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Die Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung von Kephalinen und Kephalin analogen Verbindungen und Phosphatidylglykolverbindungen und deren Analogen, welches dadurch gekennzeichnet ist, dass an einer phosphororganischen Ringverbindung der allgemeinen Formel
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worin R den Rest eines ein- oder mehrwertigen primären oder sekundären aliphatischen Alkohols bedeutet, welcher halogeniert sein und/oder eine oder mehrere aliphatische Ester- oder Äther- gruppen mit 1 bis 26 C-Atomen in der Seitenkette aufweisen kann, die auch Kohlenstoff-Kohlenstoff- - Mehrfachbindungen enthalten können, wobei der Rest R insgesamt wenigstens 6 C-Atome enthält, wenn er sich von einem einwertigen Alkohol ableitet, und wenigstens 3 C-Atome enthält, wenn er sich von einem mehrwertigen Alkohol ableitet,
X und X. unabhängig voneinander je ein Sauerstoffatom, die Gruppe-NH-oder N-Niedrigalkyl mit 1 bis 6 C-Atomen und n die Zahl 2,3 oder 4 bedeuten, eine hydrolytische Ringspaltung unter Katalyse mit Protonen oder Hydroxylionen durchgeführt wird.
Eine Abänderung des erfindungsgemässen Verfahrens ist dadurch gekennzeichnet, dass zur Herstellung von Bromalkylestern von Phosphatidsäuren und analogen Verbindungen die Ringspaltung mittels Halogeniden durchgeführt wird.
Nach den bisher bekannten Verfahren zur Herstellung von Phospholipiden liess sich die Kephalinreihe mit den niedrigsten Ausbeuten erhalten. Bei der Kephalinbildung muss eine Veresterung des Äthanolamins an der Hydroxylgruppe erfolgen, was bisher stets die Verwendung einer Schutzgruppe an der Aminogruppe erforderte, die später wieder abgespalten wird. Hiedurch wurde nicht nur die Zahl der erforderlichen Arbeitsschritte erhöht, sondern auch die Ausbeute erheblich verringert.
Th. Bersin et al (Hoppe-Seylers, Zeitschrift für physiologische Chemie, 269, S. 250/251) beschrieben bereits das Äthanolaminphosphorylchlorid, eine cyclische Verbindung, die durch Umsetzung von Äthanolamin-hydrochlorid mit Phosphoroxy-trichlorid gebildet wurde. Bei der Ringspaltung bildete sich jedoch nicht das gesuchte Phosphatid, sondern eine stickstofffreie Substanz, die als Pyrophosphorsäureester eines Acetals identifiziert wurde.
Die US-PS Nr. 3, 463, 813 betrifft Verbindungen vom Typ
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n = 2, 3, die nach der US-PS Nr. 3, 304, 270 zu Polymeren vom Typ
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umgesetzt werden.
Diese Patentschriften betreffen jedoch nicht ein Verfahren zur Herstellung von Kephalinen und Kephalin analogen Verbindungen durch eine Spaltung des Phospholanringes (Triesters) zum
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entsprechenden Phosphorsäurediester bzw. Phosphorsäureamidester
Die Ausgangsverbindungen der allgemeinen Formel (I) für das erfindungsgemässe Verfahren sind neu und werden nach dem in der AT-PS Nr. 368166 beschriebenen Verfahren erhalten.
Beispiele für Reste R sind nachfolgende zusammengestellt. Zur besseren Übersicht sind die Beispiele in Gruppen unterteilt. Gruppe A umfasst Reste einwertiger Alkohole, wie Hexanol, Decanol, Hexadecanol, Eicosanol und Hexeicosanol sowie Cyclohexanol und entsprechende Verbindungen,
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chlorid in Verbindungen der Formel (II) überführen.
Gruppe B beinhaltet Reste von Verbindungen, die durch Monosubstitution von Alkandiolen unter Verätherung oder Veresterung entstanden sind, wie Acetylglykol, Äthylglykol, Decanoylglykol, Decylglykol, Hexadecanoylglykol, Hexadecylglykol, Eicosanoylglykol, Eicosylglykol und ent-
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kannte Weise leicht dargestellt werden können.
Gruppe C umfasst Reste von Verbindungen, die ebenfalls auf Alkandiolen aufgebaut sind, die aber säurelabile Äthergruppierungen wie beispielsweise den Trityl- oder Tetrahydropyranolrest
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Gruppe D umfasst ebenfalls Reste von Verbindungen, die auf Alkandiolen aufgebaut sind, die aber Äthergruppierungen enthalten, die durch katalytische Hydrogenolyse wieder entfernt werden
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diese Verbindungen können leicht auf bekannte Weise hergestellt werden.
Gruppe E umfasst Reste von Verbindungen, die auf dem Glyceringrundgerüst aufgebaut sind und zwei Alkoholfunktionen wie bei Gruppe B substituiert haben, wie Reste von 1, 2-Dirnethylgly- cerin, 1, 3-Dimethylglycerin, 1, 2-Diacetylglycerin, 1, 3-Diacetylglycerin und 1, 2-Diäthylglycerin, 1, 3-Diäthylglycerin sowie entsprechende Ester mit höheren Fettsäureestern wie Caprinsäure, Laurinsäure, Palmitinsäure, Arachinsäure, Ölsäure und Linolsäure, oder Äther mit höheren Alkylresten, wie Decyl-, Hexadecyl-, Hexacosyl- sowie die gemischten Ester, Äther oder Ester-Äther-Verbindungen. Die entsprechenden Ausgangsprodukte sind nach bekannten Verfahren herstellbar.
Gruppe F umfasst Reste von Glycerinderivaten, die säurelabile Gruppen, wie Ditritylreste, also z. B. 1, 3-Ditritylglycerin oder 1, 2-Isopropylidenglycerin, enthalten.
Gruppe G umfasst Reste von Verbindungen, die auf Glycerin aufgebaut sind, die aber, wie bei Gruppe D, Äthergruppierungen enthalten, die durch katalytische Hydrogenolyse wieder ent-
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Gruppe H umfasst Reste von Verbindungen des Typs B und E, jedoch mit Polyalkoholen als Grundgerüst. Ein n-Polyol enthält dabei stets n-l-Substituenten und eine freie Hydroxylgruppe, die dann mit Phosphoroxychlorid umgesetzt werden kann. Beispiele für geeignete Polyalkohole sind Erythrit, Arabit, Xylit und Adonit, Mannit, Sorbit und Dulzit.
