JPH07502504A

JPH07502504A - ケトン鏡像異性体の製法

Info

Publication number: JPH07502504A
Application number: JP5510870A
Authority: JP
Inventors: クワリッチ，ジョージ，ジェイ．
Original assignee: ファイザー　インク．
Priority date: 1991-12-13
Filing date: 1992-09-15
Publication date: 1995-03-16
Anticipated expiration: 2013-02-04
Also published as: EP0624152B1; NO942184D0; IL104009A0; PT101119A; CA2124454A1; CA2124454C; FI942767A0; HU9401763D0; FI106795B; HUT67623A; FI942767A; ATE145198T1; NO300729B1; DK0624152T3; WO1993012062A1; NZ245436A; JP2709528B2; NZ270859A; KR0136961B1; DE69215235T2

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるため要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】ノ、＋Ｐ− 指皿本発明は、ケトン鋺Ｉ＠異ｆｔ、体の新規カリ有用な製法に関１°る。更に訂しくは、光学的に高度に純粋な形態で４１３．４−ジクロロフェニル）−３，４〜ジヒｌ：ｏ−１（２Ｈ）−ナフタレノンの（４３ｉ鏡像異性体を調製するｌｌ′ Ｉ規な多段法に関゛する。それ自体新規な（４Ｓ）−鏡像買性体である後者の化合物は、公知の抗うつ薬である純粋なシス−（Ｉｓ）　（４５）−Ｎ−メチル− ４−（３，４−ジクロロフェニルｌ−１，２，３，４−テトラヒトＬ７−１−す゛ノタレンアミン（セルトラリン）の生産を最終的にもたらす主要な中間体としての有用である。また、本発明は、その範囲内に、全工程の神々の段階において中間体として有用である他の特定の新規な化合物も含む。

背二技屯Ｗ　Ｍ、　Ｗｅｌｃｈ、　Ｊｒ等の米国特許第４．５３６，５１８号および第４，５５６，６７６号ならびにＪｏｕｒｎａｌ　ｏｆ　Ｍｅ市ｃｉｎａｌ　Ｃｈｅｒｎｉｓｔｒｙ、　Ｖｏｌ、２７．　Ｎｏ、　ＩＩ、　ｐ、　＋５０８　i１９＆４）に掲載されているＷ、　Ｍ、　Ｗｅｌｃｈ、　Ｊｒ等のレポートに、容易し二大手可能な３．４−ジクロロペンツフェノンから出発して公知のう七ミまたは（±１−４− 　（３，４−ジクロロフェニル）−４−ブタン酸を経【１ル次いで（±１−４− 　（３，４−ジクし１０フエニル）−３゜４−ジヒドロ−１２Ｈ）−ナフタレノン（これらの中間体に至る改良法についてはＧ、　Ｊ、　ＱｕａＪｌｉｃｈ等の米国特許第、ｉ、７７７．２８８および４．８３９，１０４も参照のこと）にし、次しこ後者のケトンを四塩化チタンの存在下メチルアミンで縮合してＮ−［＝１　（３，４−ジク［用フェニルｌ−３，４−ジヒドロ１　（２川−ナフタレニリデン１メタンアミンを得る　純粋なラセミシス−（１５）　（４Ｓ）−Ｎ−メチル−４−（３，４−ジクロロフエゴ、ルｍ１．　２．　３．　４−テトラ上１；ロー１−ナフタレンアミンの多段合成法が記載されている。全合成工程のＲ終工程において、前記イミンを次に接触水素添ハＵの方法によりまたは金属水素化物錯体を用いることにより容易に還元して、う七ミ化合物の形態て実際にはシス −およびトランス−異性体の混合物であるＮ−メチル−４−（３，４−ジクロロフェニル）−１，２，３，４−テトラヒドロ−１−ナフタレンアミンを？ｌる。

次に、従来法、例えば塩酸塩の分別結晶または相当１゛る遊離の塩基のシリカゲル上でのカラムクロマトグラフィーにより前記異性体混合物をその構成要素に分離する。光学的に活性な選択性沈澱剤（ｐｒｃｃｉｐｉｕｎｔａｃｉｄ）　、＠えばＩ）、　（−１−マンデル酸のような酸と共に古典的方法で溶液状態で１分離したシス−ラセミ遊離塩基化合物を分割することにより最終的に所望のシス− ＋１５）　＋４５）−鏡像異性体（セルトラリン）を得る。

しかしながら、純粋なシス−（ＩｓＩ　（４Ｓｌ−Ｎ−メチル−４−（３，４− ジクロロフェニル）−１，２，３，４−テトラヒドロ−１−ナフタレンアミン（セルトラリン）の上記生産法は、同量の所望でないシス−（ＩＲ）　（４Ｒ）− 鏡像異性体を同時に生産し、結局それを除去せねばならず、ひいては所望のシス −（ｉｓ）　（４Ｓ）−Ｉｉ像異性体の全収率を低下させ、全生産コストを増加させるという点で不利である。

ｂ′を来技術にｉｆって、他の不斉誘導法（例えば不斉合成）が、有機−金属化学の分野において過去成功例に変動がありつつも他の特定の基質を立体選択的に変換（それにより分解（ｒｅｓｏｌｖｅ）　）するために用いられてきた０例えば、Ｊｏｕｒｎａｌ　ｏｒ　ｔｈｅＡｍｅｒｉｃｌＬｒＩＣｈｅｍｉｃａｌ　５ｏｃｉｅｔｙ、　Ｖｏｌ、　９１　、　Ｎｏ、　１７．　ｐ、４８７１　（１９６９）に掲載さ黷■v、ＭＷ石ｔｅｓｉｄｅｓ等によるレボ−１・および５ｙｎｔｈｅｓｉｓ、　ｐ、７５２　（１９８２）に報告されたに、　Ｍｏｒｉ等による記事に、ｆｌ々の有機ハロゲン化物とトシレート類との桐が補助する特定のカップリング反応が記載されている。そのカップリング反応は、基質分子中の第三位で銅酸塩による非ベンジル性５Ｎ２ｆｆｔ換を示している。更に、Ｂ、　Ｈ，Ｌｉｐｓｈｕｔｚ等は、Ｊｏｕｒｎａｌ　ｏｆ　ｏＩ−ｇ＠ｎｉｃ　Ｃｈｅｍｉ旬、　Ｖｏ監４９．ｐ、３９邦（１９鯛）において、合成および立体化学的見地の両方から、第二有機ハロゲン化物や高級エポキシド類と高次有機鋼酸塩類混合１勿との種々の置換反応に言及している。詳しくは、一般式（φ）２Ｃｕ（ＣＮＩＬｉ２で表されるジフェニル（シアノ）銅酸！息試薬は１通常第二有機臭化物および沃化物をこの試薬の１．　５当量で置換するが、一方、対応するメシレート類およびトシレート類はこのような型の直換が非常に起こりにく（、反応にｌＯ当量はどの多量の前記置換試薬を用いない限り許容し得る収率の所望の生成物の形成に通常役立たないことを報告している。

しかしながら、従来技術のこの背景となる研究は、Ｊｏｕｒｎａｌ　ｏｆ　ｔｈｅ　ＡｍｅｒｉｃａｎＣｈｅｍｉｃａｌ　５ｏｃｉｅｔｙ、　Ｖｏｌ、　１０４．　ｐ、４６９６　（＋９８２）においてＢ、　Ｈ，ＬｉｐｓｈｕＬｚ等が一般式iφ）２Ｃｕ　（ＣＮ）Ｌｉ２である高次銅酸塩が臭化物と反応する場合のキラリティ・トランスフγ−に関して報告し、一方、Ｊｏｕｒｎａｌ　ｏｆ　ｔｈｅ　Ａｍｅｒｉｃａｎ　Ｃｈｅｍｉｃａｌ　５ｏｃｉｅｔｙ、　Ｖｏｌ、　X ＋、Ｎｏ、＋７．ｐ、４Ｒ７１（１９６９）においてＧ、　Ｍ、　Ｗｈｉｔｅｓｉｄｅｓ等および、　Ｊｏｕｒｎａｌ　ｏｆ　ｔｈｅ　Ａｍ■窒奄モ≠■ Ｃｈｅｍｉｃａｌ　５ｏｃｉｅｔｙ、　Ｖｏｌ、　９５．　Ｎｏ、２３．　ｐ、　７７８３　（＋９７３）においてＣ，Ｒ，Ｊｏｈｎｓｏｎ凾■■■■A 一般式（φ）２ＣｕＬｉの低次銅酸塩がそれぞれ臭化物およびトシレート類と反応する場合のキラリティ・トランスファーに関して報告しているという出発点なしには完全なものにはならなかったであろう。これは、フェニルリチウム誘導銅酸１ｇの変則的作用をも報告しているＴｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ、　Ｖｏｌ、　４０．　Ｎｏ、　２４．　ｐ、　５００５　（＋９８４）に掲載されているＢ　ＨＬｉｐｓｈｕｔｚ等による概説記事に最もうまくまとめられている。それでも尚、　Ｊｏｕｒｎａｌ　ｏｒ　ｔｈｅ　Ａｍｅｒｊｃａｎ　ＣｈｅｍｉｃａＩＳｏｃｉｅｔｙ、　Ｖｏｌ、　９５．　Ｎｏ、　２３．　吹A７７７７　（１９７３）においてＣ，Ｒ，、Ｉｏｈｎｓｏｎ等は、キラリティトランスファーに言及することなく低次ジエヂル銅ｌ！２塩によりベンジルトシレート類が置換されることを報告しているが、低次または高次銅酸１のいずれかによる第二ベンジルシステム中で起こる純粋なＳＮ２反応の公知の例はない。ｌ−１ｐｓｈυ【Ｚ等の概説記事は、第二中心で起こる置換反応はｎ−アルキルまたはビニルが１駆物質から！ｌ！Ｉ製する銅酸塩に限定されると結論づけている。

