JP2709528B2 - ケトン鏡像異性体の製法 - Google Patents

ケトン鏡像異性体の製法

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Description

【発明の詳細な説明】 技術分野 本発明は、ケトン鏡像異性体の新規かつ有用な製法に
関する。更に詳しくは、光学的に高度に純粋な形態で４
−（3,4−ジクロロフェニル）−3,4−ジヒドロ−１（2
H）ナフタレノンの（4S）−鏡像異性体を調製する新規
な多段法に関する。それ自体新規な（4S）−鏡像異性体
である後者の化合物は、公知の抗うつ薬である純粋なシ
ス−（1S）（4S）−Ｎ−メチル−４−（3,4−ジクロロ
フェニル）−1,2,3,4−テトラヒドロ−１−ナフタレン
アミン（セルトラリン）の生産を最終的にもたらす主要
な中間体としての有用である。また、本発明は、その範
囲内に、全工程の種々の段階において中間体として有用
である他の特定の新規な化合物も含む。
背景技術 W.M.Welch,Jr等の米国特許第4,536,518号および第4,5
56,6765ならびにJournal of Medicinal Chemistry,Vol.
27,No.11,p.1508（1984）に掲載されているW.M.Welch,J
r等のレポートに、容易に入手可能な3,4−ジクロロベン
ゾフェノンから出発して公知のラセミまたは（±）−４
−（3,4−ジクロロフェニル）−４−ブタン酸を経由し
次いで（±）−４−（3,4−ジクロロフェニル）−3,4−
ジヒドロ−１（2H）−ナフタレノン（これらの中間体に
至る改良法についてはG.J.Quallich等の米国特許第4,77
7,288および4,839,104も参照のこと）にし、次に後者の
ケトンを四塩化チタンの存在下メチルアミンで縮合して
Ｎ−［４−（3,4−ジクロロフェニル）−3,4−ジヒドロ
−１（2H）−ナフタレニリデン］メタンアミンを得る、
純粋なラセミシス−（1S）（4S）−Ｎ−メチル−４−
（3,4−ジクロロフェニル）−1,2,3,4−テトラヒドロ−
１−ナフタレンアミンの多段合成法が記載されている。
全合成工程の最終工程において、前記イミンを次に接触
水素添加の方法によりまたは金属水素化物錯体を用いる
ことにより容易に還元して、ラセミ化合物の形態で実際
にはシス−およびトランス−異性体の混合物であるＮ−
メチル−４−（3,4−ジクロロフェニル）−1,2,3,4−テ
トラヒドロ−１−ナフタレンアミンを得る。次に、従来
法、例えば塩酸塩の分別結晶または相当する遊離の塩基
のシリカゲル上でのカラムクロマトグラフィーにより前
記異性体混合物をその構成要素に分離する。光学的に活
性な選択性沈澱剤（precipitant acid）、例えばＤ−
（−）−マンデル酸のような酸と共に古典的方法で溶液
状態で、分離したシス−ラセミ遊離塩基化合物を分割す
ることにより最終的に所望のシス−（1S）（4S）−鏡像
異性体（セルトラリン）を得る。
しかしながら、純粋なシス−（1S）（4S）−Ｎ−メチ
ル−４−（3,4−ジクロロフェニル）−1,2,3,4−テトラ
ヒドロ−１−ナフタレンアミン（セルトラリン）の上記
生産法は、同量の所望でないシス−（1R）（4R）−鏡像
異性体を同時に生産し、結局それを除去せねばならず、
ひいては所望のシス−（1S）（4R）−鏡像異性体の全収
率を低下させ、全生産コストを増加させるという点で不
利である。
従来技術に従って、他の不斉誘導法（例えば不斉合
成）が、有機−金属化学の分野において過去成功例に変
動がありつつも他の特定の基質を立体選択的に変換（そ
れにより分解（resolve）するために用いられてきた。
例えば、Journal of the American Chemical Society,V
ol.91,No.17,p.4871（1969）に掲載されたW.M.Whitesid
es等によるレポートおよびSynthesis,p.752（1982）に
報告されたK.Mori等による記事に、種々の有機ハロゲン
化物とトシレート類との銅が補助する特定のカップリン
グ反応が記載されている。そのカップリング反応は、基
質分子中の第二位で銅酸塩による非ベンジル性SN2置換
を示している。更に、B.H.Lipshutz等は、Journal of O
rganic Chemistry,Vol.49,p.3928（1984）において、合
成および立体化学的見地の両方から、第二有機ハロゲン
化物や高級エポキシド類と高次有機銅酸塩類混合物との
種々の置換反応に言及している。詳しくは、一般式
（φ）2Cu（CN）Li2で表されるジフェニル（シアノ）銅
酸塩試薬は、通常第二有機臭化物および沃化物をこの試
薬の1.5当量で置換するが、一方、対応するメシレート
類およびトシレート類はこのような型の置換が非常に起
こりにくく、反応に10当量ほどの多量の前記置換試薬を
用いない限り許容し得る収率の所望の生成物の形成に通
常役立たないことを報告している。
しかしながら、従来技術のこの背景となる研究は、Jo
urnal of the American Chemical Society,Vol.104,p.4
696（1982）においてB.H.Lipshutz等が一般式（φ）2Cu
（CN）Li2である高次銅酸塩が臭化物と反応する場合の
キラリティ・トランスファーに関して報告し、一方、Jo
urnal of the American Chemical Society,Vol.91,No.1
7,p.4871（1969）においてG.M.Whitesides等および、Jo
urnal of the American Chemical Society,Vol.95,No.2
3,p.r7783（1973）においてC.R.Johnson等の両者が、一
般式（φ）2CuLiの低次銅酸塩がそれぞれ臭化物および
トシレート類と反応する場合のキラリティ・トランスフ
ァーに関して報告しているという出発点なしには完全な
ものにはならなかったであろう。これは、フェニルリチ
ウム誘導銅酸塩の変則的作用をも報告しているTetrahed
ron,Vol.40,No.24,p.5005（1984）に掲載されているB.
H.Lipshutz等による概説記事に最もうまくまとめられて
いる。それでも尚、Journal of the American Chemical
Society,Vol.95,No.23,p.7777（1973）においてC.R.Jo
hnson等は、キラリティトランスファーに言及すること
なく低次ジエチル銅酸塩によりベンジルトシレート類が
置換されることを報告しているが、低次または高次銅酸
塩のいずれかによる第二ベンジルシステム中で起こる純
粋なSN2反応の公知の例はない。Lipshutz等の概説記事
は、第二中心で起こる置換反応はｎ−アルキルまたはビ
ニル前駆物質から調製する銅酸塩に限定されると結論づ
けている。
発明の開示 本発明により、公知の４−（3,4−ジクロロフェニ
ル）−４−ケトブタン酸から出発する新規な多段連続反
応を用いることにより光学的に高度に純粋な形態で４−
（3,4−ジクロロフェニル）−3,4−ジヒドロ−１（2H）
−ナフタレノンの（4S）−鏡像異性体を調製する新規か
つ特に有用な方法が提案される。更に詳しくは、本発明
の新規な方法は： （ａ）まず、酸触媒の存在下、反応に不活性な非プロト
ン性有機溶媒で４−（3,4−ジクロロフェニル）−４−
ケトブタン酸をイソプロピレンまたはイソブチレンでエ
ステル化して相当する４−（3,4−ジクロロフェニル）
−４−ケトブタン酸イソプロピルまたはt.−ブチルを形
成すること； （ｂ）反応に不活性な極性または非極性非プロトン性有
機溶媒中で、約−15℃から約40℃までの範囲の温度で、
所望のキラル４−（3,4−ジクロロフェニル）−（4R）
−ヒドロキシブタン酸イソプロピルまたはt.−ブチル中
間物質を形成する還元反応が実質的に完了するまで、工
程（ａ）で得た４−ケトブタン酸エステルを適切な不斉
カルボニル還元剤で還元すること； （ｃ）反応に不活性な有機溶媒中で、約−20℃から約40
℃までの範囲の温度で、標準塩基の存在下、一般式RXで
表される有機スルホニルハロゲン化物（ここで、Ｒはメ
タンスルホニル、ベンゼンスルホニルまたはｐ−トルエ
ンスルホニルであり、Ｘは塩素または臭素である）を用
い、工程（ｂ）で形成した（4R）−ヒドロキシブタン酸
エステル化合物をスルホニル化して、相当する４−（3,
4−ジクロロフェニル）−（4R）−スルホニロキシブタ
ン酸イソプロピルまたはt.−ブチルを得ること； （ｄ）環式または低級ジアルキルエーテル中で、約−80
℃から約20℃までの範囲の温度で、工程（ｃ）で得た
（4R）−スルホニロキシブタン酸エステルを、一般式φ
2Cu（CN）Li2のジリチウムジフェニル（シアノ）銅酸塩
を用いた銅−カップリング反応に供して、ジリチウムジ
フェニル銅酸塩試薬のフェニル基による（4R）−スルホ
ニロキシブタン酸エステルの有機（4R）−スルホニロキ
