DE2642661A1 - Verfahren zur herstellung von alkyl- und acylphospholipiden - Google Patents
Verfahren zur herstellung von alkyl- und acylphospholipidenInfo
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Description
- Beschreibung
- zur Patentanmeldung der betreffend Verfahren zur Herstellung von Alkyl- und Acylphospholipiden Die Phospholipide, insbesondere die Phosphatidylcholine und Phosphatidyläthanolamine, sind als Bestandteile von pflanzlichen, tierischen Geweben sowie auch Human-Geweben weit verbreitet und von großer biologischer Bedeutung. Die Ätheranaloge dieser Fettsäureesterverbindungen, d.h. die O-Alkyl-Phospholipide, sind dagegen nur in relativ geringen Mengen in natürlichem Material vorhanden und ihre biologische Bedeutung ist noch nicht völlig geklärt. Diese Verbindungen, insbesondere das Phosphatidylcholin, sind von großem praktischem Nutzen in der pharmazeutischen und kosmetischen Industrie sowie in der Nahrungs- und Futtermittelindustrie.
- Insbesondere als Pharmazeutika oder als Emulgatoren finden sie vielseitige Verwendung. Aus natürlichen Quellen lassen sich jedoch nur Gemische der Phospholipide isolieren, deren Fettsäurebesetzung oder Alkyl-Substituenten von der Art des Rohstoffes abhängig sind. Gerade die Art dieser Reste ist aber von entscheidender Bedeutung für die Wirkung der Phospholipide.
- Es hat daher nicht an Versuchen gefehlt, definierte Phospholipide teil- oder vollsynthetisch darzustellen, siehe hierzu: A.J. Slotboom und P.P.M. Bonsen (1970) Chem. and Phys. of Lipids Band 5, Seiten 301-398 oder R.J. Jensen und R.E. Pitas (1976) Adv. Lipid Res., Seiten 213-247. Die bisher bekannten Methoden zur Synthese von Phospholipiden führen aber entweder nur zu gesättigten Verbindungen, weil zur Abspaltung einer Schutzgruppe, im Fall von Phenylphosphoryldichlorid, eine katalytische Hydrierung erforderlich ist, oder es entstehen in erheblichem Maße Nebenprodukte, da die bisher verwendeten Phosphorylierungsmittel, wie Phosphoroxytrichlorid oder Phosphoryldichlorid, als polyfunktionelle Reagenzien Mehrfachreaktionen eingehen können.
- Es wurde nun erkannt, daß man diese Schwierigkeiten vermeiden kann, indem man das Diacetoinendiol-cyclopyrophosphat als Phosphorylierungsreagens für die zu phosphorylierenden Ester- oder Ätherverbindungen des Glycerins oder Glykols benutzt. Hierbei werden als Zwischenprodukte Acetoindialkylphosphorsäureester erhalten, die dann leicht zur Phospholipidverbindung umgewandelt werden können.
- Erfindungsgemäß werden daher die Phospholipide der allgemeinen Formel worin R1, unabhängig voneinander, ein H-Atom oder ein niederer Alkylrest, vorzugsweise Methylrest, bedeutet, R2 ein unverzweigter, gesättigter oder ungesättigter Alkylrest mit 8 bis 22 Kohlenstoffatomen oder ein gesättigter und ungesättigter aliphatischer oder aromatischer Säurerest ist und R3 entweder für H oder für die Gruppe -CH2-O-R2 steht, wobei R2 die obige Bedeutung hat, in der Weise hergestellt, daß man diese Acetoindialkylphosphorsäureester unter milden Bedingungen hydrolysiert.
