DE2317178A1 - 4-hydroxytetrahydro-2h-1,3,2-oxazaphosphorin-2-oxide, verfahren zu ihrer herstellung und diese verbindungen enthaltende arzneimittel - Google Patents
4-hydroxytetrahydro-2h-1,3,2-oxazaphosphorin-2-oxide, verfahren zu ihrer herstellung und diese verbindungen enthaltende arzneimittelInfo
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- C07F9/6584—Heterocyclic compounds, e.g. containing phosphorus as a ring hetero atom having phosphorus atoms, with or without nitrogen, oxygen, sulfur, selenium or tellurium atoms, as ring hetero atoms having phosphorus and nitrogen atoms with or without oxygen or sulfur atoms, as ring hetero atoms having one phosphorus atom as ring hetero atom
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- C07F9/65846—Cyclic amide derivatives of acids of phosphorus, in which one nitrogen atom belongs to the ring the phosphorus atom being part of a six-membered ring which may be condensed with another ring system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
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- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
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-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
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Description
"4—Hydroxytetrahydro-2H-1,3,2-oxazaphosphorin-2-oxide, Verfahren
zu ihrer Herstellung und diese Verbindungen enthaltende
Arzneimittel"
Arzneimittel"
Priorität: 5. April 1972, Japan, Nr. 34 1-29/72
Die Erfindung betrifft 4—Hydroxytetrahydro-2H~1,3>2-oxazaphosphorin-2-oxide
der allgemeinen Formel I
R"
•N-r
.N-
-CH.
-cn;
(D
1 2
in der R und R gleich oder verschieden sind und Wasserstoffatome
oder Halogenalkylreste mit 2 bis 6 Kohlenstoffatomen bedeuten und R^ einen Halogenalkylrest mit 2 bis 6 Kohlenstoffatomen
aarstellt. 309841/1169
Λ 2 - ■ 3
Spezielle Beispiele für die Halogenalkylreste R , R und R
Spezielle Beispiele für die Halogenalkylreste R , R und R
sind die 2-Fluoräthyl-, 2-Chloräthyl-, 2-Fluorpropyl-, 3-Fluorpropyl-,
2-Chlorpropyl-, 3-Chlorpropyl-, 4-Chlorbutyl--, 4-Fluor-"butyl-,
3-Pluorbutyl-, 3-Chlorbutyl-, 2-Chlorbutyl-, 3-Flüorpentyl-,
2-Chlorpentyl-, 2-Fluorpentyl-, 6-Ghlorliexyl-, 5-CIiIOrhexyl-
und 6-Fluorh.exylgruppe.
Spezielle Beispiele für die 4-Hydroxytetranydro-2H-1,3,2-oxazaphosphorin-2-oxide
der Erfindung sind
2-(2-Chloräthyl )-amino-3-(2-chloräthyl )-4-hydroxytetraliydro-
2H-1,3,2-oxazapliosp]iorin-2-oxid,
2-/Bis-(2-chloräthyl)-amino_7-3-(2-chloräthyl)-4-hydroxytetrahydro-2H-1,3
·> 2-oxazaphosphorin~2-oxid,
2-(2-S1luoräthyl)-ainino-3-(2-chloräth'yl)-4—]iydroxytetratLydro-
2H-1,3,2-oxäzäph.osphorin-2-oxid,
2-(2-Chlorätliyl)-aniino-3-(3-fluorpropyl)-A-hydroxytetrahydro-
2-(2-Chlorätliyl)-aniino-3-(3-fluorpropyl)-A-hydroxytetrahydro-
2H-1,3,2-oxazapl^ospl^orin-2-oxid, '
2-^is-(2-chloräthyl)-aminq7-3-(2-chlorbutyl)-4-hydroxytetrahydro-^-i,
3,2-oxazaphosphorin-2-oxid,
2-/Bis-(3-flu-orpentyl)-aminq7-3-(2-fluöräthyl)-4-hydroxytetra"
hydro-2H-1,3,2-oxazaphosphorin-2-oxid und
2-/Sis-(2-f luoräthyl )-amino7-3-(5-clilorhexyl )-**■- hydroxytetrahydro-2H-1,3,2-oxazaphosphorin-2-oxid.