シ基の立体化学的置換を行い、相当する４−（3,4−ジ
クロロフェニル）−（4R）−フェニルブタン酸イソプロ
ピルまたはt.−ブチルを選択的に形成すること； （ｅ）次に、プロトン性またはルイス酸触媒の存在下、
反応に不活性な非プロトン性有機溶媒中で、約−20℃か
ら約180℃までの範囲の温度で、工程（ｄ）の生成物で
ある立体特異的（4R）フェニル化ｎ−ブタン酸エステル
を環化して（その場で最初に形成される４−（3,4−ジ
クロロフェニル）−（4R）−フェニルブタン酸中間物質
を経由して）、最終的に所望の（4S）−４−（3,4−ジ
クロロフェニル）−3,4−ジヒドロ−１（2H）−ナフタ
レノン化合物を光学的に高度に純粋な形態で且つ高収率
で得ることを含む連続した一連の工程から成ることを特
徴とする。
この方法は、４−（3,4−ジクロロフェニル）−４−
ケトブタン酸のような化合物を、新規なキラルエステル
中間物質を経てイソプロピルまたはt.−ブチルエステル
の形に容易に変換する、即ち、４−（3,4−ジクロロフ
ェニル）−（4R）−ヒドロキシブタン酸イソプロピルま
たはt.−ブチルならびにその（4R）−メタンスルホニ
ル、ベンゼンスルホニルおよび（4R）−ｐ−トルエンス
ルホニル誘導体を経て、それぞれ対応する新規なキラル
４−（3,4−ジクロロフェニル）−（4R）−フェニルブ
タン酸イソプロピルまたはt.−ブチルに変換し、最終的
に新規な（4S）−鏡像異性体最終生成物、即ち、（4S）
−４−（3,4−ジクロロフェニル）−3,4−ジヒドロ−１
（2H）−ナフタレノンに最も容易な方法で変換する。既
に述べたように、後の方で名前を挙げた最終生成物は、
シス−（1S）（4S）−Ｎ−メチル−４−（3,4−ジクロ
ロフェニル）−1,2,3,4−テトラヒドロ−１−ナフタレ
ンアミンであるセルトラリンとして知られている坑うつ
薬の不斉合成における価値有る中間物質として有用であ
る［前述の米国特許第4,536,578号、第4,777,288号およ
び第4,839,104号ならびにJournal of Medicinal Chemis
try,Vol.27,No.11,p.1508（1984）参照、相当するラセ
ミ化合物の全合成およびその後のセルトラリンへの変換
用］。
よって、本発明の範囲内には、本方法で用いる新規な
キラルエステルおよび酸中間物質ならびにこのようにし
て得た新規な最終生成物も含まれ、これには、前記（4
S）−４−（3,4−ジクロロフェニル）−3,4−ジヒドロ
−１（2H）−ナフタレノン最終生成物に加え、その直接
前駆物質、即ち、４−（3,4−ジクロロフェニル）−（4
R）−フェニルブタン酸として知られているペナルチメ
ート中間生成物および、上記酸次いで上記最終生成物に
導く４−（3,4−ジクロロフェニル）−（4R）−フェニ
ルブタン酸のイソプロピルまたはｔ−ブチルエステルの
ようなエステル類、ならびに４−（3,4−ジクロロフェ
ニル）−（4R）−ヒドロキシブタン酸のイソプロピルま
たはt.−ブチルエステルおよびその相当する（4R）−メ
タンスルホニル、ベンゼンスルホニルおよび（4R）−ｐ
−トルエンスルホニル誘導体が含まれる。エステル類の
後者の群は、当然、既に述べたように、相当する（4R）
−フェニルブタノエートエステル誘導体に直接誘導され
る。本目的にとって手近で好ましい基のエステル類は、
明かにt.−ブチル基を有するエステル類であり、これに
は、詳しくは、上記で既に考察したことを考慮して４−
（3,4−ジクロロフェニル）−（4R）−ヒドロキシブタ
ン酸t.−ブチル、４−（3,4−ジクロロフェニル）−（4
R）−メタンスルホニロキシブタン酸t.−ブチルおよび
４−（3,4−ジクロロフェニル）−（4R）−フェニルブ
タン酸t.−ブチルのような個々の好ましいもののエステ
ルが含まれる。
詳細な説明 本発明の方法によれば、所望の（4S）−４−（3,4−
ジクロロフェニル）−3,4−ジヒドロ−１（2H）−ナフ
タレン化合物を生産するための多段合成の最初の段階に
は、工程（ａ）において、まず、反応に不活性な非プロ
トン性有機溶媒中で公知の４−（3,4−ジクロロフェニ
ル）−４−ケトブタン酸をイソプロピレンまたはイソブ
チレンでエステル化して相当する４−（3,4−ジクロロ
フェニル）−４−ケトブタン酸イソプロピルまたはt.−
ブチルを形成することが含まれる。この工程は、まず、
反応に不活性な適切な非プロトン性有機溶媒に前記酸を
溶解し、次に酸溶媒の存在下後者の有機システムと、４
−（3,4−ジクロロフェニル）−４−ケトブタン酸出発
物質に対して過剰のモル数のイソプロピレンまたはイソ
ブチレンガスとを接触させて所望のエステルを形成する
ことにより容易に達成される。既に述べた所望の分枝鎖
エステル形成を成し遂げるために好ましい反応条件は、
通常１モルの有機酸出発物質につき少なくとも約20モル
のイソプロピレンまたはイソブチレンの存在を必要と
し、最も好ましい範囲は約20:1から約30:1である。必要
とする酸触媒は、好ましくは、触媒量、例えば用いる有
機溶媒の全容量に対して少なくとも約0.5容量％で通常
用いる強酸である。最も好ましくは、酸触媒は、反応に
用いる有機溶媒の全量に対して約0.5から約5.0容量％の
範囲の水準で存在する。反応には主な酸触媒として通常
濃硫酸を用いることが好ましいが、この点については他
の強酸も用いることができ、これらとしては、フッ化水
素酸、塩酸および臭化水素酸のような強鉱酸、メタンス
ルホン酸およびｐ−トルエンスルホン酸のような強有機
酸ならびに三フッ化硼素および塩化第一銅等のようなル
イス酸でさえ好ましく挙げられる。本明細書で用いた反
応に不活性な有機溶媒とは、反応物を溶解するが上記反
応条件下でそれらと反応しない有機溶媒を意味する。こ
の用途に好ましい、反応に不活性な非プロトン性有機溶
媒としては、ジエチルエーテル、ジ−イソプロピルエー
テルおよびジ−ｎ−ブチルエーテルのような低級ジアル
キルエーテル、テトラヒドロフランおよびジオキサンの
ような環式エーテル、ベンゼン、トルエンおよびキシレ
ンのような芳香族炭化水素およびブロモベンゼンおよび
1,2−ジクロロベンゼンのような前記化合物のハロゲン
化誘導体、ならびに塩化メチレン、二塩化エチレン、ク
ロロホルム、トリクロロエチレン、ｓ−テトラクロロエ
タンおよび四塩化炭素等のような塩化低級炭化水素が挙
げられる。この特別の反応工程の一つの好ましい態様に
よれば、反応に不活性な非プロトン性有機溶媒システム
は、場合によっては、前述の非プロトン性有機溶媒シス
テムにとっての”スパイク”として役に立つ、所望のエ
ステル最終生成物、対応する小量の分枝鎖アルカノー
ル、即ちイソプロパノールまたはt.−ブタノール、を含
有することもできる。特にこの点に関して用いる分枝鎖
アルカノール（C3−C4）の少ないながら好ましい量は、
用いる溶媒の全量の約0.5から約5.0容量％までの範囲で
ある。一般に、本発明のエステル形成工程は、通常、前
記で考察した溶媒システム中で約０℃から約50℃までの
範囲の温度で少なくとも常圧で、所望の４−（3,4−ジ
クロロフェニル）−４−ケトブタン酸イソプロピルまた
はt.−ブチルを形成する縮合反応が実質的に終了するま
で行う。これは、一方では、反応がほぼ室温（約20℃）
で最も都合良く行われた場合好ましくはしばしば少なく
とも約18時間の時間を必要とする。特にこの反応工程の
終了後、最も一般的方法、即ち、まず過剰のイソプロピ
レンまたはイソブチレンガスを適当な蒸発または蒸留技
法により除去し、次いでその結果できた留分を僅かに塩
基性のpH値に調整するために飽和重炭酸ナトリウム水溶
液と共にこね、続いて層分離させた後乾燥有機層を蒸発
させて最終的に所望の分枝鎖エステル生成物を得ること
により、反応混合物から所望のイソプロピルまたはt.−
ブチルエステル生成物を容易に単離する。次いで、後者
の生成物は、当業者等に周知の標準技法に従い、シリカ
ゲル上でカラムクロマトグラフィーの方法により更に精
製することができる。
次に、工程（ａ）で得た中間物質４−ケトブタン酸エ
ステル生成物を、工程（ｂ）で、カルボン酸エステル基
の存在下ケトンを還元することのできる適切な不斉カル
ボニル還元剤を用いることにより相当するキラル４−
（3,4−ジクロロフェニル）−（4R）−ヒドロキシブタ
ノエートエステル化合物に還元する。このカテゴリーに
は、好ましくは手近でこの目的にあう触媒としてのキラ
ル還元剤、即ち、ボランまたはボラン−ジメチルフルフ
ィド錯体と共に用いる場合、 （Ｓ）−テトラヒドロ−１−メチル−3,3−ジフェニル
−1H,3H−ピロロ［1,2−ｃ］［1,3,2］オキサザボロ
ル、（Ｓ）−テトラヒドロ−1,3,3−トリフェニル−1H,
3H−ピロロ［1,2−ｃ］［1,3,2］オキサザボロルおよび
（Ｓ）−テトラヒドロ−１−ｎ−ブチル−3,3−ジフェ
ニル−1H,3H−ピロロ［1,2−ｃ］［1,3,2］オキサザボ
ロルとして知られる光学的に活性なオキサザボロリジン
が含まれる［Journal of Organic Chemistry,Vol.53,p.