Gruppe I besteht aus Resten von Verbindungen des Typs C und F auf Basis von Polyalkoholen, die wieder säurelabil sind. Dabei sind in einem n-Polyol n-1-Gruppen geschützt, d. h. eine freie primäre oder sekundäre Alkoholgruppe ist vorhanden, die wieder zur Umsetzung mit Phosphoroxychlorid zur Verfügung steht.
Gruppe J umfasst Reste von Verbindungen des Typs D und G, die Äthergruppierungen enthalten, die durch katalytische Hydrogenolyse wieder entfernt werden können.
Gruppe K umfasst sonstige biologisch und pharmazeutisch interessante Alkohole, die eine primäre oder sekundäre Hydroxylgruppe enthalten, wie z. B. Cholesterin, Retinol, Androsteron, Ergosteron u. a. Steroidalkohole, Isoprenoidalkohole und Carotenoidalkohole.
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Geeignete Lösungsmittel zur Herstellung der Ausgangsverbindungen 1 sind jene, welche Ver- bindungen der allgemeinen Formel (II) und (III) der genannten AT-PS in vernünftigen Mengen gut auflösen, in denen aber anderseits das bei der Reaktion gebildete Hydrochlorid der tertiären
Base unlöslich ist. Auf diese Weise können die Hydrochloride der verwendeten Basen leicht ent- fernt und über ihre Menge die Vollständigkeit der Reaktion überprüft werden. Pro Mol der Ring- verbindungen entstehen 2 Mol an Hydrochlorid der tertiären Base. Bevorzugt werden deshalb
Toluol, Benzol, Hexan, Tetrahydrofuran, Dioxan, Diäthyläther und Diisopropyläther sowie Gemische davon verwendet, da diese Lösungsmittel beide genannten Kriterien erfüllen.
Es finden aber auch
Lösungsmittel wie Trichloräthylen, Methylchlorid, Tetrachlorkohlenstoff und Chloroform Verwendung, die jedoch das anfallende Hydrochlorid der tertiären Base zum Teil in beträchtlicher Menge lösen.
Die Umsetzung wird zweckmässig in einem molaren Verhältnis von 1 : 1 bis 1 : 1, 5 in einem ge- eigneten Lösungsmittel oder Lösungsmittelgemisch durchgeführt bei einer Temperatur, die durch den Siedepunkt und den Gefrierpunkt des betreffenden Lösungsmittels begrenzt ist. Das Produkt wird normalerweise nach 0, 5 bis 6 h isoliert und, wenn nötige gereinigt.
Die Umsetzung erfolgt vorzugsweise in Gegenwart eines oder mehrerer basischer Amine als
Katalysatoren. Geeignet sind tertiäre aliphatische oder aromatische Amine, die in einem molaren
Verhältnis Verbindung II : Amin wie 1 : 3 bis 1 : 6 eingesetzt, also im Überschuss zugesetzt werden.
Bevorzugt verwendete Basen sind Trimethylamin, Triäthylamin und Pyridin, da hier überschüssige
Base leicht im Wasserstrahlvakuum entfernt werden kann. Es finden z. B. aber auch Tripropylamin und Tributylamin sowie Chinolin Verwendung. Hier sind jedoch die Hydrochloride besser löslich und die höheren Siedepunkte erschweren die Entfernung der überschüssigen Base.
Da die Reaktion zwischen den Verbindungen der allgemeinen Formel (II) und (III) sehr rasch abläuft, empfiehlt es sich, bei Beginn der Reaktion zu kühlen. Bevorzugt wird die Reaktion bei 0 bis 10 C begonnen ; nach 15 bis 60 min wird das Reaktionsgemisch auf 30 bis 60 C erhitzt und nach 2 bis 10 h aufgearbeitet. Es können aber auch höhere Temperaturen angewendet wer- den, ebenso wie noch niedrigere Temperaturen, soweit bei den verwendeten Lösungsmitteln dann noch eine ausreichende Löslichkeit der verschiedenen Komponenten vorliegt.
Die Verbindungen der allgemeinen Formel (II) und (III) werden miteinander in einem molaren Verhältnis von (II) : (III) wie 1 : 1 bis 1 : 1, 5 umgesetzt. Bevorzugt wird ein leichter Überschuss von (III) gegenüber (II), also etwa 1 : 1, 1. Üblicherweise führt ein Überschuss an (III) nicht zu störenden Nebenreaktionen, er garantiert aber die vollständige Umsetzung von (II).
Auf Grund des überraschend glatten Ablaufes dieses Verfahrens bilden sich praktisch keine Nebenprodukte und die Verbindungen der Formel (I) fallen in hoher Reinheit an.
In vielen Fällen lassen sie sich leicht kristallisieren. Dabei werden bevorzugt Lösungsmittel wie Alkane oder Diisopropyläther verwendet, die die Verbindungen bei Siedetemperatur gut lösen, bei OOC aber kaum. Auch Lösungsmittel, wie Aceton, Methyläthylketon und auch Acetonitril finden Verwendung.
Besonders stabil sind die 6gliedrigen Ringe, sowohl die stickstoffhaltigen als auch die stickstofffreien Ringe. Bei den 5gliedrigen Ringen sind diejenigen, die wenigstens einen Stickstoff im Ring enthalten, ebenfalls sehr stabil und lassen sich daher nicht nur gut isolieren, sondern auch einfach umkristallisieren und reinigen. Die stickstofffreien 5gliedrigen Ringe hingegen sind hydrolyseempfindlich und werden daher zweckmässig unter strengem Wasserausschluss hergestellt und aufbewahrt. Unter der Voraussetzung des Wasserausschlusses sind sie ebenfalls stabil.
Die so erhaltenen neuen Verbindungen stellen wertvolle Zwischenprodukte für die eingangs definierte, erfindungsgemässe Herstellung von Phospholipiden, insbesondere von Kephalinen und Phosphatidylglykol-Verbindungen sowie deren Analogen dar. Sie ermöglichen die Gewinnung derartiger Phospholipide in besonders einfacher Weise mit überlegener Reinheit und ermöglichen insbesondere die Herstellung derartiger Verbindungen ohne Verwendung von Schutzgruppen mit praktisch quantitativen Ausbeuten.