- Vorzugsweise wurden diese Verbindungen erhalten, indem man zunächst das Diacetoinendiol-cyclo-pyrophosphat (II) in einem inerten, trockenen, organischen Lösungsmittel, wie z.B. in einem chlorierten Kohlenwasserstoff, aliphatischen und aromatischen Kohlenwasserstoff oder in einem niederen Äther, löst oder suspendiert und mit einer äquimolaren Menge eines Alkohols der Struktur HO-CH2-CH2-R4, worin R4 ein Halogenatom oder eine Dialkylaminogruppe ist, bei Temperaturen zwischen -10 und 800C, vorzugsweise bei Raumtemperatur, umsetzt. Die Reaktionsdauer beträg-t dabei 2 bis 24 Stunden. Man kann zum Neutralisieren der entstehenden Säure einen organischen Protonenakzeptor, wie z.B, Pyridin oder Triäthylamin, zugeben. Die so entstehende Acetoinendiolcyclo-phosphorsäure-ß-R4-äthyl-esterverbindung (IIIa) wird von der entstandenen schweilöslichen Acetoinendiol-cyclophosphorsäure, bzw. deren Salz mit der organischen Base, abgetrennt Sie kann dann in reiner Form isoliert werden.
- Vorzugsweise wird sie jedoch noch in der Reaktionslösung unmittelbar weiter umgesetzt, indem sie unter den oben beschriebenen Bedingungen mit einem weiteren Alkohol der allgemeinen Formel R3-CH (OR2)-CB2-OH, worin R2 und R3 die oben angegebene Bedeutung haben, zur Reaktion gebracht wird, wobei unter Aufspaltung des cyclischen Phosphorsäureesters die Acetoin-dialkyl-phosphorsäuretriester entstehen. Diese Triesterverbindungen können aber auch in der Weise erhalten werden, ohne daß dadurch die Ausbeuten oder die Reaktionsbedingungen nachteilig beeinflußt werden, indem man das Diacetoinendiol-cyclo-pyrophosphat zuerst mit dem Alkohol R3-CH (OR2)-CH20H zur Reaktion bringt und dann mit dem zweiten Alkohol H0-CH2-CH2 R4 umsetzt.
- Das nachfolgende Formelschema veranschaulicht diese Reaktionen, worin beide alternativen Wege zur Herstellung der als Zwischenprodukt erhaltenen Phosphorsäuretriester verbindung (IV) gezeigt sind.
- Die so erhaltenen Phosphorsäuretriester (IV) können nun zu den Phospholipidverbindungen (1) durch Hydrolyse unter milden Bedingungen bei pH ca. 9 bis 10 umgewandelt werden, indem man vorzugsweise in einem Lösungsmittelgemisch aus Wasser, Acetonitril, Alkohol und Methylenchlorid oder Chloroform bei Temperaturen zwischen 200C und dem Siedepunkt des Lösungsmittelgemisches arbeitet. Dabei wird selektiv die Acetoninylgruppe abgespalten, wobei die Reaktionszeit in Abhängigkeit von der Reaktionstemperatur 6 bis 24 Stunden beträgt. Wenn in der erhaltenen Phosphorsäuretriesterverbindung (IV) der Subs-tituent R4 ein Halogenatom, z.B. Bromatom, ist, so wird die Hydrolyse mittels einer Stickstoffbase der Formel N(R1)3, worin R1 die oben angegebene Bedeutung hat, durchgeführt. Hierbei wird dann mit der Hydrolyse der Acetoingruppe gleichzeitig die Amino-bzw. Ammoniumgruppe in das Phospholipidmolekül eingeführt.
- Aus den Dialkyl-phosphatidyläthanolaminen können in bekannter Weise durch Alkylierung vorzugsweise durch Methylierungsmittel die Phosphatidylcholine erhalten werden Die erhaltenen Phospholipide der allgemeinen Formel I können durch Extraktion mit in Wasser nicht löslichen, organischen Lösungsmitteln aus den Reaktionsgemischen isoliert werden und sind durch in der organischen Chemie übliche Methoden, wie Chromatographie oder Umkristallisation aus geeigneten Lösungsmitteln, leicht zu reinigen und zu isolieren.
- Die Erfindung wird nachstehend anhand von Beispielen näher erläutert.