2861（1988）のE.J.Corey等およびJournal of Organic
Chemistry,Vol.56,p.751（1991）のD.J.Mathre等を参
照］。この点に関して用いる化学量論的不斉カルボニル
還元剤には、光学的に活性な化合物（Ｒ）−BINAL−Ｈ
および（＋）−ジイソピノカムフェニルクロロボラン
（両方ともキラル還元剤として当業者に知られている）
が含まれる。通常、還元工程は、反応に不活性な極性ま
たは非極性非プロトン性有機溶媒中で、約−15℃から約
40℃までの範囲の温度で、好ましくは約０℃から約25℃
で、所望の（4R）−ヒドロキシ化合物、即ち、所望のイ
ソプロピルまたはt.−ブチル４−（3,4−ジクロロフェ
ニル）−（4R）−ヒドロキシブタノエート中間物質を形
成する還元反応が実質的に完了するまで行う。この用途
の好ましい極性または非極性非プロトン性有機溶媒とし
ては、アセトニトリル、ベンゼン、トルエン、およびジ
エチルエーテル、ジ−イソプロピルエーテル、ジ−ｎ−
ブチルエーテル、テトラヒドロフラン、ジオキサンおよ
び1,2−ジメトキシエタンのようなエーテル類が挙げら
れる。好ましい態様には、既に述べたように触媒として
の（Ｓ）−テトラヒドロ−１−メチル−3,3−ジフェニ
ル−1H,3H−ピロロ［1,2−ｃ］［1,3,2］オキサザボロ
ルと共に化学量論的還元剤としてのボランの使用が含ま
れる（ここで、還元反応工程は、好ましくは、ジオキサ
ンまたはテトラヒドロフランのような環式エーテルの存
在下で行う。）反応物および試薬のモル数は、ここでは
通常重要ではないが、ボラン還元剤およびキラルオキサ
ザボロリジン触媒に対し過剰のケト出発化合物を用いる
ことが通常好ましく実際的である。例えば、約20:12:1
から約100:60:1の範囲のケト基質／還元剤／触媒のモル
比が特にこの点に関して最も有用であることを見い出し
た。反応終了後、所望の４−（3,4−ジクロロフェニ
ル）−（4R）−ヒドロキシブタン酸イソプロピルまたは
t.−ブチル中間物質は、従来の手法に従い反応混合物か
ら容易に回収する、または実際に更なる精製を必要とす
ることなく次の反応工程にそのまま（即ちその場で）用
いる。
所望の（4S）−４−（3,4−ジクロロフェニル）−3,4
−ジヒドロ−１（2H）−ナフタレノン化合物を調製する
全工程中の次の工程（ｃ）は、一般式RXで表される有機
スルホニルハロゲン化物（ここで、Ｒはメタンスルホニ
ル、ベンゼンスルホニルまたはｐ−トルエンスルホニル
であり、Ｘは塩素または臭素である）を用い、工程
（ｂ）で得た（4R）−ヒドロキシブタン酸エステル化合
物をスルホニル化（即ちエステル化）することを含む。
特にこの反応は、通常、反応に不活性な有機溶媒中で実
質的に無水条件下で、適切な量、即ち少なくとも１当量
の適当な標準塩基の存在下で、有機スルホニルハロゲン
化物のモル数の少なくとも１等量でこの（4R）−ヒドロ
キシエステルを処理することにより行う。通常、この反
応は、約−20℃から約40℃までの範囲の温度で、基質分
子上の（4R）−ヒドロキシ基のスルホニル化が実質的に
完了したことを保証するに足りる時間行う。実際問題と
して反応を約０−10℃で行うことが最も好都合であると
しばしば見い出されているが、後者の点については、通
常少なくとも約15分間、好ましくは約１時間半から約24
時間を必要とする。いずれの不活性な有機溶媒も反応に
用いることができるが、通常、芳香族炭化水素、ハロゲ
ン化低級炭化水素、低級ジアルキルエーテル、ジオキサ
ンおよびテトラヒドロフランのような溶媒を用いること
が最も望ましい。好ましい芳香族炭化水素としては、ベ
ンゼン、トルエンおよびキシレンが挙げられ、好ましい
ハロゲン化低級炭化水素としては、塩化メチレン、クロ
ロホルム、二塩化エチレンおよびｓ−テトラクロロエタ
ンが挙げられ、一方、好ましい低級ジアルキルエーテル
としては、ジエチルエーテル、ジイソプロピルエーテル
およびジ−ｎ−ブチルエーテルが挙げられる。この方法
で用いる適当な標準塩基剤としては、酸化マグネシウ
ム、重炭酸ナトリウム、炭酸ナトリウム、および炭酸マ
グネシウムのようなアルカリ金属およびアルカリ土類金
属酸化物、重炭酸塩ならびに炭酸塩、ならびにトリエチ
ルアミン、N,N−ジメチルアニリン、ピリジン、ピコリ
ン、ルチジン、コリジンおよびキノリンのような三級ア
ミン類が挙げられる。用いる標準塩基剤は、反応で形成
した遊離ハロゲン化水素を中和するのに充分な量で存在
する必要があることを特筆する。トリエチルアミンは、
反応の副産物として形成する水溶性トリエチルアミンハ
ロゲン化水素塩の形態で反応混合物から容易に除去する
ことができることから、最も好ましい塩基である。言う
までもないことであるが、反応の経過は、薄層クロマト
グラフィーにより容易に把握することができ、それによ
り完全な反応を提供するのに充分な反応時間を決定する
と同時に不必要な加熱コスト、および所望でない副産物
形成の程度をしばしば増加させそれにより所望の化合物
の収率を低下させる余分な反応時間を回避することがで
きる。反応完了後、こうして調製した４−（3,4−ジク
ロロフェニル）−（4R）−ヒドロキシブタノエートエス
テルの（4R）−メタンスルホニル、（4R）−ベンゼンス
ルホニルまたは（4R）−ｐ−トルエンスルホニル誘導体
は、通常、まずこれを水で反応停止させ、次いで分離し
た有機層をこれから集め、続いて減圧下で溶媒を蒸発さ
せて最終的に所望のスルホニル誘導体を実質的に純粋な
形態で得ることにより反応混合物から最も容易に回収す
る。この生成物も、更なる精製を必要とすることなくそ
のままで次の工程に用いることができる。
本発明の多段法全体における第四段階（ｄ）は、ジリ
チウムジフェニル銅酸塩試薬のフェニル基による（4R）
−スルホニロキシブタン酸エステルの有機（4R）スルホ
ニロキシ基の立体化学的置換を行い、それにより相当す
るイソプロピルまたは４−（3,4−ジクロロフェニル）
−（4R）−フェニルブタン酸t.−ブチルを選択的に形成
するために、環式または低級ジアルキルエーテルのよう
な反応に不活性な非プロトン性有機溶媒中で、約−80℃
から約20℃までの範囲の温度で、工程（ｃ）で得たイソ
プロピルまたはt.−ブチル（4R）−スルホニロキシブタ
ン酸エステルを一般式φ2Cu（CN）Li2のジリチウムジフ
ェニル（シアノ）銅酸塩との銅−カップリング反応に供
することを含む。ここで反応に不活性な非プロトン性有
機溶媒として用いる好ましい環式エーテルとしては、テ
トラヒドロフランおよびジオキサンが挙げられ、一方、
同じ目的に用いる好ましい低級ジアルキルエーテルとし
ては、メチルt.−ブチルエーテル、ジエチルエーテル、
ジ−イソプロピルエーテルおよびジ−ｎ−ブチルエーテ
ル等が挙げられる。好ましい態様において、（4R）−ス
ルホニロキシブタン酸エステルとジリチウムジフェニル
（シアノ）銅酸塩試薬のモル比は、通常それぞれ約1:1
から約1:3まで変化させることができ、この目的のため
に手近で最も好ましいモル比は、約1:2近辺である。通
常、この立体特異的反応は、前記のように約−80℃から
20℃の範囲内の温度で、好ましくは通常約−70℃から約
−10℃の範囲内で、最も好ましくは−55℃から−10℃の
範囲内で、少なくとも立体特異的反応が実質的に完了す
るまで行う。実際には、後者の工程は、通常、好ましく
は少なくとも約２時間、更に好ましくは約５時間から18
時間の時間内で達成する。立体特異的フェニル化反応完
了後、所望の４−（3,4−ジクロロフェニル）−（4R）
−フェニルブタン酸イソプロピルまたはt.−ブチル化合
物は、まずこれを、飽和塩化アンモニウム水のような弱
酸を含有する氷／水混合液で反応停止させてその結果で
きた反応複合体（complex）の加水分解を成し遂げ、続
いて更に撹拌して二相の明瞭な分離を達成し、次いで所
望の生成物をエーテル性有機相から単離し、この後者の
工程は好ましくは溶媒をそこから蒸発させる方法により