Neben der überraschend einfachen Reaktionsführung, die experimentell keinerlei Schwierigkeiten bereitet, ist auch die Vielzahl der herstellbaren Verbindungen, die teilweise erst mit Hilfe der Verbindungen der Formel (I) zugänglich werden, bestechend.
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Infolge der hohen Reinheit, mit der die Phospholipide erhalten werden können, erübrigt sich in aller Regel eine chromatographische Reinigung der Endprodukte.
Die Spaltung der Verbindungen der allgemeinen Formel (I) zu den erwähnten Phospholipiden erfolgt äusserst einfach durch Hydrolyse unter Protonen- oder Hydroxylionenkatalyse. Zu der
Durchführung der Hydrolyse wird die ringförmige Verbindung der allgemeinen Formel (I) zweck- mässig in einer Konzentration von 0, 1 bis 1 M in solchen organischen Lösungsmitteln aufgenommen, die mit Wasser zumindest teilweise mischbar sind. Gut bewährt haben sich Lösungsmittel wie 2-Pro- panol, 2-Butanol, Tetrahydrofuran oder Dioxan, aus denen die Spaltprodukte oft kristallin und rein anfallen. Es wurden aber auch Methanol, Äthanol, Propanol oder Methoxyäthanol verwendet.
Auch Mischungen können vorteilhaft sein, beispielsweise von Chloroform mit Methanol, Äthanol oder
2-Propanol. Dabei wird der zugesetzte Wasseranteil so berechnet, dass die Mischung einphasig bleibt. Auf sekundäre Alkohole wie 2-Propanol, 2-Butanol oder 2-Pentanol wird als Lösungsmit- tel besonders dann gerne zurückgegriffen, wenn die zu hydrolysierenden Ringverbindungen Fett- säureester mit sekundären Alkoholfunktionen enthalten, die sonst-beispielsweise besonders mit
Methanol - leicht unter Umesterung zersetzt werden.
Den nicht wässerigen Lösungen der Ringverbindungen setzt man dann Säure oder Lauge zu, um die Hydrolyse einzuleiten. Als Säuren haben sich besonders wässerige Ameisensäure, Essig- säure, Salzsäure oder Borsäure in Konzentrationen von 0, 1 bis 5 M bewährt. Die Spaltung wurde aber auch erreicht durch Einleiten von gasförmigem CO 2 in eine Lösung der Ringverbindung in
2-Propanol und Wasser. Wesentlich für die Hydrolyse ist, dass der pH-Wert der Reaktionslösung zwischen 2 und 6 liegt. Dann wird in jedem Fall der Ring so gespalten, dass sich ein Ester bil- det, der endständig eine substituierte oder unsubstituierte Aminogruppe trägt. Die Spaltgeschwin- digkeit hängt dabei direkt von der Protonenkonzentration bzw. -aktivität ab.
So ist unter Ver- wendung von Salzsäure die Hydrolyse nach etwa 10 min beendet, mit Borsäure sind etwa 2 h not- wendig. Die Spaltung verläuft dabei quantitativ in der angegebenen Richtung ohne Bildung von verunreinigenden Nebenprodukten. Als besonders günstig erwies sich die Verwendung von 20% niger
Essigsäure im Volumenverhältnis 1 : 1 mit Isopropanol als organisches Lösungsmittel.
Für Phosphorinane, also für 6-Ringe, nimmt allerdings die Hydrolyse mehr Zeit in Anspruch, da diese Ringe stabiler sind. Je nach pH-Wert kann die Reaktionszeit bis zur vollständigen Spaltung der Ringverbindungen zwischen 2 und 24 h variieren. Die Reaktionszeiten können hier abgekürzt werden durch Erhöhen der Temperatur bis zum Siedepunkt der verwendeten Lösungsmittelgemische.
Für die alkalische Spaltung werden die gleichen Lösungsmittel wie für die saure Spaltung verwendet. Als wässerige Phase werden bevorzugt schwach alkalische Carbonate verwendet, besonders bevorzugt 0, 1 bis 2 M Natriumcarbonatlösung. Wesentlich für die Hydrolyse ist, dass der PH-Wert der Lösung über 8 liegt, um eine Ringöffnung am Sauerstoff zu erhalten. Dann bildet sich bei der alkalisch katalysierten Spaltung ein Phosphorsäureamid, falls eine der Gruppen X und X 1 ein Stickstoffatom enthält. Wird daher beispielsweise als Verbindung der allgemeinen Formel (III) Äthanolamin verwendet, so bildet sich bei der alkalischen Spaltung endständig eine OH-Gruppe, bei der sauren Spaltung endständig die Aminogruppe.
Bei den Verbindungen mit endständiger OH-Gruppe, die durch die alkalische Hydrolyse erhalten werden, handelt es sich um eine neue Klasse von Phospholipiden, die besonders gute Emulgatoren darstellen.
Die phosphororganischen Ringverbindungen, die je nach Struktur, unterschiedlich rasch durch einfache Addition von einem Molekül Wasser in Phospholipide übergehen können, sind innere Phosphorsäureesteramide im Falle des Anhydro-kephalin, innere Phosphorsäurediester bei Anhydro- -phosphatidylglykol und innere Phosphorsäurediamide bei den N, N-Ringen. Auf Grund ihrer besonderen Struktur und der im Vergleich zu den Phospholipiden ausgezeichneten Löslichkeit in Ölen, Fetten oder Petroläthern kann erwartet werden, dass diese Moleküle besonders rasch und sehr effektiv resorbiert werden. Es können experimentell solche Verbindungen ausgewählt werden, die Wasser sehr langsam addieren, die also resorbiert werden, bevor die Umwandlung zum Phospholipid erfolgt.