Die Erfindung betrifft ferner ein Verfahren zur Herstellung
der 4-Hydroxytetrahydro-2H-1,3,2-oxazaphosphorin-2-oxide der
allgemeinen .Formel I, das dadurch gekennzeichnet ist, daß man ein ^--Hydroperoxytetrahydro-ZH-I^,S-oxazaphosphorin-^-oxid
der 4-Hydroxytetrahydro-2H-1,3,2-oxazaphosphorin-2-oxide der
allgemeinen .Formel I, das dadurch gekennzeichnet ist, daß man ein ^--Hydroperoxytetrahydro-ZH-I^,S-oxazaphosphorin-^-oxid
30984 1/1169
der allgemeinen Formel II
(II)
1 2 3
in der R , R und R die vorstehende Bedeutung haben, reduziert.
pero
Die verfahrensgemäß eingesetzten 4-Hydro\xytetrahydro-2H-1, 352-oxazaphosphorin
der allgemeinen Formel II sind neu.
pero
Spezielle Beispiele für diese 4--Hydro|xytetrahydro-2H-1,3,2-oxazaphosphorin-2-oxide
der allgemeinen Formel II sind 2-(2-Chloräthyl)-amino-3-(2-chloräthyl)-4-hydroperoxytetrahydro-2H-1,3,2-oxazaphosphorin-2-oxid,
2-/Bis-(2-chloräthyl)-aminq7-3-(2-chloräthyl)-'4-hydroperoxytetrahydro-2H-1,3,2-oxazaphosphorin-2-oxid, 2-(2-Fluoräthyl)-amino-3-(2-chloräthyl)-A—hydroperoxytetrahydro-2H-1,3,2-oxazaphosphorin-2-oxid, 2- ( 2-Chlor äthy 1 )-amino-3- ( 3-f luorpropy 1 )-/+-hy dr ope r oxy te trahydro-2H-oxazaphosphorin-2~oxid,
2-/Bis-(2-chloräthyl)-aminq7-3-(2-chloräthyl)-'4-hydroperoxytetrahydro-2H-1,3,2-oxazaphosphorin-2-oxid, 2-(2-Fluoräthyl)-amino-3-(2-chloräthyl)-A—hydroperoxytetrahydro-2H-1,3,2-oxazaphosphorin-2-oxid, 2- ( 2-Chlor äthy 1 )-amino-3- ( 3-f luorpropy 1 )-/+-hy dr ope r oxy te trahydro-2H-oxazaphosphorin-2~oxid,
2-,/BiS-C 2-chloräthyl )-amino_7-3-(2-chlorlDutyl )-4-hydroperoxytetrahydro-2H-1,3,2-oxazaphosphorin-2-oxid,
2-/Bis-(3-fluorpentyl)-aminq/-3-(2-fluoräthyl)-4-hydroperoxytetrahydro-2H-1,3,2-oxazaphosphorin-2-oxid
und 2-/Bis-(2-fluoräthyl)-aminq/-3-(5-chlorhexyl)-4-hydroperoxytetrabydro-2H-1,3,2-oxazaphosphorin-2-oxid.
309841/1169
pero
Die Reduktion der ^-
2-oxide der allgemeinen Formel II zu den Verbindungen der allgemeinen Formel I .kann mit Hilfe üblicher Reduktionsmittel für Peroxygruppen, wie Triary!phosphine, z.B. Tr ipheny !phosphin, Trialkylphosphine, z.B. Tr iät hy !phosphin,: Trialky!phosphite, · z.B. Triäthylphosphit, Alky!mercaptane, z.B. Methylmercaptan, Äthy!mercaptan oder Propylmercaptan, Arylmercaptane, z;B. Thiophenol, Thiosulfate, z.B. Natriumthiosulfat, oder Jodide, z.B. Kaliumiodid,: durchgeführt werden. Vorzugsweise werden 1 bis 3 Mol des Reduktionsmittels pro Mol Hydroperoxid der allgemeinen Formel II eingesetzt/ Die Reduktion wird vorzugsweise in einem Lösungsmittel, wie Chloroform, Dichlormethan, Dichloräthan, Petroläther, Cyclohexan, Ligroin, Benzol, Toluol, Diäthyläther, Tetrahydrofuran, Dioxan, Dimethylformamid, Acetonitril oder ein Gemisch desselben mit oder ohne Wasser, bei Temperaturen' von -100C bis 500C durchgeführt. Die Reaktionszeit beträgt im allgemeinen etwa 10 Minuten bis einige Stunden. Nach beendeter Umsetzung wird die erhaltene Verbindung der allgemeinen Formel I in an sich bekannter Weise, wie durch Extrahieren, Destillieren, Chromatographieren oder Umkristallisieren, aus dem Reaktionsgemisch isoliert. .