達成し、次いで残留油分をシリカゲル上でカラムクロマ
トグラフィーにかけ続いて５％酢酸エチル/n−ヘキサン
で溶出することにより更に精製して純粋なエステル中間
生成物、即ち前述の４−（3,4−ジクロロフェニル）−
（4R）−フェニルブタン酸イソプロピルまたはt.−ブチ
ル化合物を得ることにより前記反応混合物から容易に回
収する。
本発明の多段法の第５かつ最終行程（ｅ）は、プロト
ン性またはルイス酸触媒の存在下、反応に不活性な非プ
ロトン性有機溶媒中で、約−20℃から約180℃までの範
囲の温度で、工程（ｄ）で得た立体特異的（4R）フェニ
ル化ｎ−ブタン酸エステル、即ち４−（3,4−ジクロロ
フェニル）−（4R）−フェニルブタン酸イソプロピルま
たはt.−ブチルを、（その場で最初に形成される）中間
物質４−（3,4−ジクロロフェニル）−（4R）−フェニ
ルブタン酸の分子内閉環が実質的に完了するまで環化し
て、このように所望の最終生成物、即ち（4S）−４−
（3,4−ジクロロフェニル）−3,4−ジヒドロ−１（2H）
−ナフタレノンを光学的に高度に純粋な形態で（且つ高
収率で）得ることを含む。ここで用いる反応に不活性な
好ましい非プロトン性有機溶媒としては、二硫化炭素、
ニトロベンゼン、ニトロメタンおよびニトロエタンのよ
うな種々のニトロアルカン類、ベンゼン、トルエンおよ
びキシレンのような芳香族炭化水素溶媒、ならびにｏ−
ジクロロベンゼンおよびブロモベンゼンのようなハロゲ
ン化ベンゼン化合物、更には塩化メチレン、二塩化エチ
レン、トリクロロエチレン、ｓ−テトラクロロエタンお
よび四塩化炭素等のような種々のハロゲン化低級炭化水
素が挙げられる。閉環反応に用いる好ましいプロトン性
またはルイス酸触媒としては、硫酸、トリフルオロメタ
ンスルホン酸、フッ化水素酸、メタンスルホン酸、ポリ
燐酸、五酸化燐、塩化アルミニウム、五塩化燐、四塩化
チタンおよび種々の酸性イオン交換樹脂が挙げられ、最
も好ましいものは最初に挙げた４種のプロトン性酸であ
る。特にこの工程の好ましい態様において、出発物質と
して用いた立体特異的フェニル化ｎ−ブタン酸エステル
の酸触媒に対するモル比は、約10:1.0から約1.0:90.0ま
での範囲であり、最も好ましいフェニルｎ−ブタン酸エ
ステル／酸触媒比は、約1.0:1.0から約1.0:50.0の範囲
である。実際には、反応は、好ましくは約15℃から約14
5℃までの範囲の温度で行い、最も好ましい温度範囲は
約15−100℃である。用いる酸触媒が硫酸、トリフルオ
ロメタンスルホン酸またはメタンスルホン酸のようなプ
ロトン性酸である場合、好ましい温度範囲は前述したよ
うに通常約15−100℃であり、最も好ましくは約20−100
℃である。用いるプロトン性酸がフッ化水素酸である場
合、本目的に合う手近で好ましい温度範囲は前述したよ
うに通常約15−100℃であり、最も好ましくは約15−30
℃である。この反応工程終了後、所望の（4S）−４−
（3,4−ジクロロフェニル）−3,4−ジヒドロ−１（2H）
−ナフタレノン化合物は、これらの型の反応物に最も一
般的である従来の方法で、即ち、まず反応混合物を氷で
反応停止させ、続いてこのようにして得た水性媒体を塩
基化し、これを更に撹拌して二相分離を達成し、次に生
成物を有機相から単離し、この後者の工程は好ましくは
溶媒をそこから蒸発させる方法により達成し、次いでそ
の結果できた油状留分を好ましくはシリカゲル上でカラ
ムクロマトグラフィー等により更に精製することにより
反応混合物から容易に回収する。このようにして、公知
の４−（3,4−ジクロロフェニル）−４−ケトブタン酸
から新規かつ価値ある（4S）−４−（3,4−ジクロロフ
ェニル）−１（2H）−ナフタレノン化合物を調製する本
発明の新規な５工程法は、実質的に完了する。
本発明の全工程を含む５工程製造方法を実施するのに
必要とする４−（3,4−ジクロロフェニル）−４−ケト
ブタン酸の根源的出発材料は、一般的化学薬品から出発
して従来の有機合成法を用い当業者等により容易に合成
することが出来る公知の化合物である。例えば、特にこ
の化合物は、Journal of the American Chemical Socie
ty,Vol.75,p.1117（1953）に記載されているようにE.A.
Steckの方法を用いることにより容易に調製される。
既に述べたように、本発明の多工程法により得られる
（4S）−４−（3,4−ジクロロフェニル）−１（2H）−
ナフタレノン最終生成物は、セルトラリンまたはシス−
（1S）（4S）−Ｎ−メチル−４−（3,4−ジクロロフェ
ニル）−1,2,3,4−テトラヒドロ−１−ナフタレンアミ
ンとして知られている抗うつ薬を既に考察した従来技術
において開示された方法により最終的にもたらす価値あ
る中間物質である。さらに詳しくは、出発材料が４−
（3,4−ジクロロフェニル）−１（2H）−ナフタレノン
のラセミ形である相当する一連の化合物については初め
のほうで述べたようなW.M.Welch,Jr等による米国特許第
4,536,518およびJournal of Medicinal Chemistry,Vol.
27,No.11,p.1508（1984）に記載されている従来技術の
公知の方法により、（4S）−（3,4−ジクロロフェニ
ル）−3,4−ジヒドロ−１（2H）−ナフタレノンをまず
（4S）−Ｎ−［４−（3,4−ジクロロフェニル）−3,4−
ジヒドロ−１（2H）−ナフタレニリデン］メタンアミン
に、次いで最終的に所望のシス−（1S）（4S）−Ｎ−メ
チル−４−（3,4−ジクロロフェニル）−1,2,3,4−テト
ラヒドロ−１−ナフタレンアミンに変換する。この例で
は、光学的に活性なケトン、即ち（4S）−４−（3,4−
ジクロロフェニル）−１（2H）−ナフタレノンをまず還
元によりアミン化してキラルシス−Ｎ−メチル−（3,4
−ジクロロフェニル）−1,2,3,4−テトラヒドロ−１−
ナフタレンアミンを得、次いで後者の生成物をクロマト
グラフィーの方法により分離して最終的に、セルトラリ
ンである所望の最終医薬生成物を得る。
このように、本発明の新規な方法は、上記で考察した
ように（4S）−４−（3,4−ジクロロフェニル）−3,4−
ジヒドロ−１（2H）−ナフタレノンとして知られている
新規かつ価値ある（4S）−鏡像異性体を独特の５工程法
により純粋な形態でかつ高収率で提供する。これは、更
に、以前には開示されていない不斉経路を用いることに
よりセルトラリン合成全体における主要な改良を許し、
それにより、前記で考察した公知の従来技法の不利性の
いくつかを大きく回避する。
実施例１ 1.0mlのt.−ブタノールおよび1.0mlの濃硫酸も含有す
る100mlの1,2−ジクロロベンゼン（ｏ−ジクロロベンゼ
ン）に分散した5.0g（0.02モル）の４−（3,4−ジクロ
ロフェニル）−４−ケトブタン酸［E.A.Steck等,Journa
l of the American Chemical Society,Vol.75,p.1117
（1953）］から成る混合物をよく撹拌しながら、ドライ
アイスで冷却した指形冷却器を用いて混合物に凝縮した
イソブチレンガス31g（0.5モル）で処理した。次いで、
その結果できた反応混合物を室温（約20℃）で18時間撹
拌した。この工程完了後、余分なイソブチレンを蒸留に
より除去し、次に留分を構成する残液を100mlの飽和重
炭酸ナトリウム水溶液と混合し、この時点で30分間撹拌
してpH8.0を有する媒体を得た。次いで、二つの液層を
分離し、有機層をとっておき、次に無水硫酸マグネシウ
ム上で乾燥させた。濾過手段による乾燥剤の除去および
減圧下蒸発手段による溶媒の除去後、8.31gの粗t.−ブ
チルエステル生成物を残油の形態で得た。しかる後、後
者の物質の精製を、溶出液として10％酢酸エチル/n−ヘ
キサン溶液を用いシリカゲル（90g）上でカラムクロマ
トグラフィーにより成し遂げ、5.64g（92％）の純粋な
４−（3,4−ジクロロフェニル）−４−ケトブタン酸t.