Bei oraler Gabe kann man somit erreichen, dass die Verbindungen als Ring resorbiert und in der Blutbahn oder Zellmembran zu Phospholipiden hydrolysiert werden. Die Verbindungen sind ideale Transportmittel zur Applikation von Arzneimitteln, da die Ringverbindungen nach der
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Resorption in natürliche Phospholipide übergehen. Natürlich bietet sich hier auch die Möglichkeit, durch orale Gabe von Anhydro-kephalinen oder Anhydro-phosphatidylglykolen den Phospholipidspie- gel im Serum massiv zu beeinflussen. Es kann auch daran gedacht werden, die genannten Verbin- dungen als Plasmaersatzstoffe zu verwenden. Bei der Verwendung der Verbindungen als Transport- vesikel zur Verbesserung der Resorption von pharmazeutisch aktiven Substanzen oder von Proteinen ist eine weitere Eigenschaft dieser Verbindungen interessant.
Als Anhydro-phospholipide gehen diese Verbindungen nach Wasseraufnahme in Phospholipide über, die ja die Fähigkeit zur Selbst- organisation besitzen und sich aus diesem Grunde in Form von Vesikeln anordnen, die weiter als Transportvesikel für pharmazeutisch aktive Substanzen wirken können (Mikroverkapselung von
Pharmaka).
Natürlich müssen in gleichem Masse auch die Eigenschaften der Hydrolyseprodukte, also der
Phospholipide, angesprochen werden.
Natürlich vorkommende Phospholipide sind fettähnliche Triglyceride, die zwei langkettige
Fettsäuren und einen Phosphorsäurerest, an den noch eine Base gebunden ist, enthalten. Sie kom- men in allen tierischen und pflanzlichen Zellen, vor allem im Gehirn, Herz, in der Leber, im
Eidotter sowie in der Sojabohne, vor. Die wichtigsten, natürlich vorkommenden Phospholipide sind die Kephaline und Lecithine, in denen als Base Colamin bzw. Cholin auftritt.
Lecithine und Kephaline finden vielfach Verwendung, da sie kolloidale, oberflächenaktive, emulgierende, weichmachende, antioxydative, reinigende und physiologische Eigenschaften aufwei- sen. Als Naturprodukte sind sie ernährungsphysiologisch unbedenklich und damit vielen ähnlich wirkenden synthetischen Stoffen überlegen. Sie werden zur Margarine zugesetzt, um eine bessere Wasserbindung zu erreichen ; in Schokolade und Überzugsmassen bewirkt die Verwendung von Lecithinen eine schnellere und bessere Benetzung der Mischungsbestandteile, eine Verringerung der Viskosität und damit eine erhebliche Einsparung an teurer Kakaobutter. Gleichzeitig wird die Ranzidität und der"Fettreif"beim Lagern verhindert.
In Süsswaren verwendet man Lecithin zur Emulgierung von Sirup mit Fett. Es verhindert gleichzeitig das Ranzigwerden des Fettes und die Kristallisation des Zuckers. Backwaren lassen sich durch verbesserte Benetzung beim Mischen leichter verarbeiten. Man kann bis zu 20% des sonst benötigten Fettes einsparen und die Ausbeute durch bessere Wasserbindung bis zu 2% erhöhen.
Grosse Mengen an Sojalecithin werden auch Futtermitteln zugesetzt, da dadurch die Resorption der Nahrungsmittel im Darmkanal gefördert und zusammen mit Fisch und Fleischmehl der schädlichen Wirkung von Cholesterin entgegengewirkt wird.
In der Kosmetik und Seifenherstellung verbessern geringe Zusätze die Geschmeidigkeit und Resorption von Salben, Cremes, Zahnpasta, Seifen usw.
In der Leder- und Textilindustrie benutzt man Lecithinemulsionen wegen ihrer Antioxydanzwirkung als Hilfsmittel bei der Verarbeitung. In Anstrichmitteln verhindert das Lecithin das Absetzen der Pigmente und die Viskosität wird erniedrigt, wodurch sich eine bessere Verarbeitung ergibt. Es ist auch möglich, Druckfarben für Papier und Stoffe mit Lecithin zu verbessern. Bei Schädlingsbekämpfungen werden Lecithinemulsionen eingesetzt, da diese eine gute Stabilität und Haftfestigkeit besitzen.
Besondere Bedeutung haben die Lecithine und Kephaline kürzlich erlangt, da festgestellt wurde, dass sie bei der Zelloxydation und andern Zellvorgängen wichtige Funktionen ausüben. Die Funktion der Phospholipide im Zellstoffwechsel ist noch wenig aufgeklärt und deshalb besonders schwierig, da die isolierten Verbindungen nur in geringen Mengen erhalten werden und ihre Synthese mit grossen Schwierigkeiten verbunden ist. Die Synthese von Phospholipiden verläuft oft vielstufig und man erhält die gewünschten Produkte nur mit geringen Ausbeuten (vgl. A. J. Slotbohm und P. P. M. Bonsen, Chem. Phys. Lipids [1970], S. 301).
Lecithin und Kephalin werden aus Naturprodukten, z. B. aus Eigelb, Hirnsubstanz, Rückenmark und Sojabohnen gewonnen. Die Handelsprodukte besitzen sehr unterschiedliche Eigenschaften und dadurch wird der Einsatz des Lecithins und Kephalins bei den verschiedenen Anwendungen oft durch den unterschiedlichen Gehalt an Phospholipiden schwierig.
Der Erfindung lag daher die Aufgabe zugrunde, ein Syntheseverfahren für Phospholipide zu
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schaffen, das einfach und leicht durchzuführen ist, ohne dass teure Ausgangsmaterialien einge- setzt werden müssen. der Erfindung lag ausserdem die Aufgabe zugrunde, neue Verbindungen zu schaffen, die ähnlich wie die natürlich vorkommenden Phospholipide gebaut sind und durch eine
Kombination von lipophilen und hydrophilen sowie von sauren und basischen Gruppen im gleichen
Molekül ähnliche oder bessere Eigenschaften im Vergleich zu natürlich vorkommenden Phospholipiden besitzen.
Die gemäss der Erfindung hergestellten synthetischen Phospholipide sind wertvoll für die Ver- wendung als Stabilisatoren für Enzympräparation als Emulgatoren und als Arzneimittel.
Die erfindungsgemäss hergestellten Verbindungen können überall dort eingesetzt werden, wo auch die natürlichen Phospholipide verwendet werden.
Die erfindungsgemäss erhältlichen Verbindungen haben wertvolle pharmakologische Eigenschaf- ten. Die lecithinanalogen Verbindungen besitzen als stark oberflächenaktive Stoffe einen grossen
Einfluss auf natürliche Zellmembranen und auf die Permeabilitätsverhältnisse in Biomembranen.