2-oxide der allgemeinen Formel II zu den Verbindungen der allgemeinen Formel I .kann mit Hilfe üblicher Reduktionsmittel für Peroxygruppen, wie Triary!phosphine, z.B. Tr ipheny !phosphin, Trialkylphosphine, z.B. Tr iät hy !phosphin,: Trialky!phosphite, · z.B. Triäthylphosphit, Alky!mercaptane, z.B. Methylmercaptan, Äthy!mercaptan oder Propylmercaptan, Arylmercaptane, z;B. Thiophenol, Thiosulfate, z.B. Natriumthiosulfat, oder Jodide, z.B. Kaliumiodid,: durchgeführt werden. Vorzugsweise werden 1 bis 3 Mol des Reduktionsmittels pro Mol Hydroperoxid der allgemeinen Formel II eingesetzt/ Die Reduktion wird vorzugsweise in einem Lösungsmittel, wie Chloroform, Dichlormethan, Dichloräthan, Petroläther, Cyclohexan, Ligroin, Benzol, Toluol, Diäthyläther, Tetrahydrofuran, Dioxan, Dimethylformamid, Acetonitril oder ein Gemisch desselben mit oder ohne Wasser, bei Temperaturen' von -100C bis 500C durchgeführt. Die Reaktionszeit beträgt im allgemeinen etwa 10 Minuten bis einige Stunden. Nach beendeter Umsetzung wird die erhaltene Verbindung der allgemeinen Formel I in an sich bekannter Weise, wie durch Extrahieren, Destillieren, Chromatographieren oder Umkristallisieren, aus dem Reaktionsgemisch isoliert. .
Die verfahrensgemäß eingesetzten ^-Hydroperoxytetrahydro-SH-1,3,2- ■■■".■
/oxazaphosphorin-2-oxide der allgemeinen Formel II können nach
folgendem Reaktionsschema hergestellt werden: . ,
3 0 9 8 A1/1169
H0CH2CH2CH=CH2 (III) O |
POCI3 | 0 Or 2 ' 3 R1 W NH \ » |
HN |
2/1-~\ R OCH2CH |
(V) R3 ^NH 3 |
||
2CHeCH2 | ^OCH2CH2CH=CH2 |
(VI) (VII) (VIII)
1 2 3
In diesen Formeln haben R , η und R die vorstehend angegebene
Bedeutung. 3-Buten-1-ol (III) wird mit Phosphoroxychlorid
umgesetzt, der erhaltene Dxchlorphosphorsäure-(3-butenyl)-ester
(IV) mit einem primären oder sekundären Amin der allgemeinen Formel V kondensiert, der erhaltene Amidochlorphosphorsäure-.(3-butenyl)-ester
der allgemeinen Formel VI mit einem Halogenalkylamin der allgemeinen Formel VII kondensiert und der erhaltene
Diamidophosphorsäure-(3-butenyl)-ester der allgemeinen
Formel VIII mit Ozon bzw. ozonhaltigem Sauerstoff behandelt.
Die 4-Hydroxytetrahydro-2H-1,3,2-oxazaphosphorin-2-oxide der
allgemeinen Formel I sind wertvolle Arzneistoffe mit immunosuppressiver
und mikrobizider Wirkung sowie mit Antitumorwirkung. Die Erfindung betrifft daher auch Arzneimittel, die eine
Verbindung der allgemeinen Formel I und übliche Trägerstoffe und/oder Verdünnungsmittel und/oder Hilfsstoffe enthalten.
Die Antitumorwirkung der 1V-Hydroxytetrahydro-2H-1,3,2-oxazaphosphorin-2-oxide
der allgemeinen Formel I ist stärker ausgeprägt als die von bekannten, handelsüblichen Antitumormitteln.
309841/1169
Zum Beispiel wurde die Wirkung von 2-(2-Chloräth;yl)-amino-3-(2-chloräthyl
)-4-hydroxy-tetrah.ydro-2H-1, 3,2-oxazaphosphorin~
2-oxid (Verbindung A) und 2-/Bis-(2-chloräth-yl)-amino7-3-(2--
chloräthyl )-4-hydroxy.-tetrahydro-2H-1,3,2-oxazaphosphorin-2-oxid
(Verbindung B) mit der des bekannten Antitumormittels Cyclophosphamid verglichen.
