DE1183502B - Verfahren zur Herstellung von N, N-Bis(beta-halogenaethyl)-phosphorsaeureamidestern - Google Patents
Verfahren zur Herstellung von N, N-Bis(beta-halogenaethyl)-phosphorsaeureamidesternInfo
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Description
- Verfahren zur Herstellung von N,N-Bis-(ß-halogenäthyl)-phosphorsäureamidestern In den deutschen Patentschriften 1054 997 und 1 057 119 sind cyclische N,N-BisB-halogenäthylt phosphamidester und -thiophosphamidester der allgemeinen Formel 1 in der X ein Halogenatom, Y ein Sauerstoff- oder Schwefelatom, Z ein Wasserstoffatom oder ein Alkylrest mit gerader oder verzweigter Kette mit 1 bis 6 Koblenstoffatomen, der eine oder mehrere gegebene falls verätherte Oxygruppen, Carboxyl-, Carbalkoxy-, Amino- oder substituierte Aminogruppen tragen kann, und n eine Zahl von 1 bis 3 ist, beschrieben, die sich als zytostatisch wirksame Verbindungen erwiesen haben. Eine besonders hohe zytostatische Wirksamkeit zeigt z. B. der hexacyclische Phosphamidester II Allerdings zeigt diese Verbindung die zytostatischen Eigenschaften nicht in vitro, sondern erlangt erst in vivo die Fähigkeit, das Wachstum maligner Zellen zu hemmen. Als eine zytostatische ABtivform der Verbindung II wurde schon die N,N-Bis-(2-chloräthy»-043-aminopropyl)-amidesterphosphorsäure III zur Diskussion gestellt, die bisher noch nicht hergestellt werden konnte. Es wurde nunmehr gefunden, daß man die Amidesterphosphorsäuren der allgeeneinen Formel worin X ein Halogenatom, Y ein Sauerstoff- oder Schwefelatom, Z Wasserstoff oder ein Alkylrest mit gerader oder verzweigter Kette mit 1 bis 6 Kohlen- stoffatomen, der eine oder mehrere gegebenentalis verätherte Oxygruppen, Carboxyl-, Carbalkoxy-, Amino- oder substituierte Arnlnogruppen tragen kann, und n eine Zahl von 1 bis 3 ist, in technisch einfach er Weise dadurch herstellen kann, daß man einen cyclischen Phosphamidester der allgemeinen Formel worin X, Y, Z und n die vorstehend angegebene Bedeutung haben, mit 1 Mol Wasser und einem Äquivalent Säure in Anwesenheit eines inerten organischen Lösungsmittels, gcgebenenfalls unter Erhitzen, umsetzt, zu dem erhaltenen Reaktionsgemisch 1 Mol eines tertiären Amins zugibt und das entstandene Reaktionsprodukt aus dem Reaktionsgemisch in an sich bekannter Weise gewinnt.
- Die hergestellten neuen Amidesterphosphorsäuren stellen innere Salze dar. Die Reaktion ist als eine intramolekular verlaufende säurekatalysierte Hydrolyse anzusehen.
- Vorzugsweise wird als Säure Chlorwasserstoffsäure verwendet und als tertiäres Amin Triäthylamin.
- Das tertiäre Amin kann auch im Uberschuß zugesetzt werden, da es nur zur Freisetzung des bei der Hydrolyse anfallenden Salzes dient.
- Die folgenden Beispiele dienen zur Erläuterung des erfindungsgemäßen Verfahrens.