Bedingt durch die ausgeprägte Grenzflächenaktivität verursachen die erfindungsgemäss er- hältlichen Verbindungen mit nur einer Alkylkette bei peroraler oder intraperitonealer Gabe an
Warmblüter eine Änderung der Eigenschaften von Zellmembranen. Bei höheren Konzentrationen wer- den zytolytische Phänomene beobachtet. Bei sublytischen Dosen werden Änderungen von Zell- membranen hervorgerufen. Verbindungen mit gesättigten Fettsäureestern oder Alkyläthern von 16 und mehr Kohlenstoffatomen, beispielsweise Palmitinsäure oder Hexadecyläther, sind immunologische
Adjuvantien, während bei Kettenlängen von weniger als 14 Kohlenstoffatomen eine Hemmung (Immuno- - Suppressant-Action) des Immunoapparats beobachtet werden konnte.
Diese Ergebnisse wurden mit Phosphorsäurecholin- und -äthanolaminestern sowie mit den entsprechenden Phosphorylglykolen be- obachtet. Die immunologische Adjuvanswirkung äussert sich in einer generellen Erhöhung des Anti- körperspiegels.
Die umfassenden Strukturvarianten, die am Lysophospholipidmolekül vorgenommen werden, führten zu wirksameren Adjuvantien.
Phospholipidabhängige Enzyme in Zellmembranen enthalten natürliche Phospholipidgemische mit einer grossen Anzahl ungesättigter Fettsäuren. Die Stabilisierung solcher Enzympräparationen ist wegen der Instabilität der ungesättigten Fettsäuren in Gegenwart von Sauerstoff schwierig.
Solche Enzympräparationen können jedoch delipidisiert werden, wobei sie ihre enzymatische
Aktivität verlieren. Die Reaktivierung der Enzyme kann mit den erfindungsgemäss erhältlichen
Phospholipiden erreicht werden, die keine ungesättigten Fettsäurereste enthalten. Die Reaktivierung ist möglich, wenn das Phospholipid in einem geeigneten Verhältnis mit der erfindungsgemäss erhaltenen Verbindung vermischt wird. Es ist somit möglich, phospholipidabhängige Enzyme zu reaktivieren und zu stabilisieren.
Nach Auffassung verschiedener Autoren werden die Hybridbildung und die Zellfusion durch Lysolecithin induziert. So können ähnlich wie mit Sendai Virus Zellhybride erzeugt werden. Zum Nachteil ist dabei die grosse zytolytische Aktivität der bei diesen Untersuchungen verwendeten Lysolecithine aus Eilecithin. Durch die erfindungsgemäss erhältlichen Verbindungen mit fein abgestufter zytolytischer Aktivität können Zellfusionsexperimente optimiert werden, d. h. die Zytolyse kann vermieden werden.
Die erfindungsgemäss erhältlichen Verbindungen sind-wie oben bereits angegeben wurdedurch die Kombination von lipophilen und hydrophilen sowie von sauren und basischen Gruppen im gleichen Molekül gute Emulgatoren und bilden stabile Emulsionen zwischen PH 0 und 11. Sie können daher mit Vorteil in Waschmitteln verwendet werden. Sie besitzen zusätzlich den weiteren Vorteil, dass sie auf Grund ihrer engen Verwandtschaft mit natürlichen Phosphatiden auf biologische Weise abgebaut werden können und dass so Umweltverschmutzungsprobleme vermieden werden.
Besonders interessant in diesem Zusammenhang sind auch Verbindungen, die in der Natur nicht vorkommen, beispielsweise Phospholipide, die durch alkalische Hydrolyse von Oxaza-1, 3, 2- - phospholanen entstehen. Das ist eine neue Klasse von Phospholipiden mit ausgezeichneten Emulgatoreigenschaften. Interessant ist besonders, dass die veränderte Struktur - Phosphorsäureamid statt Phosphorsäureester - zu einer veränderten Reaktivität gegenüber Phospholipasen führt. Entsprechende Beobachtungen gelten für Diaza-l, 3, 2-phospholane und -phosphorinane.
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Das genannte Verfahren ermöglicht in der Kephalin-Lecithinreihe die Darstellung aller Vertreter unterschiedlichen Methylierungsgrades. Kephaline und N-Methyl-kephaline werden dabei direkt über N. O-Ringverbindungen durch anschliessende Hydrolyse erhalten. N, N-Dimethyl-kephaline und Lecithine werden über die ss-Bromäthylester synthetisiert, die durch Natriumbromidöffnungen von 0, 0-Ringen zugänglich sind. Die Überführung der ss-Bromäthylester in N, N-Dimethyl-kephaline und Lecithine ist bekannt.
Die genannten Verfahren bieten elegante Möglichkeiten zur Darstellung Isotopen-markierter Verbindungen in hohen Ausbeuten.
Die folgenden Beispiele erläutern die Erfindung und beschreiben auch die Herstellung von Ausgangsverbindungen. Sie sind eingeteilt nach Darstellungsverfahren, die allgemein gelten, jedoch für ein spezielles Beispiel ausgeführt sind ; die Beispiele sind auf Grund der chemischen Struktur von R in die Gruppen A bis K unterteilt.
Eine weitere Unterteilung erfolgt nach den Reaktionsbedingungen : I für Umsetzung der Aminoalkohole, II der Diamine, III der Diole mit Monoalkyl-phosphorsäuredichloriden ; IV Darstellung der Monoalkyl-phosphorsäuredichloride aus sekundären Alkoholfunktionen, V aus Verbindungen mit säurelabilen Schutzgruppen und VI aus primären Alkoholen in direkter Nachbarschaft zu einem Fettsäureester mit sekundärem Alkohol.