光叫の讐丞本発明により、公知の４−＋３．４−ジクロロフェニル）−４−ケトブタン酸から出発する新規な多段連続反応を用いることにより光学的に高度に純粋な形態で４＝（３，４−ジクロロフェニル）−３，４−ジヒドロ−１（２Ｈ）−ナフタレノンの（４Ｓ）−鏡像異性体を調製する新規かつ特に有用な方法が提供される。

更に詳しくは、本発明の新規な方法は：（ａｌまず、酸触媒の存在下、反応に不活性な非プロトン性有機溶媒中で４−（３，４−ジクロロフェニル）−４−ケトブタン酸をイソプロピレンまたはインブチレンでエステル化して相当する４−（３，４−ジクロロフェニル）−４−ケトブタン酸イソプロピルまたは【−ブチルを形成すること；（ｂ）反応に不活性な極性または非極性非プロトン性有機溶媒中で、約−１５°Ｃから約４０°Ｃまでの範囲の温度で、所望のキラル４−（３，４−ジクロロフェニル）−（４Ｒ）− ヒドロキシブタン酸イソプロピルまたは【−ブチル中間物質を形成する還元反応が実質的に完了するまで、工程（ａ）で得た４−ケトブタン酸エステルを適切な不斉カルボニル還元剤で還元すること；（ここで、Ｒはメタンスルホニル、ベンゼンスルホニルまたはｐ斗ルエンスルポニルであり、Ｘは塩素または臭素である）を用い、工程（ｂ）で形成した（４Ｒ）化トロキシブタン酸エステル化合物をスルホニル化して、相当する４、（３，４−ジクロロフェニル１−（４Ｒ）−スルホニロキシブタン酸イソプロピルまたはし、ブチルを得ること；（ｄ）環式または低級ジアルキルエーテル中で、約−８０−Ｃがら約２０”Ｃまでの範囲の温度で、工程（Ｃ）で得た（４Ｒ）−スルホニロキシブタン酸エステルを、一般式φ２Ｃｕ　（ＣＮ）Ｌｉ２のジリチウムジフェニル（シアノ）銅酸塩を用いた銅−カップリング反応に供して、ジリチウムジフェニル銅酸１試薬のフェニル基による（４Ｒ）−スルホニロキシブタン酸エステルの有機（４Ｒ）− スルホニロキシ基の立体化学的置換を行い、相当する４−（３，４−ジクロロフェニル）−（４Ｒ）−フェニルブタン酸イソプロピルまたは【−ブチルを選択的に形成すること：（ｅ）次に、プロトン性またはルイス酸触媒の存在下１反応に不活性な非プロトン性有機溶媒中で、約−２０°Ｃから約１８０°Ｃまでの範囲の温度で、工程（ｄｌの生成物である立体特異的（４Ｒ）フェニル化ｎ−ブタン酸エステルを環化して（その場で最初に形成される４−（３，４−ジクロロフェニル）−（４Ｒ）−フェニルブタン酸中間↑勿質を経由して）、最終的に所望の（４５）−４−（３，４−ジク特徴とする。

この方法は、４１３．４−ジクロロフェニル）−４−ケトブタン酸のような化合物を、新規なキラルエステル中間１勿質を経てイソプロピルまたはｔ−ブチルエステルの形に容易に変換する。即ち、４−　＋３．４−ジクロロフェニル）ｉ４Ｒ）−ヒドロキシブタン酸イソプロピルまたは【−ブチルならびにその（４Ｒ） −メタンスルホニル、ベンゼンスルホニルおよび（４Ｒ）−ｐ斗ルエンスルホニル誘導体を経て。

それぞれ対応する新規なキシル４１３，４−ジクロロフエニル）１４Ｒ）−フェニルブタン酸イソプロピルまたはし一ブチルに変換し、Ｒ終的に新規な（４３） −ｖ１１１異性体最終生成物、即ち、　（４３）　−４−＋３．　４−ジクロロフェニル）−３，４−ジヒドロ−１（２１（）−ナフタレノンに最も容易な方法で変換する。既に述べたように、（変の方で名前を挙げた最終生成物は、シス− （１５１（−１Ｓｌ−Ｎ−メチル−４−（３，４−ジクロロフェニル）−１，２，３，４−テトラヒドロ１−ナフタレンアミンであるセル］−ラリンとして知られている抗うっ薬の不斉合成における価値有る中間物質として有用である］約述の米国特許第４．５３６．５７８号、第４゜７７７．２８８号およびＭ４．８３９．１０４号ならびにＪｏｕｒｎａｌ　ｏｆ　ＭｅｄｉｃｉｎａｌＣｈｅｍｉｓｕｙ、　Ｖｏｌ　２７．　Ｎｏ、　ｌ　Ｉ、　ｐ　１５０８　（＋９８４）参照、相当するラセミ化合物の全合成およびその後のセル［・フランへの変換用１゜よって、本発明の範囲内には５本方法で用いる新規なキラルエステルおよび酸中間物質ならびにこのようにして得た新規な最終生成物も含まれ、これには、前記（４Ｓ１−４−　（３，４−ジクロロフェニル）−３，４−ジヒ１；口１　（２Ｈ）−ナフタレノン最終生成物に加え、その直接前駆物質、即ち、　４−　（３，４−ジクロロフェニル）−（４Ｒ１−フェニルブタン酸として知られているベナルチメ−１・中間生成物および、上記酸次いで上記最終生成物に導＜４−（３，４−ジクロロフェニル）　−（４Ｒ）−フェニルブタン酸のイソプロピルまたは【、ブチルエステルのようなエステル類、ならびに４−（３，４−ジクロロフェニル）−（４Ｒ）−ヒドロキシブタン酸のイソプロピルまたは【−ブチルエステルおよびその相当する（４Ｒ）−メタンスルホニル、ベンゼンスルボニルおよび（４Ｒ）−ｐ斗ルエンスルホニル誘導体が含まれる。エステル類の後者の群は、当然、既に述べたように、相当する（４Ｒ）−フェニルプタノエートエステル誘導体に直接誘導される。本目的にとって手近で好ましい基のエステル類は、明かに【−ブチル基を有゛するエステル類であり、これには、詳しくは、上記で既に考察したことを考慮して４−（３，４−ジクロ＋１フエニル）−（４Ｒ）七ドロ■シブタン酸し−ブチル、４−（３，４−ジクロロフェニル）　−（４Ｒ）− メタンスルホニロキシブタン酸【−ブチルおよび４−　（３，４−ジクロロフェニル）−（４Ｒ）−フェニルブタン酸ドブデルのような個々の好ましいもののエステルが含まれる。

詳坦な説咀本発明の方法によれば、所望の（４３）　−４−（３，４−ジクロロフェニル） −３゜４−ジヒドＵ＋−］　（２Ｈ）−ナフタレノン化合物を生産するための多段合成の最初の段ｉｔ二は、工程（ａ＞　ｋこおいて、まず５反応に不活性な非プロトン性有機溶媒中で公知の４−（３，４−ジクロロフェニル）−４−ケトブタン酸をイソプロピレンまたはイソブチレンでニスデル化して相当する４−（３，４−ジクロロフェニル）−４−ケトブタン酸イソプロピルまたは【、ブチルを形成することが含まれる。この工程は、まず１反応に不活性な適切な非プロトン性有機溶媒に前記酸を溶解し、次に酸触媒の存在下１麦者の有機システムと、４ −（３，４−ジクロロフェニル）−４−ケトブタン酸出発物宵に対して過剰のモル数のイソプロピレンまたはインブチレンガスとを接触させて所望のニスデルを形成することにより容易に達成される。既に述べた所望の分枝鎖エステル形成を成し遂げるために好ましい反応条件は、通常１モルの有機酸出発物質につき少なくとも約２０モルのイソプロピレンまたはイソブチレンの存在を必要とし、ｉも好ましい範囲は約２０：ｌから約３０：ｌである。必要とする酸触媒は、好ましくは、触媒量、例えば用いる有機溶媒の全容量に対して少なくとも約０．５８隈％で通常用いる強酸である。Ｒも好ましくは、酸触媒は１反応に用いる有機溶媒の全量に対して約０．５から約５．０容量％の範囲の水準で存在する１反応には主な酸触媒として通常濃硫酸を用いることが好ましいが、この点については他の強酸も用いることができ、これらとしては、フッ化水素酸、塩酸および臭化水素酸のような強鉱酸、メタンスルホン酸およびｐ斗ルエンスルホン酸のような強有機酸ならびに三フッ化硼素および塩化第−銅等のようなルイス酸でさえ好ましく挙げられる０本明細書で用いた反応に不活性な有機溶媒とは５反応物を溶解するが上記反応条件下でそれらと反応しない有機溶媒を意味′１−る。この用途しこ好ましい、反応に不活性な非プロトン性有機溶媒どしては、ジエチルエーテル、ジ−イソプロピルエーテルおよびジ−ｎ−ブチルエーテルのような低級ジアルキルニーデル、テトラヒドロフランおよびジオキサンのような環式エーテル、ベンゼン、トルエンおよびキシレンのような芳香族炭化水素およびブロモベンゼンおよび１．　２−ジクロロベンゼンのような前記化合物のハロゲン化誘導体、ならびに塩化メチレン、二塩化エチレン、クロロホルム、１−ジクロロエチレン、Ｓ −テトラクロロエタンおよび四塩化炭素等のような塩化低級炭化水素が挙げられるにの特別の反応工程の一つの好ましい態様によれば、反応に不活性な非プロトン性有機溶媒システムは、場合によっては、前述の非プロトン性有機溶媒システムにとっての″スパイクーとして没に立つ、所望のエステルＲ終生成物、対応する小量の分枝鎖アルカノール、叩ちイソプロパツールまたはし一ブタノール、を含有１−ることもできる。特にこの点に関して用いる分枝鎖アルカノール（Ｃ３ −Ｃ４）の少ないながら好ましい量は、用いる溶媒の全量の約０５から約５０容量％までの範囲である。一般に、本発明のニスデル形成工程は、通常、前記で考１１−だ溶媒システム中で約Ｏ′Ｃから約５０°Ｃまでの範囲の温度で少な（とも常圧で、所望の４−（３，４−ジクロロフェニル）−４−ケトブタン酸イソブＵビルまた【よ［−ブチルを形成゛する縮合反遥、が実質的に終了するまで行う。