Versuchsmethodik:
Männliche Wistar-Ratten werden subkutan mit dem Xoshida-Sarkom
infiziert. Für Jeden Versuch werden 5 Tiere verwendet. Nach 24 Stunden werden die zu untersuchenden Verbindungen intraperi—
toneal oder oral verabfolgt. Einer Kontrollgruppe wird reines Wasser intraperitoneal verabfolgt. Am 7. Tage nach der Infektion
mit den Tumorzellen werden die Ratten getötet und zur Feststellung der Größe und des Gewichts des Tumors seziert.
Sodann wird der Tumorindex als Verhältnis des durchschnittlichen Tumorgewichts einer Gruppe von behandelten Ratten zum
Tumorgewicht einer Kontrollgruppe bestimmt. Die Ergebnisse sind in Tabelle I zusammengestellt. ■ ~ ,
Tabelle I: Antitumorwirkung gegen das Yoshida-Sarkom
Verbindung | Verab folgung |
Dosis mg/kg |
Anzahl der toten Tiere |
Tumorgewicht mg |
Tumor- index |
Kontrolle | 0 | 0/5 | 1,00 | ||
A | i.p. i.p. |
1,25 5,0 |
. 0/5 0/5 |
1100+202 0 |
0,63 0 |
B | p.o. p.o. |
2,0 10,0 |
0/5 0/5 |
136Ο±1Ο8 '/' | 0,77 0 |
Cyclophosph amid *) |
i.p. p.o. |
12,0 12,0 |
0/5 0/5 |
0 0 |
0 0 |
30984 | 1/116 9 |
)-amino7-tetrahydro-2H-1131 2-oxazapho
sphorin-2-oxid.
das
Außerdem wird die/Zellenwachstum inhibierende Wirkung der
1,3i2-0xazaphosphorinderivate der allgemeinen Formel I "bei
HeLa-Zellen mit der von Cyclophosphamid verglichen.
Versuchsmethodik :
Die Zellen werden in einer Lösung von Trypsin (0,03 Prozent) und üthylendiaminessigsäure (0,04 Prozent) dispergiert, abzentrifugiert
und sodann in Eagle's essentiellem Minimalmedium suspendiert, das zusätzlich 10 Prozent Einderserum enthält.
Etwa 100 000 Zellen in 1 ml Medium werden in Serien von je
drei Kulturröhrchen eingepflanzt und bei 37°C bebrütet. Nach
3 Tagen wird das Medium entfernt und durch frisches Medium ersetzt, das die zu untersuchende Verbindung enthält. Nach
Tagen wird die Anzahl der Zellen mit einem elektronischen Zellenzähler
bestimmt. Die Dosis der 50prozentigen Hemmung des Zellwachstums (EDj- ) wird graphisch nach der Methode von Leiter
bestimmt; vgl. J. Leiter et al., Cancer Research, Bd. 22 (1961), Supplement, S. 837 bis 841. Die Ergebnisse sind in Tabelle
II zusammengestellt.
309841/1169
Tabelle II: Zytotoxizität: Inhibierung des Zeilwachstums
Verbindung Konzentration Hemmung
Cy c1opho sphamid
1
2 4 |
2
M- 8 |
27,9 52,0 70,4 |
1 | ,9 |
o,
o, o, |
40,7 69,0 91,7 . |
0 | ,27 | |
100 | ||||
Aus Tabelle II ist zu entnehmen, daß die 4-Hydroxytetrahydro-2H-1,3,2-oxazaphosphorin-2-oxide
der allgemeinen Formel I bei HeLa-Zellen in vitro eine das Zellwachstum hemmende Wirkung
aufweisen, während Cyclophosphamid uniiirksam ist.
Die 4-Hydroxytetrahydro-2H-1,3,2-oxazaphosphorin-2-Qxid'e der allgemeinen
Formel I können als solche oder in Kombination mit üblichen Trägerstoffen und/oder Verdünnungsmitteln und/oder
Hilfsstoffen. verabfolgt werden. Gewöhnlich liegt die Dosis der
4-Hydroxytetrahydro-2H-1,3,2-oxazaphosphorin-2-oxide der allgemeinen
Formel I in etwa derselben Größenordnung-wie bei Cyclophosphamid.