Gruppe A
Verfahren I für Umsetzungen mit Aminoäthanol, Aminopropanol oder Aminobutanol sowie den entsprechenden N-Alkylverbindungen : a) 10 ml Toluol werden mit 6, 6 g POCl3 (0, 044 Mol) versetzt. Unter Rühren werden bei 0 bis 5 C 6, 3 g Decanol (0, 04 Mol) in 40 ml Tetrahydrofuran und 9 g Triäthylamin (0, 09 Mol) zugegeben. Mit 10 ml Tetrahydrofuran wird nachgespült. Die Reaktion ist nach 30 min vollständig. Man versetzt das Reaktionsgemisch nun mit 2, 9 g (0, 048 Mol) Äthanolamin in 40 ml Tetrahydrofuran und 12 g Triäthylamin (0, 12 Mol) und wäscht
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hydrochlorid) abgesaugt, das Filtrat eingeengt und der Rückstand umkristallisiert oder auch direkt weiter verarbeitet (s.
Ringöffnung). b) Zu 10 ml Trichloräthylen werden 6, 6 g POCIs (0, 044 Mol) gegeben. Unter starkem Rühren bei 0 bis 5 C versetzt man mit einer Lösung von 9, 7 g Hexadecanol (0, 04 Mol) in 40 ml
Trichloräthylen und 7 g Pyridin (0, 09 Mol). Man spült mit 10 ml Trichloräthylen nach und erwärmt 20 min auf 20 C, wonach die Reaktion vollständig ist (Dünnschichtchroma- tographie). Man kühlt das Reaktionsgemisch mit einem Wasserbad auf 10 C und versetzt mit 2, 9 g Äthanolamin (0, 048 Mol) in 75 ml Tetrahydrofuran und 12 g Pyridin (0, 15 Mol).
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Filtrat im Vakuum ein und kristallisiert den Rückstand aus Hexan um oder verarbeitet ihn direkt weiter (s. Ringöffnung).
Verfahren II für Umsetzungen mit Diaminoäthan, 1, 3-Diaminopropan oder 1, 4-Diaminobutan sowie den entsprechenden N-Alkylverbindungen :
Zu 10 ml Tetrachlorkohlenstoff werden 6, 6 g Phosphoroxychlorid (0, 044 Mol) gegeben. Das Phosphorylierungsgemisch wird bei 20 C unter Rühren mit 11, 9 g Eicosanol (0, 04 Mol) gelöst in 40 ml Dioxan und 12 g Triäthylamin (0, 12 Mol), versetzt. Mit 10 ml Dioxan wird nachgewaschen.
Man erwärmt für 30 min auf 30 C und kühlt dann mit einem Wasserbad auf 10 C. Man versetzt das Reaktionsgemisch mit 2, 9 g 1, 2-Diaminoäthan (0, 048 Mol) in 40 ml Dioxan und 13 g Triäthylamin (0, 013 Mol). Mit 10 ml Dioxan wird nachgewaschen und das Reaktionsgemisch für 60 min auf 300C erwärmt. Man saugt vom Niederschlag ab (Triäthylaminhydrochlorid), engt das Filtrat ein und kristallisiert um oder verwendet den Rückstand direkt weiter (s. Ringöffnung).
Verfahren III für Umsetzungen mit Glykol, Propandiol- (1, 3) oder Butandiol- (1, 4) :
Zu 10 ml Diisopropyläther werden 6, 6 g POCIa (0, 044 Mol) gegeben. Das Phosphorylierungsgemisch wird unter Rühren bei 200C mit 10, 8 g Octadecanol (0, 04 Mol) in 40 ml Äthylmethylketon
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und 12 g Triäthylamin (0, 12 Mol) versetzt. Man spült mit 10 ml Äthylmethylketon nach. Die Reaktion ist nach 30 min vollständig. Man versetzt nun das Reaktionsgemisch mit 3, 0 g Glykol (0, 048 Mol) gelöst in 40 ml Äthylmethylketon und 13 g Triäthylamin (0, 13 Mol) und erwärmt auf 40 C. Nach 60 min ist die Reaktion abgeschlossen. Man entfernt das ausgefallene Triäthylaminhydrochlorid durch Absaugen und engt das Filtrat ein.
Der Rückstand wird umkristallisiert oder auch direkt weiter umgesetzt (s. Ringöffnung).
Beispiele für Gruppe A
Primäre Alkohole werden nach den Verfahren I bis III umgesetzt ; sekundäre Alkohole nach dem Verfahren IV (unter Gruppe B beschrieben).
Nach I) 1) 2-Decyloxy-2-oxo-l, 3, 2-oxaza-phospholan (aus der Reaktion von Decylphosphorsäuredi- chlorid mit Äthanolamin) ; CH26N O3P (263, 32)
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<tb>
<tb> C <SEP> H <SEP> N <SEP> P
<tb> Berechnet <SEP> : <SEP> 54,74% <SEP> 9,95% <SEP> 5,32% <SEP> 11,76%
<tb> Gefunden <SEP> : <SEP> 55, <SEP> 01% <SEP> 10, <SEP> 05% <SEP> 5, <SEP> 11% <SEP> 12, <SEP> 09% <SEP>
<tb>
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chlorid mit Äthanolamin) ; CnH22N03P (235, 27)
Nachweis durch Dünnschichtchromatographie 3) 2-hexadecyloxy-2-oxo-1,3,2-oxaza-phsopholan (aus der Reaktion von Hexadecylphosphor- säuredichlorid mit Äthanolamin) ; Cl8 H 38N OsP (347, 49)
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<tb>
<tb> C <SEP> H <SEP> N <SEP> P
<tb> Berechnet <SEP> :
<SEP> 62, <SEP> 22% <SEP> 11, <SEP> 02% <SEP> 4,03% <SEP> 8, <SEP> 91% <SEP>
<tb> Gefunden <SEP> : <SEP> 62, <SEP> 10% <SEP> 10, <SEP> 99% <SEP> 4,11% <SEP> 8,85%
<tb>
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decylphosphorsäuredichlorid mit N-Methyl-äthanolamin) ; Ci., N40N O3P (361,51)
EMI8.5
<tb>
<tb> C <SEP> H <SEP> N <SEP> P
<tb> Berechnet <SEP> : <SEP> 63, <SEP> 13% <SEP> 11, <SEP> 15% <SEP> 3, <SEP> 88% <SEP> 8, <SEP> 57% <SEP>
<tb> Gefunden <SEP> : <SEP> 63, <SEP> 31% <SEP> 11,30% <SEP> 3, <SEP> 68% <SEP> 8, <SEP> 31% <SEP>
<tb>
5) 2-Hexadecyloxy-2-oxo-1,3,2-oxaza-phosphorinan (aus der Reaktion von Hexadecylphos- phorsäuredichlorid mit 3-Aminopropanol) ; C19H4oN 00 P (361, 51)
EMI8.6
<tb>
<tb> C <SEP> H <SEP> N <SEP> P
<tb> Berechnet <SEP> :
<SEP> 63, <SEP> 13% <SEP> 11, <SEP> 15% <SEP> 3, <SEP> 88% <SEP> 8, <SEP> 57% <SEP>
<tb> Gefunden <SEP> : <SEP> 63, <SEP> 89% <SEP> 11, <SEP> 32% <SEP> 3, <SEP> 79% <SEP> 8, <SEP> 49% <SEP>
<tb>
<Desc/Clms Page number 9>
6) 2-hexadecyloxy-2-oxo-1,3,2-ox-(N-methyl)-aza-phosphorinan (aus der Reaktion von He- xadecylphosphorsäuredichlorid mit N-Methyl-3-aminopropanol) ;
C20H42NO3P (375,54)
EMI9.1
<tb>
<tb> C <SEP> H <SEP> N <SEP> P
<tb> Berechnet <SEP> : <SEP> 63,97% <SEP> 11,27% <SEP> 3,73% <SEP> 8,25%
<tb> Gefunden <SEP> : <SEP> 63,85% <SEP> 11,17% <SEP> 3,65% <SEP> 8,11%
<tb>
EMI9.2
säuredichlorid mit Äthanolamin) ; CHs.