−ブチルを清澄な無色油として得た。この純粋な生成物
を元素分析に加え核磁気共鳴分析により固定した。
NMRデータ:13C−NMR（CDCl3）196.3,171.9,137.7,136.
3,133.4,130.8,130.1,127.1,80.9,33.5,29.3,28.1. C14H16Cl2O3から算定した理論値:C,55.46;H,5.32. 測定値:C,55.32;H,5.29. 実施例２ ０℃でよく撹拌しながら、テトラヒドロフラン6mlに
溶解した137mg（0.0005モル）の（Ｓ）−テトラヒドロ
−１−メチル−3,3−ジフェニル−1H,3H−ピロロ［1,2
−ｃ］［1,3,2］オキサザボロル［E.J.Corey等,Journal
of Organic Chemistry,Vol.53,p.2861（1988）］から
成る溶液に、3.0mlのテトラヒドロフランに溶解した3.0
g（0.009モル）の４−（3,4−ジクロロフェニル）−４
−ケトブタン酸t.−ブチル（実施例１の生成物）から成
る溶液およびテトラヒドロフランに分散した1Mのボラン
溶液5.94ml（0.00594モル）を、ダブルシリンジポンプ
を介して別々ではあるが同時に40分間にわたり加えた。
二つの同時に行う添加工程終了後、その結果できた反応
混合物を室温（約20℃）で30分間撹拌し、次いで9.6ml
のメタノールで反応停止させ、続いて後者の時点で更に
30分間更なる撹拌をした。次いで、反応停止させた反応
混合物から真空下で有機溶媒を除去し、続いてその結果
できた残留物に30mlの塩化メチレンを加えて新しい有機
相を得た。、次いで、これを新しいpH4の燐酸緩衝液25m
lで２回次に25mlの水で１回洗浄した後、無水硫酸マグ
ネシウム上で乾燥させた。吸引濾過による乾燥剤の除去
および減圧下蒸発による溶媒の除去後、最終的に3.17g
（105％）の粗４−（3,4−ジクロロフェニル）−（4R）
−ヒドロキシブタン酸t.−ブチルを得た。この物質を、
更なる精製を必要とすることなくそのままで次の反応工
程に用いた。
実施例３ ０℃でよく撹拌しながら、2.02ml（0.014モル）のト
リエチルアミンを含有する塩化メチレン48mlに溶解した
2.96g（0.0097モル）の粗４−（3,4−ジクロロフェニ
ル）−（4R）−ヒドロキシブタン酸t.−ブチル（実施例
２の生成物）から成る溶液に、1.04ml（0.0106モル）の
メタンスルホニルクロリドを徐々に滴下した。この工程
終了後、その結果できた反応混合物を室温（約20℃）で
20分間撹拌し、次いで25mlの氷冷水で反応停止させ、そ
の結果できた相を分離させた。次に、分離した有機層を
25mlの3N塩酸水、次いで25mlの飽和重炭酸ナトリウム水
および25mlの食塩水で洗浄し、続いて無水硫酸マグネシ
ウム上で乾燥した。吸引濾過手段による乾燥剤の除去お
よび減圧下蒸発手段による溶媒の除去後、最終的に3.90
g（97％）の粗（4R）−メシルエステル、即ち、t.−ブ
チル４−（3,4−ジクロロフェニル）−（4R）−メタン
スルホニロキシブタノエートを得、これを、更なる精製
を必要とすることなくそのままで次の反応工程（即ち、
銅−カップリング工程）に用いた。
実施例４ その場でジリチウムジフェニル（シアノ）銅酸塩［φ
2Cu（CN）Li2］を得るために、−20℃でよく撹拌しなが
ら、30mlのジエチルエーテルに懸濁した867mg（0.00968
モル）のシアン化第一銅から成る懸濁液に、ジエチルエ
ーテルに溶解した0.96Mのフェニルリチウム溶液20ml
（0.0192モル）を10分間滴下することにより処理した。
この工程終了後、反応混合液を−20℃で30分間、次いで
０℃で更に30分間撹拌し、最後に−45℃に冷却した。こ
の時点で次に、5mlのジエチルエーテルに溶解した2.0g
（0.00484モル）の４−（3,4−ジクロロフェニル）−
（4R）−メタンスルホニロキシブタン酸t.−ブチル（実
施例３の生成物）から成る溶液を、撹拌しながらジリチ
ウムジフェニル（シアノ）銅酸塩を含有する反応混合物
に10分間にわたって加え、次いでその結果できた混合物
を−45℃で16時間撹拌した。次に、このようにして得た
最終反応混合物を、90mlの飽和塩化アンモニウム水溶液
および90gの氷で反応停止させた後、１時間撹拌した。
次に、この時点で形成した二相を分離し、水層を新しい
ジエチルエーテルで再度抽出した。次に、二つの分離し
たエーテル性抽出物を合わせた後、無水硫酸マグネシウ
ム上で乾燥し、濾過し、次いでその結果できた濾液を真
空で濃縮して2.15gの淡黄色の油状物質を得た。次い
で、後者の精製を、溶出液として５％酢酸エチル/n−ヘ
キサン溶液を用いシリカゲル（63g）上でカラムクロマ
トグラフィーにより成し遂げて最終的に1.25g（70％）
の純粋な４−（3,4−ジクロロフェニル）−（4R）−フ
ェニルブタン酸t.−ブチルを［α］D 25−4.00（ｃ＝1.1
5,ベンゼンの無色油状物質の形態で得た。
C20H22Cl2O2から算定した理論値:C,65.76;H,6.07. 測定値:C,65.82;H,5.92. 実施例５ 室温で（約20℃）よく撹拌しながら、5.0mlのベンゼ
ンに溶解した668mg（0.00183モル）の４−（3,4−ジク
ロロフェニル）−（4R）−フェニルブタン酸t.−ブチル
（実施例４の生成物）に5.0ml（0.056モル）のトリフル
オロメタンスルホン酸をゆっくり加えた。次いで、その
結果できた反応混合液を撹拌し、70℃に熱し、この温度
で２時間維持した。この工程終了後、反応混合液を撹拌
しながら室温に冷まし、次いで20gの氷上で反応停止さ
せ、続いてその結果できた水性媒体に4Nの水酸化ナトリ
ウム水溶液15mlを加えることによりそのpH値を新しい
値、pH13に調整した。この時点で、二層が分離し、次に
水層を同容量の塩化メチレンで抽出した。次いで、二つ
の有機層を合わせた後、無水硫酸マグネシウム上で乾燥
した。吸引濾過による乾燥剤の除去および減圧下蒸発に
よる溶媒の除去後、残渣として612mgの淡黄色油状物質
を得た。これを、溶出液として15％酢酸エチル/n−ヘキ
サン溶液を用いシリカゲル（18g）上でカラムクロマト
グラフィーにより精製した後、93:7の鏡像異性体比また
は、鏡像異性過剰（％ee）のパーセント量の見地から表
した場合光学的純度86％に達する［α］Ｄ 25゜＋55.7゜
（ｃ＝1.01,アセトン）の500mg（94％）の（4S）−４−
（3,4−ジクロロフェニル）−3,4−ジヒドロ−１（2H）
−ナフタレノンを得た。
C16H12Cl2Oから算定した理論値:C,66.00;H,4.15. 測定値:C,65.97;H,4.15. 実施例６ 30mlの30％水性硫酸および20mlの98％酢酸に懸濁した
2.92g（0.008モル）のt.−ブチル４−（3,4−ジクロロ
フェニル）−（4R）−フェニルブタノエート（実施例４
の生成物）を80℃で15分間、次いで60℃で５時間熱し、
最後に室温（約20℃）で16時間保った。しかる後、その
結果できた酸性溶液を真空で油状残渣に濃縮し、次にこ
れを飽和重炭酸ナトリウム水溶液に溶解した後、3Nの塩
酸で処理して沈澱物を得た。次いで、この固形生成物を
活性炭で処理した後、吸引濾過の手段により回収し、エ
タノール／石油エーテルから再結晶させて最後に以下に
述べる実施例７の生成物とあらゆる点で同一である純粋
な４−（3,4−ジクロロフェニル）−（4R）−ブタン酸
を得た。
実施例７ 室温でよく撹拌した、45mlのアセトンに溶解した690m
g（0.00234モル）の４−（3,4−ジクロロフェニル）−
（4R）−フェニルブタノール（調製例Ｆの生成物）に、
6.0mlのジョーンズ試薬を加えた。次に、その結果でき
た反応混合液を２時間撹拌した後、これに5.0mlのイソ
プロパノールを加えることにより反応を停止させた。反
応停止した反応混合液を30分間撹拌した後、既にそこに
存在する溶媒を次に真空下で除去して残渣として緑色固
形生成物を得た。次いで、後者の生成物を水に溶解し、
それぞれ25mlの塩化メチレンで２回抽出した。次に、二
つの有機相を合わせた後、無水硫酸マグネシウム上で乾
燥した。吸引濾過による乾燥剤の除去および減圧下蒸発
による溶媒の除去後、最終的に無色油状物質を形態で
［α］Ｄ 25゜−12.75゜（ｃ＝1.16,ベンゼン）の689mg
（95％）の純粋な４−（3,4−ジクロロフェニル）−（4
R）−フェニルブタン酸を得た。純粋な生成物は更に核
磁気共鳴分析により同定した。