これは、一方では、反ＬＥがほぼ室温（約２０°Ｃ）で最も都合良く行われた場合好ましくはしばしば少なくとも約１８時間の時間を必要どする。特にこの反応工程の終了後、最も一股的方法、即ち、まず過剰のイソプロピレンまたはインブチレンガスを適当な蒸発または蒸留技法により除去し、次いでその結果できた留分を僅かに塩基性のｐ　Ｈ価に調整するために飽和重炭酸すトリウム水溶液と共にこね、続いて層分離させた後乾燥有機層を蒸発させて最終的に所望の分枝鎖エステル生成物を得ることにより５反１；を混合物から所望のイソプロピルまたは【−ブチルエステル生成物を容易に生殖４゛る。次いで、後者の生成物は、当業者等に周知の標４技法に従い、シリカゲル」二でカラムクロマ１−グラフィーの方法により更に精製することができる。

次に、工程＜ａｌで得た中１’Ｊｌ物質４−ケ１〜ブタン酸エステル生成物を、工程（ｂ）で、カルボン酸エステル基の存在下ケトンを還元することのできる適切な不斉カルボニル還元剤を用いることにより相当するキラル４−　（３，４− ジクロロフェニル）ｉ４Ｒ）−ヒドロキシブタノエートエステル化合物に還元する。このカテゴリーには、好ましくは手近でこの目的にあう触媒としてのキラル還元剤、即ち、ボランまたはボラン−ジメチルフルフィト錯体と共に用いる場合、（Ｓ）−テトラヒドロ−１−メチル−３，３−ジフエニル−ＩＨ，３Ｈ−ピロロ［１゜２−ｃｌ　［＋、３．　２］オキサザボロル、　（Ｓ）−テトラヒドロ −１，３，３斗リフェニル−ＩＨ，３Ｈ−ピロロＩ１．　２−ｃｌ　［１，３，２１オキサザボロルおよび（Ｓ）−子トラヒドロー１−ｎ−ブナルー３．３−ジフェニル−ＩＨ，３）１−ピロロ［１゜２−ｃｌ　［１，３，２１オキサザボロルとして知られる光学的に活性なオキサザボロリジンが含まれる［Ｊｏｕｒｎａｌ　ｏｆ　Ｏｒｇａｎｉｃ　Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ、Ｖｏｌ、　５３、ｐ、２８６１　（１９８８）のＨ，i Ｃｏｒｅｙ等およびＪｏｕｒｎａｌ　ｏｆ　Ｏｒｇａｎｉｃ　Ｃｈｅｍｉｓｕ７．　Ｖｏｌ　、　５６．　ｐ、　７５１　（１９９１）のりA　Ｊ、　Ｍａｔｈｒｅ等を参肚１．この点に間して用いる化学量論的不斉カルボニル還元剤には、光学的に活性な化合物（Ｒ）−ＢＩＮＡＬ−Ｈおよび（→−）−ジイソピノカムフェニルクロロボラン（両方ともキラル還元剤として当業者に知られている）が含まれる０通常、還元工程は１反応に不活性な極性または非極性非プロトン性有機溶媒中で。

約−１５°Ｃから約４０゛Ｃまでの範囲の温度で、好ましくは約０°Ｃから約２５℃で、所望の（４Ｒ）七ドロキシ化合物、即ち、所望のイソプロピルまたは【 −ブチル４−（３，４−ジクロ＋１フエニル）−（４Ｒ）−ヒドロキシブタノエート中間１勿質を形成する還元反応が実質的に完了」゛るまで行う、この用途の好ましい極性または非極性非プロトン性有機溶媒としては、ア七トニトリル、ベンゼン、トルエン、およびジエチルエーテル、ジ−イソプロピルエーテル、ジ− ｎ−ブチルエーテル、テトラヒドロフラン、ジオキサンおよび１，２−ジメトキシエタンのようなエーテル類が挙げられる。好ましい態様には、既に述べたように触媒としての（Ｓ）−テトラヒドロ−１−メチル−３，３−ジフエニル−ＩＨ，３Ｈ−ピロロ［１，２−ｃｌ　［１，３，２１オキサザボロルと共に化学ｉｔ論的還元剤としてのボランの使用が含まれる（ここで、還元反応工程は、好ましくは、ジオキサンまたはテトラヒドロフランのような環式エーテルの存在下で行う）。反応物および試薬のモル数は、ここでは過言重要ではないが、ボラン還元剤およびキラルオキサザボロリジン触媒に対し過剰のケト出発化合物を用いることが通常好ましく実際的である６例えば、約２０：１２：Ｉから約１００：６０：］の範囲のケト基質／還元削／触媒のモル比が特にこの点に関して最も有用であることを見い出した。反応終了後、所望の４−（３，４−ジクロロフェニル） −（４Ｒ）−ヒドロキシブタン酸イソプロピルまたはドブチル中間物質は、従来の手法に従い反応混合物から容易に回収する、または実際に更なる精製を必要とすることなく次の反応工程にそのまま（即ちその場で）用いる。

所望の（４Ｓ）−４−（３，４−ジクロロフェニル）−３，４−ジヒドロ−１（２Ｈ）−ナフタレノン（ヒ金物を調製する全工程中の次の工程（Ｃ）は、一般式ＲＸで表される有機スルホニルハロゲン化物（ここで、Ｒはメタンスルホニル、ベンゼンスルホニルまたはｐ斗ルエンスルホニルであり、Ｘは塩素または臭素である）を用い、工程（ｂ）で得た（４Ｒ）七ドロキシブタン酸エステル化合物をスルホニル化（即ちエステル化）することを含む、特にこの反応は、過言１反応に不活性な有機溶媒中で実質的に無水条件下で、適切な量、即ち少な（とも１当量の適当な標準１基の存在下で、有機スルホニルハロゲン化物のモル数の少なくとも１等量でこの（４Ｒ）七ドロキシエステルを処理することにより行う６通常、この反応は、約−２０°Ｃから約４０″Ｃまでの範囲の温度で、基質分子上の（４Ｒ）−ヒドロキシ基のスルホニル化が実質的に完了したことを保証するに足りる時間行う、実際間眩として反応を約０−１Ｈ°Ｃで行うことが最も好都合であるとしばしば見い出されているが、後者の点については１通常少なくとも約１５分間、好ましくは約１時間半から約２４時間を必要とする。いずれの不活性な有機溶媒も反応に用いることができるが、通常、芳香族炭化水素、ハロゲン化低級炭化水素、低級ジアルキルエーテル、ジオキサンおよびテトラヒドロフランのような溶媒を用いることが最も望ましい。好ましい芳香族炭化水素としては、ベンゼン、トルエンおよびキシレンが挙げられ、好ましいハロゲン化低級炭化水素としては、塩化メチレン、クロロホルム、二塩化エチレンおよびＳ−テトラクロロエタンが挙げられ、一方、好ましい低級ジアルキルエーテルとしては、ジエチルエーテル、ジイソプロピルエーテルおよびジ−ｎ−ブチルエーテルが挙げられる。この方法で用いる適当な標準塩基剤としては、酸化マグネシウム５重炭酸すトリウム、炭酸ナトリウム、および炭酸マグネシウムのようなアルカリ金属およびアルカリ土類金属酸化物、重炭酸ＩＭならびに炭酸塩、ならびにトリエチルアミン、Ｎ、　Ｎ−ジメチルアニリン、とリジン、ピコリン、ルチジン、コリジンおよびキノリンのような三級アミン類がイげられる。用いる標準塩基剤は１反応で形成した遊離ハロゲン化水素を中和するのに充分な量で存在する必要があることを特筆する。トリエチルアミンは、反応の副産物として形成する水溶性トリエチルアミンハロゲン化水素塩の形態で反応混合物から容易に除去することができることがら、最も好ましい塩基である１Ｍうまでもないことであるが、反応の経過は、薄層クロマトグラフィーにより容易に把握することができ、それにより完全な反応を提供するのに充分な反応時間を決定すると同時に不必要な加熱コストおよび所望でない副産物形成の程度をしばしば増加させそれにより所望の化合物のｌｌ３２率を低下させる余分な反応時間を回避することができる０反応完了後、こうして調製した４−（３゜４−ジクロロフェニル）　−（４Ｒ）−ヒドロギシブタノエートエステルの（４Ｒ）−メタンスルホニル、　（４Ｒ）−ベンゼンスルホニルまたは（４Ｒ）−ｐ斗ルエンスルホニル誘導体は、通常、まずこれを水で反応停止させ１次いで分離した有機層をこれから集め、続いて減圧下で溶媒を蒸発させて最終的に所望のスルボニル誘導体を実質的に純粋な形態で得ることにより反応混合物から最も容易に回収する。