N Os P (487, 76)
Nachweis durch Dünnschichtchromatographie Nach II)
8) 2-Eicosyloxy-2-oxo-1,3,2-diaza-phospholan (aus der Reaktion von Eicosylphosphorsäure- dichlorid mit Diaminoäthan) ; C22 H'702N2 P (402, 61)
EMI9.3
<tb>
<tb> C <SEP> H <SEP> N <SEP> P
<tb> Berechnet <SEP> : <SEP> 65, <SEP> 63% <SEP> 11, <SEP> 77% <SEP> 6, <SEP> 96% <SEP> 7, <SEP> 69% <SEP>
<tb> Gefunden <SEP> : <SEP> 65, <SEP> 29% <SEP> 11, <SEP> 75% <SEP> 6, <SEP> 87% <SEP> 7, <SEP> 40% <SEP>
<tb>
EMI9.4
säuredichlorid mit Diaminoäthan) ; ClB H390zNz P (346, 50)
EMI9.5
<tb>
<tb> C <SEP> H <SEP> N <SEP> P
<tb> Berechnet <SEP> : <SEP> 62,40% <SEP> 11,35% <SEP> 8,09% <SEP> 8,94%
<tb> Gefunden <SEP> :
<SEP> 61, <SEP> 97% <SEP> 11, <SEP> 42% <SEP> 8, <SEP> 01% <SEP> 8, <SEP> 75% <SEP>
<tb>
EMI9.6
3, 2-C19H41N2O2P (360,53)
EMI9.7
<tb>
<tb> C <SEP> H <SEP> N <SEP> P
<tb> Berechnet <SEP> : <SEP> 63, <SEP> 30% <SEP> 11,46% <SEP> 7, <SEP> 77% <SEP> 8, <SEP> 59% <SEP>
<tb> Gefunden <SEP> : <SEP> 62, <SEP> 90% <SEP> 11,33% <SEP> 7, <SEP> 56% <SEP> 8, <SEP> 71% <SEP>
<tb>
11) 2- (10'-Undecenyl)-oxy-2-oxo-l, 3, 2-diaza-phospholan (aus der Reaktion von Undecenyl- phosphorsäuredichlorid mit Diaminoäthan) ; CHNP (274, 35)
Nachweis durch Dünnschichtchromatographie Nach III) 12) 2-Octadecyloxy-2-oxo-1,3,2-dioxa-phsopholan (aus der Reaktion von Octadecylphosphor- säuredichlorid mit Glykol) ;
C20H41O4P (376,52)
EMI9.8
<tb>
<tb> C <SEP> H <SEP> P
<tb> Berechnet <SEP> :
<SEP> 63, <SEP> 80% <SEP> 10, <SEP> 98% <SEP> 8, <SEP> 23% <SEP>
<tb> Gefunden <SEP> : <SEP> 64, <SEP> 15% <SEP> 11, <SEP> 05% <SEP> 8, <SEP> 26% <SEP>
<tb>
<Desc/Clms Page number 10>
13) 2-hexadecyloxy-2-oxo-1,3,2-dioxa-phospholan (aus der Reaktion von Hexadexylphosphor- säuredichlorid mit Glykol) ; Cu H4104P (348, 47)
Nachweis durch Dünnschichtchromatographie
14) 2-Tetradecyloxy-2-oxo-1,3,2-dioxa-phospholan (aus der Reaktion von Tetradecylphos- phorsäuredichlorid mit Glykol) ;
C 16 H 3304 P (320, 42)
Nachweis durch Dünnschichtchromatographie
15) 2- (16'-Bromhexadecyloxy-2-oxo-l, 3, 2-dioxa-phospholan (aus der Reaktion von 16-Brom- hexadecylphosphorsäuredichlorid mit Glykol) ;
C18H36BrO4P (427,38)
Nachweis durch Dünnschichtchromatographie
Gruppe B
Die Ausgangsverbindungen-Äther oder Ester von Alkandiolen - sind stabil und werden analog den unter A I bis III beschriebenen Verfahren umgesetzt. Drastischere Reaktionsbedingungen werden aber erforderlich, wenn sekundäre Alkoholfunktionen umgesetzt werden sollen, beispielsweise 1-palmitoyl-propandiol- (1, 2). Für die Phosphorylierung empfiehlt sich dann folgendes Verfahren, das auch Anwendung findet, wenn ein sekundärer Alkohol der Gruppe A umgesetzt werden soll.
Verfahren IV für Phosphorylierungen sekundärer Alkoholfunktionen (s. auch Verfahren VII) unter Gruppe E, S. 29.
