FI106795B - Menetelmä ketoni-enantiomeerin valmistamiseksi, välituotteet ja sertraliinin valmistaminen - Google Patents
Menetelmä ketoni-enantiomeerin valmistamiseksi, välituotteet ja sertraliinin valmistaminen Download PDFInfo
- Publication number
- FI106795B FI106795B FI942767A FI942767A FI106795B FI 106795 B FI106795 B FI 106795B FI 942767 A FI942767 A FI 942767A FI 942767 A FI942767 A FI 942767A FI 106795 B FI106795 B FI 106795B
- Authority
- FI
- Finland
- Prior art keywords
- cir
- dichlorophenyl
- acid
- process according
- butyl
- Prior art date
Links
- 238000000034 method Methods 0.000 title claims abstract description 49
- 230000008569 process Effects 0.000 title claims abstract description 43
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 title claims description 23
- 150000002576 ketones Chemical class 0.000 title claims description 6
- 239000000543 intermediate Substances 0.000 title abstract description 18
- VGKDLMBJGBXTGI-SJCJKPOMSA-N sertraline Chemical compound C1([C@@H]2CC[C@@H](C3=CC=CC=C32)NC)=CC=C(Cl)C(Cl)=C1 VGKDLMBJGBXTGI-SJCJKPOMSA-N 0.000 title abstract description 12
- 229960002073 sertraline Drugs 0.000 title abstract description 11
- 239000002253 acid Substances 0.000 claims abstract description 34
- 125000001449 isopropyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])[H] 0.000 claims abstract description 27
- -1 ketobutanoic acid ester Chemical class 0.000 claims abstract description 26
- 150000002148 esters Chemical class 0.000 claims abstract description 20
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims abstract description 17
- FERIUCNNQQJTOY-UHFFFAOYSA-N Butyric acid Chemical compound CCCC(O)=O FERIUCNNQQJTOY-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 14
- 239000004305 biphenyl Substances 0.000 claims abstract description 11
- 239000003638 chemical reducing agent Substances 0.000 claims abstract description 11
- DPCXOOJTAKKWIC-UHFFFAOYSA-N 4-(3,4-dichlorophenyl)-4-oxobutanoic acid Chemical compound OC(=O)CCC(=O)C1=CC=C(Cl)C(Cl)=C1 DPCXOOJTAKKWIC-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 10
- 235000010290 biphenyl Nutrition 0.000 claims abstract description 10
- ZUOUZKKEUPVFJK-UHFFFAOYSA-N phenylbenzene Natural products C1=CC=CC=C1C1=CC=CC=C1 ZUOUZKKEUPVFJK-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 10
- VQTUBCCKSQIDNK-UHFFFAOYSA-N Isobutene Chemical group CC(C)=C VQTUBCCKSQIDNK-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 9
- 239000002585 base Substances 0.000 claims abstract description 9
- 230000000707 stereoselective effect Effects 0.000 claims abstract description 8
- 125000004805 propylene group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([*:1])C([H])([H])[*:2] 0.000 claims abstract description 7
- 229950009215 phenylbutanoic acid Drugs 0.000 claims abstract description 6
- JGMBHJNMQVKDMW-UHFFFAOYSA-N 4-(3,4-dichlorophenyl)-3,4-dihydro-2h-naphthalen-1-one Chemical compound C1=C(Cl)C(Cl)=CC=C1C1C2=CC=CC=C2C(=O)CC1 JGMBHJNMQVKDMW-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 5
- 125000002915 carbonyl group Chemical group [*:2]C([*:1])=O 0.000 claims abstract description 5
- 238000005859 coupling reaction Methods 0.000 claims abstract description 5
- 239000011968 lewis acid catalyst Substances 0.000 claims abstract description 5
- 125000003170 phenylsulfonyl group Chemical group C1(=CC=CC=C1)S(=O)(=O)* 0.000 claims abstract description 5
- 125000004170 methylsulfonyl group Chemical group [H]C([H])([H])S(*)(=O)=O 0.000 claims abstract description 4
- 125000001997 phenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 claims abstract description 4
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 claims abstract description 3
- 238000006073 displacement reaction Methods 0.000 claims abstract 2
- 230000000694 effects Effects 0.000 claims abstract 2
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical group ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 57
- 125000004189 3,4-dichlorophenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(Cl)=C(Cl)C([H])=C1* 0.000 claims description 51
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 claims description 47
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical group CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 42
- 239000000047 product Substances 0.000 claims description 35
- 125000000999 tert-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(*)(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 claims description 31
- 239000003960 organic solvent Substances 0.000 claims description 30
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N Tetrahydrofuran Chemical compound C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 28
- 239000002904 solvent Substances 0.000 claims description 28
- UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N monobenzene Natural products C1=CC=CC=C1 UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 26
- 239000000203 mixture Substances 0.000 claims description 18
- ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N Triethylamine Chemical group CCN(CC)CC ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 15
- YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran Natural products C=1C=COC=1 YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 14
- YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N Toluene Natural products CC1=CC=CC=C1 YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 11
- 150000004945 aromatic hydrocarbons Chemical class 0.000 claims description 9
- UORVGPXVDQYIDP-UHFFFAOYSA-N borane Chemical compound B UORVGPXVDQYIDP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 9
- 239000000460 chlorine Substances 0.000 claims description 9
- 125000004093 cyano group Chemical group *C#N 0.000 claims description 9
- 239000003054 catalyst Substances 0.000 claims description 8
- JGMBHJNMQVKDMW-NSHDSACASA-N (4s)-4-(3,4-dichlorophenyl)-3,4-dihydro-2h-naphthalen-1-one Chemical compound C1=C(Cl)C(Cl)=CC=C1[C@H]1C2=CC=CC=C2C(=O)CC1 JGMBHJNMQVKDMW-NSHDSACASA-N 0.000 claims description 7
- RFFLAFLAYFXFSW-UHFFFAOYSA-N 1,2-dichlorobenzene Chemical group ClC1=CC=CC=C1Cl RFFLAFLAYFXFSW-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 7
- 239000003377 acid catalyst Substances 0.000 claims description 7
- 150000001983 dialkylethers Chemical class 0.000 claims description 6
- PUPAWTXNPAJCHR-UHFFFAOYSA-N oxazaborole Chemical compound O1C=CB=N1 PUPAWTXNPAJCHR-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N sulfuric acid Substances OS(O)(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- RYGMFSIKBFXOCR-UHFFFAOYSA-N Copper Chemical compound [Cu] RYGMFSIKBFXOCR-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 5
- 230000002378 acidificating effect Effects 0.000 claims description 5
- 229910000085 borane Inorganic materials 0.000 claims description 5
- 229910052802 copper Inorganic materials 0.000 claims description 5
- 239000010949 copper Substances 0.000 claims description 5
- 239000012467 final product Substances 0.000 claims description 5
- 229930195733 hydrocarbon Natural products 0.000 claims description 5
- 150000002430 hydrocarbons Chemical class 0.000 claims description 5
- 239000000376 reactant Substances 0.000 claims description 5
- 238000006722 reduction reaction Methods 0.000 claims description 5
- NZGVJRZGBSQWLC-UHFFFAOYSA-N tert-butyl 4-(3,4-dichlorophenyl)-4-oxobutanoate Chemical compound CC(C)(C)OC(=O)CCC(=O)C1=CC=C(Cl)C(Cl)=C1 NZGVJRZGBSQWLC-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 5
- 150000003461 sulfonyl halides Chemical class 0.000 claims description 4
- ITMCEJHCFYSIIV-UHFFFAOYSA-N triflic acid Chemical compound OS(=O)(=O)C(F)(F)F ITMCEJHCFYSIIV-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N Bromine atom Chemical group [Br] WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 239000012359 Methanesulfonyl chloride Substances 0.000 claims description 3
- GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N bromine Chemical group BrBr GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 229910052794 bromium Chemical group 0.000 claims description 3
- 229910052801 chlorine Inorganic materials 0.000 claims description 3
- 125000001309 chloro group Chemical group Cl* 0.000 claims description 3
- 125000004122 cyclic group Chemical group 0.000 claims description 3
- QARBMVPHQWIHKH-UHFFFAOYSA-N methanesulfonyl chloride Chemical compound CS(Cl)(=O)=O QARBMVPHQWIHKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 150000003512 tertiary amines Chemical class 0.000 claims description 3
- UIUJIQZEACWQSV-UHFFFAOYSA-N succinic semialdehyde Chemical compound OC(=O)CCC=O UIUJIQZEACWQSV-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 125000000472 sulfonyl group Chemical group *S(*)(=O)=O 0.000 claims description 2
- VGKDLMBJGBXTGI-WHUIICBVSA-N (4s)-4-(3,4-dichlorophenyl)-n-methyl-1,2,3,4-tetrahydronaphthalen-1-amine Chemical compound C1([C@@H]2CCC(C3=CC=CC=C32)NC)=CC=C(Cl)C(Cl)=C1 VGKDLMBJGBXTGI-WHUIICBVSA-N 0.000 claims 2
- 239000004215 Carbon black (E152) Substances 0.000 claims 2
- 150000001412 amines Chemical class 0.000 claims 2
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 claims 1
- 125000003944 tolyl group Chemical group 0.000 claims 1
- 239000003153 chemical reaction reagent Substances 0.000 abstract description 6
- 239000000935 antidepressant agent Substances 0.000 abstract description 3
- CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-M Bromide Chemical compound [Br-] CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-M 0.000 abstract 1
- SMBQBQBNOXIFSF-UHFFFAOYSA-N dilithium Chemical compound [Li][Li] SMBQBQBNOXIFSF-UHFFFAOYSA-N 0.000 abstract 1
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 31
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 27
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 24
- VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N n-Hexane Chemical compound CCCCCC VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 23
- CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N Acetone Chemical compound CC(C)=O CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 18
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 18
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 15
- CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L Magnesium sulfate Chemical compound [Mg+2].[O-][S+2]([O-])([O-])[O-] CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 14
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 12
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 11
- 239000002274 desiccant Substances 0.000 description 11
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 11
- 238000000967 suction filtration Methods 0.000 description 11
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- 238000001704 evaporation Methods 0.000 description 10
- 229920006395 saturated elastomer Polymers 0.000 description 10
- 239000000741 silica gel Substances 0.000 description 10
- 229910002027 silica gel Inorganic materials 0.000 description 10
- 239000012230 colorless oil Substances 0.000 description 8
- 238000004440 column chromatography Methods 0.000 description 8
- 230000008020 evaporation Effects 0.000 description 8
- 239000000463 material Substances 0.000 description 8
- 238000000655 nuclear magnetic resonance spectrum Methods 0.000 description 8
- 239000012074 organic phase Substances 0.000 description 8
- 239000012071 phase Substances 0.000 description 8
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 description 8
- 238000000746 purification Methods 0.000 description 7
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 7
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 7
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical compound [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 6
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 6
- 125000006267 biphenyl group Chemical group 0.000 description 6
- 239000007795 chemical reaction product Substances 0.000 description 6
- 239000003480 eluent Substances 0.000 description 6
- 238000001819 mass spectrum Methods 0.000 description 6
- 239000012044 organic layer Substances 0.000 description 6
- 238000006467 substitution reaction Methods 0.000 description 6
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 6
- RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 1,4-Dioxane Chemical compound C1COCCO1 RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N Methanesulfonic acid Chemical class CS(O)(=O)=O AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 238000004458 analytical method Methods 0.000 description 5
- 239000000284 extract Substances 0.000 description 5
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 5
- 238000011065 in-situ storage Methods 0.000 description 5
- 239000010410 layer Substances 0.000 description 5
- 239000003921 oil Substances 0.000 description 5
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 description 5
- HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N Chloroform Chemical compound ClC(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- ZAFNJMIOTHYJRJ-UHFFFAOYSA-N Diisopropyl ether Chemical compound CC(C)OC(C)C ZAFNJMIOTHYJRJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- KRHYYFGTRYWZRS-UHFFFAOYSA-N Fluorane Chemical compound F KRHYYFGTRYWZRS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N Isopropanol Chemical compound CC(C)O KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- BAVYZALUXZFZLV-UHFFFAOYSA-N Methylamine Chemical compound NC BAVYZALUXZFZLV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 238000005481 NMR spectroscopy Methods 0.000 description 4
- DKGAVHZHDRPRBM-UHFFFAOYSA-N Tert-Butanol Chemical compound CC(C)(C)O DKGAVHZHDRPRBM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- QARVLSVVCXYDNA-UHFFFAOYSA-N bromobenzene Chemical compound BrC1=CC=CC=C1 QARVLSVVCXYDNA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 229910052799 carbon Inorganic materials 0.000 description 4
- 239000012043 crude product Substances 0.000 description 4
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 description 4
- 230000003287 optical effect Effects 0.000 description 4
- 239000012265 solid product Substances 0.000 description 4
- 239000007858 starting material Substances 0.000 description 4
- VZGDMQKNWNREIO-UHFFFAOYSA-N tetrachloromethane Chemical compound ClC(Cl)(Cl)Cl VZGDMQKNWNREIO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- QPFMBZIOSGYJDE-UHFFFAOYSA-N 1,1,2,2-tetrachloroethane Chemical compound ClC(Cl)C(Cl)Cl QPFMBZIOSGYJDE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- WSLDOOZREJYCGB-UHFFFAOYSA-N 1,2-Dichloroethane Chemical compound ClCCCl WSLDOOZREJYCGB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- DURPTKYDGMDSBL-UHFFFAOYSA-N 1-butoxybutane Chemical compound CCCCOCCCC DURPTKYDGMDSBL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N Acetonitrile Chemical compound CC#N WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylformamide Chemical compound CN(C)C=O ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 150000007513 acids Chemical class 0.000 description 3
- 239000008346 aqueous phase Substances 0.000 description 3
- 150000001649 bromium compounds Chemical class 0.000 description 3
- 150000004292 cyclic ethers Chemical class 0.000 description 3
- 238000004821 distillation Methods 0.000 description 3
- 238000000921 elemental analysis Methods 0.000 description 3
- NHKJPPKXDNZFBJ-UHFFFAOYSA-N phenyllithium Chemical compound [Li]C1=CC=CC=C1 NHKJPPKXDNZFBJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 230000035484 reaction time Effects 0.000 description 3
- 239000011780 sodium chloride Substances 0.000 description 3
- 239000000758 substrate Substances 0.000 description 3
- 125000005490 tosylate group Chemical group 0.000 description 3
- XINQFOMFQFGGCQ-UHFFFAOYSA-L (2-dodecoxy-2-oxoethyl)-[6-[(2-dodecoxy-2-oxoethyl)-dimethylazaniumyl]hexyl]-dimethylazanium;dichloride Chemical compound [Cl-].[Cl-].CCCCCCCCCCCCOC(=O)C[N+](C)(C)CCCCCC[N+](C)(C)CC(=O)OCCCCCCCCCCCC XINQFOMFQFGGCQ-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- XHLHPRDBBAGVEG-UHFFFAOYSA-N 1-tetralone Chemical compound C1=CC=C2C(=O)CCCC2=C1 XHLHPRDBBAGVEG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N Carbon Chemical compound [C] OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-M Chloride anion Chemical compound [Cl-] VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- XTHFKEDIFFGKHM-UHFFFAOYSA-N Dimethoxyethane Chemical compound COCCOC XTHFKEDIFFGKHM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- BZLVMXJERCGZMT-UHFFFAOYSA-N Methyl tert-butyl ether Chemical compound COC(C)(C)C BZLVMXJERCGZMT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- CTQNGGLPUBDAKN-UHFFFAOYSA-N O-Xylene Chemical compound CC1=CC=CC=C1C CTQNGGLPUBDAKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N Pyridine Chemical compound C1=CC=NC=C1 JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- SMWDFEZZVXVKRB-UHFFFAOYSA-N Quinoline Chemical compound N1=CC=CC2=CC=CC=C21 SMWDFEZZVXVKRB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L Sodium Carbonate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]C([O-])=O CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- HEDRZPFGACZZDS-MICDWDOJSA-N Trichloro(2H)methane Chemical compound [2H]C(Cl)(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-MICDWDOJSA-N 0.000 description 2
- XSTXAVWGXDQKEL-UHFFFAOYSA-N Trichloroethylene Chemical group ClC=C(Cl)Cl XSTXAVWGXDQKEL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229960000583 acetic acid Drugs 0.000 description 2
- 150000005215 alkyl ethers Chemical class 0.000 description 2
- VSCWAEJMTAWNJL-UHFFFAOYSA-K aluminium trichloride Chemical compound Cl[Al](Cl)Cl VSCWAEJMTAWNJL-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 2
- 230000001430 anti-depressive effect Effects 0.000 description 2
- 229940005513 antidepressants Drugs 0.000 description 2
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 2
- 230000004888 barrier function Effects 0.000 description 2