この生成物も、更なるマ＾製を必要とすることなくそのままで次の工程に用いるこ試薬のフェニル基による（４Ｒ）−スルホニロキシブタン酸エステルの有機（４Ｒ）−スルホニロキシ基の立体化学的ｉ換を行い、それにより相当するイソプロピルまたは４−（３，４−ジクロロフェニル）−（４Ｒ）−フェニルブタン酸り、−ブチルを選択的に形成するために、環式または低級ジアルキルエーテルのような反応に不活性な非プロトン性有機溶媒中で、約−８０℃から約２０″Ｃまでの範囲の温度で、工程（Ｃ）で得たイソプロピルまたは【４−ブチル（４Ｒ） −スルホニロキシブタン酸エステルを一般式φ２Ｃｕ　（ＣＮ）Ｌｉ２のジリチウムジフェニル（シアカ別酸塩との鋼−カッブリング反応に供することを含む、ここで反応に不活性な非プロトン性有機溶媒として用いる好ましい環式エーテルとしては、テトラヒドロフランおよびジオキ（ノーンが挙げられ、一方、同じ目的に用いる好ましい低級ジアルキルエーテルとしては、メチルしブチルエーテル、ジエチルエーテル、ジ−イソプロピルエーテルおよびジ−ｎ−ブチルエーテル等が挙げられる。好ましいＩＱ襟において、　（４Ｒ）−スルホニロキシブタン酸エステルとジリチウムジフェニル（シア力銅酸塩試薬のモル比は１通常それぞれ約ｌ：ｌがら約１：３まで変化させることができ、この目的のために手近で最も好ましいモル比は、約１：２近辺である０通常、この立体特異的反応は、前記のように約−８０″Ｃから２０″Ｃの範囲内の温度で、好ましくは通常約−７０ ″Ｃがら約−１０″Ｃの範囲内で、最も好ましくは一５５°Ｃがら一１Ｏ°Ｃの範囲内で、少な（とも立体特異的反応が実質的に完了するまで行う、実際には、後者の工程は１通常、好ましくは少なくとも約２時間、更に好ましくは約５時間がら１８時間の時間内で達成する。立体特異的フェニル化反応完了後、所望の４ −（３，４−ジクロロフェニル）−（４Ｒ）−フェニルブタン酸イソプロピルまたは【−ブチル化合物は、まずこれを、飽和塩化アンモニウム水のような弱酸を含有する氷／水混合液で反応停止させてその結果できた反応複合体（ｃｏｍｐｌｅｘ）の加水分解を成し遂げ、続いて更に撹拌して二相の明瞭な分離を達成し、次いで所望の生成物をエーテル性有機相がら単離し、この１麦者の工程は好ましくは溶媒をそこから蒸発させる方法により達成し１次いで残留油分をシリカゲル上でカラムクロマトグラフィーにかけ続いて５％酵酸エチル／ｎ−ヘギザンで溶出することにより更に精製して純粋なエステル中間生成物、即ち前述の４−　（３，４−ジクロロフェニル）　−（４Ｒ）−フェニルブタン酸イソプロピルまたは【−ブチル（ヒ合物を得ることにより前記反応混合物から容易に回収する。

本発明の多段法の第５カリ最終行程（ｅ）は、プロトン性またはルイス酸触媒の存在下１反応に不活性な非プロトン性有機溶媒中で、約−２ｏ″Ｃがら約１８０ °Ｃまでの範囲の温度で、工程（（１）で得た立体特異的（４Ｒ）フェニル化ｎ、ブタン酸エステル、即ち４−（３，４−ジクロロフェニル）−（４Ｒ）−フェニルブタン酸イソプロピルまたは【−ブチルを、　（その場で最初に形成される）中間物質４−（３，４−ジクロロフェニル）　−（４Ｒ）−フェニルブタン酸の分子内閉環が実質的に完了するまで環１ピして、このように所望のＲ終生酸物、即ち（４３）　−４−（３，４−ジクロロフェニル）−３，４−ジヒドロ−１（２Ｈ）−ナフタレノンを光学的に高度に純粋な形態で（且つ高収率で）得ることを含む。ここで用いる反応に不活性な好ましい非プロトン性有機溶媒としては、二硫比炭素、ニトロベンゼン、ニトロメタンおよびニトロエタンのような種々のニトロアルヵン類、ベンゼン、トルエンおよびキシレンのような芳香族炭化水素溶媒、ならびに。−ジクロロベンゼンおよびブロモベンゼンのようなハロゲン化ベンゼン化合物、更には塩化メチレン、二塩化エチレン、トリクロロエチレン、Ｓ−テトラクロロエタンおよび四ｔｌ化炭素等のような種々のハロゲン化低級炭化水素が挙げられる。閉環反応に用いる好ましいプロトン性またはルイス酸触媒としては、硫酸、トリフルオロメタンスルホン酸、フッ化水素酸、メタンスルホン酸、ポリ燐酸、五酸化燗、塩化アルミニウム、五塩化燐、四塩１ヒチクンおよび種々の酸性イオン交換樹脂が挙げられ。

最も好ましいものは最初に挙げた４種のプロトン性酸である。特にこの工程の好ましい！ｌ！！様において、出発物質として用いた立体特異的フェニル化１１− ブタン酸エステルの酸触媒に対するモル比は、約１０：１．０がら約１．０：９０．０までの範囲であり、最も好ましいフェニルｎ−ブタン酸エステル／酸触媒比は、約１゜０°１．０から約１．０：５０．０の範囲である。実際には、反応は、好ましくは約１５゛Ｃから約１４５°Ｃまでの範囲の温度で行い、最も好ましい温度範囲は約１５１００°Ｃである。用いる酸触媒が硫酸、トリフルオロメタンスルポン酸またはメタンスルホン酸のようなプロトン性酸である場合、好ましい温度範囲は前述したように通常約１５−１００°Ｃであり、最も好ましくは約２０−１００″Ｃである。用いるプロトン性酸がフッ化水素酸である場合、本目的に合う手近で好ましい温度範囲は前述したように通常約１５−１００″Ｃであり、最も好ましくは約１５−３０°Ｃである。この反応工程終了後、所望の（４Ｓ）　−４−（３，４−ジクロロフェニル）−３，４−ジヒドロ−１（２Ｈ） −ナフタレノン化合物は、これらの型の反応ｆ帆こ最も一般的である？ｆ米の方法で、即ち、まず反応混合物を氷で反応停止させ、続いてこのようにして得た水性媒体を塩基化し、これを更に撹拌して二相分離を達成し、次に生成物を有機相から単離し、この後者の工程は好ましくは溶媒をそこから蒸発させる方法により達成し、次いでその結果できた油状留分を好ましくはシリカゲル上でカラムクロマトグラフィー等により更に精製することにより反応混合物から容易に回収する。このようにして、公知の４−（３，４−ジクロロフェニル）−４−ケトブタン酸から新規カリ価値ある（４３）−４−（３，４−ジクロロフェニル）−１２Ｈ）−ナフタレノン化合物を調製する本発明の新規な５工程法は、実質的に完了する。

本発明の全工程を含む５工程製造方法を実施するのに必要とする４−（３゜４− ジクロロフェニル）−４−ケトブタン酸の根源的出発材料は、一般的化学薬品から出発して従来の有機合成法を用い当業者等により容易に合成することが出来る公知の化合物である。例えば、特にこの化合？帆よ、　Ｊｏｕｒｎａｌ　ｏｆ　ｔｈｅ　Ａｍｅｒｉｃａｎ　ＣｈｅｍｉｃａＪＳｏｃｉｅｔｙ、　Ｖｏｌ、　７５．　ｐ、　＋１１７　（＋９５３）に記載されているようにＥ、　Ａ、　５Ｌｅｃｋの方法を用いることにより容易にｒＡ製される。

既に述べたように１本発明の多工程法により得られる（４Ｓ）−４−（３，４− ジクロロフェニル１１　（２Ｈ）−ナフタレノン最終生成物は、セルトラリンまたはシス−（Ｉｓ）　（４Ｓ）−Ｎ−メチル−４−（３，４−ジクロロフェニル）−１，２，３゜４、テトラヒドロ−Ｉ−ナフタレンアミンとして知られている抗うっ薬を既に考察した従来技術において開示された方法により最終的にもたらす価値ある中間物質でＪ５　ル＋　＃　’）ニ詳［７ヘハ、出５ａＨ＊ｉカ４− 　（３，４−シクＯｄフｚ：ル）−１　（２Ｉ１）　，ナフタし・ム／”：”， ’−ｔぴ，形−で，“夕〉るＵ｝当４′ろ−＝一連の｛ヒ合物についでは初めのほうで述勺こようなＷ．　Ｍ．　Ｗｃｌｃｌ＋，　Ｊｒ等による米国特許！４，５３６，５１８およびＪｏｕｒｎａｌｏｆ　Ｍｅｄｉｃｉｎａｌ　Ｃｈｅｍｉ宙）Ｆ，　Ｖａｔλ７，Ｎｏ．ｉｌ，　ｐ．１５０８（＋９８４）に記載されている従来技術の公知の方法にまり．　（４Ｓ）　（３．４ジクａｕフ：ｓ−ニル） −３．４−ジヒ１：ロー１（２１＋１−ナフタ１−・ノンをまず（，ｓｓ）−Ｎ −　Ｌ４−　（３，４−ジクロ口フエニル）−３．４−ジし・ドロｌ　（２用− サフタレニリデン１メタンアミンに，次いでＲ絆的に．３，４−テ斗ラヒｌ；ロー１−ナ゛ノタレンアミンに変喚する。この例では、光学的に活性なケ［・ン、即ち（４５１　−４−　＜３．４−ジクロ口フエニル）−１２川一ナフタレノンをまず還元によりアミン化してキラルシス−Ｎ−メチル−（３．４−ジクロ口フェニル）　．４．　２．　３．　４−テトラヒド口−１−ナフタレンアミンを得、次いで後者の生成物をクロでＩ・グラフイーの方法により分離して最終的に、セルトラリンである所望のＲＩ！医薬生成物を得る。