- Beispiel 1: 1.2-Di-O-Hexedecylqlycerin-3-phosphoryl-cholin 0,1 Mol Di-Acetoinendiol-cyclopyrophosphat werden in 200 ml trockenem CH2Cl2 gelöst und auf -100C abgekühlt. Dazu tropft man unter Kühlen und Rühren eine Lösung von 0,1 Mol Bromäthanol und 0,1 Mol Pyridin in 100 ml CH2Cl2. Nach beendeter Zugabe rührt man noch 30 Min. bei Raumtemperatur. Man dekantiert die Ätherlösung von dem gebildeten 01 ab, und engt am Rotationsverdampfer zu einem gelblichen 01 ein. Das Acetoinendiolcyclophosphorsäure-ß-Bromäthylester kann im Hochvakuum destilliert werden, wird aber zur weiteren Reaktion ohne Reinigung weiterverwendet. Man löst das ölige Produkt in 200 ml trockenem CH2Cl2, gibt 0,1 Mol 1.2-Di-Hexadecyl-glycerinäther zu und rührt bei Raumtemperatur 20 Stunden unter Feuchtigkeitsausschluß. Dann wird am Rotationsverdampfer zu einem nahezu farblosen, bei Raumtemperatur zu einem Feststoff erstarrendem, 01 eingeengt. Dieser Rückstand wird in 400 ml Chloroform, 400 ml Acetonitril und 800 ml Wasser suspendiert und 200 ml einer 33 %igew äthanollschen Trimethylaminlösung zugegeben und bei Raumtemperatur im verschlossenen Gefäß gerührt. Man verfolgt die Reaktion dünnschichtchromatographisch (Kieselgel, Laufmittel CHCl3/ Methanol/H20 wie 65/25/4). Nach beendeter Reaktion (ca. 2 Tage) wird am Rotationsverdampfer zur Trockne eingeengt. Man nimmt den farblosen Rückstand in CHCl3 auf, versetzt mit verdünnter Ameisensäure und gibt soviel Methanol zu, bis sich zwei Phasen abscheiden, Die Chloroformphase wird abgetrennt, mit 0,ln Natriumacetatlösung säurefrei gewaschen, über Na2S04 getrocknet, filtriert und zur Trockne eingeengt. Der Rückstand wird durch säulenchromatographie an Kieselgel, mit Chloroform mit steigendem Methanolanteil als Laufmittel, gereinigt. Man kristallisiert aus Äthylmethylketon um und erhält 47 % d.Th.
- IR in Kbr (cm ): 2920, 2850, 1465, 1240, 1090, 1060 NMR in CDCl3 (ppm): 3,21((% (CH3)3), 1,27(-CII2-) Beispiel 2: 1.2-Di-O-hexadecylnlycerin-3-phosphoryl-N.N-dimethyl-äthanolamin Jeweils 0,1 Mol Di-acetoinendiol-cyclopyrophosphat und Bromäthanol werden in 300 ml trockenem n-Hexan 1 Stde gerührt.
- Man saugt ab, gibt zum Filtrat 0,1 Mol 1.2-Di-hexadecylglycerinäther und rührt weitere 24 Stdn. Man engt zur Trockne ein und setzt den Rückstand analog zu Beispiel 1 mit 200 ml äthanolischen Dimethylamin um. Nach beendeter Reaktion wird aufgearbeitet und aus Äthylmethylketon umkristallisiert.
- IR (cm ): 2920, 2850, 1467, 1230, 1090, 1065 NMR (ppm): 2.89 (-N(CH3)2), 1,27 (-CH2-) C39H82NO6P (693.05): Ber.: C 67,59; H 12,07; N 2,02 Gef.: C 66,57; H 11,91; N 2,00 Beispiel 3: 1. 2-Di-O-hexadecylqlycerin-3-phosphoryl-N-methyl-äthanolamin 0,1 Mol Di-acetoinendiol-cyclopyrophosphat und 0,1 Mol Bromäthanol werden unter Zusatz von 0,1 Mol Pyridin in 300 ml Äther bei 0 0C zur Reaktion gebracht. Man saugt ab, zieht den Äther in Vakuum ab, löst den Rückstand in 200 ml CHCl3 (alkoholfrei) und läßt 2 Tage mit 1.2-Di-hexadecyl-glycerinäther reagieren. Man engt dann zur Trockne ein, und setzt den öligen Rückstand wie bei Beispiel 1 mit 200 ml äthanolischem Methylamin um, Nach beendeter Reaktion wird aufgearbeitet und aus Äthylmethylketon umkristallisiert.