- 239000006227 byproduct Substances 0.000 description 2
- ORTQZVOHEJQUHG-UHFFFAOYSA-L copper(II) chloride Chemical compound Cl[Cu]Cl ORTQZVOHEJQUHG-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 230000032050 esterification Effects 0.000 description 2
- 238000005886 esterification reaction Methods 0.000 description 2
- 239000012458 free base Substances 0.000 description 2
- 239000007789 gas Substances 0.000 description 2
- 150000004820 halides Chemical class 0.000 description 2
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 2
- 229940098779 methanesulfonic acid Drugs 0.000 description 2
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 description 2
- LQNUZADURLCDLV-UHFFFAOYSA-N nitrobenzene Chemical compound [O-][N+](=O)C1=CC=CC=C1 LQNUZADURLCDLV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000012299 nitrogen atmosphere Substances 0.000 description 2
- 150000007524 organic acids Chemical class 0.000 description 2
- BDOLXPFAFMNDOK-UHFFFAOYSA-N oxazaborolidine Chemical class B1CCON1 BDOLXPFAFMNDOK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000002244 precipitate Substances 0.000 description 2
- 230000009467 reduction Effects 0.000 description 2
- 238000007363 ring formation reaction Methods 0.000 description 2
- 238000010561 standard procedure Methods 0.000 description 2
- XJDNKRIXUMDJCW-UHFFFAOYSA-J titanium tetrachloride Chemical compound Cl[Ti](Cl)(Cl)Cl XJDNKRIXUMDJCW-UHFFFAOYSA-J 0.000 description 2
- 239000008096 xylene Substances 0.000 description 2
- KWGRBVOPPLSCSI-WPRPVWTQSA-N (-)-ephedrine Chemical class CN[C@@H](C)[C@H](O)C1=CC=CC=C1 KWGRBVOPPLSCSI-WPRPVWTQSA-N 0.000 description 1
- KWGRBVOPPLSCSI-PSASIEDQSA-N (1s,2r)-2-(methylamino)-1-phenylpropan-1-ol Chemical class CN[C@H](C)[C@@H](O)C1=CC=CC=C1 KWGRBVOPPLSCSI-PSASIEDQSA-N 0.000 description 1
- LLUPHTAYNHAVQT-UHFFFAOYSA-N (3,4-dichlorophenyl)-phenylmethanone Chemical compound C1=C(Cl)C(Cl)=CC=C1C(=O)C1=CC=CC=C1 LLUPHTAYNHAVQT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IWYDHOAUDWTVEP-SSDOTTSWSA-N (R)-mandelic acid Chemical compound OC(=O)[C@H](O)C1=CC=CC=C1 IWYDHOAUDWTVEP-SSDOTTSWSA-N 0.000 description 1
- KVRLTPTTWHLTED-UHFFFAOYSA-N 2-(3,4-dichlorophenyl)-3,4-dihydro-2h-naphthalen-1-one Chemical compound C1=C(Cl)C(Cl)=CC=C1C1C(=O)C2=CC=CC=C2CC1 KVRLTPTTWHLTED-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MYWDFCDYJSHCLQ-UHFFFAOYSA-N 2-(3,4-dichlorophenyl)-4-hydroxybutanoic acid Chemical compound OCCC(C(O)=O)C1=CC=C(Cl)C(Cl)=C1 MYWDFCDYJSHCLQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BSKHPKMHTQYZBB-UHFFFAOYSA-N 2-methylpyridine Chemical compound CC1=CC=CC=N1 BSKHPKMHTQYZBB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RHRLGVGFMXVORG-UHFFFAOYSA-N 2-methylsulfonyloxybutanoic acid Chemical compound CCC(C(O)=O)OS(C)(=O)=O RHRLGVGFMXVORG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BMYNFMYTOJXKLE-UHFFFAOYSA-N 3-azaniumyl-2-hydroxypropanoate Chemical compound NCC(O)C(O)=O BMYNFMYTOJXKLE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FFZMPHKKCADUIG-UHFFFAOYSA-N 4-(3,4-dichlorophenyl)-2h-naphthalen-1-one Chemical compound C1=C(Cl)C(Cl)=CC=C1C1=CCC(=O)C2=CC=CC=C12 FFZMPHKKCADUIG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- TXURVWVBXWPFRO-UHFFFAOYSA-N 4-(3,4-dichlorophenyl)-4-hydroxybutanoic acid Chemical compound OC(=O)CCC(O)C1=CC=C(Cl)C(Cl)=C1 TXURVWVBXWPFRO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VGKDLMBJGBXTGI-UHFFFAOYSA-N 4-(3,4-dichlorophenyl)-n-methyl-1,2,3,4-tetrahydronaphthalen-1-amine Chemical compound C12=CC=CC=C2C(NC)CCC1C1=CC=C(Cl)C(Cl)=C1 VGKDLMBJGBXTGI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NLXLAEXVIDQMFP-UHFFFAOYSA-N Ammonia chloride Chemical compound [NH4+].[Cl-] NLXLAEXVIDQMFP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000021537 Beetroot Nutrition 0.000 description 1
- BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-M Bicarbonate Chemical class OC([O-])=O BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- ZOXJGFHDIHLPTG-UHFFFAOYSA-N Boron Chemical compound [B] ZOXJGFHDIHLPTG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XFXPMWWXUTWYJX-UHFFFAOYSA-N Cyanide Chemical compound N#[C-] XFXPMWWXUTWYJX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KRHYYFGTRYWZRS-UHFFFAOYSA-M Fluoride anion Chemical compound [F-] KRHYYFGTRYWZRS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000003810 Jones reagent Substances 0.000 description 1
- 229930194542 Keto Natural products 0.000 description 1
- 239000002841 Lewis acid Substances 0.000 description 1
- PVZMXULSHARAJG-UHFFFAOYSA-N N,N-diethylethanamine molecular hydrogen Chemical compound [H][H].CCN(CC)CC PVZMXULSHARAJG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UIIMBOGNXHQVGW-DEQYMQKBSA-M Sodium bicarbonate-14C Chemical compound [Na+].O[14C]([O-])=O UIIMBOGNXHQVGW-DEQYMQKBSA-M 0.000 description 1
- 238000010521 absorption reaction Methods 0.000 description 1
- 238000000862 absorption spectrum Methods 0.000 description 1
- 239000003929 acidic solution Substances 0.000 description 1
- 229910000272 alkali metal oxide Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000001340 alkali metals Chemical class 0.000 description 1
- 229910000287 alkaline earth metal oxide Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000019270 ammonium chloride Nutrition 0.000 description 1
- HOPRXXXSABQWAV-UHFFFAOYSA-N anhydrous collidine Natural products CC1=CC=NC(C)=C1C HOPRXXXSABQWAV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000012736 aqueous medium Substances 0.000 description 1
- 238000011914 asymmetric synthesis Methods 0.000 description 1
- 239000003637 basic solution Substances 0.000 description 1
- 150000001555 benzenes Chemical class 0.000 description 1
- OVHDZBAFUMEXCX-UHFFFAOYSA-N benzyl 4-methylbenzenesulfonate Chemical compound C1=CC(C)=CC=C1S(=O)(=O)OCC1=CC=CC=C1 OVHDZBAFUMEXCX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000001797 benzyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 125000001743 benzylic group Chemical group 0.000 description 1
- 229910052796 boron Inorganic materials 0.000 description 1
- MCQRPQCQMGVWIQ-UHFFFAOYSA-N boron;methylsulfanylmethane Chemical compound [B].CSC MCQRPQCQMGVWIQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000014121 butter Nutrition 0.000 description 1
- 125000000484 butyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- QGJOPFRUJISHPQ-NJFSPNSNSA-N carbon disulfide-14c Chemical compound S=[14C]=S QGJOPFRUJISHPQ-NJFSPNSNSA-N 0.000 description 1
- 150000004649 carbonic acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 230000003197 catalytic effect Effects 0.000 description 1
- 238000009903 catalytic hydrogenation reaction Methods 0.000 description 1
- 238000004587 chromatography analysis Methods 0.000 description 1
- UTBIMNXEDGNJFE-UHFFFAOYSA-N collidine Natural products CC1=CC=C(C)C(C)=N1 UTBIMNXEDGNJFE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940125810 compound 20 Drugs 0.000 description 1
- 229940125898 compound 5 Drugs 0.000 description 1
- 238000006482 condensation reaction Methods 0.000 description 1
- 238000007796 conventional method Methods 0.000 description 1
- 238000001816 cooling Methods 0.000 description 1
- 230000008878 coupling Effects 0.000 description 1
- 238000010168 coupling process Methods 0.000 description 1
- 239000013078 crystal Substances 0.000 description 1
- 229960003280 cupric chloride Drugs 0.000 description 1
- KWGRBVOPPLSCSI-UHFFFAOYSA-N d-ephedrine Natural products CNC(C)C(O)C1=CC=CC=C1 KWGRBVOPPLSCSI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000014113 dietary fatty acids Nutrition 0.000 description 1
- 125000004177 diethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 150000002009 diols Chemical class 0.000 description 1
- 239000006185 dispersion Substances 0.000 description 1
- 229940126534 drug product Drugs 0.000 description 1
- 238000001035 drying Methods 0.000 description 1
- 238000010828 elution Methods 0.000 description 1
- 150000002118 epoxides Chemical class 0.000 description 1
- 239000012259 ether extract Substances 0.000 description 1
- 150000002170 ethers Chemical class 0.000 description 1
- 229930195729 fatty acid Natural products 0.000 description 1
- 239000000194 fatty acid Substances 0.000 description 1
- 238000001640 fractional crystallisation Methods 0.000 description 1
- 239000012362 glacial acetic acid Substances 0.000 description 1
- 229940093915 gynecological organic acid Drugs 0.000 description 1
- 150000008282 halocarbons Chemical class 0.000 description 1
- 229910052736 halogen Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000002367 halogens Chemical class 0.000 description 1
- 238000010438 heat treatment Methods 0.000 description 1
- 150000003840 hydrochlorides Chemical class 0.000 description 1
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 description 1
- 239000012433 hydrogen halide Substances 0.000 description 1
- 229910000039 hydrogen halide Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000002466 imines Chemical class 0.000 description 1
- 230000006872 improvement Effects 0.000 description 1
- 230000006698 induction Effects 0.000 description 1
- 229910052500 inorganic mineral Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000004694 iodide salts Chemical class 0.000 description 1
- 239000003456 ion exchange resin Substances 0.000 description 1
- 229920003303 ion-exchange polymer Polymers 0.000 description 1
- 150000002596 lactones Chemical class 0.000 description 1
- 150000007517 lewis acids Chemical class 0.000 description 1
- 239000012280 lithium aluminium hydride Substances 0.000 description 1
- ZLNQQNXFFQJAID-UHFFFAOYSA-L magnesium carbonate Chemical compound [Mg+2].[O-]C([O-])=O ZLNQQNXFFQJAID-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 239000001095 magnesium carbonate Substances 0.000 description 1
- 229910000021 magnesium carbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000000395 magnesium oxide Substances 0.000 description 1
- CPLXHLVBOLITMK-UHFFFAOYSA-N magnesium oxide Inorganic materials [Mg]=O CPLXHLVBOLITMK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910052943 magnesium sulfate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000019341 magnesium sulphate Nutrition 0.000 description 1
- AXZKOIWUVFPNLO-UHFFFAOYSA-N magnesium;oxygen(2-) Chemical compound [O-2].[Mg+2] AXZKOIWUVFPNLO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910052987 metal hydride Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000004681 metal hydrides Chemical class 0.000 description 1
- 235000010755 mineral Nutrition 0.000 description 1
- 239000011707 mineral Substances 0.000 description 1
- 238000003541 multi-stage reaction Methods 0.000 description 1
- 238000007040 multi-step synthesis reaction Methods 0.000 description 1
- YCWSUKQGVSGXJO-NTUHNPAUSA-N nifuroxazide Chemical group C1=CC(O)=CC=C1C(=O)N\N=C\C1=CC=C([N+]([O-])=O)O1 YCWSUKQGVSGXJO-NTUHNPAUSA-N 0.000 description 1
- 125000004971 nitroalkyl group Chemical group 0.000 description 1
- MCSAJNNLRCFZED-UHFFFAOYSA-N nitroethane Chemical compound CC[N+]([O-])=O MCSAJNNLRCFZED-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LYGJENNIWJXYER-UHFFFAOYSA-N nitromethane Chemical compound C[N+]([O-])=O LYGJENNIWJXYER-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000005985 organic acids Nutrition 0.000 description 1
- 150000002894 organic compounds Chemical class 0.000 description 1
- 125000000962 organic group Chemical group 0.000 description 1
- 125000002524 organometallic group Chemical group 0.000 description 1
- 230000037361 pathway Effects 0.000 description 1
- 239000003208 petroleum Substances 0.000 description 1
- 239000000825 pharmaceutical preparation Substances 0.000 description 1
- 239000008363 phosphate buffer Substances 0.000 description 1
- UHZYTMXLRWXGPK-UHFFFAOYSA-N phosphorus pentachloride Chemical compound ClP(Cl)(Cl)(Cl)Cl UHZYTMXLRWXGPK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 1
- 239000002243 precursor Substances 0.000 description 1
- 229940002612 prodrug Drugs 0.000 description 1
- 239000000651 prodrug Substances 0.000 description 1
- 125000001436 propyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N pyridine Natural products COC1=CC=CN=C1 UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000006798 ring closing metathesis reaction Methods 0.000 description 1
- 239000012279 sodium borohydride Substances 0.000 description 1
- 229910000033 sodium borohydride Inorganic materials 0.000 description 1
- 229910000029 sodium carbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000012258 stirred mixture Substances 0.000 description 1
- 230000006103 sulfonylation Effects 0.000 description 1
- 238000005694 sulfonylation reaction Methods 0.000 description 1
- 235000011149 sulphuric acid Nutrition 0.000 description 1
- GFYHSKONPJXCDE-UHFFFAOYSA-N sym-collidine Natural products CC1=CN=C(C)C(C)=C1 GFYHSKONPJXCDE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BCNZYOJHNLTNEZ-UHFFFAOYSA-N tert-butyldimethylsilyl chloride Chemical compound CC(C)(C)[Si](C)(C)Cl BCNZYOJHNLTNEZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000004809 thin layer chromatography Methods 0.000 description 1
- UBOXGVDOUJQMTN-UHFFFAOYSA-N trichloroethylene Natural products ClCC(Cl)Cl UBOXGVDOUJQMTN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000001291 vacuum drying Methods 0.000 description 1
- 125000000391 vinyl group Chemical group [H]C([*])=C([H])[H] 0.000 description 1
- 229920002554 vinyl polymer Polymers 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D307/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom
- C07D307/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings
- C07D307/34—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D307/56—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
- C07D307/58—One oxygen atom, e.g. butenolide
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C49/00—Ketones; Ketenes; Dimeric ketenes; Ketonic chelates
- C07C49/587—Unsaturated compounds containing a keto groups being part of a ring
- C07C49/687—Unsaturated compounds containing a keto groups being part of a ring containing halogen
- C07C49/697—Unsaturated compounds containing a keto groups being part of a ring containing halogen containing six-membered aromatic rings
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07B—GENERAL METHODS OF ORGANIC CHEMISTRY; APPARATUS THEREFOR
- C07B57/00—Separation of optically-active compounds
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C303/00—Preparation of esters or amides of sulfuric acids; Preparation of sulfonic acids or of their esters, halides, anhydrides or amides
- C07C303/26—Preparation of esters or amides of sulfuric acids; Preparation of sulfonic acids or of their esters, halides, anhydrides or amides of esters of sulfonic acids
- C07C303/28—Preparation of esters or amides of sulfuric acids; Preparation of sulfonic acids or of their esters, halides, anhydrides or amides of esters of sulfonic acids by reaction of hydroxy compounds with sulfonic acids or derivatives thereof
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C45/00—Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds
- C07C45/45—Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds by condensation
- C07C45/46—Friedel-Crafts reactions
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C51/00—Preparation of carboxylic acids or their salts, halides or anhydrides
- C07C51/09—Preparation of carboxylic acids or their salts, halides or anhydrides from carboxylic acid esters or lactones
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C51/00—Preparation of carboxylic acids or their salts, halides or anhydrides
- C07C51/347—Preparation of carboxylic acids or their salts, halides or anhydrides by reactions not involving formation of carboxyl groups
- C07C51/367—Preparation of carboxylic acids or their salts, halides or anhydrides by reactions not involving formation of carboxyl groups by introduction of functional groups containing oxygen only in singly bound form
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C67/00—Preparation of carboxylic acid esters
- C07C67/30—Preparation of carboxylic acid esters by modifying the acid moiety of the ester, such modification not being an introduction of an ester group
- C07C67/31—Preparation of carboxylic acid esters by modifying the acid moiety of the ester, such modification not being an introduction of an ester group by introduction of functional groups containing oxygen only in singly bound form
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07F—ACYCLIC, CARBOCYCLIC OR HETEROCYCLIC COMPOUNDS CONTAINING ELEMENTS OTHER THAN CARBON, HYDROGEN, HALOGEN, OXYGEN, NITROGEN, SULFUR, SELENIUM OR TELLURIUM
- C07F7/00—Compounds containing elements of Groups 4 or 14 of the Periodic Table
- C07F7/02—Silicon compounds
- C07F7/08—Compounds having one or more C—Si linkages
- C07F7/18—Compounds having one or more C—Si linkages as well as one or more C—O—Si linkages
- C07F7/1804—Compounds having Si-O-C linkages
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Oil, Petroleum & Natural Gas (AREA)
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
Description
106795
Menetelmä ketoni-enantiomeerin valmistamiseksi, välituotteet ja sertraliinin valmistaminen
Tekninen alue 5 Tämän keksinnön kohteena on uusi ja käyttökelpoinen menetelmä ketoni-enantiomeerin valmistamiseksi. Erityisesti se koskee uutta monivaiheista menetelmää 4-(3,4-dikloo-rifenyyli)-3,4-dihydro-l(2H)-naftalenonin (4S)-enantiomee-rin valmistamiseksi optisesti erittäin puhtaassa muodossa. 10 Viimeksi mainittua yhdistettä, joka sellaisena on uusi (4S)-enantiomeeri, voidaan käyttää avainvälituotteena, josta lopullisena tuotteena saadaan puhdas cis-(IS)(4S)-N-metyyli-4-(3,4-dikloorifenyyli)-1,2,3,4-tetrahydro-l-naf-taleeniamiini (sertrallini), joka on tunnettu masennuslää-15 ke. Keksinnön suojapiiriin sisältyy myös tiettyjä uusia yhdisteitä, jotka ovat kokonaisprosessin eri vaiheissa käytettäviksi sopivia välituotteita.