このように、本発明の新規な方法は，上記で考察したように（４　Ｓ）　−４− 　（３．４−ジクロ口フエニル）−３．４−ジヒドロ−１　（２Ｈ）一ナフタレノンとして知られている新規カリ価浦ある（４Ｓ）−鏡ｌｇＩ異性体を独特の５工程法により純粋な形態でかつ高収十で提供する，これは、更に、以前には開示されていない不斉経路を用いることによりセルｌ・ラリン合成全体における主要な改良を許し，それにより、前記で考察した公知の１ｉＣ来技法の不利性のいくつかを大きく回避する。

実旅凱上１．０ｍｌのし−ブタノールおよび１．０ｍｌの濃硫酸も含有するＬＯＯｍｌの１．　２−ジクロ口ベンゼン（０−ジクロ口ベンゼン）に分散した５．　０ｇ　＜０．　０２モル）の４−　（３．　４−ジクロ口フエニル）−４−ケ１・ブタン酸［Ｅ．　Ａ．　Ｓｔｅｃｋ等，Ｊｏｕｒｎａｌ　ｏｆ　ｔｈｅ　Ａｍｅｔ− Ｉｃａｎ　Ｃｈｅｍｉｃａｌ　Ｓｏｃｉｅｔｙ，Ｖｏｌ．　７５，　ｐ．　＋１１７　（１９５R）］から成る混合１勿をよく撹拌しながら、１：ライアイスで冷却した指形冷却器を用いて混合物に凝縮したイソプチレンガス３Ｌｇ　＜０．５モル）で処理した。次いで、その結果できた反ｉＳ混合物を室温（約２０゜Ｃ）で１８時間撹拌した。この工程完了後，余分なイソプチレンを蒸留により除去し，次に留分を構成１′る残液をｌｏｏｍｌの飽和重炭酸ナｌ−リウム水溶液と混合し、この時点で３０分間撹拌してｐｉ｛８．　０を有する？体を得た６次いで、二つの液層を分離［７，有機層をとっておぎ、次に熊本硫酸マグネシウム１−で乾燥させた。濾過手段による乾煙削の除去および減圧丁蒸発１一段による溶媒の除去１化　８．３１ｇの祖【−ブチルエステル生成物を残油の形懇．で得た。しかる後、後者の物質の精製を、溶出液として１０％酢酸コ゛チル／ｎ−ヘキサン溶液を用いシリカゲル（９０ｇｌ上でかラムクロマｌ・グラノイーにより成し遂げ、５．６４ｇ　（９γも）の純粋な４ −　（３．　４−ジクロロフＪ，ニル）−４一ケ１へブタン酸【−プチルを清澄な無色油とレＣ得た．この純粋な生成物を元素分析に７１１１え核＆Ｆ１気共鳴分析により同定した。

ＮＭＲデータ：　１３ｃ−ＮＭＲ　（ＣＤＣＩ３）　１９６．３，　１７１．９，　Ｌ３７．７、＋３６３，１３３．４，　ｌ″ＳＯ．８，@１３０．１，１１７．１，８０．９，３３．５，２９．３．２Ｒ．ＩＣ，４Ｈ，６Ｃｌ■０、から算定した埋論ｊＩ！ｔ：　Ｃ，　５５．４６；　Ｈ，　５．３２測定債：　Ｃ，　５５　３２，Ｈ，　５　２９実施皿＾０゜Ｃでよく撹拌しながら、テ１−ラしド口フラン６ｍｌに溶解Ｉ７た１３７ｍｇ（０．０００５モル）の（Ｓ）一テトラヒドローｌ−メチル−３．３−ジフエニルーｌ１１．　３８−ビロロ１１．　２−ｃｌ　１１，　３，　２１オキ→ＪザボロルｉＥ．　Ｊ．　Ｃｏｒｐ）’等，Ｊｏｕｒｎａｌ　ｏｆ　Ｏｒｇａｎｉｃ　Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ，　Ｖｏｌ．　５３，ｐ．　２８６１　（１９８ｇ）］から成る溶液に、３．Oｍｌのテトラヒト口フランに溶解した３．０ｇ　（０．００９モル）の４−（３．４− ジクロ口フエニル）−４−ケトプタン酸し．ブチル（実施例ｌの生成物）から成る溶液およびテトラヒド口フランに分散したＩＭのポラン溶液５．９４ｍｌ　（０．００５９４モル）を、ダブルシリンジボンブを介して別々ではあるが同時に４０分間にわたり加えた。二つの同時に行う添力旺程終了後，その結果できた反応混合物を室温（約２０゜Ｃ）で３０分間撹ｔ↑し　次いで９．６ｍｌのメタノールで反応停止させ、続いて後者の時点で更に３０分間更なる撹拌をした。次いで，反応停止させた反応混合物から真空下で有機溶媒を除去し、続いてその結果できた残留物に３０ｍｌの塩化メチレンを加えて新しい有機相を得た。，次いで，これを新しいｐ｝１４の燐酸Ｉ！南液２５ｍｌで２回次に２５ｍｌの水で１回洗浄した｛変、無水硫酸マグネシウム上で乾燥させた。吸引湾過による乾煙削の除去および減圧下蒸発による溶媒の除去後，最終的に３．１７ｇ　（１０５％）の粗４−（３，４−ジクロロフエニル）〜（４Ｒ）−ヒドロキシブタン酸し−ブチルを得た。この物質を、更なる精製を必要と−１ることなくそのままで次の反応工程に用いた。

実五ｍＯ゜Ｃでよく撹拌しながら、２．０２ｍｌ　（帆　０１４モル）のトリゴナＪレアミンを含有するｊＷ化メチレン４８ｍｌに溶解した２．９６ｇ　（０．００９７モλレ）の粗４−　（３．　４−ジクロ口フエニル）−（４Ｒ）七トロキシブタン酸し−ブグーノレ（実施例２の生成物）から成る溶液に、１．０４ｍｌ　（０．０１０６モル）のメタンスルホニルクロリドを徐々に滴下した。この工程終了後、その結果できた反応混合物を室温（約２０’Ｃ）で２０分間撹拌し、次いで２５ｍｌの氷冷水で反応ｆ亭止させ、その結果できた相を分離させた。次に．分離した有ｎ層を２５ｍｌの３Ｎ１６ツ水，次いで２５ｍｌの飽和重炭酸ナトリウム水および２　５　ｍ　ｌの食ｉ１水で洗浄し、続いて無水Ｆａ酸マグネシウム上で乾燥した。吸引濾過手段Ｇこよる乾燥距１の除去および減圧下蒸発手段による溶媒の除去＋１．　Ｒ終的に３．９０ｇ　（９７％）の咀（４Ｒ）−メシルエステル，即ち，ｔ−プチル４−＜３．４−ジクロ口フエニル）　−　（４　Ｒ）一メタンスルホニロキシプタノエ−１・を得、これを，更なる讐＃Ｉ製を必要とすることなくそのままで次の反応工程（即ち、銅−力・ソブリングエ＋ｙ．＞　ｃ二用いた．夫施匪工その曝でジリチウムジフエニル（シアノ）銅酸塩［φ２Ｃｕ　（ＣＮ）Ｌｉ１］を得るために、−２０゜Ｃでよく撹拌しながら，３Ｑｍｌのジエチノレエーテノレ（こ！！！濁した８６７ｍｇ　（０．００９６８モル）のシアン化第一銅から成る懸濁液Ｇこ、ジエチルエーテルに熔解した０　９６Ｍのフエニルリチウム溶液２０ｍｌ　（０．０１９２モル）をｌＯ分間滴下することにより処理した．この工程１ｇ−了１麦、反Ｌ３混合液を−２０゜Ｃで３０分間、次いで０゜Ｃで更に３０分間撹拌し、ｆｉ後一−４５゜Ｃに冷却した。この時ウで次に、５ｍｌのジエチルエーテルに溶解した２，Ｏｇ（０．００４８４モル）の４−（３．４− ジクロ口フエニル）　−　（４　Ｒ）−メタンスＪレホニロキシブタン酸【−プチル（実施例３の生成物）から成る溶液を、撹｛牢しな力《らンリチウムジフエニル（シアノ）桐酸塩を含有する反Ｉ，チ混合物Ｇこ１０分間Ｇこわたって加え，次いでその結果できた混合物を−４５゜Ｃで１６時間撹拌した。次に　このようにして得たＲ終反応混合物を、９０ｍｌの飽和塩化アンモニウム水溶液および９０ｇの氷で反応停止させた１変，１時間撹拌した。次に，この時点で形成した二相を分離し、水層を新しいジエチルエーテルで再度抽出した．次に，二つの分離したエーテル性抽出物を合わせた後，無水硫酸マグネシウム上で乾煉し，濾過し，次いでその結果できた湾液を真空でｆＡ縮して２．１５ｇの淡黄色の油状物質を得た。次いで、後者の物質のｔｉ製を、溶出液として５％酢酸エチル／ｎ− ヘキサン溶液を用いシリカゲル（６　３　ｇｌ上でカラムクロマ１・グラフィーにより成し遂げて最終的しこ１．２５ｇ　（７０％）の純粋な４−（３．４−ジクロ口フェニル）　−　（４　Ｒ）一フエニルブタン酸【−プナルを［ａｌ　Ｄ２５−４．００（Ｃ＝　ｌ．ｌ　５，ベンゼン）の無色油状物質の形態で得た。

