CH492738A - Verfahren zur Herstellung von 2-(Bis-(2-chloräthyl)aminophenyl-4- -amino)-2H-1,3,2-oxazaphosphorin-tetrahydro-2-oxid - Google Patents
Verfahren zur Herstellung von 2-(Bis-(2-chloräthyl)aminophenyl-4- -amino)-2H-1,3,2-oxazaphosphorin-tetrahydro-2-oxidInfo
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Description
Verfahren zur Herstellung von 2-[Bis- (2-ehloräthyl)aminophenyl-4- -amino] -2H-1,3,2-oxazaphosphorin-tetrahydro-2-oxid
Die vorliegende Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung von 2-[Bis-(2-chloräthyl)aminophenyl-4ami- noj - 2H - 1,3,2-oxazaphosplorin-tetrahydro-2-oxid (Formel I, siehe Formelblatt) und seinen Säureadditionssalzen, dadurch gekennzeichnet, dass man 1,3-Aminopropanol, Phosphoroxychlorid und N,N-Bis(2-chloräthyl) -p-phenylendiamin in beliebiger zeitlicher Reihenfolge miteinander umsetzt und die so erhaltene Verbindung der Formel I gegebenenfalls auf an sich bekannte Weise durch Reaktion mit organischen oder anorganischen Säuren in ihre Säureadditionssalze überführt.
Das Verfahren wird vorteilhafterweise wie folgt ausgeführt: Zu dem Umsetzungsprodukt von 1,3-Amino- propanol mit Phosphoroxychlorid und einer tertiären Base, vorzugsweise Triäthylamin in einem inerten Lösungsmittel, wie z.B. Methylenchlorid, Äthylenchlorid, Chloroform, Tetrahydrofuran, Dioxan oder Aceton, wird 4 - (N,N - Bis - 2 - chloräthyl)-p-phenylendiamin zugegeben.
Nach Rühren während mehrerer Stunden bei Zimmertemperatur wird eingedampft und das erhaltene 2-[Bis-(2 -chloräthyl)aminophenyl - 4 - amino]- 2H-l,3,2-oxazaphos- phorin-tetrahydro-2-oxid nach an sich bekannten Methoden gereinigt und gegebenenfalls in seine therapeutisch verwertbaren Salze mit organischen oder anorganischen Säuren überführt.
2-[Bis-(2-chloräthyl)aminophenyl-4-amino 1,3,2- -oxazaphosphorin-tetrahydro-2-oxid ist eine alkylierende Substanz und zeichnet sich durch ausgeprägte cytostati
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tische Eigenschaften bei geringer Toxizität aus. Es eignet sich für die Behandlung von malignen Tumoren und Sarkomen. Insbesondere findet es in der Therapie von Neoplasmen der lymphatischen und myeloischen Systeme Anwendung, ferner bei anderen Krankheiten, insbesondere des immunologischen Formenkreises, die mit unerwünschter Zellvermehrung einhergehen. 2-[Bis-(2chloräthyl)aminophenyl -4- aminoj - 2H - 1 ,3,2-oxazaphos- phorin-tetrahydro-2-oxid kann als Arzneimittel allein oder in entsprechenden Arzneiformen für enterale oder parenterale Verabreichung verwendet werden.
Zwecks Herstellung geeigneter Arzneiformen wird dieses mit anorganischen oder organischen, pharmakologisch indifferenten Hilfsstoffen verarbeitet. Als Hilfsstoffe werden verwendet z.B.
für Tabletten und Dragees:
Milchzucker, Stärke, Talk usw.
für Sirupe:
Rohrzucker-, Invertzucker-, Glucoselösungen u.a.
für Injektionspräparate:
Wasser, Alkohole, Glycerin, pflanzliche Oele und dgl.
für Suppositorien: natürliche oder gehärtete Oele, Wachse u.a. mehr.
Zudem können die Zubereitungen geeignete Konservierungs-, Stabilisierungs-, Netzmittel, Lösungsvermittler, Süss- und Farbstoffe, Aromantien usw. enthalten.
Die täglich zu verabreichende Dosis soll vorzugsweise 10 bis 500 mg betragen.