Keksinnön tausta US-patenttijulkaisuissa 4 536 518 ja 4 556 676 (W. 20 M. Welch, Jr. et ai, sekä W. M. Welch Jr:in et ai. julkaisun Journal of Medicinal Chemistry, voi. 27, nro 11, sivu 1508 (1984), artikkelissa on kuvattu monivaiheinen mene telmä puhtaan raseemisen cis-(IS) (4S)-N-metyyli-4-(3,4-dikloorifenyyli)-1,2,3,4-tetrahydro-l-naftaleeniamiinin . : 25 syntetisoimiseksi lähtien helposti saatavissa olevasta • · 3,4-diklooribentsofenonista ja edeten siitä tunnetun raseemisen tai (±)-4-(3,4-dikloorifenyyli)-4-butaanihapon välityksellä (±)-4-(3,4-dikloorifenyyli)-3,4-dihydro-1(2H)-naftalenoniksi (katso myös US-patenttijulkaisut 30 4 777 288 ja 4 839 104, G. J. Quallich et ai., jotka kos- - kevät parannettuja menetelmiä näiden välituotteiden vai- mistamiseksi) , joka viimeksi mainittu ketoni sitten kon-densoidaan metyyliamiinin kanssa titaanitetrakloridin läsnä ollessa, jolloin saadaan N-[4-(3,4-dikloorifenyyli)-35 3,4-dihydro-l(2H)-naftalenylideeni]metaaniamiini. Koko synteesin viimeisessä vaiheessa edellä mainittu imiini 2 106795 pelkistetään sitten helposti katalyyttisesti hydraamalla tai käyttäen metallihydridikompleksia N-metyyli-4-(3,4-dikloorifenyyli )-l, 2,3,4-tetrahydro-l-naftaleeniamiiniksi, joka tosiasiassa on rasemaatin muodossa oleva cis- ja 5 trans-isomeerien seos. Tämän isomeerisen seoksen komponen tit erotetaan sitten tavanomaisin menetelmin, esim. hydro-kloridisuolojen fraktiokiteytyksellä tai vastaavan vapaan emäksen pylväskromatografiällä silikageelillä. Resolvoi-malla erotettu, vapaan emäksen muodossa olevan cis-rase-10 maatti liuoksessa optisesti aktiivisen selektiivisesti seostavan hapon kanssa, kuten D-(-)-mantelihapon kanssa klassisella tavalla saadaan lopuksi haluttu cis-(lS)(4S)-enantiomeeri (sertraliini).
Edellä kuvattu cis-(lS)(4S)-N-metyyli-4-(3,4-di-15 kloorifenyyli)-1,2,3,4-tetrahydro-l-naftaleeniamiinin (sertraliini) valmistus on kuitenkin siinä suhteessa epäedullinen, että samanaikaisesti tuotetaan yhtä suuret määrät ei-toivottua cis-(1R)(4R)-enantiomeeria, joka lopuksi on hylättävä ja joka siten alentaa halutun cis-(lS)(4S)-20 enantiomeerin kokonaissaantoa ja nostaa tuotannon kokonaiskustannuksia.
Tunnetun tekniikan tason mukaan aikaisemmin on käytetty vaihtelevalla menestyksellä organo-metallisen kemian alalla muita asymmetrisiä induktiomenetelmiä (esim. asym-25 metriset synteesit) muiden spesifisten substraattien ste- reoselektiiviseksi muuttamiseksi (ja siten resolvoimisek-si). Esimerkiksi W. M. Whitesidesin et ai. artikkelissa, Journal of the American Chemical Society, voi. 91, nro 17, s. 4871 (1969), sekä myös K. Morin et ai. artikkelissa, 30 Synthesis, s. 752 (1982), on kuvattu tiettyjä kuparin .. avulla suoritettuja erilaisten orgaanisten halogenidien ja tosylaattien reaktioita, jotka valaisevat ei-bentsyylistä S„2-korvausta kupraateilla substraattimolekyylin sekundaarisessa asemassa. Lisäksi Lipshutz et ai., Journal of 35 Organic Chemistry, voi. 49, s. 3928 (1984), viittaavat 3 106795 erilaisiin sekundaaristen orgaanisten halogenidien ja epoksidien substituutioreaktioihin korkeamman asteen organo- sekakupraattien kanssa sekä synteettisen kemian että stereokemian näkökannalta. He ilmoittavat erityisesti, 5 että difenyyli(syaani)kupraattireagenssi, jonka kaava on ($)2Cu(CN)Li2, tavallisesti korvaa sekundaariset orgaaniset bromidit ja jodidit 1,5 ekvivalentilla mainittua reagens-sia, kun sen sijaan vastaavat mesylaatit ja tosylaatit ovat huomattavasti vähemmän taipuvaisia tämänkaltaiseen 10 substituutioon eivätkä tavallisesti sovellu muodostamaan haluttuja tuotteita hyväksyttävillä saannoilla paitsi jos mainittua korvausreagenssia käytetään reaktiossa niinkin suuria määriä kuin 10 ekvivalenttia.
Tämä tekniikan tasoa käsittelevä taustatutkimus ei 15 kuitenkaan olisi täydellinen, jollei myös mainittaisi, että B. H. Lipshutz et ai., julkaisussa Journal of the American Chemical Society, voi. 104, s. 4696 (1982) ilmoittavat kiraliteettisiirron tapahtuvan, kun korkeampiasteiset kupraatit, joiden kaava on (*)2Cu(CN)Li2, saatetaan 20 reagoimaan bromidien kanssa; toisaalta G. M. Whitesides et ai., julkaisussa Journal of the American Chemical Society, voi. 91, no 17, s. 4871 (1969) ja C. R. Johnson et ai., julkaisussa Journal of the American Chemical Society, voi. 95, nro 23, s. 7783 (1973) molemmat ilmoittavat kirali-m· 25 teettisiirron tapahtuvan, kun alempiasteiset kaavan (4>)2CuLi mukaiset kupraatit saatetaan reagoimaan bromidien kanssa ja vastaavasti tosylaattien kanssa. Tämä on parhaiten esitetty yhteenvetona B. H. Lipshutzin et ai. artikkelissa julkaisussa Tetrahedron, voi. 40, nro 24, s. 30 5005 (1984), jossa myös ilmoitetaan fenyylilitiumkupraat- ti johdannaisten poikkeuksellisesta käyttäytymisestä. Silti ei tunneta mitään tapausta, jossa puhtaat S„2-reaktiot sekundaarisissa bentsyylisysteemeissä tapahtuisivat alempiasteisten tai korkeampiasteisten kupraattien kanssa, vaik-35 ka C. R. Johnson et ai. julkaisussa Journal of the 4 106795
American Society, voi. 95, nro 23, s. 7777 (1973) ilmoittavat bentsyylitosylaatin korvaamisesta alempiasteisella dietyylikupraatilla ilman mainintaa kiraliteettisiirrosta. Lipshutzin et ai. yhteenvedossa tullaan johtopäätökseen, 5 että sekundaarisissa keskuksissa esiintyvät substituutio-reaktiot rajoittuvat niihin kupraatteihin, jotka on valmistettu n-alkyyli- tai vinyyliesiyhdisteistä.
Keksinnön sisältö
Esillä olevassa keksinnössä on kehitetty uusi ja 10 erityisen käyttökelpoinen menetelmä 4-(3,4-dikloorifenyy-li)-3,4-dihydro-l(2H)naftalenonin (4S)-enantiomeerin valmistamiseksi optisesti erittäin puhtaassa muodossa käyttämällä uutta, monivaiheista reaktiosarjaa lähtien tunnetusta 4-(3,4-dikloorifenyyli)-4-ketobutaanihaposta. Lähemmin 15 määriteltynä tämän keksinnön uusi prosessi sisältää sarjan seuraavia reaktiovaiheita: (a) ensin 4-(3,4-dikloorifenyyli)-4-ketobutaanihap-po esteröidään isopropyleenillä tai isobutyleenillä reak-tioinertissä aproottisessa orgaanisessa liuottimessa hap- 20 pamen katalysaattorin läsnä ollessa vastaavan isopropyyli-tai tert-butyyli-4-( 3,4-dikloorif enyyli )-4-ketobutanoaatin muodostamiseksi; (b) vaiheessa (a) saatu 4-ketobutaanihappoesteri pelkistetään sopivalla asymmetrisellä karbonyylipelkistys- • J 25 aineella reaktioinertissä poolisessa tai ei-poolisessa aproottisessa orgaanisessa liuottimessa lämpötila-alueella noin -15 °C - noin 40 °C, kunnes pelkistysreaktio halutun kiraalisen isopropyyli- tai tert-butyyli-4-(3,4-dikloori-fenyyli)-(4R)-hydroksibutanoaattivälituotteen muodostami-30 seksi on olennaisesti täydellinen; ·* c) vaiheessa (b) muodostettu (4R)-hydroksibutaani- happoesteriyhdiste sulfonyloidaan orgaanisella sulfonyyli-halogenidilla, jonka kaava on RX, jossa R on metaanisul-fonyyli, bentseeniosulfonyyli tai p-tolueenisulfonyyli ja 35 X on kloori tai bromi, reaktioinertissä orgaanisessa 5 106795 liuottimessa lämpötila-alueella noin -20 °C - noin 40 °C standardiemäksen läsnä ollessa, jolloin saadaan vastaava isopropyyli- tai tert-butyyli-4-(3,4-dikloorifenyyli)-(4R)-sulfonyylioksibutanoaatti? 5 (d) vaiheessa (c) saatu (4R)-sulfonyylioksibutaani- happoesteri saatetaan kuparikytkentäreaktioon kaavan (*)2Cu(CN)Li2 mukaisen dilitiumdi£enyyli(syaani)kupraatin kanssa syklisessä tai alemmassa dialkyylieetterissä lämpötila-alueella noin -80 eC - noin 20 eC (4R)-sulfonyyliok-10 sibutaanihappoesterin orgaanisen (4R)-sulfonyyliryhmän korvaamiseksi dilitiumdifenyylikupraatti-reagenssin fenyy-liryhmällä stereokemiallisesti ja siten vastaavan isopropyyli- tai tert-butyyli-4-(3,4-dikloorifenyyli)-(4R)-fe-nyylibutanoaatin muodostamiseksi selektiivisesti; ja 15 (e) sen jälkeen vaiheen (d) stereospesifinen (4R)- fenyloitu n-butaanihappoesteri syklisoidaan reaktioiner-tissä aproottisessa orgaanisessa liuottimessa proottisen tai Lewis-happokatalysaattorin läsnä ollessa lämpötila-alueella noin -20 °C - noin 180 °C, jolloin lopuksi saa-20 daan (ensin in situ muodostetun 4-(3,4-dikloorifenyyli)-(4R)-fenyylibutaanihappovälituotteenvälityksellä) haluttu (4S)-4-(3,4-dikloorifenyyli)-3,4-dihydro-1(2H)-naftaleno-niyhdiste optisesti erittäin puhtaassa muodossa ja hyvällä saannolla.
25 Tällä tavalla sellainen yhdiste kuin 4-(3,4-dikloo rif enyyli )-4-ketobutaanihappo muutetaan helposti isopropyyli- tai tert-butyyliesterin muodossa uuden kiraalisen esterivälituotteen, nimittäin isopropyyli- tai tert-butyy-li-4-(3,4-dikloorifenyyli)-(4R)-hydroksibutanoaatin ja sen 30 (4R)-metaanisulfonyyli-, bentseenisulfonyyli- tai (4R)-p- tolueenisulfonyylijohdannaisen välityksellä vastaavaksi uudeksi kiraaliseksi isopropyyli- tai vastaavasti tert-butyyli-4-(3,4-dikloorifenyyli)-(4R)-fenyylibutanoaatiksi ja lopuksi erittäin helposti uudeksi (4S)-enantiomeeri-35 lopputuotteeksi, nimittäin (4S)-4-(3,4-dikloorifenyyli)- Λ 106795 3.4- dihydro-l(2H)-nftalenoniksi. Kuten aikaisemmin osoitettiin viimeksi mainittu lopputuote on käyttökelpoinen arvokkaana välituotteena sellaisen masennuslääkkeen asymmetrisessä synteesissä, joka tunnetaan sertraliinina, joka 5 oncis-(IS)(4S)-N-metyyli-4-(3,4-dikloorifenyyli)-1,2,3,4- tetrahydro-l-naftaleeniamiini [koskien vastaavan raseemi-sen yhdisteen koko synteesiä ja yhdisteen muuttamista sitten sertraliiniksi: katso edellä mainittuja US-patentti-julkaisuja 4 536 578, 4 777 288 ja 4 839 104 sekä julkai-10 sua Journal of Medicinal Chemistry, voi. 27, nro 11, s. 1508 (1984)].