Ｃ２（１｝｛２）（：　１１Ｑｉから算定した埋論１ｉ　：　Ｃ，６５．７６；　Ｈ，　６　０７測定情：　Ｃ，　６５　８２，　Ｈ，　５　９２実旌凱１室温で（約２０’Ｃ）よく撹拌しながら、５．０ｍｌのベンゼンに溶解した６６８ｍｇ　（０．００１８３モル）の４−＋３．４−ジクロ口フエニル）−（４Ｒ）一フエニルプタン酸ｔ−プチル（実施例４の生成物）に５．０ｍｌ　（０．０５６モル）のトリフルオロメタンスルホン酸をゆっくり加えた．次いで、その結果できた反応混合液を撹拌し、７０′Ｃに熱し、この温度で２時間維持した。この工程終了１組反応混合液を撹拌しながら室温に冷まし、次いで２０ｇの氷上で反応停止させ、続いてその結果できた水性媒体に４Ｎの水酸化ナトリウム水溶液１５ｍｌを加えることによりそのｐ｝｛情を新しい情、ｐＨ１３に調整した．この時点で、二層が分離し，次に水層を同容量の塩化メチレンで抽出した。次いで、二つの有機層を合わせた後、無、水硫酸マグネシウム上で乾燥Ｉ一た．吸引湾過による乾煉剤の除去および減圧下蒸発による溶媒の除去後、残渣として６１２ｍｇの淡黄色油状１勿質を得た。これを，溶出液として１５％酢酸エヂル／ｎ− ヘキサジ溶液を用いシリカゲルＮ　８ｇ）上でカラムクロマトグラフィーにより精製した１麦、９３：７の鏡像異性体比または、鏡像異性過剰（％ｅｅ）のパーセント量の見地から表した場合光学的純度８６％に達する［（ＩＩ　Ｄ２５’　＋５５．　７゜　（ｃ　＝１．　０１，アセトン）の５００ｍｇ　（９４％）の（４５）−４−　（３．４−ジクロロフ上ニル）−３，４−ジヒドロ−１　（２Ｈ）一ナフタレノンを得た。

Ｃｌ６８１２Ｃｈｏから算定した理論値：　Ｃ，６６，００，ｆ（，４１５、測定値：　Ｃ１６５９７，Ｈ，４１５ユ１１１［３０ｍ１の３０％水性Ｆａ酸および２０ｍ１の９８％酢酸に懸濁した２、９２ｇｔｏ、ｏｏｓモル）のしプナル４４３．４−ジクロロフェニル）−（４Ｒ）−フェニルブタノエート（実施例４の生成物）を８０°Ｃで１５分間、次いで６０° Ｃで５時間熱し、Ｒ後に室温（約２０°Ｃ）で１６時間保った。しかる後、その結果できた酸性溶液を真空で油状′ｆｊ、清に濃縮し、次にこれを飽和重炭駿ナトリウム水溶液に溶解した１１．３Ｎの塩酸で処理して沈澱物を得た０次いで、この固形生成物を活性炭で処理した（組吸引濾過の手段により回収し、エタノール／石油エーテルから再結晶させてＲ後に以下に述べる実施例７の生成物とあらゆる点で同一である純粋な４−（３，４−ジクロロフェニル）−（４Ｒ）−ブタン酸を得た。

裏施匪１室温でよく攪拌した。４５ｍ１のアセｌ−ンに溶解した６９０ｍｇ　（０，００２３４モル）の４−（３，４−ジクロロフェニル）−（４Ｒ）−フェニルブタノール＜ｍ判例Ｆの生成物）に、６．０ｍｌのジジーンズ試薬を加えた６次に、その結果できた反応混合液を２時間撹拌した後、これに５．０ｍｌのインプロパツールを加えることにより反応を停止さぜた。反応１ダ止した反応混合液を３０分間撹拌した後、既にそこに存在する溶媒を次に真空下で除去して残漬として緑色固形生成物を得た５次いで、後者の生成物を水に溶解し、それぞれ２５ｍ１の塩化メチレンで２０抽出した６次に、二つの有機相を合わせた後、無水硫酸マグネシウム上で乾燥した。吸引濾過による乾燥剤の除去および減圧下蒸発による溶媒の除去後。

Ｒ終的に無色油状物質の形態で［ａｌ　Ｄ２５’　−１２，７５’　（ｃ＝１．　１６．ペン、ゼン）の６８９ｍｇ　（９５％）の純粋な４−　（３，４−ジクロロフェニル）−（４Ｒ）−フェニルブタン酸を得た。純粋な生成物は更に核磁気共鳴分析により同定した。

ＮＭＲデータ：　ＩＨＮＭＲ（ＣＤＣＩ、）δ７．３６−７．０６　（ｍ、　８Ｈ）、　３．９２　（Ｌ、　Ｊ＝７Ｈｚ、ＩＨ）、　２．４R− ２．２２　（ｍ、　４Ｈ）実施広ｌ室温でよく撹拌しながら、５．０ｍｌ　（０，０５６モル）のベンゼンに溶解した６８９ｍｇ　（０，００２２３モル）の４１３．４−ジクロロフェニル）−（４Ｒ）−フェニルブタン酸（実施例７の生成物）溶液に、５．０ｍｌのトリフルオロメタンスルホン酸を加えた。次に、その結果できた反応混合液を７０°Ｃで２時間熱し、次いで２０ｇの氷で冷却および反応停止させた０次いで１反応を停止した溶液に４Ｎの水酸化ナトリウム１４．５ｍｌを加えることによりそのｐＨをｐＨ１２に調整した。次に、その結果できた塩基性溶液をそれぞれ３０ｍ１の塩化メチレンで２回抽出した陵、二つの有機相を合わせ、無水硫酸マグネシウム上で乾燥１−だ、吸引濾過による乾燥剤の除去および減圧下蒸発による溶媒の除去後、淡黄色油状物質の形態で６９２ｔｒ＋ｇの粗生成物を得、まもな（これは放潰により結晶し始めた。しかる後、吸引濾過の手段により固形生成物を集め、次いで溶出液として酢酸エチル／ヘキサンを用いシリカゲルカラム上でクロマトグラフィーにかけて最終的に白色結晶固形物の形態でｌαＩｏ”　＋５８．３° 　（ｃ＝１．０１、アセトン）の５’１２ｍｇ（９１％）の純粋な（４３）−４ −（３，４−ジクロロフェニルｌ−３，４−ジヒドｏ−１（２Ｈ）−ナフタレノンを得た。これは、１！像異性過剰（ｅｎａｎｔｉｏｍｅｒｉｃｅＸｃｅｓｓ　）　（％ｅｅ）のパーセント量の見地から表した１合光学的純度８８．６％に達した。純粋な生成物は更に元素分析に加え核磁気共鳴分析、′Ｒ量分析および赤外線吸収分析により同定し、あらゆる点で実施例８の生成物と同一であることが判明した。