- IR (cm 1): 2920, 2850, 1465, 1220, 1075 NMR (ppm): 2,74 1,29 (-CH2-) Beispiel 4: 1. 2-Di-O-Hexadecylqlycerin-3-phosphoryl-äthanolamin 0,1 Mol frisch destillierter Acetoinendiol-cyclophosphorsäureß-brom-äthylester (siehe Beispiel 1) wird in 200 ml CH2Cl2 gelöst und bei Raumtemperatur 24 Stdn mit 0,1 Mol 1.2-Dihexadecyl-glycerin-äther gerührt. Man engt dann zur Trockne ein und setzt den obigen Rückstand wie bei Beispiel 1 mit 200 ml konzentriertem Ammoniak um. Nach beendeter Reaktion wird aufgearbeitet und aus Äthylmethylketon umkristallisiert.
- IR (cm ): 2920, 2850, 1465, 1225, 1100, 1075 NMR (ppm): 4,5 - 3,1 (-O-CH2-); 1,28 (-CH2-) Beispiel 5: l-O-Hexadecyläthylenqlskol-2-phosphoryl-cholin 0,1 Mol frisch destillierter Acetoinendiol-cyclophosphorsäureß-bromäthylester (siehe Beispiel 1) wird in 200 ml Toluol gelöst und bei Raumtemperatur 24 Stdn mit 0.1 Mol 1-Hexadecyläthylenglykoläther gerührt. Man engt zur Trockne ein, und behandelt den Rückstand wie in Beispiel 1 mit 200 ml äthanolischem Trimethylamin. Nach beendeter Reaktion wird aufgearbeitet und aus Äthylmethylketon umkristallisiert.
- IR (cm ): 2920, 2850, 1465, 1235, 1090, 1065 NMR (ppm): 3,23 ( M (CH3)3), 1,28 (-CH2-) Beispiel 6: 1.2-Di-0-(9.12cis-Octadecadienyl)qlycerin-3-phosphoryl-cholin Unter Stickstoff gibt man 0.1 Mol Acetoinendiol-cyclophosphorsäure-ß-bromäthylester und 0.1 Mol 1. 2-Di-(9. 12-octadecadienyl )glycerinäther in 200 ml Dichloräther zusammen und rührt 2 Tage bei Raumtemperatur. Man engt zur Trockne ein und behandelt den Rückstand unter Stickstoff wie in Beispiel 1 mit 200 ml äthanolischem Trimethylamin. Nach beendeter Reaktion wird aufgearbeitet und die Substanz durch Säulenchromatographie an Kieselgel, als leicht gelbliche, amorphe, nicht kristallisierende Masse,-rein erhalten.
- IR (cm ): 3010, 2920, 2860, 1460, 1240, 1090, 1060 NMR (ppm): 5,35 (-C=C-), 3,38 ( ffi (CH3)3), 2,77 (=C-'CH2 C=), HH 1,31 (-CH2-) Beispiel 7: 1.2-Dipalmitoyl-3-phosphoryl-cholin Jeweils 0.1 Mol Di-acetoinendiol-cyclopyrophosphat und Bromäthanol werden in 300 ml trockenem Äther 1 Stde gerührt. Man saugt ab, gibt zum Filtrat 0,1 Mol 1.2-Dipalmitoyl-glycerin und rührt weitere 2 Tage. Man engt zur Trockne ein und setzt den Rückstand wie in Beispiel 1 mit 200 ml äthanolischem Trimethylamin um. Nach 1 Tag wird aufgearbeitet und aus Aceton umkristallisiert.