Siten tämän keksinnön alueeseen sisältyvät myös prosessissa käytetyt uudet kiraaliset esteri- ja happovä-lituotteet sekä näin saatu uusi lopputuote, ja tämä käsit-15 tää lisäksi edellä mainitun (4S)-4-(3,4-dikloorifenyyli)- 3.4- dihydro-l(2H)-naftalenoni-lopputuotteen, sen välittömän esiyhdisteen, nimittäin toiseksi viimeisen välituotteen so. 4-(3,4-dikloorifenyyli)-(4R)-fenyylibutaanihapon ja sellaiset esterit kuin 4-(3,4-dikloorifenyyli)-(4R)- 20 fenyylibutaanihapon isopropyyli- tai tert-butyyliesterit, joista saadaan suoraan mainittu happo ja sitten mainittu lopputuote, sekä myös 4-(3,4-dikloorifenyyli)-(4R)-hydrok-sibutaanihapon isopropyyli- ja tert-butyyliesterit ja niiden vastaavat (4R)-metaanisulfonyyli-, bentseenisulfonyy-.J 25 li- ja (4R)-p-tolueenisulfonyyli johdannaiset. Viimeksi mainituista estereistä saadaan tietenkin suoraan vastaavia (4R)-fenyylibutanoaattiesterijohdannaisia, kuten edellä esitettiin. Esillä olevan keksinnön tarkoituksiin edullisen esteriryhmän muodostvat selvästi tertiäärisen butyy-30 liryhmän esterit ja niihin kuuluvat edellä jo esitetyn .. mukaisesti erityisen edullisina jäseninä sellaiset esterit « kuin tert-butyyli-4-(3,4-dikloorifenyyli)-(4R)-hydroksi-butanoaatti, tert-butyyli-4-(3,4-dikloorifenyyli)-(4R)- metaanisulfonyylioksibutanoaatti ja tert-butyyli-4-(3f4-35 dikloorifenyyli)-(4R)-fenyylibutanoaatti.
7 106795
Yksityiskohtainen kuvaus Tämän keksinnön prosessin mukaisesti ensimmäinen vaihe monivaiheisessa synteesissä halutun (4S)-4-(3,4-di-kloorif enyyli) -3,4-dihydro-l (2H) -naf talenoniyhdisteen 5 tuottamiseksi käsittää tunnetun 4-(3,4-dikloorif enyyli)-4-ketobutaanihapon esteröimisen isopropyleenillä tai isobu-tyleenillä reaktioinertissä aproottisessa orgaanisessa liuottimessa vastaavan isopropyyli- tai tert-butyyli-4-(3,4-dikloorifenyyli)-4-ketobutanoaatin muodostamiseksi 10 vaiheessa (a). Tämä vaihe suoritetaan helposti liuottamalla ensin mainittu happo sopivaan reaktioinerttiin aproot-tiseen orgaaniseen liuottimeen ja sattamalla sitten viimeksi mainittu systeemi kosketukseen 4-(3,4-dikloorifenyy-li)-4-ketobutaanihappolähtöaineen suhteen mooliylimääränä 15 käytetyn isopropyleeni- tai isobutyleenikaasun kanssa hap-pamen katalysaattorin läsnä ollessa halutun esterin muodostamiseksi. Edullisissa reaktio-olosuhteissa tulisi käyttää yleensä vähintään noin 20 moolia isopropyleeniä tai isobutyleeniä yhtä orgaanisen happolähtöaineen moolia 20 kohti, jolloin edullinen moolisuhdealue edellä esitetyn halutun haaraketjuisen esterin muodostamiseksi on noin 20:1 - noin 30:1. Tarvittava happokatalysaattori on edullisesti vahva happo, jota käytetään yleensä katalyttisinä määrinä, esim. vähintään noin 0,5 tilavuus-%:a happokata-25 lysaattoria käytetyn orgaanisen liuottimen kokonaistilavuudesta. Edullisimmin happokatalysaattoria on läsnä tasolla noin 0,5 %:sta noin 5,0 tilavuus-%:iin reaktiossa käytetyn orgaanisen liuottimen kokonaismäärästä laskettuna. Vaikka tavallisesti on edullista käyttää reaktiossa 30 katalysaattorina pääasiassa väkevää rikkihappoa, niin myös ' .. muita vahvoja happoja voidaan tässä yhteydessä käyttää, ja niihin kuuluvat edullisesti vahvat mineraalihapot, kuten fluorivetyhappo, kloorivetyhappo ja bromivetyhappo, sekä myös orgaaniset hapot, kuten metaanisulfonihappo ja p-to-35 lueenisulfonihappo, ja myös Lewis-hapot, kuten booritri- β 106795 fluoridi ja kuprokloridi jne. Tässä käytettynä ilmaisulla reaktioinertit orgaaniset liuottimet tarkoitetaan orgaanisia liuottimia, jotka liuottavat reaktantit, mutta eivät kuvatuissa reaktio-olosuhteissa reagoi niiden kanssa.
5 Edullisia tässä yhteydessä käytettäviksi sopivia reaktio-inerttejä aproottisia orgaanisia liuottimia ovat esimerkiksi alemmat alkyylieetterit kuten dietyylieetteri, di-isopropyylieetteri ja di-n-butyylieetteri, sykliset eetterit, kuten tetrahydrofuraani ja dioksaani, aromaattiset 10 hiilivedyt, kuten bentseeni, tolueeni ja ksyleeni ja niiden halogenoidut johdannaiset, kuten bromibentseeni ja 1,2-diklooribentseeni, sekä klooratut alemmat hiilivedyt, kuten metyleenikloridi, etyleenidikloridi, kloroformi, trikloorietyleeni, s-tetrakloorietaani ja hiilitetraklori-15 di jne. Tämän erityisen reaktiovaiheen erään edullisen toteutusmuodon mukaan reaktioinertti aproottinen orgaaninen liuotinsysteemi voi myös sisältää vähäisiä määriä haluttua esteri-lopputuotetta vastaavaa haaraketjuista al-kanolia, so. joko isopropanolia tai tert-butanolia, jotka 20 tapauksesta riippuen toimivat "naulana" edellä mainitulle aproottiselle orgaaniselle liuotinsysteemille. Haaraket-juisen alkanolin (C3-C4) edulliset vähäiset määrät erityisesti tässä yhteydessä ovat noin 0,5 %:sta noin 5,0 tila-vuus-%:iin käytetyn liuottimen kokonaistilavuudesta las-•J 25 kettuna. Yleensä tämän keksinnön esterinmuodostusvaihe suoritetaan tavallisesti edellä mainitussa liuotinsys-teemissä lämpötila-alueella noin 0 °C - noin 50 °C ja vähintään normaalipaineessa, kunnes kondensaatioreaktio halutun isopropyyli- tai tert-butyyli-4-(3,4-dikloorifenyy-30 li )-4-ketobutanoaatin muodostamiseksi on olennaisesti täy-.· dellinen. Tähän puolestaan tarvitaan edullisesti vähintään » noin 18 tuntia, kun reaktio suoritetaan sopivimmin noin huoneenlämpötilassa (noin 20 °C). Tämän erityisen reaktio-vaiheen päätyttyä haluttu isopropyyli- tai tert-butyylies-35 teri-tuote eristetään sitten helposti reaktioseoksesta 9 106795 tavallisella tavalla, nimittäin poistamalla ensin ylimääräinen isopropyleeni- tai isobutyleenikaasu sopivalla haihdutus- tai tislaustekriiikalla ja hiertämällä sitten saatua tislattua jäännöstä kyllästetyn NaHC03-vesiliuoksen 5 kanssa pH:n säätämiseksi lievästi emäksiseen arvoon, sitten erottamalla kerrokset ja haihduttamalla kuivattu orgaaninen kerros, jolloin lopuksi saadaan haluttu haaraket-juinen esterituote. Tämä tuote voidaan sitten edelleen puhdistaa pylväskromatografialla silikageelillä noudattaen 10 alalla hyvin tunnettua standarditekniikkaa.
Vaiheessa (a) saatu välituote 4-ketonibutaanihappo-esteri pelkistetään sitten vaiheessa (b) vastaavaksi ki-raaliseksi 4-(3,4-difenyyli)-(4R)-hydroksibutanoaattieste riyhdisteeksi käyttäen sopivaa asymmetristä karbonyylipel-15 kistysainetta, joka pystyy pelkistämään ketonin karboksyy- lihappoesteri-ryhmän läsnä ollessa. Tämä yhdisteryhmä sisältää esillä olevan keksinnön tarkoituksiin edullisesti kiraalisia pelkistysaineita katalysaattoreina, nimittäin optisesti aktiivisia oksatsaborolidiiniyhdisteitä, jotka 20 tunnetaan nimillä (S)-tetrahydro-l-metyyli-3,3-difenyyli- 1H,3H-pyrrolo[l,2-c][1,3,2]oksatsaboroli, (S)-tetrahydro-1,3,3-trifenyyli-lH,3H-pyrrolo[l,2-c][1,3,2]oksatsaboroli ja (S)-tetrahydro-l-n-butyyli-3,3-difenyyli-lH,3H-pyrrolo-[1,2-c][1,3,2]oksatsaboroli, kun niitä käytetään yhdessä J 25 boraanin tai boraani-dimetyylisulfidikompleksin kanssa [katso E. J. Corey et ai., Journal of Organic Chemistry, voi. 53, s. 2861 (1988) ja D. J. Mathre et ai., Journal of Organic Chemistry, voi. 56, s. 751 (1991)]. Tässä yhteydessä käytettäviksi sopiviin stökiometrisiin asymmetrisiin 30 karbonyylipelkistysaineisiin kuuluvat optisesti aktiiviset yhdisteet (R)-BINAL-H ja ( + )-di-isopinokamfenyyliklooribo-raani (molemmat tunnetaan alalla kiraalisina pelkistysai-neina). Pelkistysvaihe suoritetaan yleensä reaktioiner-tissä poolisessa tai ei-poolisessa aproottisessa orgaani-35 sessa liuottimessa lämpötila-alueella noin -15 °C:sta noin 106795 10 40 °C:seen, ja edullisesti noin 0 °C - noin 25 eC:ssa, kunnes pelkistysreaktio halutun (4R)-hydroksiyhdisteen, nimittäin halutun isopropyyli- tai tert-butyylii-4-(3,4-dikloorifenyyli)-(4R)-hydroksibutanoaatti-välituotteen 5 saamiseksi on olennaisesti täydellinen. Edullisia poolisia tai ei-poolisia aproottisia orgaanisia liuottimia tässä yhteydessä käytettäviksi ovat esimerkiksi asetonitriili, bentseeni, tolueeni ja eetterit, kuten dietyylieetteri, di-isopropyylieetteri, di-n-butyylieetteri, tetrahydrofu-10 raani, dioksaani ja 1,2-dimetoksietaani. Edullisessa toteutusmuodossa käytetään boraania stökiometrisena pelkis-timenä katalysaattorina käytetyn (S)-tetrahydro-l-metyyli- 3,3-difenyyli-lH,3H-pyrrolo[1,2-c][1,3,2]oksatsaborolin kanssa, kuten edellä osoitettiin, ja pelkistysvaihe suori-15 tetaan edullisesti syklisen eetterin kuten dioksaanin tai tetrahydrofuraanin läsnä ollessa. Vaikka tässä yhteydessä reaktantin ja reagenssin moolisuhteet eivät yleensä ole kriittisiä, niin käytännössä on kuitenkin useimmiten edullista käyttää mooliylimäärää lähtöaineena olevaa ketoyh-20 distettä sekä boraanipelkistimen suhteen että kiraalisen oksatsaborolidiini-katalysaattorin suhteen, esim. keto-reaktantti/pelkistin/katalysaattori-moolisuhteet alueella noin 20:12:1 - noin 100:60:1 on havaittu tässä yhteydessä sangen käyttökelpoisiksi. Reaktion päätyttyä haluttu iso-. : 25 propyyli- tai tert-butyyli-4-(3,4-dikloorifenyyli)-(4R)- hydroksibutanoaattivälituote saadaan helposti talteen reaktioseoksesta noudattaen tavanomaisia menetelmiä, tai sitä voidaan käyttää sellaisenaan (so. in situ) seuraavas-sa reaktiovaiheessa lisäpuhdistuksen ollessa täysin tar-30 peetonta.