Die Verbindungen können in einzelnen oder in mehreren Gaben von Je 50 bis 500 mg verabfolgt werden. Die. 4-Hydroxy
tetrahydro-2H-1 ,3, 2-oxazaphosphorin-2-oxide der allgemeinen Formel I sind sehr wertvoll zur Behandlung von bakteriellen
Infektionen bei Warmblütern, von Autoimmunkrankheiten, der Abstoßung
von Homoplastiken und von Tumoren. Beispiele für Arzneimittel
sind Tabletten, Kapseln, Pillen, »Suspensionen, Emul-
30 9841/1169 .
sionen, Lösungen, Injektionspräparate, Suppositorien, Saiten,
Granulate und Pulver. Zur Herstellung von Tabletten können die 4-Hydroxytetrahydro-2H-1,3,2-oxazaphosphorin-2-oxide der
allgemeinen Formel I mit Bindemitteln, wie Traganth., Gummiarabieum,
Stärke oder Gelatine, versetzt werden. Gewöhnlich ist zur Erleichterung des Zerfalls ein Gehalt an Verdünnungsmitteln,
wie Maisstärke, Kartoffelstärke, Weizenstärke oder Alginsäure, zweckmäßig. Ferner sind bevorzugt Gleitmittel, wie
Stearinsäure, Magnesiumstearat oder Talkum, zusammen mit einem Süßstoff, wie Saccharin, enthalten. Falls das Arzneimittel in
Form einer. Suspension oder einer Lösung zur Anwendung kommt, kann dazu ein Träger, z.B. ein Sirup oder Sorbit, ein Viskositätsregler,
wie Magnesiumaluminiumsilikat, Methylcellulose oder Carboxymethylcellulose, und ein Konservierungsmittel, wie
Natriumbenzoat, p-Hydroxybenzoesäuremethylester oder p-Hydroxybenzoesäurepropylester,
verwendet werden.
Die Beispiele erläutern die Erfindung.
Eine Suspension von 291 mg 2-(2-Chloräthyl)-amino-3-(2-chloräthy1)-4-hydroperoxy-tetrahydro-2H-1,3,2-oxazaphosphorin-2~
oxid in 10 ml Methylenchlorid wird bei 0 bis 5°C mit einer Lösung von 289 mg Triphenylphosphin in 5 ml Methylenchlorid versetzt
und gerührt. Das Keaktionsgemisch verwandelt sich allmählich in eine klare Lösung, und nach etwa 30 Minuten fallen
Kristallnadeln aus. Die Kristalle werden abfiltriert, mit Äther und mit Essigsäureäthylester gewaschen und getrocknet.
309841/1169
Ausbeute 120 mg (44 Prozent d.Th.) 2-(2-ChlOräthyl)-amino-3-(2-chloräthyl
)-4-hydroxy-tetrahydro-2B-1,3,2-oxazaphosphorin-2-rOxid
als Nadeln vom ip. 75 bis 76°C. ' ' :- ■■_
m : VmSaff in01 3280, 1230, 1060, 1040 cm" . NMR: T (d/+-Methanol):
8,1. (2H, MultipLett, -CH2-), 4,98 (1H doppeltes Dublett,
JOU = 19 Hz, Jtttt = 4 Hz, -CH(OH)).
Beispiel '2"
Eine Suspension von 291 mg 2-(2-Chloräthyl)-amino-3-(2-chloräthyl
)-4-hydroperoxy-tetrahydro-2H-1, 3* 2-oxazaphosphorin-2-oxid
in 5 ml Methylenchlorid' wird bei 0 bis 5°G mit einer Lösung von
33O mg Triäthylphosphit in 5 ml Methylenchlorid versetzt und
gerührt. Nach etwa 10 Minuten verwandelt sich das Reaktionsgemisch in eine klare Lösung, und nach etwa 30 Minuten fallen
Kristallnadeln aus. Das Rühren wird noch 1 Stunde fortgesetzt, sodann x^rerden die Kristallnadeln abfiltriert und aus einem Gemisch
aus Aceton und Diäthyläther umkristallisiert. Ausbeute
210 mg (77 Prozent d.Th. ) 2-(2-Chloräthyl)-amino-3-(2-chloräthyl
)-4-hydroxy-tetrahydro-2H-1,3 j 2-oxazaphosphorin-2-oxid
als farblose Nadeln vom Ip. 74 bis 75°C (Zers.). Die Verbindung
ist identisch mit der von Beispiel 1.
B e i s ρ i e 1 5.
Eine Suspension von 533 mg 2-/Bis-(2~chloräthyl)-amino/-3-(2-chloräthyl
)-4-hydroperoxy—tetrahydro-2H-1,3, 2-oxazaphosphorin-2-oxid
in 10 ml Methylenchlorid wird unter Eiskühlung mit- einer
Lösung von 590 mg Triphenylphosphin in 3 ml Methylenchlorid versetzt.
