624152T3/da active
- 1992-09-15 CA CA002124454A patent/CA2124454C/en not_active Expired - Fee Related
- 1992-09-15 AU AU25832/92A patent/AU666867B2/en not_active Ceased
- 1992-09-15 AT AT92920008T patent/ATE145198T1/de not_active IP Right Cessation
- 1992-09-15 DE DE69215235T patent/DE69215235T2/de not_active Expired - Fee Related
- 1992-09-15 KR KR1019940702007A patent/KR940703801A/ko not_active IP Right Cessation
- 1992-09-15 JP JP5510870A patent/JP2709528B2/ja not_active Expired - Fee Related
- 1992-09-23 TW TW081107522A patent/TW226365B/zh active
- 1992-12-07 IL IL104009A patent/IL104009A/en not_active IP Right Cessation
- 1992-12-11 PT PT101119A patent/PT101119A/pt not_active Application Discontinuation
- 1992-12-11 MX MX9207178A patent/MX9207178A/es unknown
- 1992-12-11 NZ NZ245436A patent/NZ245436A/en unknown
- 1992-12-11 ZA ZA929615A patent/ZA929615B/xx unknown
- 1992-12-11 NZ NZ270859A patent/NZ270859A/en unknown
-
1994
- 1994-06-10 NO NO942184A patent/NO300729B1/no unknown
- 1994-06-10 FI FI942767A patent/FI106795B/fi active
- 1994-06-11 KR KR94702007A patent/KR0136961B1/ko active
-
1996
- 1996-12-13 GR GR960403449T patent/GR3022028T3/el unknown
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| KR0136961B1 (en) | 1998-04-25 |
| HU219398B (hu) | 2001-04-28 |
| HUT67623A (en) | 1995-04-28 |
| KR940703801A (ko) | 1994-12-12 |
| NO942184L (no) | 1994-06-10 |
| WO1993012062A1 (en) | 1993-06-24 |
| FI106795B (fi) | 2001-04-12 |
| AU666867B2 (en) | 1996-02-29 |
| FI942767A (fi) | 1994-06-10 |
| MX9207178A (es) | 1993-07-01 |
| ATE145198T1 (de) | 1996-11-15 |
| TW226365B (no) | 1994-07-11 |
| DE69215235D1 (de) | 1996-12-19 |
| NZ270859A (en) | 1996-01-26 |
| EP0624152B1 (en) | 1996-11-13 |
| NZ245436A (en) | 1996-01-26 |
| CA2124454C (en) | 1997-08-26 |
| IL104009A (en) | 1998-02-22 |
| CA2124454A1 (en) | 1993-06-24 |
| AU2583292A (en) | 1993-07-19 |
| JP2709528B2 (ja) | 1998-02-04 |
| GR3022028T3 (en) | 1997-03-31 |
| DE69215235T2 (de) | 1997-03-06 |
| JPH07502504A (ja) | 1995-03-16 |
| ZA929615B (en) | 1994-06-13 |
| IL104009A0 (en) | 1993-05-13 |
| DK0624152T3 (da) | 1996-12-30 |
| NO942184D0 (no) | 1994-06-10 |
| ES2093848T3 (es) | 1997-01-01 |
| FI942767A0 (fi) | 1994-06-10 |
| EP0624152A1 (en) | 1994-11-17 |
| PT101119A (pt) | 1994-02-28 |
| HU9401763D0 (en) | 1994-09-28 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| Giordano et al. | A stereoconvergent strategy for the synthesis of enantiomerically pure (R)-(−) and (S)-(+)-2-(6-methoxy-2-naphthyl)-propanoic acid (naproxen) | |
| WO2006125964A1 (en) | A process for the dynamic resolution of (substituted) (r) - or (s) -mandelic acid | |
| HU196162B (en) | Process for producing erythrodiols | |
| US5466880A (en) | Process for preparing ketone enantiomer | |
| US5196607A (en) | Process for preparing ketone enantiomer | |
| NO300729B1 (no) | Fremgangsmåte for fremstilling av en keton-enantiomer | |
| EP0926136B1 (en) | Process for producing and method of crystallizing 2-azabicyclo(2.2.1)hept-5-en-3-one | |
| TWI551583B (zh) | 雙環［２.２.２］辛－２－酮化合物之製備 | |
| EP0409273A2 (en) | Substituted isoxazole and isothiazole derivatives | |
| JPH0227994B2 (no) | ||
| KR100654923B1 (ko) | 고순도의 광학활성아미드를 연속적으로 제조하는 방법 | |
| JPH0617342B2 (ja) | 光学活性β−アミノアルコ−ルの製造方法 | |
| JP2000034275A (ja) | １３―シス―レチノイン酸の製造方法 | |
| US5268491A (en) | Process for the dehalogenation of naphthalene derivatives | |
| US4254279A (en) | Ester resolution process | |
| KR20050050131A (ko) | 2,5-이치환된 3-알킬싸이오펜의 제조방법 | |
| JP3618738B1 (ja) | 新規な酸ハライド誘導体とその製造法、及びそれを用いたインダノンカルボン酸エステルの製造法 | |
| JP4216231B2 (ja) | インダノンカルボン酸エステルの製造法 | |
| JP3618738B6 (ja) | 新規な酸ハライド誘導体とその製造法、及びそれを用いたインダノンカルボン酸エステルの製造法 | |
| JP2003335728A (ja) | ４−メチルシクロペンテノン誘導体の製造方法。 | |
| JPH0940621A (ja) | 光学活性インダニルメチルアミン誘導体及びその製造法 | |
| JPS6393748A (ja) | ２−（４−置換フエニル）プロピオン酸誘導体の製造法 | |
| JPH05194336A (ja) | アミノアクリル酸誘導体 | |
| HU201292B (en) | Process for producing 4-(3,4-dichlorophenyl)-3,4-dihydro-1(2h)-naphthalenone | |
| KR20020010931A (ko) | 의약품 중간체 화합물의 제조 방법 |