NMRデータ:1HNMR（CDCl3）δ7.36−7.06（m,8H）,3.92
（t,J＝7Hz,1H）,2.43−2.22（m,4H）． 実施例８ 室温でよく撹拌しながら、5.0ml（0.056モル）のベン
ゼンに溶解した689mg（0.00223モル）の４−（3,4−ジ
クロロフェニル）−（4R）−フェニルブタン酸（実施例
７の生成物）溶液に、5.0mlのトリフルオロメタンスル
ホン酸を加えた。次に、その結果できた反応混合液を70
℃で２時間熱し、次いで20gの氷で冷却および反応停止
させた。次いで、反応を停止した溶液に4Nの水酸化ナト
リウム14.5mlを加えることによりそのpHをpH12に調整し
た。次に、その結果できた塩基性溶液をそれぞれ30mlの
塩化メチレンで２回抽出した後、二つの有機相を合わ
せ、無水硫酸マグネシウム上で乾燥した。吸引濾過によ
る乾燥剤の除去および減圧下蒸発による溶媒の除去後、
淡黄色油状物質の形態で692mgの粗生成物を得、まもな
くこれは放置により結晶し始めた。しかる後、吸引濾過
の手段により固形生成物を集め、次いで溶出液として酢
酸エチル／ヘキサンを用いシリカゲルカラム上でクロマ
トグラフィーにかけて最終的に白色結晶固形物の形態で
［α］Ｄ 25゜＋58.3゜（ｃ＝1.01,アセトン）の592mg
（91％）の純粋な（4S）−４−（3,4−ジクロロフェニ
ル）−3,4−ジヒドロ−１（2H）−ナフタレノンを得
た。これは、鏡像異性過剰（enantiomeric excess）
（％ee）のパーセント量の見地から表した場合光学的純
度88.6％に達した。純粋な生成物は更に元素分析に加え
核磁気共鳴分析、質量分析および赤外線吸収分析により
同定し、あらゆる点で実施例８の生成物と同一であるこ
とが判明した。
C16H12Cl2Oから算定した理論値:C,66.00;H,4.15. 測定値:C,66.20;H,3.91. 調製例Ａ 室温（約20℃）でよく撹拌した、610mlの1Nの水性水
酸化ナトリウムに溶解した100g（0.40モル）のラセミま
たは（±）−４−（3,4−ジクロロフェニル）−４−ケ
トブタン酸［E.A.Steck等,Journal of the American Ch
emical Society,Vol.75,p.1117（1953）］に、8.53g
（0.225モル）の粉末にした水素化硼素ナトリウムを何
回にも分けて加え、その間反応混合物の温度をずっと35
℃以下に維持した。この工程終了後、その結果できた水
性塩基性反応混合物（pH＞10）を次に室温で18時間撹拌
し、次いで更に５℃以下の温度に冷却した後、73mlの濃
塩酸でpH1.0に酸性化した。次に、酸性化した水溶液を
それぞれ500mlの塩化メチレンで２回抽出した後、合わ
せた有機抽出液をそれぞれ150mlの水で２回、それぞれ5
0mlの食塩水で２回連続的に洗浄し、続いて常法により
無水硫酸マグネシウム上で乾燥した。吸引濾過により乾
燥剤を除去した後、（±）−４−（3,4−ジクロロフェ
ニル）−４−ヒドロキシブタン酸を含有するこの塩化メ
チレン溶液を、室温でよく撹拌した、1660mlの塩化メチ
レンに溶解した69.68g（0.422モル）のＤ−（＋）−エ
フドリンから成る溶液に加えた後、種晶を加え、この同
じ温度で一晩約16時間撹拌した。しかる後、このように
して得た白色固形のエフェドリン塩を吸引濾過により前
記反応混合液から回収し、濾過漏斗上で100mlの新しい
塩化メチレンで洗浄して（まず一定の重量になるまで真
空で乾燥した後）、［α］D25゜＋22.6゜（ｃ＝1,メタ
ノール）の（±）−４−（3,4−ジクロロフェニル）−
４−ヒドロキシブタン酸のジアステレオマーＤ−（＋）
−エフェドリン塩108.6gを得た。
上記の単離したジアステレオマー塩（108.6g）を次に
4000mlの塩化メチレンに溶解し、その結果できた溶液を
真空で全容量2100mlに濃縮した。白色固形生成物がまも
なく沈澱し、このようにして得た懸濁液をこの時点で約
16時間撹拌した。次いで、沈澱した塩生成物を吸引濾過
により集め、一定の重量になるまで乾燥して［α］Ｄ
25゜＋30.2゜（ｃ＝1,メタノール）の46.4gの白色固形
物を得た。この画分を前に調製した［α］Ｄ 25゜＋30.7
゜（ｃ＝1,メタノール）の光学的旋光値を有する25.3g
の塩生成物と合わせ、合わせた画分を9000mlの新しい塩
化メチレンに溶解した後、真空で全容量1450mlに濃縮し
た。まもなく白色固形生成物が溶液から再度沈澱し、次
いで、この時点で懸濁液として約16時間撹拌した。次
に、このように沈澱した塩生成物を前記のような吸引濾
過により集め濾過漏斗上で200mlの新しい塩化メチレン
で洗浄して（まず一定の重量になるまで真空で乾燥した
後）最終的に、［α］Ｄ 25゜＋29.8゜（ｃ＝1,メタノー
ル）の４−（3,4−ジクロロフェニル）−４（4R）−ヒ
ドロキシブタン酸の純粋なＤ−（＋）−エファドリン塩
である63gの白色固形生成物を得た。
上記の単離した純粋なジアステレオ異性体塩（65g）
を次に110mlの塩化メチレンおよび91mlの濃塩酸をも含
有する122mlの水に溶解し、その結果できた混合液を室
温で１時間撹拌した後、1.75時間45℃に熱した。この工
程終了後、その結果できた反応混合液を再度室温に冷ま
した後、これに130mlの水および130mlの塩化メチレンを
加え、続いてセライトを介して最終混合液を濾過した。
次に、その結果できた濾液の二相を分離し、水相を新し
い塩化メチレンで抽出し、次いで抽出液をとっておいた
有機相と合わせた。しかる後、合わせた有機抽出液を13
0mlの飽和重炭酸ナトリウム水および130mlの水で連続的
に洗浄し、次に無水硫酸マグネシウム上で乾燥した。濾
過による乾燥剤の除去および減圧下蒸発による溶媒の除
去後、最終的に白色固形物の形態でm.p.54−55℃、
［α］Ｄ 25゜＋12.3゜（ｃ＝1,メタノール）の純粋なキ
ラル５−（3,4−ジクロロフェニル）−ジヒドロ２−（3
H）−フラノン30.1gを得た。
調製例Ｂ 16mlのテトラヒドロフランに懸濁した1.53g（0.04モ
ル）の水素化アルミニウムリチウムから成るよく撹拌し
た懸濁液を乾燥窒素雰囲気下氷浴中で冷却し、48mlのテ
トラヒドロフランに溶解した10g（0.0403モル）の調製
例Ａのキラルラクトン生成物を前記懸濁液に滴下して加
えることにより処理した。次いで、反応混合物を氷浴中
で１時間撹拌し、続いて25℃で１時間次に60℃で1.5時
間撹拌した。この工程終了後、反応混合物を冷まし、次
いで1.53mlの水、1.53mlの15％水性水酸化ナトリウムお
よび最後に4.6mlの水で反応停止させた。この時点で、3
0mlのテトラヒドロフランを加え、撹拌を16時間続け
た。次に、このようにして得た最終反応混合物を真空下
硫酸マグネシウムを介して濾過した後、混合物中に残存
する溶媒を減圧下蒸発手段により除去して最終的に白色
固形物の形態で［α］Ｄ 25゜＋36.7゜（ｃ＝1.76,アセ
トン）の10.33gの４−（3,4−ジクロロフェニル）−（4
R）−ヒドロキシブタノールを得た。この純粋な生成物
は、元素分析に加え核磁気共鳴分析および質量分析によ
り更に同定した。
C10H12Cl2O2から算定した理論値:C,51.09;H,5.14. 測定値:C,51.17;H,5.12. 調製例Ｃ 93mlのジメチルホルムアミドに溶解した10.33g（0.00
41モル）の４−（3,4−ジクロロフェニル）−（4R）−
ヒドロキシブタノール（調製例Ｂの生成物）および5.48
g（0.0806モル）のイミダゾールから成る溶液をよく撹
拌しながら乾燥窒素雰囲気下氷浴中で冷却し、6.99g
（0.046モル）のt.−ブチルジメチルシリルクロリドを
一度に加えることにより処理した。撹拌を18時間続け、
その間に氷浴はそれ自身溶解させた。しかる後、その結
果できた反応混合液を逆に1000mlを水で反応停止させ、
それぞれ100mlのヘキサンで４回抽出した。次に、合わ
せた有機相を各200mlの水で２回洗浄し、無水硫酸マグ
ネシウム上で乾燥した。吸引濾過による乾燥剤の除去お
よび減圧下蒸発による溶媒の除去後、無色油状物質の形
態で15.25gの粗生成物を得た。しかる後、後者の生成物
を、溶出液として酢酸エチル／ヘキサン（容量で1:3）
を用いシリカゲルカラム上でクロマトグラフィーにかけ
て最終的に無色油状物質の形態で［α］Ｄ 25゜＋21.49
゜（ｃ＝1.24,アセトン）の13.85g（98％）の純粋なt.