- Beispiel 1 N.N-Bis-(ß-chloräthyl)-O-( 1 -methyl-Baminopropyl)-phosphorsäureesteramid 59 g N,N-Bis-(B- chIoräthyl)- N',O-(l-methylpropylen)-phosphorsäureesterdiamid (2/in Mol) werden in 100 ml Chloroform gelöst und mit 7,2 g Wasser versetzt. Hinzu tropft man unter kräftigem Rühren innerhalb 15 Minuten 18g einer 400/obigen ätherischen Salzsäurelösung und läßt noch I Stunde rühren. Nach Absitzen des öligen Reaktionsproduktes wird das Lösungsmittel im Wasserstrahlvakuum abgezogen und der ölige, farblose Rückstand mit 200 ml Chloroform-Alkohol (1:1) und 35 g Triathylamin aufgenommen, über Kohle filtriert und wieder eingeengt. Der kristalline Rückstand wird mit 200 ml Ather gewaschen und mehrere Male (dreimal) mit je 150 ml Chloroform extrahiert.
- Man trocknet über P2Q5 und kristalliert aus Wasser-Alkohol (1:1) um. F. 158 bis 1600C.
- Beispiel 2 N,N-Bis-(B-chl oriith yl)-O-(3aminopropyl)-phosphorsäureesteramid 139,5 g (1/2 Mol) N,N-Bis-(fichlorathylYN',O-pro pylen-phosphorsäureesterdiamid werden unter Erwärmung in 600 bis 700 ml Äther gelöst. Man versetzt mit 6,75g Wasser und läßt unter kräftigem Rühren innerhalb einer Stunde bei einer Temperatur von 25 bis 30"C eine 1 50/0jge ätherische Salzsäure (125 g) zutropfen. Nach 2stündigem Rühren läßt man absitzen und dekantiert die überstehende ätherische Lösung von der abgeschiedenen öligen Verbindung ab. Das l3l wird mit einer Mischung von je 250 ml Benzol sprit und Chloroform und 75 g Triäthylamin aufgenommen, wobei darauf zu achten ist, daß die Temperatur nicht über 35"C ansteigt (Kühlung mit Eiswasser). Man filtriert die Lösung über Kohle, zieht das Lösungsmittel im Wasserstrahlvakuum ab (unterhalb 40"C Badtemperatur) und schwemmt den festen Rückstand zweimal mit je 250 ml Ather auf. Man saugt ab und reinigt die Substanz vom Triäthylaminhydrochlorid durch zweibis dreimaliges Ausschütteln mit je 300 mm Chloroform. Die Substanz wird über PzOs getrocknet.
- Es wird aus Alkohol-Wasser umkristallisiert. F. 154 bis 155"C.
Claims (3)
- Patentansprüche: 1. Verfahren zur Herstellung von N,N-Bis-(ß-halogenäthyl)-phosphorsäureamidestern der allgemeinen Formel worin X ein Halogenatom, Y ein Sauerstoff- oder Schwefelatom, Z Wasserstoff oder ein Alkylrest mit gerader oder verzweigter Kette mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen, der eine oder mehrere gegebenenfalls verätherte Oxygruppen, Carboxyl-, Carbalkoxy-, Amino- oder substituierte Amino gruppen tragen kann, und n eine Zahl von 1 bis 3 ist, dadurch gekennzeichnet, daß man einen cyclischen Phosphoramidester der allgemeinen Formel worin X, Y, Z und n die oben angegebene Bedeutung haben, mit 1 Mol Wasser und einem Äquivalent Säure in Anwesenheit eines inerten organischen Lösungsmittels, gegebenenfalls unter Erhitzen, umsetzt, zu dem erhaltenen Reaktionsgemisch 1 Mol eines tertiären Amins zugibt und das entstandene Reaktionsprodukt aus dem Reaktionsgemisch in an sich bekannter Weise gewinnt.
- 2. Verfahren gemäß Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß man die Hydrolyse mit Chlorwasserstoffsäure durchführt.
- 3. Verfahren gemäß Anspruch 1 oder 2, dadurch gekennzeichnet, daß man zum Reaktionsgemisch Triäthylamin gibt.In Betracht gezogene Druckschriften: Angewandte Chemie, 70, 1958, S. 539 bis 544; Die Naturwissenschaften, 1958, S. 64 bis 66.
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