- IR (cm ): 2920, 2855, 1740, 1470, 1245, 1225, 1095 NMR (ppm): 3,28 (-k(CH3)3), 2,3 (-O-CO-CH2-), 1,29 (-CH2-) Beispiel 8: 1.2-Dihexadecylqlycerin-3-phosphoryl-N.N-dimethyl-äthanolamin 25 m Mol Di-Acetoinendiol-cyclopyrophosphat werden in 200 ml trockenem Äther suspendiert, 25 m Mol 1.2-Dihexadecyl-glycerinäther zugegeben und 4 Stdn bei Raumtemperatur unter Feuchtigkeitsausschluß gerührt. Die gebildete Acetoinendiol-cyclophosphorsäure wird abfiltriert. Zum Filtrat gibt man 50 m Mol Dimethylaminoäthanol und rührt bei Raumtemperatur 20 Stdn unter Feuchtigkeitsausschluß. Dann wird am Rotationsverdampfer zu einem Öl eingeengt. Dieses wird in 300 ml Acetonitril/Wasser (1/2) eingerührt, mit 25 m Mol Na2CO3 versetzt und 6 Stdn bei 600C gerührt. Man läßt abkühlen, schüttelt mit CHCl3 aus und wäscht die Chloroformphase nacheinander mit verdünnter Ameisensäure und 0,1 molarer Natriumacetat-Lösung. Die organische Phase wird am Rotationsverdampfer zur Trockne eingeengt und aus Aceton umkristallisiert. Man erhält 39 % d.Th. Substanz, die mit der aus Beispiel 2 identisch ist.
- IR (cm ): 2920, 2850, 1465, 1230, 1100, 1080 Beispiel 9: 1.2-Dipalmitosl-3-phosphoryl-N.N-dimetLyl-äthanolamin 25 m Mol Di-acetoinendiol-cyclopyrophosphat werden in 100 ml trockenem CH2Cl2 gelöst und 25 m Mol 1.2-Dipalmitoylglycerin und 25 m Mol Pyridin, in 100 ml CH2C12 gelöst, bei OOC zugetropft. Nach 2 Stdn bei Raumtemperatur wird abgesaugt und zum Filtrat 50 m Mol frisch destillierter Dimethylamino-äthanol gegeben und 1 Tag bei Raumtemperatur gerührt. Man engt im Vakuum zur Trockne ein, hydrolisiert und arbeitet auf wie im Beispiel 8.
- Die Substanz wird aus Aceton umkristallisiert.
- IR (cm 1): 2920, 2850, 1740, 1465, 1243, 1090 NMR: 2,93 (-N(CH,)3) 23(-0-CO-CH CH2-), 1,28 (-CH2-) Beispiel 10: 1.2-Di-O-octylglycerin-3-phosphoryl-cholin 0,1 Mol Di-Acetoinendiol-cyclopyrophosphat werden mit 0,1 Mol 1.2-Dioctylglycerinäther in 200 ml trockenem Äther 3 Stdn gerührt. Man saugt ab und gibt zum Filtrat jeweils 0,1 Mol Bromäthanol und Pyridin. Nach 1 Tag Reaktion bei Raumtemperatur wird zur Trockne eingeengt und das zurückbleibende Öl wie bei Beispiel 1 beschrieben mit 200 ml äthanolischem Trimethylamin umgesetzt. Man arbeitet auf und kristallisiert aus Aceton um.
Claims (4)
- P a t e n t an 5 p r üch e Verfahren zur Herstellung von Alkyl- und Acylphosphoden der allgemeinen Formel wobei R1, unabhängig voneinander, ein H-Atom oder ein niederer n-Alkylrest mit 1 bis 4-C-Atomen ist, R2 ein unverzweigter, gesättigter oder ungesättigter Alkylrest mit 8 bis 22 C-Atomen, oder ein gesättigter oder ungesättigter aliphatischer oder aromatischer Säurerest bedeutet und R3 entweder ein H-Atom oder die Gruppe -CH2-OR2 ist, dadurch g e k e n n z e i c h -n e t , daß man einen Acetoin-dialkyl-phosphorsäureester der allgemeinen Formel worin R4 ein Halogenatom oder die Gruppe -NR1)3 bedeutet und R1, R2 und R3 die oben angegebene Bedeutung haben, in Gegenwart eines organischen Lösungsmittels unter milden Bedingungen bei pH ca. 9 bis 10 und bei Temperaturen von 200C bis zum Siedepunkt des Lösungsmittels hydrolysiert, wobei,im Falle daß R4 ein Halogenatom ist, die Hydrolyse in Gegenwart eines Amins der Formel N(R1)3 durchgeführt wird, worauf man gegebenenfalls mit üblichen Alkylierungsmitteln die Quaternierung der Aminogruppen zur Phosphadidylcholinverbindung vornimmt.