Ｃ，６Ｍ、、Ｃｌ２Ｏから算定した理論値：　Ｃ，６６，００，Ｈ，４，１５測定値：　Ｃ，６６２０，Ｈ，３９１゜諷製広人室温（約２０’Ｃ）でよく撹拌した、６１０ｍ１のＩＮの水性水酸化ナトリウムに溶解した１００ｇ　（０，４０モル）のラセミまたは（±）　−４−（３，４ −ジクロロフェニル）−４−ケトブタン酸［Ｅ、　Ａ、　５ｔｅｃｋ等、　Ｊｏ＋ｙｎａｌ　ｏｆ　Ｌｈｅんｎｅｒｘｃａｎ　ＣｈｅｍｉｃａｌＳｏｃｉｅｔｙ、　Ｖａｔ、　７５．　ｐ、　＋１１７　（１９５３）］に、８８．５３ｇ（０，２２５七ル）のｉ９末にした水素化［１ナトリウムを何回にも分けて加え、その間反応混合物の温度をずっと３５°Ｃ以下に維持した。この工程終了後、その結果できた水性塩基性反応混合物（ｐＨ＞１０）を次に室温でｌ８８ｆｆ間撹拌し１次いで更に５°Ｃ以下の温度に冷却１〜た（克　７３ｍ１の′ａ塩酸でｐＨ１，ｏに酸性化した。次に、酸性化した水溶液をそれぞれ５００ｒｎｌの塩化メチレンで２同抽出した１組合わせた有機抽出液をそれぞれ１５０ｍ１の水で２回、そＡ１ぞれ５　Ｑ　ｍ　１の食塩水で２回連続的に洗浄し、続いて常法により輿水硫酸マグイ・シウム」ニで乾燥した。吸引濾過により乾燥剤を除去した後、　け）　−４−（３，４−ジクロロフェニル）−４七ドロキシブタン酸を含有するこの塩化メ・トレン溶液を　室温でよ（撹拌した。１６６０ｍ１の１くヒ、メ ■−レンに溶解した６９．６８ｇ　（０，４２２モル）のＤ−口→−エフェドリンから成る溶液に加えた後、神品を加え、この同じ温度で一晩約１６時間撹拌した。しかる後、このようにして得た白色固形のエフ１ドリン塩を吸引濾過により前記反Ｔ、ご混合液から回収し、濾過ＭｉＦ上で１００ｍ１の新しい塩化メチレンで洗浄して（まず一定の重量になるまで真空で乾燥した後）、　［ａｌＤ２５ °　＋２２゜６°　（ｃ＝１．メタノール）の（±）　−４−（３，４−ジクロロフェニル）−４七ドロキシブタン酸のジアステレオマーＤ−（−＋−）−エフェドリン塩１０８．６ｇを得た６上記の単離したジアステレオマー・ｔｉ　（１０８，６ｇｌを次に４０００ｍ１の１１１ニメ千レンにｉ８解し、その結果できた溶液を真空で全容Ｊｉｔ２１００ｍＮこ濃縮した。白色固形生成物がまもなく沈澱し、このようにして得た懸濁液をこの時点で約１６時間撹拌した。次いで、沈澱した塩生成物を吸引濾過により集め、一定の重量になるまで乾燥して［ａＩ　Ｉｙ”’　＋３０．　２°　（ｃ−１，メタノール）の４６４ｇの白色固形物を得た。この両分を前に調製した［ａｌ　ｔ＃’　＋３０．　７゜（ｃ＝Ｉ、メタノール）の光学的旋光ｆｉを有する２５．３ｇの塩生成物と合わせ１合わせた両分を９０００ｍ１の新しい塩化メチレンに溶解した後、真空で全容量１４５０ｍ１に濃縮した。まもなく白色固形生成物が溶液から再度沈澱し、次いで、この時点て懸濁液として約１６時間撹拌した。次に、このように沈澱した塩生成物を前記のような吸引濾過により集め濾過漏斗上で２００ｍ１の新しい塩１メチレンで洗浄して（まず一定の重量になるまで真空で乾燥した後）最終的に、　（ａＩ　０１５’　＋４９．　８’　（ｃ−１，メタノール）の４−（３，４−ジクロロフェニルｌ−４（４Ｒ）七ドロキシブタン酸の純粋なり−（＋）−エフェドリン塩である６３ｇの白色固形生成物を得た。

上記の単離した純粋なシアステ１７才異性体塩（６５ｇ）を次にＩ　１０ｍ１の１化メ千レンおよび９１ｍ１の濃塩酸をも含有する１２２ｍ１の水に溶解し、その結果できた混合液を室温で１時間ｆｔ拌した後、ｌ、７５時間４５°Ｃに熱した。この工程終了後、その結果できた反応混合液を再度室温に冷ました後、これに１３０ｍ１の水および１３０ｍｆの塩化メチレンを加え、続いてセライトを介して最終混合液を濾過した。次に、その結果できた濾液の二相を分離し、水相を新しい１豆化メチレンで抽出し、次いで抽出液をとっておいた有機相と合わせた。しかる後、合わせた有機抽出液を１３０ｍ１の飽和重炭酸Ｊ−１−リウム水および１３０ｍ１の水で連続的に洗浄し、次に無水硫酸マグネシウム上で乾燥した。濾過による乾燥剤の除去および減圧下蒸発による溶媒の除去後、Ｒ終的に白色固形物の形態でｍ、ｐ、５４−５５°Ｃ１ｌａｌ　ｏ”　＋１２．　３’　（ｃ　＝１．メタノール）の純粋なキラル５−＜３．４−ジクロロフェニル）−ジヒドロ−２（３Ｂ）−フラノン３０．１ｇを得た。

麗製阻１１６ｍ１のデｌ−ラヒｌ；ロフランに懸濁した１、５３ｇ　（０，０４モル）の水素化アルミニウムリナウムから成るよく撹拌した！Ｖ濁液を乾燥窒素雰囲気下水浴中で冷却し、４８ｍ１の千トラヒＶロフランに溶解したｌｏｇ　（０，０４０３モル）の調製例Ａのキラルラクトン生成物を前記懸濁液に滴下して加えることにより処理した１次いで１反応混合物を水浴中で１時間撹拌し、続いて２５゛Ｃで１時間次に６０°Ｃで１．　５時間撹拌した。この工程終了後１反応混合物を冷まし、次いで１．５３ｍ１の水、１．５３ｍ１の１５％水性水酸化ナトリウムおよびｆｉｌ＆に４．６ｍｌの水で反応停止させた。この時点で、３０ｍ１のテトラヒドロフランを加え、撹拌を１６時間続けた０次に、このようにして得た最終反応混合物を真空下硫酸マグネシウムを介して濾過した後、混合物中に残存する溶媒を減圧下蒸発手段により除去してＲ終的に白色固形物の形態で［ａｌｏ ”°　＋３６．　７゜（Ｃ−１，７６、アセトン）の１０．３３ｇの４−＋３．４−ジクロロフェニル）−（４Ｒ１−ヒドロキシブタノールを得た。この純粋な生ＦＩｉ、物は、元素分析に加え核磁気共鳴分析および質量分析により更に同定した。

Ｃｌ０ＨＩ２ＣＩ２０２から算定した理論ｊｉ　：　Ｃ，５１，０９，Ｈ，５１４測定値：Ｃ１５日７；　Ｈ，５，１２調ｌ圧引；９３ｍ１のジメチルホルムアミドに溶解した１０．３３１ｉＪ　（０，００４１モル）の４−（３，４−ジクロロフェニル）−（４Ｒ）−ヒドロキシブタノール（！ｇｌ製例Ｂの生成物）および５．４８ｇ　（０，０８０６モル）のイミダソールから成る溶液をよく撹拌しながら乾燥窒素雰囲気下水浴中で冷却し、６．　９９ｇ　（０，０４６モル）のｔ−ブチルジメチルシリルクロリドを一度に加えることにより処理した。攪拌を１８時間続け、その間に水浴はそれ自身溶解させた。しかる後、その結果できた反応混合液を逆に１０１００Ｏの水で反応停止させ、それぞれ１００ｍ１のヘキサンで４回抽出した６次に１合わせた有機相を各２００ｍ１の水で２回洗浄し、無水硫酸マグネシウム上で乾燥した。吸引濾過による乾燥剤の除去および減圧下蒸発による溶媒の除去１麦、無色油状物質の形態で１５．２５ｇの粗生成物を得た。しかる後、後者の生成物を、溶出液として酢酸エチル／ヘキサン（容量で１−３）を用いシリカゲルカラム上でクロマトグラフィーにかけて最終的に無色油状物質の形態で１ａｌｏ”’　＋２１．４９’　（ｃ＝１．　２４．アセトン）の１３．８５ｇ　（９８％）の純粋なし一ブチルジメチルシリル４−（３，４−ジクロロフェニル）−（４Ｒ）−ヒトし１キシプ・ｙ・ルエーテルを得た。この純粋な生成物は、核磁気共鳴分析、質量分析および赤外線吸収分析により更に同定した。

諷製医ユ２４ｍ１の塩化メチレンに溶解した。調製例Ｃのモノシリル化ジオール生成物１．７４ｇ　（０，００４９８モル）から成る溶液を氷／塩浴で冷却しておき、よく撹拌しながらこねに１．０４ｍ１　（０，００７４８モル）のトリエチルアミンを滴下のやり方で加え、続いて０．５３５ｍ１　（０，００５４８モル）の塩化メタンスルホニルを同じやり方で加えた。この工程終了後、その結果できた反応混合液を氷／塩浴温度で１５分間撹拌したｆ！、２５ｍ１の氷冷水で反応停止させ。

次いでその結果できた相を分離させた。次に、分離した有機層を、１２ｍ１の冷ｌＯ％水性塩酸、次いで１２ｍ１の飽和水性重炭酸ナトリウム、続いて２５ｍ１の飽和水性塩化ナトリウム（食塩水）で洗浄した後、無水硫酸マグネシウム上で乾燥させた。吸引濾過による乾燥剤の除去および減圧下蒸発による溶媒の除去後、Ｒ終的に２．１５ｇ　（９７％）の所望の（４Ｒ）−メシルエステル、即ち、ドブチルジメチルシリル４−（３，４−ジクロロフェニル）−（４Ｒ）−メタンスルホニロキシブタノエートを無色油状物質の形態で得、更なるマｎ製を必要とすることなくそのまま次の反応工程に用いた。前記エステル生成物は、核磁気共鳴分析および質量分析により同定した。