In dem nachfolgenden Beispiel, welches die Ausführung des Verfahrens erläutert, den Umfang der Erfindung aber in keiner Weise einschränken soll, erfolgen alle Temperaturangaben in Celsiusgraden.
Beispiel I 2-[BsC2-cAIlorätftyl)aminophenyl-4-amino]-2H-1,3,2-oxa- zaphosphorisz-tetrahyd ro-2-oxid
Man löst 34 ml Phosphoroxychlorid in 500 ml Methylenchlorid, kühlt auf 0 und gibt bei dieser Temperatur 275mol 1,3-Aminopropanol tropfenweise zu. Nach 30 Min. Rühren bei 00 gibt man noch eine Lösung von 51,7ml Triäthylamin in 500 ml Methylenchlorid hinzu, lässt 16 Stunden bei 250 stehen und dampft zur Trockne ab. Man löst den Rückstand in 3000 ml Dioxan, filtriert, gibt dem Filtrat 100 g 4-(N,N-Bis-2-chloräthyl)-p-phenylendiamin und anschliessend noch eine Lösung von 103 ml Triäthylamin in 1000 ml Methylenchlorid zu, rührt 4
Stunden bei 250 und dampft zur Trockne ab.
Man löst den Rückstand in einem Gemisch von Essigester-Wasser, trennt die Phasen, wäscht die organische Phase mit Wasser, trocknet über Natriumsulfat, konzentriert auf 250 ml und lässt das erhaltene 2-[Bis-(2-chloräthyl)-aminophenyl-4-amino]-2H- 1 ,3,2-oxazaphosphorin-tetrahydro-2- -oxid bei 200 auskristallisieren. Smp. 1480.
Beispiel 2 2-EBis-(2-chloräthyl)aminophenyl-4-amino]-2H-1,3,2-oxa- zaphosphorisz-tetrahyd ro-2-oxid
Man löst 34 ml Phosphoroxychlorid in 500 ml Methylenchlorid, kühlt auf 00, tropft unter Rühren bei 0 eine Lösung von 100 g N,N-Bis-(2-chloräthyl)-p-phenylendiamin und 103,4 mol Triäthylamin in 1000ml Methylenchlorid zu. Nach einer Stunde tropft man noch 27,5 ml
1,3-Aminopropanol und anschliessend 51,7 ml Triäthylamin zu. Man lässt die Mischung 16 Stunden bei 250 stehen, wäscht mit Wasser, trocknet über Natriumsulfat und dampft zur Trockne ein. Man kristallisiert das zurückgebliebene 2 - f Bis -(2-chloräthyl)aminophenyl-4-ami- no]-2H-1 ,3,2-oxazaphosphorin-tetrahydro-2-oxid aus Essigester bei - 200 um. Smp. 1480.
Claims (1)
- PATENTANSPRUCHVerfahren zur Herstellung von 2-[Bis-(2-chloräthyl)aminophenyl-4-amino]-2H- 1,3,2- oxazaphosphorin - tetrahydro-2-oxid (Formel I, siehe Formelblatt) und seinen Säureadditionssalzen, dadurch gekennzeichnet, dass man 1,3-Aminopropanol, Phosphoroxychlorid und N,N-Bis-(2 -chloräthyl)-p-phenylendiamin in beliebiger zeitlicher Reihenfolge miteinander umsetzt und die so erhaltene Verbindung der Formel I gegebenenfalls durch Reaktion mit organischen oder anorganischen Säuren in ihre Säureadditionssalze überführt.UNTERANSPRÜCHE 1. Verfahren nach Patentanspruch, dadurch gekennzeichnet, dass man das Umsetzungsprodukt von 1,3-Aminopropanol mit Phosphoroxychlorid mit N,N-Bis-(2 -chloräthyl) -p-phenylendiamin kondensiert.2. Verfahren nach Patentanspruch, dadurch gekennzeichnet, dass man des Umsetzungsprodukt von N,N-Bis -(2-chloräthyl)-p-phenylendiamin mit Phosporoxychlorid mit 1,3-Aminopropanol kondensiert.
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1967
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Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| PL | Patent ceased |