- 2. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch g e k e n n -z e i c h n e t , daß man als Lösungsmittel ein Gemisch aus Chloroform oder Methylenchlorid, Acetonitril, Wasser und Alkohol verwendet.
- 3. Verfahren nach Anspruch 1 oder 2, dadurch g e -k e n n z e i c h n e t , daß man die Hydrolyse bei 20 bis 600C durchführt.
- 4. Verfahren nach Anspruch 1 bis 3, dadurch g e -k e n n z e i c h n e t , daß man einen Acetoindialkylphosphorsäureester verwendet, der durch Reaktion von Diacetoinendiol-cyclo-pyrophosphat in einem trockenen, inerten organischen Lösungsmittel mit einem Alkohol der Formel HO-CH2-CH2-R4 und dann mit einem weiteren Alkohol der Formel HO-CH2-CH(OR2)-RD oder in umgekehrter Reihenfolge erhalten wurde.
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Cited By (8)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| DE2819259A1 (de) * | 1977-05-02 | 1978-11-09 | Plessey Handel Investment Ag | Verbindungsvorrichtung fuer lichtleitfasern |
| EP0061872A1 (de) * | 1981-03-30 | 1982-10-06 | Takeda Chemical Industries, Ltd. | Äthylenglykolderivate, ihre Herstellung und Verwendung |
| EP0069968A2 (de) * | 1981-07-11 | 1983-01-19 | Roche Diagnostics GmbH | Phospholipide, Verfahren zu deren Herstellung und diese Verbindungen enthaltende Arzneimittel |
| US4444766A (en) * | 1980-10-21 | 1984-04-24 | Boehringer Mannheim Gmbh | Sulfur-containing phospholipid compounds and therapeutic compositions |
| US4551532A (en) * | 1980-05-08 | 1985-11-05 | Takeda Chemical Industries, Ltd. | Ethylene glycol derivatives having anti-protozoan, anti-fungal and anti-tumor activity |
| US4562005A (en) * | 1983-04-04 | 1985-12-31 | Takeda Chemical Industries, Ltd. | 2-Methoxypropyl phosphate derivatives |
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-
1976
- 1976-09-22 DE DE19762642661 patent/DE2642661C2/de not_active Expired
Non-Patent Citations (1)
| Title |
|---|
| NICHTS-ERMITTELT * |
Cited By (10)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| DE2819259A1 (de) * | 1977-05-02 | 1978-11-09 | Plessey Handel Investment Ag | Verbindungsvorrichtung fuer lichtleitfasern |
| US4551532A (en) * | 1980-05-08 | 1985-11-05 | Takeda Chemical Industries, Ltd. | Ethylene glycol derivatives having anti-protozoan, anti-fungal and anti-tumor activity |
| US4444766A (en) * | 1980-10-21 | 1984-04-24 | Boehringer Mannheim Gmbh | Sulfur-containing phospholipid compounds and therapeutic compositions |
| EP0061872A1 (de) * | 1981-03-30 | 1982-10-06 | Takeda Chemical Industries, Ltd. | Äthylenglykolderivate, ihre Herstellung und Verwendung |
| EP0069968A2 (de) * | 1981-07-11 | 1983-01-19 | Roche Diagnostics GmbH | Phospholipide, Verfahren zu deren Herstellung und diese Verbindungen enthaltende Arzneimittel |
| EP0069968B1 (de) * | 1981-07-11 | 1985-11-21 | Roche Diagnostics GmbH | Phospholipide, Verfahren zu deren Herstellung und diese Verbindungen enthaltende Arzneimittel |
| US4562005A (en) * | 1983-04-04 | 1985-12-31 | Takeda Chemical Industries, Ltd. | 2-Methoxypropyl phosphate derivatives |
| CZ308596B6 (cs) * | 2017-04-03 | 2020-12-23 | Ústav molekulární genetiky AV ČR, v. v. i. | Deriváty fosfolipidů a jejich použití jako léčiva |
| WO2019025324A1 (en) * | 2017-08-03 | 2019-02-07 | Karl-Franzens-Universität Graz | ANALOGUES OF PHOSPHOLIPIDS |
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Also Published As
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