災製匪ｉその倉易でジリチウムジフェニル（ンアカｌｉｌ酸１［（φ）２Ｃｕ　（ＣＮＩ　Ｌｉミスを得るために、−２０”Ｃでよく撹拌しながら、２５．５ｍｌのジエチルエーテルに懸濁した５７２ｍｇ　（０，００６３９モル）のシアン化第−銅から成る懸濁液に、ジエチルエーテルに溶解した１、５６Ｍのフェニルリチウム溶？ｌＩ８．１９ｍ１　（０，０１２７８モル）を１０分間の添加時間にわたって滴下することにより処理した。この工程終了後１反応混合液を一２０℃で２０分間、次いで０℃で３０分間撹拌しくこの時点で淡黄色性ｌ１９物を形成したｌｌ後に一５０″Ｃに冷却した。この時点で次に、３．２ｍｌのジエチルエーテルに溶解した１、４１５ｇ（０，００３１９モル）のりメチルシリル４．（３，４ −ジクロロフェニル）−（４Ｒ）−メタンスルホニロキシブタン酸し一ブチル（調製例りの生成物）から成る溶液を、ジリチウムジフェニル（シアカ桐酸塩を含有する反応混合液に撹拌しながら８分間にわたって滴下し、次いでその結果できた混合液を一２５℃で１８時間撹拌し、続いて更に室温で５．５時間撹拌した０次に、このようにして得た最終反応混合液を、６０ｇの氷および６０ｍ１の飽和塩化アンモニウム水溶液で反対に反応停止させた後、１時間撹拌した６次に、この時点で形成した二相を分離し、水層を各５０ｍ１の純粋なジエチルエーテルで更に２回抽出した０次に、二つの分離したエーテル性抽出物を合わせた後、無水硫酸マグネシウム上で乾燥し、濾過し、吹いてその結果できた濾液を真空で′ａ給して１．９２ｇの淡黄色の油状物質を得た６次いで、後者の物質の精製を、溶出液として酢酸エチル／ヘキサン（容量で１：９９）を用いシリカゲル上でカラムクロマトグラフィーにより行い、最終的に９１１ｍｇ（７０％）の純粋なジメチルシリル４−（３，４−ジクロロフェニル）−（４Ｒ）−フェニルブタン酸し一ブチルを［Ｑ］　Ｉ）”　−４，８１°（ｃ＝１．０６．ＣＤＣ１３）の無色油状物質の形態で得た。純粋な生成物を更に核磁気共鳴分析および質量分析により同定した。

皿製皿Ｌ１２ｍ１の氷酢酸に溶解した、ｙＡ製例Ｅのジアリールシリル化生成物９１１ｍｇ　（０，００２２３モル）、４−０ｍ１のテトラヒドロフランおよび４．０ｍｌの水から成る溶液を室温で２４時間撹拌した１次にこの工程終了後、真空で溶媒を除去し１次いで残渣にｌＱｍｌの５％水性重炭酸ナトリウムおよび１０ｍ１の塩化メチレンを加えた。しかる１麦、その結果できた水相を完全に抽出し、次いで分離した有機相をとっておき、次に無水硫酸マグネシウム上で乾燥した。

吸引濾過による乾燥剤の除去および減圧下蒸発による溶媒の除去後、＠終的に８３８ｍｇの残存生成物を無色油状物質の形態で得た６後者の物質を、溶出液として酢酸エチル／ヘキサン（容量で１；３）を用いシリカゲル上でクロマトグラフィーにかけて最終的にｔａｌ　ｎ２５’　−２，７１’　（ｃ＝　１．　３６、アセトン）の純粋な４−（３，４−ジクロロフェニル）−（４Ｒ）−フェニルブタノール６９０ｍｇ（９１％）を得た。純粋な生成物を更に核磁気共鳴分析および質量分析により同定した。

平成６年６月１３日

Claims

【特許請求の範囲】

１．４−（３，４ジクロロフェニル）−４−ケトブタン酸から出発し光学的に高度に純粋な形態で４−（３，４ジクロロフェニル）−３，４ジヒドロ−１（２Ｈ）−ナフタレノンの（４Ｓ）鏡像異性体を調製する方法であって；（ａ）まず、酸触媒の存在下、反応に不活性な非プロトン性有機溶媒中で４−（３，４ジクロロフェニル）−４−ケトブタン酸をイソプロピレンまたはイソブチレンでエステル化して相当する４−（３，４ジクロロフェニル）−４−ケトブタン酸イソプロピルまたはｔ−ブチルを形成すること；（ｂ）反応に不活性な極性または非極性非プロトン性有機溶媒中で、約−１５℃から約４０℃までの範囲の温度で、所望のキラル４−（３，４ジクロロフェニル）−（４Ｒ）ヒドロキシブタン酸イソプロピルまたはｔブチル中間物質を形成する還元反応が実質的に完了するまで、工程（３）で得た４ケトプタン酸エステルを適切な不斉カルボニル還元剤で還元すること；（ｃ）反応に不活性な有機溶媒中で、約−２０℃から約＋４０℃までの範囲の温度で、標準塩基の存在下、一般式ＲＸで表される有機スルホニルハロゲン化物にこで、Ｒはメタンスルホニル、ベンゼンスルホニルまたはｐ−トルエンスルホニルであり、Ｘは塩素または臭素である）を用い、工程（ｂ）で形成した（４Ｒ）ヒドロキシブタン酸エステル化合物をスルホニル化して、相当する４− （３４ジクロロフェニル）−（４Ｒ）−スルホニロキシブタン酸イソプロピルまたはｔ−ブチルを得ること；（ｄ）環式または低級ジアルキルエーテル中で、約−８０℃から約２０℃までの範囲の温度で、工程（ｃ）で得た（４Ｒ）−スルホニロキシブタン酸エステルを、一段式Ф２Ｃｕ（ＣＮ）Ｌｉ２のジリチウムジフェニル（シアノ）銅酸塩を用いた銅カップリング反応に供して、ジリチウムジフェニル銅酸塩試薬のフェニル基による（４Ｒ）−スルホニロキシブタン酸エステルの有機（４Ｒ）−スルホニロキシ基の立体化学的置換を行い、相当する４−（３，４−ジクロロフェニル） −（４Ｒ）−フェニルブタン酸イソプロピルまたはｔ−ブチルエステルを選択的に形成すること；および（ｅ）次に、プロトン性またはルイス酸触媒の存在下、反応に不活性な非プロトン性有機溶媒中で、約−２０℃から約１８０℃までの範囲の温度で、工程（ｄ）の立体特異的（４Ｒ）フェニル化ｎ−ブタン酸エステル生成物を環化して、最終的に所望の（４Ｓ）−４−（３，４−ジクロロフェニル）−３，４−ジヒドロ− １（２Ｈ）−ナフタレノン化合物を光学的に高度に純粋な形態で得ることを含む連続した−連の工程から成ることを特徴とする方法。
２．工程（ａ）で用いるエステル形成試薬がイソブチレンである、請求項１に記載した方法。
３．工程（ａ）で用いる反応に不活性な非プロトン有機溶媒が塩素化芳香族炭化水素溶媒である、請求項１に記載した方法。
４．塩素化芳香族炭化水素溶媒が１，２ジクロロベンゼンである、請求項３に記載した方法。
５．工程（ａ）で用いる酸性触媒が濃硫酸である，請求項１に記載した方法。
６．工程（ｂ）で用いる不斉カルボニル環元剤が（Ｓ）−テトラヒドロ−１−メチル−３，３ジフェニル−ＩＨ，３Ｈ−ヒロロ［１，２−ｃ］［１，３，２］オキサザポロルと混合したボランである、請求項１に記載した方法。
７．工程（ｂ）で用いる非プロトン性有機溶媒がテトラヒドロフランである，請求項１に記載した方法。
８．工程（ｂ）における還元反応を約０℃から約２５℃までの範囲の温度で行う、請求項１に記載した方法。
９．工程（ｃ）でスルホニル化剤として用いるスルホニルハロゲン化物が塩化メタンスルホニルである、請求項１に記載した方法。
１０．工程（ｃ）で用いる反応に不活性な有機溶媒が塩化低級炭化水素溶媒である、請求項１に記載した方法。
１１．塩化低級炭化水素溶媒が塩化メチレンである、請求項１０に記載した方法。
１２．工程（ｃ）で用いる標準塩基が有機三級アミンである、請求項１に記載した方法。
１３．有機三級アミンがトリエチルアミンである、請求項１２に記載した方法。
１４．工程（ｄ）で用いるエーテル性溶媒がテトラヒドロフランである、請求項１に記載した方法。
１５．工程（ｄ）で用いるエーテル性溶媒が低級ジアルキルエーテルである、請求項１に記載した方法。
１６．低級ジアルキルエーテルがジエチルエーテルである、請求項１５に記載した方法。
１７．工程（ｅ）で用いる反応に不活性な非プロトン性有機溶媒が芳香族炭化水素溶媒である，請求項１に記載した方法。
１８．芳香族炭化水素溶媒がベンセンである、請求項１７に記載した方法。
１９．芳香族炭化水素溶媒がトルエンであるところの、請求項１７に記載した方法。
２０．工程（ｅ）で用いる酸触媒がプロトン性酸であるところの、請求項１に記載した方法。
２１．プロトン性酸がトリフルオロメタンスルホン酸である、請求項２０に記載した方法。
２２．（４Ｓょ−４−（３，４ジクロロフェニル）−３，４−ジヒドロ−１（２Ｈ）−ナフタレノン。
２３．４−（３，４−ジクロロフェニル）−（４Ｒ）−フェニルブタン酸ならびに当該酸のイソプロピルおよびｔ−ブチルエステルから成る群から選ばれる化合物。
２４．請求項２３に記載した化合物であって当該酸のｔ−ブチルエステルである化合物。
２５．４−（３，４−ジクロロフェニル）−（４Ｒ）ヒドロキシブタン酸のイソプロピルまたはｔ−ブチルエステルならびにその（４Ｒ）−メタンスルホニル，（４Ｒ）ぺンゼンスルホニルおよび（４Ｒ）−ｐ−トルエンスルホニル誘導体。
２６．請求項２５に記載した化合物であって（４Ｒ）−メタンスルホニル誘導体のＬ．−ブチルエステルである化合物。