Dann wird das Gemisch wie in Beispiel 1 weiter behandelt.
309841/1169
Das erhaltene Produkt wird aus einem G-emiöch aus Aceton und
Diäthyläther umkristallisiert. Ausbeute 200 mg 2-/Bis-(2-ehloräthyl)-aminq7-3-(2-chioräthy1)-4-hydroxy-teträhydro-2H-1,3,2-oxazaphosphorin-2-oxid
vom Fp. 82 bis 83°0·
IR: .v Paraffino1 3320, 1230, 1218, 1060 cm"*1.
mäx
309841/1169
Claims (8)
- Patentansprüche4-Hydroxytetrahydro-2H-1,3,2-oxazaphosphorin-2-oxide der allgemeinen Formel IR3
R1 0 I .0HV. IfJr ceC CD12in der R und R gleich oder verschieden sind und Wasserstoff atome oder Halogenalkylreste mit 2 bis 6 Kohlenstoffatomen "bedeuten und Ir einen Halogenalkylrest mit 2 bis 6 Kohlenstoffatomen darstellt. - 2. 2-(2-Chloräthyl)-amino~3-(2-chloräthyl)-4-hydroxy-tetrahydro-2H-1,3,2-oxazaphosphorin-2-oxid.
- 3. 2-/Bis-(2-chloräthyl)-amino7-3-(2-chloräthyl)-4-hydroxytetrahydro-2H-1,3,2-oxazaphosphorin-2-oxid.
- 4. Verfahren zur Herstellung der 4-Hydrpxytetrahydro-2H-1,3,Z-oxazaphosphorin-2-oxide nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß man ein . 4-Hydroperoxytetrahydro-2II-1,3, 2-oxazaphosphorin-2-oxid der allgemeinen Formel IIι o |.30 984 1/116912 3in der R , R und R die in Anspruch ,1 angegebene Bedeutung haben, reduziert.
- 5· Verfahren nach Anspruch 4-, dadurch gekennzeichnet, daß man als Reduktionsmittel ein Triarylphosphin, Trialkylphosphin, Trialkylphosph.it, Alkylmercaptan, Arylmercaptan, Thiosulfat oder Jodid verwendet.
- 6. Verfahren nach Anspruch 4 und 5» dadurch gekennzeichnet, daß man 1 bis 3 Mol Reduktionsmittel pro Mol Verbindung der allgemeinen Formel II verwendet.
- 7· Verfahren nach Anspruch 4 bis 6, dadurch gekennzeichnet, daß man die Reduktion in einem Lösungsmittel bei Temperaturen von -10 bis 500G durchführt.
- 8. Arzneimittel, enthaltend eine Verbindung gemäß Anspruch 1 und übliche Trägerstoffe und/oder Verdünnungsmittel und/oder Hilfsstoffe.309841/1169
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---|---|---|---|
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Cited By (1)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
EP0072531A1 (de) * | 1981-08-14 | 1983-02-23 | Max-Planck-Gesellschaft zur Förderung der Wissenschaften e.V. | Neue Cyclophosphamid-Derivate, Verfahren zu ihrer Herstellung und ihre Verwendung |
Families Citing this family (2)
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---|---|---|---|---|
JPS6164596U (de) * | 1984-10-02 | 1986-05-01 | ||
CA2753041A1 (en) * | 2009-02-24 | 2010-09-02 | Dekk-Tec, Inc. | Complexes of 4-hydroperoxy ifosfamide as anti-tumor agents |
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-
1973
- 1973-03-15 GB GB1259973A patent/GB1421559A/en not_active Expired
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- 1973-04-05 DE DE2317178A patent/DE2317178A1/de active Pending
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EP0072531A1 (de) * | 1981-08-14 | 1983-02-23 | Max-Planck-Gesellschaft zur Förderung der Wissenschaften e.V. | Neue Cyclophosphamid-Derivate, Verfahren zu ihrer Herstellung und ihre Verwendung |
Also Published As
Publication number | Publication date |
---|---|
JPS4899187A (de) | 1973-12-15 |
FR2182899A1 (de) | 1973-12-14 |
FR2182899B1 (de) | 1976-03-05 |
GB1421559A (en) | 1976-01-21 |
JPS5230519B2 (de) | 1977-08-09 |
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