−ブチルジメチルシリル４−（3,4−ジクロロフェニ
ル）−（4R）−ヒドロキシブチルエーテルを得た。この
純粋な生成物は、核磁気共鳴分析、質量分析および赤外
線吸収分析により更に同定した。
調製例Ｄ 24mlの塩化メチレンに溶解した、調製例Ｃのモノシリ
ル化ジオール生成物1.74g（0.00498モル）から成る溶液
を氷／塩浴で冷却しておき、よく撹拌しながらこれに1.
04ml（0.00748モル）のトリエチルアミンを滴下のやり
方で加え、続いて0.535ml（0.00548モル）の塩化メタン
スルホニルを同じやり方で加えた。この工程終了後、そ
の結果できた反応混合液を氷／塩浴温度で15分間撹拌し
た後、25mlの氷冷水で反応停止させ、次いでその結果で
きた相を分離させた。次に、分離した有機層を、12mlの
冷10％水性塩酸、次いで12mlの飽和水性重炭酸ナトリウ
ム、続いて25mlの飽和水性塩化ナトリウム（食塩水）で
洗浄した後、無水硫酸マグネシウム上で乾燥させた。吸
引濾過による乾燥剤の除去および減圧下蒸発による溶媒
の除去後、最終的に2.15g（97％）の所望の（4R）−メ
シルエステル、即ち、t.−ブチルジメチルシリル４−
（3,4−ジクロロフェニル）−（4R）−メタンスルホニ
ロキシブタノエートを無色油状物質の形態で得、更なる
精製を必要とすることなくそのまま次の反応工程に用い
た。前記エステル生成物は、核磁気共鳴分析および質量
分析により同定した。
調製例Ｅ その場でジリチウムジフェニル（シアノ）銅酸塩
［（φ）2Cu（CN）Li2］を得るために、−20℃でよく撹
拌しながら、25.5mlのジエチルエーテルに懸濁した572m
g（0.00639モル）のシアン化第一銅から成る懸濁液に、
ジエチルエーテルに溶解した1.56Mのフェニルリチウム
溶液8.19ml（0.01278モル）を10分間の添加時間にわた
って滴下することにより処理した。この工程終了後、反
応混合液を−20℃で20分間、次いで０℃で30分間撹拌し
（この時点で淡黄色沈澱物を形成した）、最後に−50℃
に冷却した。この時点で次に、3.2mlのジエチルエーテ
ルに溶解した1.415g（0.00319モル）のジメチルシリル
４−（3,4−ジクロロフェニル）−（4R）−メタンスル
ホニロキシブタン酸t.−ブチル（調製例Ｄの生成物）か
ら成る溶液を、ジリチウムジフェニル（シアノ）銅酸塩
を含有する反応混合液に撹拌しながら８分間にわたって
滴下し、次いでその結果できた混合液を−25℃で18時間
撹拌し、続いて更に室温で5.5時間撹拌した。次に、こ
のようにして得た最終反応混合液を、60gの氷および60m
lの飽和塩化アンモニウム水溶液で反対に反応停止させ
た後、１時間撹拌した。次に、この時点で形成した二相
を分離し、水層を各50mlの純粋なジエチルエーテルで更
に２回抽出した。次に、二つの分離したエーテル性抽出
物を合わせた後、無水硫酸マグネシウム上で乾燥し、濾
過し、次いでその結果できた濾液を真空で濃縮して1.92
gの淡黄色の油状物質を得た。次いで、後者の物質の精
製を、溶出液として酢酸エチル／ヘキサン（容量で1:9
9）を用いシリカゲル上でカラムクロマトグラフィーに
より行い、最終的に911mg（70％）の純粋なジメチルシ
リル４−（3,4−ジクロロフェニル）−（4R）−フェニ
ルブタン酸t.−ブチルを ［α］Ｄ 25゜−4.81゜（ｃ＝1.06,CDCl3）の無色油状物
質の形態で得た。純粋な生成物を更に核磁気共鳴分析お
よび質量分析により同定した。
調製例Ｆ 12mlの氷酢酸に溶解した、調整例Ｅのジアリールシリ
ル化生成物911mg（0.00223モル）、4.0mlのテトラヒド
ロフランおよび4.0mlの水から成る溶液を室温で24時間
撹拌した。次にこの工程終了後、真空で溶媒を除去し、
次いで残渣に10mlの５％水性重炭酸ナトリウムおよび10
mlの塩化メチレンを加えた。しかる後、その結果できた
水相を完全に抽出し、次いで分離した有機相をとってお
き、次に無水硫酸マグネシウム上で乾燥した。吸引濾過
による乾燥剤の除去および減圧下蒸発による溶媒の除去
後、最終的に838mgを残存生成物を無色油状物質の形態
で得た。後者の物質を、溶出液として酢酸エチル／ヘキ
サン（容量で1:3）を用いシリカゲル上でクロマトグラ
フィーにかけて最終的に［α］Ｄ 25゜−2.71゜（ｃ＝1.