.. Seuraava vaihe (c) kokonaisprosessissa halutun (4S)-4-(3,4-dikloorifenyyli)-3,4-dihydro-l(2H)-naftaleno-niyhdisteen valmistamiseksi käsittää vaiheessa (b) saadun (4R)-hydroksibutaanihappoesteriyhdisteen sulfonyloimisen 35 (so. esteröinti) orgaanisella sulfonyylihalogenidilla, χι 106795 jonka kaava on RX, jossa R on metaanisulfonyyli, bentsee-nisulfonyyli tai p-tolueenisulfonyyli ja X on kloori tai bromi. Tämä erityinen reaktio suoritetaan normaalisti reaktioinertissä orgaanisessa liuottimessa käsittelemällä 5 mainittua (4R )-hydroksiesteriä vähintään ekvivalenttisella moolimäärällä orgaanista sul£onyylihalogenidia olennaisesti vedettömissä olosuhteissa ja sopivan standardiemäksen läsnä ollessa sopivana määränä, so. vähintään ekvivalent-tisena määränä. Yleensä reaktio suoritetaan lämpötila-10 alueella noin -20 °C:sta noin 40 eC:seen aikana, joka on riittävä varmistamaan substraattimolekyylin (4R)-hydroksi-ryhmän olennaisesti täydellisen sulfonyloitumisen. Tähän kuluu aikaa tavallisesti vähintään noin 15 minuuttia ja edullisesti reaktioaika on noin 0,5 - noin 24 tuntia, 15 vaikka usein käytännössä on todettu sopivimmaksi suorittaa reaktio noin 0-10 *C:ssa. Vaikka reaktiossa voidaan käyttää melkein mitä tahansa inerttiä orgaanista liuotinta, niin yleensä on edullisinta käyttääa liuottimina aromaattisia hiilivetyjä, halogenoituja alempia hiilivetyjä, 20 alempia dialkyylieettereitä, dioksaania tai tetrahydrofu-raania. Edulllisia aromaattisia hiilivetyjä ovat bentsee-ni, tolueeni ja ksyleeni; edullisia halogenoituja alempia hiilivetyjä ovat metyleenikloridi, kloroformi, etyleenidi-kloridi ja s-tetrakloorietaani; edullisia alempia dial-»J 25 kyylieettereitä ovat dietyylieetteri, di-isopropyylieet- teri ja di-n-butyylieetteri. Sopivia standardiemäksisiä aineita tässä prosessissa käytettäviksi ovat esim. alkali-metalli- ja maa-alkalimetallioksidit, -vetykarbonaatit ja -karbonaatit, kuten magnesiumoksidi, natriumvetykarbonaat-30 ti, natriumkarbonaatti ja magnesiumkarbonaatti, sekä myös < tertiaariset amiinit, kuten trietyyliamiini, N,N-dimetyy-lianiliini, pyridiini, pikoliini, lutudiini, kollidiini ja kinoliini. On huomattava, että käytettyä standardiemäksis-tä ainetta täytyy olla läsnä sellainen määrä, joka riittää 35 neutraloimaan reaktiossa vapautuneen halogeeni vedyn. Edul- 12 106795 lisin emäs on trietyyliamiini, koska se voidaan helposti poistaa reaktioseoksesta vesiliukoisena reaktiossa sivutuotteena muodostuneen trietyyliamiini-vetyhalogenidisuo-lan muodossa. Reaktionkulkua voidaan tietenkin helposti 5 seurata ohutkerroskromatografian avulla ja siten määrittää sopiva reaktioaika, joka on riittävä reaktion loppuunvie-miseen ja jolla samalla vältetään tarpeettomat kuumennus-kustannukset ja ylimääräinen reaktioaika, joka usein lisää ei-toivottujen sivutuotteiden määrää ja siten alentaen 10 toivottuja saantoja. Reaktion päätyttyä näin valmistettu 4- (3,4-dikloorifenyyli)-(4R)-hydroksibutanoaattiesterin (4R)-metaanisulfonyyli-, (4R)-bentseenisulfonyyli- tai (4R)-p-tolueenisulfonyylijohdannainen otetaan sopivimmin talteen lisäämällä reaktioseokseen vettä, kokoamalla sit-15 ten erottunut orgaaninen kerros ja haihduttamalla liuotin alennetussa paineessa, jolloin lopuksi saadaan haluttu sulfonyylijohdannainen olennaisesti puhtaassa muodossa. Tätä tuotetta voidaan myös käyttää sellaisenaan seuraavas-sa reaktiovaiheessa ilman, että lisäpuhdistus on tarpeen. 20 Esillä olevan keksinnön monivaiheisen kokonaispro sessin neljäs vaihe (d) käsittää vaiheessa (c) saadun iso-propyyli- tai tert-butyyli-(4R)-sulfonyylioksibutaanihap-poesterin kuparikytkentäreaktion dilitiumdifenyyli (syaani) kupraatin kanssa, jonka kaava on Φ2Οη(ΟΝ)υ.2, reaktioiner-.J 25 tissä aproottisessa orgaanisessa liuottimessa, kuten syklisessä tai alemmassa alkyylieetterissä, lämpötila-alueella noin -80 °C - noin 20 °C (4R)-sulfonyylioksibutaanihap-poesterin orgaanisen (4R)-sulfonyyliryhmän korvaamiseksi dilitiumdifenyylikupraattireagenssin fenyyliryhmällä ste-30 reokemiallisesti ja siten vastaavan isopropyyli- tai tert-·· butyyli-4-(3,4-dikloorifenyyli)-(4R)-fenyylibutanoaatin muodostamiseksi selektiivisesti. Edullisia syklisiä eet-tereitä reaktioinertteina aproottisina orgaanisina liuottimina käytettäviksi tässä yhteydessä ovat esimerkiksi 35 tetrahydrofuraani ja dioksaani, ja samaan tarkoitukseen 13 106795 käytettäviksi sopivia alempia dialkyylieettereitä ovat esimerkiksi metyyli-tert-butyylieetteri, dietyylieetteri, di-isopropyylieetteri ja di-n-butyylieetteri jne. Edullisessa toteutusmuodossa (4R)-sulfonyylioksibutaanihappo-5 esterin ja dilitiumdifenyyli(syaani)kupraattireagenssin moolisuhde vaihtelee tavallisesti suhteesta noin 1:1 suhteeseen noin 1:3, jolloin kyseessä oleviin tarkoituksiin kaikkein edullisin moolisuhde on noin 1:2. Kuten edellä mainittiin, stereospesifinen reaktio suoritetaan yleensä 10 lämpötiloissa noin alueella -80 °C - 20 °C, jolloin edulliset lämpötilat ovat yleensä alueella noin -70 °C:sta noin -10 °C:seen ja edullisimmin alueella -55 °C:sta -10 °C:seen ainakin siihen asti, kunnes stereospesifinen reaktio on olennaisesti täydellinen. Käytännössä tämän 15 vaiheen suorittamiseen menee tavallisesti aikaa edullisesti vähintään noin 2 tuntia ja edullisemmin käytetty aika on noin 5 - noin 18 tuntia. Stereospesifisen reaktion päätyttyä haluttu isopropyyli- tai tert-butyyli-4-(3,4-dikloorifenyyli)-(4R)-fenyylibutanoaattiyhdiste saadaan 20 helposti talteen mainitusta reaktioseoksesta lisäämällä seokseen saadun reaktiokompleksih hydrolysoimiseksi ensin jää/vesiseosta, joka sisältää heikkoa happoa, kuten kyllästettyä NH4Cl-vesiliuosta, ja sen jälkeen edelleen sekoittamalla kahden faasin erottamiseksi selvästi toisis-25 taan ja sitten eristämällä haluttu tuote orgaanisesta eet-terifaasista, joka viimeinen vaihe suoritetaan edullisesti haihduttamalla liuotin orgaanisesta faasista ja sen jälkeen edelleen puhdistamalla öljymäinen jäännös pylväskro-matografiällä silikageelillä ja eluoimlla sitten 5-30 %:isella etyyliasetaatti/n-heksaaniseoksella, jolloin saa-' ·. daan puhdas tuote, nimittäin edellä mainittu isopropyyli- tai tert-butyyli-4-(3,4-dikloorifenyyli)-(4R)-fenyylibutanoaattiyhdiste .
Tämän keksinnön monivaiheprosessin viides ja vii-35 meinen vaihe (e) käsittää vaiheessa (d) saadun stereospe- 14 106795 sifisen (4R)-fenyloidun n-butaanihappoesterin, nimittäin isopropyyli- tai tert-butyyli-4-(3,4-dikloorifenyyli)-(4R)-fenyylibutanoaatin syklisoinnin reaktioinertissä ap-roottisessa orgaanisessa liuottimessa proottisen tai 5 Lewis-happokatalysaattorin läsnä ollessa lämpötila-alueella noin -20 °C:sta noin 180 eC:seen, kunnes välituotteen, 4-(3,4-dikloorifenyyli)-(4R)-fenyylibutaanihapon (jokaen-sin muodostuu in situ) intramolekulaarinen renkaanmuodos-tus on olennaisesti täydellinen, jolloin saadaan haluttu 10 lopputuote, nimittäin (4S)-4-(3,4-dikloorifenyyli)-3,4- dihydro-l(2H)-naftalenoni optisesti erittäin puhtaassa muodossa (ja hyvällä saannolla). Edullisia reaktioinertte-jä aproottisia orgaanisia liuottimia tässä yhteydessä käytettäviksi ovat esimerkiksi hiilidisulfidi, nitrobentsee-15 ni, erilaiset nitroalkaanit,kuten nitrometaani ja nitro-etaani, aromaattiset hiilivetyliuottimet, kuten bentseeni, tolueeni ja ksyleeni, sekä myös halogenoidut bentseeniyh-disteet, kuten o-diklooribentseeni ja bromibentseeni, sekä lisäksi erilaiset halogenoidut alemmat hiilivedyt, kuten 20 metyleenikloridi, etyleenidikloridin, trikloorietyleeni, s-tetrakloorietaani ja hiilitetrakloridi jne. Edullisia proottisia tai Lewis-happokatalysaattoreita käytettäviksi renkaansulkemisreaktiossa ovat esimerkiksi rikkihappo, trifluorimetaanisulfonihappo, fluorivetyhappo, metaanisul-25 fonihappo, polyfosforihappo, fosforipentoksidi, aluminium- kloridi, fosforipentakloridi, titaanitetrakloridi ja erilaiset happamet ioninvaihtohartsit, joista edullisimpia jäseniä ovat neljä ensimmäisinä mainittua proottista happoa. Tämän erityisen vaiheen edullisessa toteutusmuodossa 30 lähtöaineena käytetyn stereospesifisen fenyloidun n-butaa- « nihappoesterin ja happokatalysaattorin välinen moolisuhde on alueella noin 10:1,0 - noin 1,0:90,0, jolloin edullisin fenyloidun n-butaanihappoesterin ja happokatalysaattorin välinen moolisuhde on alueella noin 1,0:1,0 - noin 35 1,0:50,0. Käytännössä reaktio suoritetaan edullisesti läm- is 106795 pötila-alueella noin 15 °C:sta aina noin 145 °C:seen, jolloin edullisin lämpötila-alue on noin 15 - 100 °C. Siinä tapauksessa, että happokatalysaattorina käytetään proot-tista happoa kuten rikkihappoa, trifluorimetaanisulfoni-5 happoa tai metaanisulfonihappoa, edullinen lämpötila-alue on yleensä noin 15 - 100 °C, kuten edellä mainittiin, ja edullisimmin noin 20 - 100 °C. Siinä tapauksessa, että proottisena happona käytetään fluorivetyhappoa, edullinen lämpötila-alue on yleensä noin 15 - 100 °C, kuten edellä 10 mainittiin, ja kyseessä oleviin tarkoituksiin edullisimmin noin 15 - 30 °C. Tämän reaktiovaiheen päätyttyä haluttu (4S)-4-(3,4-dikloorifenyyli)-3,4-dihydro-l(2H)-naftaleno-niyhdiste saadaan helposti talteen reaktioseoksesta sellaisella tavallisella tavalla, jota tämän tyypin reak-15 tioissa yleensä käytetään, nimittäin ensin kaatamalla reaktioseos jSille, sitten tekemällä näin saatu vesipitoinen seos emäksiseksi ja sekoittamalla sitä edelleen molempien faasien erottamiseksi, eristämällä sitten tuote orgaanisesta faasista, joka viimeksi mainittu vaihe suorite-20 taan edullisesti haihduttamalla liuotin ja edelleen puhdistamalla jäännöksenä saatu öljy edullisesti pylväskroma-tografiällä silikageelillä jne. Tällä tavalla keksinnön mukainen uusi viisivaiheinen prosessi uuden ja arvokkaan (4S)-4-(3,4-dikloorifenyyli)-1(2H)-naftalenoniyhdisteen J 25 valmistamiseksi tunnetusta 4- (3,4-dikloorif enyyli) -4-keto- butaanihaposta on olennaisesti loppuun suoritettu.
Tämän keksinnön viisivaiheisen kokonaisprosessin suorituksessa tarvittava ensimmäinen lähtöaine 4-(3,4-dikloorif enyyli )-4-ketobutaanihappo on tunnettu yhdiste, 30 joka voidaan helposti syntetisoida alalla tunnetuin mene-.* telmin lähtien tavallisista kemiallisista yhdisteistä ja käyttäen orgaanisen synteesin tavanomaisia menetelmiä. Esimerkiksi tämä erityinen yhdiste valmistetaan helposti E. A. Steckin et ai. julkaisussa Journal of the American 16 106795
Chemical Society, voi. 75, s. 117 (1953), kuvaamalla menetelmällä.
Kuten edellä osoitettiin, tämän keksinnön mukaisella monivaiheiseela prosessilla lopputuotteena saatu (4S)-5 4-(3,4-dikloorifenyyli)-3,4-dihydro-l(2H)-naftalenoni on arvokas välituote, josta lopuksi saadaan sertraliinina tunnettu masennuslääke eli cis-(lS)(4S)-N-metyyli-4-(3,4-dikloorifenyyli)-l, 2,3,4-tetrahydro-l-naftaleeniamiini menetelmillä, joita on kuvattu edellä käsitellyissä tun-10 nettua tekniikan tasoa koskevissa julkaisuissa. Lähemmin selvitettynä (4S)-4-(3,4-dikloorifenyyli)-3,4-dihydro- 1 (2H)-naftalenoni muutetaan ensin (4S)-N-[4-(3,4-dikloori-f enyyli) -3,4-dihydro-l (2H) -naf talenylidiini ] metaaniamii-niksi ja sitten lopuksi halutuksi cis-(IS)(4S)-N-metyyli-15 4- (3,4-dikloorif enyyli )-1,2,3,4-tetrahydro-l-naf taleeni- amiiniksi alalla tunnetulla menetelmällä, jonka ovat kuvanneet W. M. Welch, Jr. et ai. US-patenttijulkaisussa 4 536 518 ja julkaisussa Journal of Medicinal Chemistry, voi. 27, nro 11, s. 1508 (1984), ja joka koskee vastaavaa 20 yhdistesarjaa, jossa lähtöaineena on 4-(3,4-dikloorifenyyli )-l(2H ) -naf talenonin raseeminen muoto. Esillä olevan keksinnön tapauksessa optisesti aktiivinen ketoni, nimittäin (4S)-4-(3,4-dikloorifenyyli)-1(2H)-naftalenoni, ensin aminoidaan pelkistävästi kiraaliseksi cis-N-metyyli-4-: 25 (3,4-dikloorifenyyli)-l,2,3,4-tetrahydro-l-naftaleeniamii- niksi, joka erotetaan sitten kromatografisesti, jolloin lopullisena tuotteena on haluttu lääketuote sertraliini.
Näin ollen esillä olevan keksinnön uudella menetelmällä saadaan, kuten edellä kuvattiin, tunnetun (4S)-4-30 ( 3,4-dikloorifenyyli)-3,4-dihydro-l(2H)-naftalenonin uusi • ja arvokas (4S)-enantiomeeri puhtaassa muodossa ja hyvällä saannolla käyttäen ainutlaatuista viisivaiheista menetelmää. Tästä puolestaan on seurauksena huomattava parannus sertraliinin kokonaissynteesiin, jossa voidaan käyttää 35 aikaisemmin patentoimatonta asymmetristä synteesitietä, 17 106795 jolloin jotkin tunnettua tekniikan tasoa edustavan menetelmän edellä käsitellyistä epäkohdista voidaan nyt suurelta osin välttää.
Esimerkki 1 5 Hyvin sekoitettua seosta, joka sisälsi 5,0 g (0,02 mol) 4-(3,4-dikloorifenyyli)-4-ketobutaanihappoa [E. A. Steck et ai., Journal of the American Chemical Society, voi. 75, s. 1117 (1953)] dispergoituna 100 ml:aan 1,2-di-klooribentseeniä (o-diklooribentseeni), ja joka lisäksi 10 sisälsi 1,0 ml tert-butanolia ja 1,0 ml väkevää rikkihappoa, käsiteltiin isobutyleenikaasulla (31 g, 0,5 mol), joka oli kondensoitu seokseen C02-jäällä jäähdytetyn "kyl-mäsormen" avulla. Muodostunutta reaktioseosta sekoitettiin sitten huoneenlämpötilassa (noin 20 °C) 18 tuntia. Tämän 15 vaiheen päätyttyä ylimääräinen isobutyleeni poistettiin tislaamalla ja tislausjäännöksenä saatu neste sekoitettiin sitten kyllästetyn NaHC03-vesiliuoksen (100 ml) kanssa, sekoittamista jatkettiin tässä vaiheessa 30 minuuttia, jolloin saatin pH-arvoksi 8,0. Sitten kaksi nestekerrosta 20 erotettiin, orgaaninen kerros otettiin talteen ja kuivat tiin vedettömällä'magnesiumsulfaatilla. Kuivausaine poistettiin suodattamalla ja suodos haihdutettiin alennetussa paineessa, jolloin jäännöksenä saatiin 8,31 g öljymäistä tert-butyyliesteri-raakatuotetta. Tämä materiaali puhdis-: 25 tettiin pyiväskromatografiällä silikageelillä (90 g) käyt täen eluenttina 10-%:ista etyyliasetaatti/n-heksaani-seos-ta, jolloin lopuksi saatiin 5,64 g (92 %) puhdasta tert-butyyli-4-(3,4-dikloorifenyyli)-4-ketobutanoaattia kirkkaana värittömänä öljynä. Puhtaan tuotteen karakterisoin-30 tiin käytettiin alkuaineanalyysin lisäksi ydinmagneettista ,· resonanssispektriä.
NMR data: 13C-NMR (CDC13) 196,3, 171,9, 137,7, 136,3, 133,4, 130,8, 130,1, 127,1, 80,9, 33,5, 29,3, 28,1.
Analyysi, laskettu kaavalla Ci4H16Cl203: 35 C 55,46, H 5,32.
Saatu: C 55,32, H 5,29.
18 106795
Esimerkki 2
Liuos, joka sisälsi 3,0 g (0,009 mol) tert-butyyli- 4-(3,4-dikloorifenyyli)-4-ketobutanoaattia (esimerkin 1 tuote) liuoksena 3,0 ml:ssa tetrahydrofuraania, lisättiin 5 erikseen mutta samanaikaisesti 1 M boraaniliuoksen (5,94 ml, 0,00594 mol) tetrahydrofuraanidispersion kanssa kak-soisruiskupumpun välityksellä 40 minuutin aikana 0 °C:ssa hyvin sekoitettuun liuokseen, joka sisälsi 137 mg (0,0005 mol)(S)-tetrahydro-l-metyyli-3,3-difenyyli-1H,3H-pyrrolo-10 [1,2-c][1,3,2]oksatsaborolia [E. J. Corey et ai., Journal of Organic Chemistry, voi. 53, s. 2861 (1988)] liuotettuna 6 ml:aan tetrahydrofuraania. Samanaikaisen kaksoislisäyk-sen päätyttyä saatua reaktioseosta sekoitettiin huoneenlämpötilassa (noin 20 °C) 30 minuuttia, sitten siihen li-15 sättiin 9,6 ml metanolia ja sekoittamista jatkettiin vielä tämän jälkeen 30 minuuttia. Orgaaniset liuottimet poistettiin tämän jälkeen reaktioseoksesta vakuumissa, sitten saatuun jäännökseen lisättiin 30 ml metyleenikloridia uudeksi orgaaniseksi faasiksi. Orgaaninen faasi pestiin 2 20 kertaa 25 ml:n annoksella fosfaattipuskuria, pH 4, ja kerran 25 ml:11a vettä, ja kuivattiin sitten vedettömällä magnesiumsulfaatilla. Kuivausaine poistettiin imusuodatuk-sella ja liuotin haihdutettiin alennetussa paineessa, jolloin lopuksi saatiin 3,17 (105 %) epäpuhdasta tert-butyy-: 25 li-4-(3,4-dikloorifenyyli)-(4R)-hydroksibutanoaattia.Tätä materiaalia käytettiin sellaisenaan seuraavassa reaktio-vaiheessa ilman, että lisäpuhdistus oli tarpeen.
Esimerkki 3
Hyvin sekoitettuun liuokseen, joka sisälsi 2,96 g 30 (0,0097 mol) tert-butyyli-4-(3,4-dikloorifenyyli)-(4R)- • hydroksibutanoaattia (esimerkin 2 tuote) liuotettuna 48 ml:aan metyleenikloridia, joka sisälsi 2,02 ml (0,014 mol) trietyyliamiinia, lisättiin 0 eC:ssa tipoittain hitaasti 1,04 ml (0,0106 mol) metaanisulfonyylikloridia. Lisäyksen 35 päätyttyä saatua reaktioseosta sekoitettiin huoneenlämpö- 19 106795 tilassa (noin 20 °C) 20 minuuttia, sitten lisättiin 25 ml jääkylmää vettä ja saadut faasit saivat erottua. Erotettu orgaaninen kerros pestiin sitten 3 N HC1-vesiliuoksella (25 ml), kyllästetyllä NaHC03-vesiliuoksella (25 ml) ja 5 kyllästetyllä NaCl-vesiliuoksella (25 ml) ja kuivattiin vedettömällä magnesiumsulfaatilla. Kuivausaine poistettiin imusuodatuksella ja liuotin haihdutettiin alennetussa paineessa, jolloin lopuksi saatiin 3,90 g (97 %) epäpuhdasta (4R)-mesyyliesteriä, so. tert-butyyli-4-(3,4-dikloorife-10 nyyli)-(4R)-metaanisulfonyylioksibutanoaattia, jota käytettiin sellaisenaan seuraavassa reaktiovaiheessa (nimittäin kuparikytkentävaiheessa) ilman, että lisäpuhdistus oli tarpeen.
Esimerkki 4 15 Hyvin sekoitettuun suspensioon, joka sisälsi 867 mg (0,00968 mol) kuprosyanidia 30 ml:ssa dietyylieetteriä, lisättiin tipoittain 10 minuutin kuluessa -20 °C:ssa 20 ml fenyylilitiumin 0,96 M dietyylieetteriliuosta (0,0192 mol) dilitiumdifenyyli(syaani)kupraatin [*2Cu(CN)Li2] muodosta-20 miseksi in situ. Lisäyksen päätyttyä reaktioseosta sekoitettiin -20 °C:ssa 30 minuuttia ja sitten 0 eC:ssa vielä 30 minuuttia ennen jäähdyttämistä lopuksi -45 °C:seen. Tässä vaiheessa dilitiumdif enyyli (syaani )kupraattia sisältävään reaktioseokseen lisättiin sekoittaen 10 minuutin : 25 aikana liuos, joka sisälsi 2,0 g (0,00484 mol) tert-butyy- li-4- (3,4-dikloorifenyyli ) - (4R) -metaanisulfonyylioksibu-tanoaattia (esimerkin 3 tuote) liuotettuna dietyylieet-teriin (5 ml) ja saatua seosta sekoitettiin sitten -45 °C:ssa 16 tuntia. Näin saatuun lopulliseen reaktio-30 seokseen lisättiin sitten 90 ml kyllästettyä NH4Cl-vesi-* liuosta ja 90 g jäitä ja seosta sekoitettiin tunnin ajan.
Muodostuneet kaksi faasia erotettiin, vesikerros uutettiin jälleen uudella dietyylieetteriannoksella. Kaksi erotettua eetteriuutetta yhdistettiin ja kuivattiin sen jälkeen ve-35 dettömällä magnesiumsulfaatilla, suodatettiin ja suodos 20 106795 konsentroitiin vakuumissa, jolloin saatiin 2,15 g vaaleankeltaista öljyä. Tämä materiaali puhdistettiin pylväskro-matografiällä silikageelillä (63 g) käyttäen eluenttina 5-%:ista etyyliasetaatti/n-heksaaniliuosta, jolloin 5 lopuksi saatiin 1,25 g (70 %) puhdasta tert-butyyli-4-(3,4-dikloorifenyyli)-(4R)- fenyylibutanoaattia värittömänä öljynä, [α]„5= -4,00 (c = 1,15 bentseeni).
Analyysi, laskettu kaavalle C20H22Cl2O2: C 65,76, H 6,07.
10 Saatu: C 65,82, H 5,92.
Esimerkki 5
Hyvin sekoitettuun liuokseen, joka sisälsi 668 mg (0,00183 mol) tert-butyyli-4-(3,4-dikloorifenyyli)-(4R)-fenyylibutanoaattia (esimerkin 4 tuote) liuotettuna bent-15 seeniin (5,0 ml) lisättiin hitaasti huoneenlämpötilassa (noin 20 °C) 5,0 ml (0,056 mol) trifluorimetaanisulfoni-happoa. Saatu reaktioseos kuumennettiin sitten samalla sekoittaen 70 °C:seen ja pidettiin tässä lämpötilassa 2 tuntia. Tämän jälkeen reaktioseos jäähdytettiin samalla 20 sekoittaen huoneenlämpötilaan, siihen lisättiin 20 g jäitä ja muodostuneen vesipitoisen väliaineen pH säädettiin uuteen pH-arvoon 13 lisäämällä 15 ml 4 N NaOH-vesiliuosta. Sitten molemmat kerrokset erotettiin ja vesikerros uutettiin yhtä suurella tilavuusmäärällä metyleenikloridia.
: 25 Saadut kaksi orgaanista kerrosta yhdistettiin ja kuivat tiin vedettömällä magnesiumsulfaatilla. Kuivausaine poistettiin imusuodatuksella ja liuotin haihdutettiin alennetussa paineessa, jolloin jäännöksenä saatiin 612 mg vaaleankeltaista öljyä. Tämä materiaali puhdistettiin pylväs-30 kromatografiällä silikageelillä (18 g) käyttäen eluenttina : 5-%:ista etyyliasetaatti/n-heksaaniliuosta, jolloin saa tiin 500 mg (94 %) (4S)-4-(3,4-dikloorifenyyli)-3,4-dihyd-ro-l(2H)-naftalenonia, [α]|5ο= +55,7° (c = 1,01, asetoni), josta enantiomeerisuhteeksi saatiin 93:7 eli optinen puh- 2i 106795 tausaste oli 86 % ilmaistuna enantiomeeriylimäärän prosenttimääränä (% ee).
Analyysi, laskettu kaavalle C16H12C120: C 66,00, H 4,15, 5 Saatu: C 65,97, H 4,15.
Esimerkki 6 tert-Butyyli-4-(3,4-dikloorifenyyli)-(4R)-fenyyli-butanoaatin (esimerkin 4 tuote) suspensiota 30-%:isessa H2S04-vesi liuoksen (30 ml) ja 98-%:isen etikkahapon (20 ml) 10 seoksessa kuumennettiin 80 °C:ssa 15 minuuttia, sitten 60 °C:ssa 5 tuntia ja lopuksi seisotettiin huoneenlämpö-tilassa (noin 20 °C) 16 tuntia. Muodostunut hapan liuos konsentroitiin sitten vakuumissa öljymäiseksi jäännökseksi, joka liuotettiin kyllästettyyn NaHC03-vesiliuokseen, 15 liuosta käsiteltiin sitten 3 N kloorivetyhapolla, jolloin saatiin sakka. Kiinteä tuote otettiin talteen imusuodatuk-sella ja kiteytettiin (aktiivihiilikäsittelyn jälkeen) etanoli/petrolieetteriseoksesta, jolloin saatiin puhdas (4S)-4-(3,4-dikloorifenyyli)-3,4-dihydro-l(2H)-naftaleno-20 ni, joka oli kaikissa suhteissa identtinen esimerkin 5 tuotteen kanssa.
Esimerkki 7 4-(3,4-dikloorifenyyli)-(4R)-fenyylibutanolin (valmistuksen F tuote) (690 mg, 0,00234 mol) hyvin sekoitet-: 25 tuun liuokseen asetonissa (45 ml) lisättiin huoneenlämpö- tilassa 6,0 ml Jonesin reagenssia. Reaktioseosta sekoitettiin sitten 2 tuntia, jonka jälkeen se laimennettiin 5,0 ml :11a isopropanolia. Laimennettua reaktioseosta sekoitettiin 30 minuuttia, siinä jo olevat liuottimet postettiin 30 sitten vakuumissa, jolloin jäännöksenä saatiin vihreä • · kiinteä tuote. Tämä tuote lisättiin veteen ja uutettiin kahdella 25 ml:n annoksella metyleenikloridia. Kaksi orgaanista faasia yhdistettiin ja kuivattiin sitten vedettömällä magnesiumsulfaatilla. Kuivausaine poistettiin imu-35 suodatuksella ja liuotin haihdutettiin alennetussa paineessa, jolloin lopuksi saatiin 689 mg (95 %) puhdasta 4- 22 106795 (3,4-dikloorifenyyli) - (4R) -butaanihappoa värittömänä öljynä, [α]β5ο= -12,75° (c = 1,16, bentseeni) . Puhdas tuote karakterisoitiin lisäksi ydimgneettisella resonanssi-spektrillä.
5 NMR data: 1HNMR (CDC13) δ 7,36 - 7,06 (m, 8H) , 3,92 (t, J = 7 Hz, 1H), 2,43 - 2,22 (m, 4H).
Esimerkki 8
Hyvin sekoitettuun liuokseen, joka sisälsi 689 mg (0,00223 mol) 4-(3,4-dikloorifenyyli)-(4R)-butaanihappoa 10 (esimerkin 7 tuote) liuotettuna 5,0 mlraan bentseeniä, lisättiin 5,0 ml (0,056 mol) trifluorimetaanisulfonihap-poa. Saatua reaktioseosta kuumennettiin sitten 70 °C:ssa 2 tuntia, seos jäähdytettiin ja siihen lisättiin 20 g jäitä. Laimennettu liuos säädettin sitten pH-arvoon 12 lisäämällä 15 4 N NaOH-vesiliuosta. Emäksinen liuos uutettiin sitten kahdella erillisellä 30 ml:n annoksella metyleenikloridia ja nämä kaksi orgaanista faasia yhdistettiin ja kuivattiin sitten vedettömällä magnesiumsulfaatilla. Kuivausaine poistettiin imusuodatuksella ja liuotin haihdutettiin 20 alennetussa paineessa, jolloin saatiin 692 mg raakatuotet- ta vaaleankeltaisena öljynä, joka seisotettaessa alkoi pian kiteytyä. Kiinteä tuote otettiin sitten talteen imu-suodatuksella ja kromatografoitiin silikageelipylväässä käyttäen eluenttina etyyliasetaatti/heksaaniliuosta, jol-: 25 loin lopuksi saatiin 592 mg (91 %) puhdasta (4S)-4-(3,4- dikloorifenyyli)-3,4-dihydro-l(2H)-naftalenonia valkeana kiteisenä kiinteänä aineena, [oc]d5- +58,3° (c = 1,01, asetoni) . Tämä vastaa optista puhtausastetta 88,6 % il maistuna enantiomeeriylimäärän prosenttimääränä (% ee). 30 Puhdas tuote karakterisoitiin alkuaineanalyysin lisäksi ‘ ydinmagneettisella resonanssispektrillä, massaspektrillä ja infrapuna-absorptiolla ja todettiin optista puhtautta lukuunottamatta kaikissa muissa suhteissa identtiseksi esimerkin 5 tuotteen kanssa.
35 Analyysi, laskettu kaavalle C16H12C120: C 66,00, H 4,15.
Saatu: C 66,20, H 3,91.
23 106795
Valmistus A
Hyvin sekoitettuun liuokseen, joka sisälsi 100 g (0,40 mol) raseemista tai (+)-4-(3,4-dikloorifenyyli)-4-ketobutaanihappoa [E. A. Steck et ai., Journal of the 5 American Chemical Society, voi. 75, s. 1117 (1953)] liuotettuna 610 ml:aan 1 N NaOH-vesiliuosta, lisättiin huoneenlämpötilassa (noin 20 °C) 8,53 g (0,225 mol) natrium-boorihydridijauhetta pieninä jaettuina annoksina pitäen seoksen lämpötila koko ajan alle 35 °C:ssa. Lisäksen pää-10 tyttyä saatua emäksistä vesipitoista reaktioseosta (pH > 10) sekoitettiin huoneenlämpötilassa 18 tuntia ja sitten seos jäähdytettiin edelleen alle 5 °C:seen ja tehtiin hap-pameksi pH-arvoon 1,0 lisäämällä 73 ml väkevää kloorivety-happoa. Hapan vesiliuos uutettiin sitten 2:11a erillisellä 15 500 ml:n annoksella metyleenikloridia ja yhdistetyt or gaaniset uutteet pestiin peräkkäin vedellä (2 x 150 ml) ja kyllästetyllä NaCl-vesiliuoksella (2 x 50 ml) ja kuivattiin tavallisella tavalla vedettömällä magnesiumsulfaatilla. Kuivausaine poistettiin imusuodattamalla ja (±)-4-20 (3,4-dikloorifenyyli)-4-hydroksibutaanihappoa sisältävä metyleenikloridiliuos lisättiin huoneenlämpötilassa hyvin sekoittaen D-(+)-efedriinin (69,68 g, 0,422 mol) liuokseen 1 660 ml:ssa metyleenikloridia, liuokseen lisättiin ymppi-kiteitä ja sekoittamista jatkettiin yön yli samassa lämpö-; 25 tilassa noin 16 tuntia. Näin saatu valkea kiinteä efedrii- nisuola poistettiin reaktioseoksesta imusuodattamalla ja pestiin suodattimena 100 ml:11a metyleenikloridia, jolloin saatiin (vakuumikuivatuksen jälkeen vakiopainoon) 108,6 g (+)-4-(3,4-dikloorifenyyli)-4-hydroksibutaanihapon 30 D-( + )-efedriinisuola, [α]|5ο= +22,6° (c = 1, metanoli).