36、アセトン）の純粋な４−（3,4−ジクロロフェニ
ル）−（4R）−フェニルブタノール690mg（91％）を得
た。純粋な生成物を更に核磁気共鳴分析および質量分析
により同定した。
───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl.6 識別記号 庁内整理番号 ＦＩ 技術表示箇所 Ｃ０７Ｃ 67/343 Ｃ０７Ｃ 67/343 69/732 69/732 Ｚ 69/738 69/738 Ｚ 309/66 7419−4Ｈ 309/66 309/73 7419−4Ｈ 309/73 // Ｃ０７Ｍ 7:00

Claims (25)

    (57)【特許請求の範囲】
  1. 【請求項１】４−（3,4−ジクロロフェニル）−４−ケ
    トブタン酸から出発し、光学的に高度に純粋な形態で、
    ４−（3,4−ジクロロフェニル）−3,4−ジヒドロ−１
    （2H）−ナフタレノンの（4S）−鏡像異性体を調製する
    方法であって： （ａ） まず、酸触媒の存在下で、反応に不活性な非プ
    ロトン性有機溶媒で４−（3,4−ジクロロフェニル）−
    ４−ケトブタン酸を、イソプロピレンまたはイソブチレ
    ンでエステル化して、相当する４−（3,4−ジクロロフ
    ェニル）−４−ケトブタン酸イソプロピルまたはｔ−ブ
    チルを形成すること； （ｂ） 反応に不活性な極性または非極性非プロトン性
    有機溶媒中で、−15℃から40℃までの範囲の温度で、所
    望のキラル４−（3,4−ジクロロフェニル）−（4R）−
    ヒドロキシブタン酸イソプロピルまたはｔ−ブチル中間
    物質を形成する還元反応が実質的に完了するまで、工程
    （ａ）で得た４−ケトブタン酸エステルを適切な不斉カ
    ルボニル還元剤で還元すること； （ｃ） 反応に不活性な有機溶媒中で、−20℃から40℃
    までの範囲の温度で、標準塩基の存在下、一般式RXで表
    される有機スルホニルハロゲン化物（ここで、Ｒはメタ
    ンスルホニル、ベンゼンスルホニルまたはｐ−トルエン
    スルホニルであり、Ｘは塩素または臭素である）を用
    い、工程（ｂ）で形成した（4R）−ヒドロキシブタン酸
    エステルをスルホニル化して、相当する４−（3,4−ジ
    クロロフェニル）−（4R）−スルホニルオキシブタン酸
    イソプロピルまたはｔ−ブチルを得ること； （ｄ） 環式または低級ジアルキルエーテル中で、−80
    ℃から20℃までの範囲の温度で、工程（ｃ）で得た（4
    R）−スルホニルオキシブタン酸エステルを、一般式φ2
    Cu（CN）Li2のジリチウムジフェニル（シアノ）銅酸塩
    を用いた銅−カップリング反応に供して、ジリチウムジ
    フェニル銅酸塩試薬のフェニル基による（4R）−スルホ
    ニルオキシブタン酸エステルの有機（4R）−スルホニル
    オキシ基の立体化学的置換を行い、相当する４−（3,4
    −ジクロロフェニル）−（4R）−フェニルブタン酸イソ
    プロピルまたはｔ−ブチルエステルを選択的に形成する
    こと；および （ｅ） 次に、プロトン性またはルイス酸触媒の存在
    下、反応に不活性な非プロトン性有機溶媒中で、−20℃
    から180℃までの範囲の温度で、工程（ｄ）の立体特異
    的（4R）フェニル化ｎ−ブタン酸エステル生成物を環化
    して、最終的に所望の（4S）−４−（3,4−ジクロロフ
    ェニル）−3,4−ジヒドロ−１（2H）−ナフタレノン化
    合物を光学的に高度に純粋な形態で得ることを含む連続
    した一連の工程から成ることを特徴とする方法。
  2. 【請求項２】工程（ａ）で用いるエステル形成試薬がイ
    ソブチレンである、請求項１に記載した方法。
  3. 【請求項３】工程（ａ）で用いる反応に不活性な非プロ
    トン性有機溶媒が塩素化芳香族炭化水素溶媒である、請
    求項１に記載した方法。
  4. 【請求項４】塩素化芳香族炭化水素溶媒が1,2−ジクロ
    ロベンゼンである、請求項３に記載した方法。
  5. 【請求項５】工程（ａ）で用いる酸性触媒が濃硫酸であ
    る、請求項１に記載した方法。
  6. 【請求項６】工程（ｂ）で用いる不斉カルボニル還元剤
    が（Ｓ）−テトラヒドロ−１−メチル−3,3−ジフェニ
    ル−1H,3H−ピロロ［1,2−ｃ］［1,3,2］オキサアザボ
    ロルと混合したボランである、請求項１に記載した方
    法。
  7. 【請求項７】工程（ｂ）で用いる非プロトン性有機溶媒
    がテトラヒドロフランである、請求項１に記載した方
    法。
  8. 【請求項８】工程（ｂ）における還元反応を、０℃から
    25℃までの範囲の温度で行う、請求項１に記載した方
    法。
  9. 【請求項９】工程（ｃ）でスルホニル化剤として用いる
    スルホニルハロゲン化物が塩化メタンスルホニルであ
    る、請求項１に記載した方法。
  10. 【請求項１０】工程（ｃ）で用いる反応に不活性な有機
    溶媒が塩素化低級炭化水素溶媒である、請求項１に記載
    した方法。
  11. 【請求項１１】塩素化低級炭化水素溶媒が塩化メチレン
    である、請求項10に記載した方法。
  12. 【請求項１２】工程（ｃ）で用いる標準塩基が有機三級
    アミンである、請求項１に記載した方法。
  13. 【請求項１３】有機三級アミンがトリエチルアミンであ
    る、請求項12に記載した方法。
  14. 【請求項１４】工程（ｄ）で用いるエーテル性溶媒がテ
    トラヒドロフランである、請求項１に記載した方法。
  15. 【請求項１５】工程（ｄ）で用いるエーテル性溶媒が低
    級ジアルキルエーテルである、請求項１に記載した方
    法。
  16. 【請求項１６】低級ジアルキルエーテルがジエチルエー
    テルである、請求項15に記載した方法。
  17. 【請求項１７】工程（ｅ）で用いる反応に不活性な非プ
    ロトン性有機溶媒が芳香族炭化水素溶媒である、請求項
    １に記載した方法。
  18. 【請求項１８】芳香族炭化水素溶媒がベンゼンである、
    請求項17に記載した方法。
  19. 【請求項１９】芳香族炭化水素溶媒がトルエンである、
    請求項17に記載した方法。
  20. 【請求項２０】工程（ｅ）で用いる酸触媒がプロトン性
    酸である、請求項１に記載した方法。
  21. 【請求項２１】プロトン性酸がトリフルオロメタンスル
    ホン酸である、請求項20に記載した方法。
  22. 【請求項２２】４−（3,4−ジクロロフェニル）−４−
    ケトブタン酸から出発し、４−（3,4−ジクロロフェニ
    ル）−（4R）−フェニルブタン酸、該酸のイソプロピル
    またはｔ−ブチルエステル、４−（3,4−ジクロロフェ
    ニル）−（4R）−ヒドロキシブタン酸のイソプロピルま
    たはｔ−ブチルエステル、およびそれらの（4R）−メタ
    ンスルホニル、（4R）−ベンゼンスルホニルまたは（4
    R）−ｐ−トルエンスルホニル誘導体からなる群から選
    ばれる化合物を調製する方法であって： （ａ） まず、酸触媒の存在下で、反応に不活性な非プ
    ロトン性有機溶媒で４−（3,4−ジクロロフェニル）−
    ４−ケトブタン酸を、イソプロピレンまたはイソブチレ
    ンでエステル化して、相当する４−（3,4−ジクロロフ
    ェニル）−４−ケトブタン酸イソプロピルまたはｔ−ブ
    チルを形成すること； （ｂ） 反応に不活性な極性または非極性非プロトン性
    有機溶媒中で、−15℃から40℃までの範囲の温度で、所
    望のキラル４−（3,4−ジクロロフェニル）−（4R）−
    ヒドロキシブタン酸イソプロピルまたはｔ−ブチル中間
    物質を形成する還元反応が実質的に完了するまで、工程
    （ａ）で得た４−ケトブタン酸エステルを適切な不斉カ
    ルボニル還元剤で還元すること； （ｃ） 反応に不活性な有機溶媒中で、−20℃から40℃
    までの範囲の温度で、標準塩基の存在下、一般式RXで表
    される有機スルホニルハロゲン化物（ここで、Ｒはメタ
    ンスルホニル、ベンゼンスルホニルまたはｐ−トルエン
    スルホニルであり、Ｘは塩素または臭素である）を用
    い、工程（ｂ）で形成した（4R）−ヒドロキシブタン酸
    エステルをスルホニル化して、相当する４−（3,4−ジ
    クロロフェニル）−（4R）−スルホニルオキシブタン酸
    イソプロピルまたはｔ−ブチルを得ること；および （ｄ） 環式または低級ジアルキルエーテル中で、−80
    ℃から20℃までの範囲の温度で、工程（ｃ）で得た（4
    R）−スルホニルオキシブタン酸エステルを、一般式φ2
    Cu（CN）Li2のジリチウムジフェニル（シアノ）銅酸塩
    を用いた銅−カップリング反応に供して、ジリチウムジ
    フェニル銅酸塩試薬のフェニル基による（4R）−スルホ
    ニルオキシブタン酸エステルの有機（4R）−スルホニル
    オキシ基の立体化学的置換を行い、相当する４−（3,4
    −ジクロロフェニル）−（4R）−フェニルブタン酸イソ
    プロピルまたはｔ−ブチルエステルを選択的に形成する
    こと； を含む連続した一連の工程から成ることを特徴とする方
    法。
  23. 【請求項２３】４−（3,4−ジクロロフェニル）−（4
    R）−フェニルブタン酸、該酸のイソプロピルまたはｔ
    −ブチルエステル、４−（3,4−ジクロロフェニル）−
    （4R）−ヒドロキシブタン酸のイソプロピルまたはｔ−
    ブチルエステル、およびそれらの（4R）−メタンスルホ
    ニル、（4R）−ベンゼンスルホニルまたは（4R）−ｐ−
    トルエンスルホニル誘導体からなる群から選ばれる化合
    物。
  24. 【請求項２４】請求項23に記載した化合物であって、４
    −（3,4−ジクロロフェニル）−（4R）−フェニルブタ
    ン酸のｔ−ブチルエステルである化合物。
  25. 【請求項２５】請求項23に記載した化合物であって、
    （4R）−メタンスルホニルのｔ−ブチルエステルである
    化合物。
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