: Edellä eristetty diastereomeerinen suola (108,6 g) liuotettiin sitten 4 000 ml:aan metyleenikloridia ja liuos konsentroitiin vakuumissa kokonaistilavuuteen 2 100 ml. Siitä saostui pian valkea kiinteä tuote ja näin saatua 35 suspensiota sekoitettiin edelleen tässä vaiheessa noin 16 24 106795 tuntia. Saostunut suolatuote koottiin imusuodattamalla ja kuivattiin vakiopainoon, jolloin saatiin 46,4 g valkeaa kiinteää ainetta, [a]o5o= +30,2 (c - 1, metanoli). Tämä fraktio yhdistettiin aikaisemmassa valmistuksessa saadun 5 suolatuotteen (25,3 g) kanssa, jonka optinen kiertokyky l*= +30,76 (c = 1, metanoli) ja yhdistetyt fraktiot liuotettiin uuteen erään metyleenikloridia (9 000 ml) ja liuos konsentroitiin sitten vakuumissa kokonaistilavuuteen noin 1 450 ml. Liuoksesta saostui jälleen pian valkea kiinteä 10 tuote ja suspensiota sekoitettiin tässä vaiheessa noin 16 tuntia. Näin saostettu suolatuote koottiin samoin kuin aikaisemmin imusuodattamalla ja pestiin suodattimena 200 ml:11a tuoretta metyleenikloridia, jolloin lopullinen saanto (kuivatuksen jälkeen vakuumissa vakiopainoon) oli 15 63 g valkeaa kiinteää tuotetta, joka oli' puhdasta 4-(3,4- dikloorifenyyli)-4-(4R)-hydroksibutaanihapon D-(+)-ef e- driinisuolaa, [a]„5o= +29,8° (c = 1, metanoli).
Edellä eristetty puhdas diastereomeerinen suola (56 g) liuotettiin sitten 122 mitään vettä, joka sisälsi 20 myös 110 ml metyleenikloridia ja 91 ml väkevää kloorivety-happoa, ja saatua seosta sekoitettiin huoneenlämpötilassa tunnin ajan, sitten seosta kuumennettiin 45 °C:ssa 1,75 tuntia. Tämän vaiheen päätyttyä reaktioseos jäähdytettiin jälleen huoneenlämpötilaan ja siihen lisättiin peräkkäin : 25 130 ml vettä ja 130 ml metyleenikloridia ja seos suodatet tiin celitekerroksen lävitse. Saadun suodoksen kaksi faasia erotettiin, vesifaasi uutettiin uudella erällä metyleenikloridia ja tämä uute yhdistettiin edellä saatuun orgaaniseen faasiin. Yhdistetyt orgaaniset uutteet pestiin 30 sitten peräkkäin kyllästetyllä NaHC03-vesiliuoksella * (130 ml) ja vedellä (130 ml) ja kuivattiin vedettömällä magnesiumsulfaatilla. Poistamalla kuivausaine suodattamalla ja liuotin haihduttamalla alennetussa paineessa saatiin lopuksi 30,1 g puhdasta kiraalista 5-(3,4-dikloorifenyy- 25 106795 li)-dihydro-2(3H)-furanonia valkeana kiinteänä aineena, sp. 54 - 55 °C; [a]f°= +12,3° (c = 1, metanoli).
Valmistus B
Hyvin sekoitettu suspensio, joka sisälsi 1,53 g 5 (0,04 mol) litiumaluminiumhydridiä 16 ml:ssa tetrahydrofu- raania, jäähdytettiin jäähauteessa kuivassa typpikehässä, ja siihen lisättiin tipoittain 10 g (0,0403 mol) valmistuksessa Ά saatua kiraalista laktonituotetta liuotettuna 48 ml:aan tetrahydrofuraania. Reaktioseosta sekoitettiin 10 sitten tunnin ajan jäähauteessa ja sekoittamista jetket-tiin 25 °C:ssa tunnin ajan ja sitten 60 eC:ssa 1,5 tuntia. Tämän vaiheen päätyttyä reaktioseos jäähdytettiin ja siihen lisättiin 1,53 ml vettä, 1,53 ml 15-%:ista NaOH-vesi-liuosta ja lopuksi 4,6 ml vettä. Tämän jälkeen lisättiin 15 30 ml tetrahydrofuraania ja sekoittamista jatkettiin 16 tuntia. Näin saatu lopullinen reaktioseos suodatettiin sitten MgS04-kerroksen lävitse vakuumissa ja seokseen jäänyt liuotin poistettiin haihduttamalla alennetussa paineessa, jolloin lopuksi saatiin 10,33 g 4-(3,4-dikloorife-20 nyyli)-(4R)-hydroksibutanolia valkeana kiinteänä aineena, [α]β5ο= +36,7° (c = 1,76, asetoni). Puhdas tuote karakterisoitiin edelleen alkuaineanalyysin lisäksi ydinmagneetti-sella resonanassispektrillä ja massaspektrillä.
Analyysi, laskettu kaavalle C10H12CI2O2: 25 C 51,09, H 5,14.
Saatu: C 51,17, H 5,12.
Valmistus C
Hyvin sekoitettu liuos, joka sisälsi 10,33 g (0,0041 mol) 4-(3,4-dikloorifenyyli)-(4R)-hydroksibutano-30 lia (valmistuksen B tuote) ja 5,48 g (0,0806 mol) imidat-solia liuotettuna 93 ml:aan dimetyyliformamidia, jäähdytettiin jäähauteessa kuivassa typpikehässä ja siihen lisättiin yhtenä annoksena 6,99 g (0,046 mol) tert-butyyli-dimetyylisilyylikloridia. Sekoittamista jatkettiin 18 tun-35 tia, jona aikana jäähaude sai sulaa itsestään. Saatu reak- 26 106795 tioseos kaadettiin sitten 1 000 mitään vettä ja uutettiin 4:llä erillisellä 100 mltn heksaaniannoksella. Yhdistetyt orgaaniset uutteet pestiin kahdella 200 mml tn annoksella vettä ja kuivattiin vedettömällä magnesiumsulfaatilla.
5 Poistamalla kuivausaine suodattamalla ja liuotin haihduttamalla alennetussa paineessa saatiin 15,25 g raakatuotet-ta värittömänä öljynä. Raakatuote kromatografoitiin sili-kageelipylväässä käyttäen eluenttina etyyliasetaatti/hek-saaniseosta (1:3 tilavuusosina), jolloin lopullisena tuot-10 teenä saatiin 13,85 g (98 %) puhdasta tert-butyylidimetyy-lisilyyli-4- (3,4-dikloorif enyyli) - (4R) -hydroksibutyylieet-teriä värittömänä öljynä, [alfa] = +21,49° (c = 1,24, asetoni ). Puhdas tuote karakterisoitiin edelleen ydinmagneet-tisella resonanassispektrillä, massaspektrillä ja infrapu-15 na-absorptiospektrillä.
Valmistus D
Hyvin sekoitettuun jää/suolahauteessa jäähdytettyyn liuokseen, joka sisälsi 1,74 g (0,00498 mol) valmistuksen C monosilyloitua diolituotetta liuotettuna 24 ml:aan mety-20 leenikloridia, lisättiin tipoittain 1,04 ml (0,00748 mol) trietyyliamiinia ja sen jälkeen samalla tavalla 0,535 ml (0,00548 mol) metaanisulfonyylikloridia. Tämän vaiheen päätyttyä reaktioseosta sekoitettiin jää/suolahaudelämpö-tilassa 15 minuuttua, sitten siihen lisättiin 25 ml jää-• 25 kylmää vettä ja faasien annettiin erottua. Erotettu or gaaninen kerros pestiin sitten kylmällä 10-%:isella HC1-vesiliuoksella (12 ml), sen jälkeen kyllästetyllä NaHC03-vesiliuoksella (12 ml) ja lopuksi kyllästetyllä NaCl-vesi-liuoksella ja kuivattiin magnesiumsulfaatilla. Poistamalla 30 kuivausaine suodattamalla ja liuotin haihduttamalla alen-: netussa paineessa saatiin lopuksi 2,15 (97 %) haluttua (4R)-mesyyliesteriä, nimittäin tert-butyylidimetyylisilyy-li-4- (3,4-dikloorif enyyli) - (4R) -metaanisulfonyylioksibu-tanoaattia värittömänä öljynä, jota käytettiin seuraavassa 35 reaktiovaiheessa ilman enempää puhdistamista. Saatu este- 27 106795 rituote karakterisoitiin ydinmagneettisella resonanssi-spektrillä ja massaspektrillä.
Valmistus E
Hyvin sekoitettuun suspensioon, joka sisälsi 572 mg 5 (0,00639 mol) kuprosyanidia 25,5 ml:ssa dietyylieetteriä, lisättiin -20 eC:ssa tipoittain 10 minuutin aikana 8,19 ml (0,01278 mol) fenyylilitiumin 1,56 M dietyylieetteriliuos-ta dilitiumdifenyyli( syaani )kupraatin [4>2Cu( CN)Li2] muodostamiseksi in situ. Tämän vaiheen päätyttyä reaktioseosta 10 sekoitettiin -20 eC:ssa 20 minuuttia, sitten 0 °C:ssa 30 minuuttia (tässä vaiheessa muodostui kevyt keltainen sakka) ja lopuksi seos jäähdytettiin -50 °C:seen. Tässä vaiheessa dilitiumdifenyyli(syaani)kupraattia sisältävään reaktioseokseen lisättiin sekoittaen 8 minuutin aikana 15 tipoittain liuos, joka sisälsi 1,415 g (0,00319 mol) tert-butyylidimetyylisilyyli-4- (3,4-dikloorif enyyli) - (4R) -me-taanisulfonyylibutanoaattia (valmistuksen D tuote) liuotettuna 3,2 ml:aan dietyylieetteriä ja saatua reaktioseosta sekoitettiin sitten -25 °C:ssa 18 tuntia ja sen jälkeen 20 huoneenlämpötilassa 5,5 tuntia. Näin saatu lopullinen reaktioseos kaadettiin jään (60 g) ja kyllästetyn NH4C1-vesiliuoksen (60 ml) seokseen, ja sitten sekoitettiin tunnin ajan. Muodostuneet kaksi faasia erotettiin ja vesifaasi uutettiin kahdella 50 ml:n annoksella puhdasta dietyy-: 25 lieetteriä. Molemmat erotetut eetteriuutteet yhdistettiin ja kuivattiin sitten vedettömällä magnesumsulfaatilla, suodatettiin ja suodos konsentroitiin vakuumissa, jolloin asatiin 1,92 g vaaleankeltaista öljyä. Tämä materiaali puhdistettiin pylväskromatografiällä silikageelillä käyt-30 täen eluenttina etyyliasetaatti/heksaaniseosta (1:99 tila-vuusosina), jolloin lopullisena tuotteena saatiin 911 mg (70 %) puhdasta tert-butyylidimetyylisilyyli-4-(3,4-dikloorif enyyli )-(4R)- f enyylibutanoaattia värittömänä öljynä, [α]β5 = (c = 1,06, CDC13). Puhdas tuote karakterisoitiin 106795 28 edelleen ydinmagneettisella resonanssispektrillä ja massa-spektrillä.
Valmistus F
Valmistuksessa E saadun diaryylisilyloidun tuotteen 5 (911 mg, 0,00223 mol) liuosta jääetikkahapon (12 ml), tet- rahydrofuraanin (4,0 ml) ja veden (4,0 ml) seoksessa sekoitettiin huoneenlämpötilassa 24 tuntia. Tämän vaiheen päätyttyä liuottimet poistettiin vakuumissa ja jäännökseen lisättiin 10 ml 5-%:ista NaHC03-vesiliuosta ja 10 ml mety-10 leenikloridia. Saatu vesifaasi uutettiin sitten perusteellisesti ja erotettu orgaaninen faasi otettiin talteen ja kuivattiin vedettömällä magnesiumsulfaatilla. Poistamalla kuivausaine imusuodatuksella ja liuotin haihduttamalla alennetussa paineessa saatiin jäännöksenä lopuksi 838 mg 15 väritöntä öljyä. Kromatografoimalla tämä materiaali sili-kageelillä käyttäen eluointiin etyyliasetaatti/heksaani-seosta (1:3 tilavuusosina) saatiin lopuksi 690 mg (91 %) puhdasta 4-(3,4-dikloorifenyyli)-(4R)-fenyylibutanolia, [a]|5o=-2,71° (c = 1,36, asetoni). Puhdas tuote karakteri-20 soitiin edelleen ydinmagneettisella resonanssispektrillä ja massaspektrillä.
Claims (26)
1. Menetelmä 4-(3,4-dikloorifenyyli)-3,4-dihydro-1(2H)-naftalenonin (4S)-enantiomeerin valmistamiseksi op-5 tisesti erittäin puhtaassa muodossa käyttäen lähtöaineena 4-(3,4-dikloorifenyyli)-4-ketobutaanihappoa, tunnet -t u siitä, että suoritetaan seuraava reatiosarja: (a) 4-(3,4-dikloorifenyyli)-4-ketobutaanihappo es-teröidään isopropyleenillä tai isobutyleenillä reaktio- 10 inertissä aproottisessa orgaanisessa liuottimessa happamen katalysaattorin läsnä ollessa vastaavaksi isopropyyli- tai tert-butyyli-4-(3,4-dikloorifenyyli)-4-ketobutanoaatiksi; (b) vaiheessa (a) saatu 4-ketobutaanihappoesteri pelkistetään sopivalla asymmetrisellä karbonyylipelkistys- 15 aineella reaktioinertissä poolisessa tai ei-poolisessa aproottisessa orgaanisessa liuottimessa lämpötila-alueella noin -15 °C:sta noin 40 °C:seen, kunnes pelkistysreaktio halutun kiraalisen isopropyyli- tai tert-butyyli-4-(3,4-dikloorifenyyli)-(4R)-hydroksibutanoaattivälituotteen muo- 20 dostamiseksi on olennaisesti täydellinen; (c) vaiheessa (b) muodostettu (4R)-hydroksibutaani-happoesteriyhdiste sulfonyloidaan orgaanisella sulfonyyli-halogenidilla, jonka kaava on RX, jossa R on metaanisulfo-nyyli, bentseenisulfonyyli tai p-tolueenisulfonyyli ja X ; 25 on kloori tai bromi, reaktioinertissä orgaanisessa liuot timessa lämpötila-alueella noin -20 °C:sta noin +40 °C:seen standardiemäksen läsnä ollessa, vastaavan isopropyyli- tai tert-butyyli-4-(3,4-dikloorifenyyli)-(4R)-sul-fonyylioksibutanoaatin muodostamiseksi; 30 (d) vaiheessa (c) saatu (4R)-sulfonyylioksibu- • taanihappoesteri saatetaan kuparikytkentäreaktioon dili- tiumdifenyyli(syaani)kupraatin kanssa, jonka kaava on $>2Cu(CN)Li2, syklisessä tai alemmassa dialkyylieetterissä lämpötila-alueella noin -80 °C:sta noin 20 °C:seen stereo- 35 kemiallisen korvausreaktion aikaansaamiseksi, jossa dili- 30 106795 tiumdifenyylikupraattireagenssin fenyyliryhmä korvaa (4R)-sulfonyylioksibutaanihappoesterin orgaanisen (4R)-sulfo-nyylioksiryhmän, ja siten vastaavan isopropyyli- tai tert-butyyli-4- (3,4-dikloorif enyyli) - (4R)-fenyylibutanoaatti-5 esterin muodostamiseksi selektiivisesti; ja (e) sen jälkeen vaiheen (d) stereospesifinen (4R)-fenyloitu n-butaanihappoesterituote syklisoidaan reaktio-inertissä aproottisessa orgaanisessa liuottimessa prootti-sen tai Lewis-happokatalysaattorin läsnä ollessa lämpöti-10 la-alueella noin -20 °C:sta noin 180 °C:seen, jolloin lopuksi saadaan haluttu (4S)-4-(3,4-dikloorifenyyli)-3,4-dihydro-l(2H)-naftalenoniyhdiste optisesti erittäin puhtaassa muodossa.
2. Patenttivaatimuksen 1 mukainen menetelmä, 15 tunnettu siitä, että vaiheessa (a) käytetty esteriä muodostava reagenssi on isobutyleeni.
3. Patenttivaatimuksen 1 mukainen menetelmä, tunnettu siitä, että vaiheessa (a) käytetty reak-tioinertti aproottinen orgaaninen liuotin on kloorattu 20 aromaattinen hiilivetyliuotin.
4. Patenttivaatimuksen 3 mukainen menetelmä, tunnettu siitä, että kloorattu aromaattinen hiilivetyliuotin on 1,2-diklooribentseeni.
5. Patenttivaatimuksen 1 mukainen menetelmä, 25 tunnettu siitä, että vaiheessa (a) käytetty hapan katalysaattori on väkevä rikkihappo.
6. Patenttivaatimuksen 1 mukainen menetelmä, tunnettu siitä, että vaiheessa (b) käytetty asymmetrinen karbonyylipelkistysaine on boraani seoksena (S)- 30 tetrahydro-l-metyyli-3,3-difenyyli-lH, 3H-pyrrolo[l, 2-c] - [l,3,2]oksatsaborolin kanssa.
7. Patenttivaatimuksen 1 mukainen menetelmä, tunnettu siitä, että vaiheessa (b) käytetty aproottinen orgaaninen liuotin on tetrahydrofuraani. 31 106795
8. Patenttivaatimuksen 1 mukainen menetelmä, tunnettu siitä, että vaiheen (b) pelkistysreaktio suoritetaan lämpötila-alueella noin 0 °C:sta noin 25 °C:seen.
9. Patenttivaatimuksen 1 mukainen menetelmä, tunnettu siitä, että vaiheessa (c) sulfonylointi-aineena käytetty sulfonyylihalogenidi on metaanisulfonyy-likloridi.
10. Patenttivaatimuksen 1 mukainen menetelmä, 10 tunnettu siitä, että vaiheessa (c) käytetty reak- tioinertti orgaaninen liuotin on kloorattu alempi hiilivety liuot in.
11. Patenttivaatimuksen 10 mukainen menetelmä, tunnettu siitä, että vaiheessa (c) käytetty kloo- 15 rattu alempi hiilivetyliuotin on metyleenikloridi.
12. Patenttivaatimuksen 1 mukainen menetelmä, tunnettu siitä, että vaiheessa (c) käytetty stan-dardiemäs on orgaaninen tertiaarinen amiini.
13. Patenttivaatimuksen 12 mukainen menetelmä, 20 tunnettu siitä, että orgaaninen tertiaarinen aniini on trietyyliamiini.
14. Patenttivaatimuksen 1 mukainen menetelmä, tunnettu siitä, että vaiheessa (d) käytetty eette-riliuotin on tetrahydrofuraani.
15. Patenttivaatimuksen 1 mukainen menetelmä, tunnettu siitä, että vaiheessa (d) käytetty eette-riliuotin on alempi dialkyylieetteri.
16. Patenttivaatimuksen 15 mukainen menetelmä, tunnettu siitä, että alempi dialkyylieetteri on 30 dietyylieetteri. ϊ
17. Patenttivaatimuksen 1 mukainen menetelmä, tunnettu siitä, että vaiheessa (e) käytetty reak-tioinertti aproottinen orgaaninen liuotin on aromaattinen hiilivetyliuotin. 32 106795
18. Patenttivaatimuksen 17 mukainen menetelmä, tunnettu siitä, että aromaattinen hiilivetyliuotin on bentseeni.
19. Patenttivaatimuksen 17 mukainen menetelmä, 5 tunnettu siitä, että aromaattinen hiilivetyliuotin on tolueeni.
20. Patenttivaatimuksen 1 mukainen menetelmä, tunnettu siitä, että vaiheessa (e) käytetty happo-katalysaattori on proottinen happo.
21. Patenttivaatimuksen 20 mukainen menetelmä, tunnettu siitä, että proottinen happo on trifluo-rimetaanisulfonihappo.
22. Yhdiste valittuna ryhmästä, joka käsittää 4-(3,4-dikloorifenyyli)-(4R)-fenyylibutaanihapon ja mainitun 15 hapon isopropyyli- ja tert-butyyliesterit.
23. Patenttivaatimuksen 22 mukainen yhdiste, joka on mainitun hapon tert-butyyliesteri.
24. 4-(3,4-dikloorifenyyli)-(4R)-hydroksibutaaniha-pon isopropyyli- tai tert-butyyliesteri ja sen (4R)-metaa- 20 nisulfonyyli-, (4R)-bentseenisulfonyyli- ja (4R)-p-toluee-nisulfonyylijohdannaiset.
25. Patenttivaatimuksen 24 mukainen yhdiste, joka on (4R)-metaanisulfonyylijohdannaisen tert-butyyliesteri.
26 . (4S) -4- (3,4-dikloorifenyyli)-3,4-dihydro-l(2H)- • 25 naftalenonin käyttö menetelmässä cis- (IS) (4S)-N-metyyli-4- (3,4-dikloorifenyyli)-1,2,3,4-tetrahydro-1-naftaleeni-amiinin valmistamiseksi siten, että ensin mainittu kiraa-linen ketoni pelkistävästi aminoidaan kiraalisen N-metyyli-4- (3,4-dikloorifenyyli)-1,2,3,4-tetrahydro-l-naftalee- 30 niamiinin cis- ja trans-isomeeristen emästen seokseksi, sitten mainitusta cis/trans-isomeeriseoksesta erotetaan kromatografisesti puhdas cis-(IS)(4S)-N-metyyli-4-(3,4-dikloorifenyyli)-1,2,3,4-tetrahydr<p-l-naftaleeniamiini, josta lopuksi saadaan haluttu kiraalinen amiini-lopputuo- 35 te. 33 106795
Applications Claiming Priority (4)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| US80651991A | 1991-12-13 | 1991-12-13 | |
| US80651991 | 1991-12-13 | ||
| PCT/US1992/007654 WO1993012062A1 (en) | 1991-12-13 | 1992-09-15 | Process for preparing ketone enantiomer |
| US9207654 | 1992-09-15 |
Publications (3)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| FI942767A0 FI942767A0 (fi) | 1994-06-10 |
| FI942767A FI942767A (fi) | 1994-06-10 |
| FI106795B true FI106795B (fi) | 2001-04-12 |
Family
ID=25194226
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| FI942767A FI106795B (fi) | 1991-12-13 | 1994-06-10 | Menetelmä ketoni-enantiomeerin valmistamiseksi, välituotteet ja sertraliinin valmistaminen |
Country Status (20)
| Country | Link |
|---|---|
| EP (1) | EP0624152B1 (fi) |
| JP (1) | JP2709528B2 (fi) |
| KR (2) | KR940703801A (fi) |
| AT (1) | ATE145198T1 (fi) |
| AU (1) | AU666867B2 (fi) |
| CA (1) | CA2124454C (fi) |
| DE (1) | DE69215235T2 (fi) |
| DK (1) | DK0624152T3 (fi) |
| ES (1) | ES2093848T3 (fi) |
| FI (1) | FI106795B (fi) |
| GR (1) | GR3022028T3 (fi) |
| HU (1) | HU219398B (fi) |
| IL (1) | IL104009A (fi) |
| MX (1) | MX9207178A (fi) |
| NO (1) | NO300729B1 (fi) |
| NZ (2) | NZ245436A (fi) |
| PT (1) | PT101119A (fi) |
| TW (1) | TW226365B (fi) |
| WO (1) | WO1993012062A1 (fi) |
| ZA (1) | ZA929615B (fi) |
Families Citing this family (2)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| WO1999046233A1 (fr) * | 1998-03-09 | 1999-09-16 | Sumika Fine Chemicals Co., Ltd. | Derives de l'alcool benzylique |
| PT1200387E (pt) | 1999-07-29 | 2004-09-30 | Ciba Sc Holding Ag | Processo para a hidrogenacao catalitica cis-selectiva de ciclo-hexilidenaminas |
Family Cites Families (3)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US4777288A (en) * | 1987-06-11 | 1988-10-11 | Pfizer Inc. | Process for preparing a 4,4-diphenylbutanoic acid derivative |
| US4839104A (en) * | 1987-06-11 | 1989-06-13 | Pfizer, Inc. | Process for preparing sertraline intermediates |
| US4921999A (en) * | 1988-08-23 | 1990-05-01 | General Electric Company | Method for making tertiary butyl esters |
-
1992
- 1992-09-15 AT AT92920008T patent/ATE145198T1/de not_active IP Right Cessation
- 1992-09-15 AU AU25832/92A patent/AU666867B2/en not_active Ceased
- 1992-09-15 DK DK92920008.7T patent/DK0624152T3/da active
- 1992-09-15 KR KR1019940702007A patent/KR940703801A/ko not_active IP Right Cessation
- 1992-09-15 HU HU9401763A patent/HU219398B/hu not_active IP Right Cessation
- 1992-09-15 EP EP92920008A patent/EP0624152B1/en not_active Expired - Lifetime
- 1992-09-15 CA CA002124454A patent/CA2124454C/en not_active Expired - Fee Related
- 1992-09-15 ES ES92920008T patent/ES2093848T3/es not_active Expired - Lifetime
- 1992-09-15 DE DE69215235T patent/DE69215235T2/de not_active Expired - Fee Related
- 1992-09-15 JP JP5510870A patent/JP2709528B2/ja not_active Expired - Fee Related
- 1992-09-15 WO PCT/US1992/007654 patent/WO1993012062A1/en active IP Right Grant
- 1992-09-23 TW TW081107522A patent/TW226365B/zh active
- 1992-12-07 IL IL104009A patent/IL104009A/en not_active IP Right Cessation
- 1992-12-11 NZ NZ245436A patent/NZ245436A/en unknown
- 1992-12-11 PT PT101119A patent/PT101119A/pt not_active Application Discontinuation
- 1992-12-11 ZA ZA929615A patent/ZA929615B/xx unknown
- 1992-12-11 MX MX9207178A patent/MX9207178A/es unknown
- 1992-12-11 NZ NZ270859A patent/NZ270859A/en unknown
-
1994
- 1994-06-10 FI FI942767A patent/FI106795B/fi active
- 1994-06-10 NO NO942184A patent/NO300729B1/no unknown
- 1994-06-11 KR KR94702007A patent/KR0136961B1/ko active
-
1996
- 1996-12-13 GR GR960403449T patent/GR3022028T3/el unknown
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| MX9207178A (es) | 1993-07-01 |
| KR0136961B1 (en) | 1998-04-25 |
| HU9401763D0 (en) | 1994-09-28 |
| FI942767A0 (fi) | 1994-06-10 |
| HUT67623A (en) | 1995-04-28 |
| DK0624152T3 (da) | 1996-12-30 |
| NZ245436A (en) | 1996-01-26 |
| TW226365B (fi) | 1994-07-11 |
| IL104009A (en) | 1998-02-22 |
| DE69215235D1 (de) | 1996-12-19 |
| EP0624152B1 (en) | 1996-11-13 |
| JPH07502504A (ja) | 1995-03-16 |
| IL104009A0 (en) | 1993-05-13 |
| NO300729B1 (no) | 1997-07-14 |
| WO1993012062A1 (en) | 1993-06-24 |
| GR3022028T3 (en) | 1997-03-31 |
| AU2583292A (en) | 1993-07-19 |
| NO942184L (fi) | 1994-06-10 |
| ZA929615B (en) | 1994-06-13 |
| ES2093848T3 (es) | 1997-01-01 |
| KR940703801A (ko) | 1994-12-12 |
| PT101119A (pt) | 1994-02-28 |
| DE69215235T2 (de) | 1997-03-06 |
| AU666867B2 (en) | 1996-02-29 |
| EP0624152A1 (en) | 1994-11-17 |
| CA2124454A1 (en) | 1993-06-24 |
| NO942184D0 (no) | 1994-06-10 |
| ATE145198T1 (de) | 1996-11-15 |
| CA2124454C (en) | 1997-08-26 |
| FI942767A (fi) | 1994-06-10 |
| NZ270859A (en) | 1996-01-26 |
| JP2709528B2 (ja) | 1998-02-04 |
| HU219398B (hu) | 2001-04-28 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| IE850879L (en) | Preparing optically active arylalkanoic acid derivatives and¹intermediates thereof | |
| JP2021063100A (ja) | タピナロフを調製するためのプロセス | |
| EP0506532A1 (fr) | Nouveaux dérivés de l'indole, procédé de préparation et médicaments les contenant | |
| HU191621B (en) | Process for preparing alpha-phenyl- or -naphthyl-alkane-acid derivatives | |
| RU2470018C2 (ru) | Новые производные пирокатехина | |
| FI73195B (fi) | Foerfarande foer framstaellning av alkansyror, vilka i -staellning aer substituerade med en aromatisk grupp, och estrar daerav, nya mellanprodukter och deras framstaellning. | |
| FI106795B (fi) | Menetelmä ketoni-enantiomeerin valmistamiseksi, välituotteet ja sertraliinin valmistaminen | |
| US5466880A (en) | Process for preparing ketone enantiomer | |
| EP0842148B1 (fr) | Derives de benzenesulfonamide, leur preparation et leurs applications en therapeutique | |
| JPH09157229A (ja) | 光学活性な１−フェニルエチルアミン誘導体のラセミ化方法 | |
| JP2002505317A (ja) | キラルβ−アミノ酸の合成 | |
| JPH0617342B2 (ja) | 光学活性β−アミノアルコ−ルの製造方法 | |
| JP2000034275A (ja) | １３―シス―レチノイン酸の製造方法 | |
| MXPA96006100A (en) | Asymmetric synthesis of substitute methanamins with alpha-cyclal | |
| JPH0558970A (ja) | 含窒素ペルフルオロカルボン酸の光学活性体及びその製造方法 | |
| FI64571B (fi) | Foerfarande foer framstaellning av 2-aryl-propionsyra | |
| SU1431678A3 (ru) | Способ получени оптически активных кеталей | |
| FI75336C (fi) | Anvaendning av -hydroxyketonacetaler. | |
| FI93642C (fi) | Menetelmä optisesti aktiivisten -aryylialkaanikarboksyylihappojen valmistamiseksi | |
| JPH064567B2 (ja) | 光学活性α―アミノケトンおよびその酸付加塩の製造方法 | |
| JPS61210049A (ja) | 光学活性なα↓−芳香族基置換アルカンカルボン酸類の製造方法 | |
| JPH08333327A (ja) | １，４−架橋シクロヘキサン系カルボン酸誘導体の製造方法 | |
| JP2003335728A (ja) | ４−メチルシクロペンテノン誘導体の製造方法。 | |
| JP2000239274A (ja) | 新規ナフチリジン誘導体の製造法 | |
| FR2623798A1 (fr) | Derives de trifluoromethyl-1 tetralines, leur preparation et leur application pour la synthese de composes presentant des proprietes therapeutiques |