Zu 10 ml Hexan werden 6, 6 g POCl3 (0, 044 Mol) gegeben. Unter Rühren bei 20 C versetzt man das Phosphorylierungsgemisch mit 12, 6 g 1-Palmitoyl-propandiol-(1,2) (0,04 Mol). Nach 15 min bei 20 C erwärmt man weitere 30 min auf 40 C, wonach die Reaktion vollständig ist. Nun verfährt man zur Umsetzung mit Aminoalkanolen, Diaminoalkanen oder Alkandiolen wie unter A 1 bis 111 beschrieben.
Beispiele für Gruppe B
Nach 1)
EMI10.1
Palmitoylpropandiol- (I', 3') ] -oxy-2-oxo-l, 3, 2-oxaza-phospholan [ausC. iHN Os P (419, 55)
EMI10.2
<tb>
<tb> C <SEP> H <SEP> N <SEP> P
<tb> Berechnet <SEP> : <SEP> 60, <SEP> 12% <SEP> 10, <SEP> 09% <SEP> 3, <SEP> 34% <SEP> 7, <SEP> 38% <SEP>
<tb> Gefunden <SEP> : <SEP> 59, <SEP> 67% <SEP> 10, <SEP> 01% <SEP> 3, <SEP> 41% <SEP> 7, <SEP> 50% <SEP>
<tb>
EMI10.3
Palmitoylpropandiol- (l', 3') ] -oxy-2-oxo-1, 3, 2-oxaza-phosphorinan [ausC22 H..
N OsP (433, 58)
EMI10.4
<tb>
<tb> C <SEP> H <SEP> N <SEP> P
<tb> Berechnet <SEP> : <SEP> 60,95% <SEP> 10,23% <SEP> 3,23% <SEP> 7,14%
<tb> Gefunden <SEP> : <SEP> 60, <SEP> 74% <SEP> 10, <SEP> 15% <SEP> 3, <SEP> 10% <SEP> 7, <SEP> 23% <SEP>
<tb>
EMI10.5
von 2-Palmitoyl-propandiol-(1,2)-phsophorsäuredichlorid mit Äthanolamin] ; CHN OsP (419, 55) Nachweis durch Dünnschichtchromatographie
EMI10.6
(I', 2') ] -oxy-l, 3, 2-oxaza-phospholan [ausC21 H42N OsP (419, 55) Nachweis durch Dünnschichtchromatographie
<Desc/Clms Page number 11>
EMI11.1
(I', C16H38NO4P(363,49) Nachweis durch Dünnschichtchromatographie
EMI11.2
3, 2-C11H22NO5P (279,28)
EMI11.3
<tb>
<tb> C <SEP> H <SEP> N <SEP> P
<tb> Berechnet <SEP> :
<SEP> 47,31% <SEP> 7,94% <SEP> 5,02% <SEP> 11,09%
<tb> Gefunden <SEP> : <SEP> 46,57% <SEP> 8,03% <SEP> 4,91% <SEP> 11,41%
<tb>
22) 2- [Äthyloctandiol-(1',8')]-oxy-2-oxo-1,3,2-oxaza-phsopholan [aus der Reaktion von Äthyloctandiol- (1, 8)-phosphorsäureichlorid mit äthanolamin C12 H26 N O P (279, 32)
Nachweis durch Dünnschichtchromatographie !
EMI11.4
MethyC19H40NO4P (377,51) Nachweis durch Dünnschichtchromatographie
EMI11.5
[Acetylpropandiol- (I', 3') ] -oxy-2-oxo-l, 3, 2-oxaza-phospholan [ausC, Hi, N O5P (223,17)
EMI11.6
<tb>
<tb> C <SEP> H <SEP> N <SEP> P
<tb> Berechnet <SEP> : <SEP> 37, <SEP> 67% <SEP> 6, <SEP> 32% <SEP> 6, <SEP> 28% <SEP> 13, <SEP> 88% <SEP>
<tb> Gefunden <SEP> :
<SEP> 37,11% <SEP> 6,19% <SEP> 6,35% <SEP> 14,05%
<tb>
25) 2- [Tetradecylpropandiol-(1',3')]-oxy-2-oxo-1, 3,2-oxaza-phospholan [aus der Reaktion von Tetradecylpropandiol-(1,3)-phsophorsäuredichlorid mit Äthanolamin ;
C19H40NO4P (377,51)
Nachweis durch Dünnschichtchromatographie
EMI11.7
Hexacosylpropandiol- (1', 3') ] -oxy-2-oxo-l, 3, 2-oxaza-phospholan [ausC5 1\2 N O5P (559,82) Nachweis durch Dünnschichtchromatographie
EMI11.8
(I', C23H44NO5P(445,59)
Nachweis durch Dünnschichtchromatographie Nach II) 28) 2- [Palmitoylpropandiol-(1',3')]-oxo-1,3,2-diaza-phospholan [aus der Reaktion von
Palmitoylpropandiol- (1, 3)-phosphorsäure mit Diaminoäthan] ;
C21H43NO4P (418,56)
EMI11.9
<tb>
<tb> C <SEP> H <SEP> N <SEP> P
<tb> Berechnet <SEP> :
<SEP> 60, <SEP> 26% <SEP> 10, <SEP> 36% <SEP> 6, <SEP> 69% <SEP> 7, <SEP> 40% <SEP>
<tb> Gefunden <SEP> : <SEP> 59, <SEP> 56% <SEP> 10, <SEP> 21% <SEP> 6, <SEP> 57% <SEP> 7, <SEP> 21% <SEP>
<tb>
<Desc/Clms Page number 12>
EMI12.1
(l', C38H25N2O4P(432,59)
Nachweis durch Dünnschichtchromatographie Nach III) 30) 2- [Palmitoylpropandiol-(1',3')]-oxy-2-oxo-dioxa-phospholan [aus der Reaktion von
Palmitoylpropandiol- (l, 3)-phosphorsäuredichlorid mit Glykol] ; C 2 1 H 4 1 o.
P (420, 53)
EMI12.2
<tb>
<tb> C <SEP> H <SEP> P
<tb> Berechnet <SEP> : <SEP> 59, <SEP> 98% <SEP> 9, <SEP> 83% <SEP> 7, <SEP> 37% <SEP>
<tb> Gefunden <SEP> : <SEP> 59,33% <SEP> 9,75% <SEP> 7,14%
<tb>
EMI12.3
Lauroylpropandiol- (I', 3') ] -oxy-2-oxo-dioxa-phosphorinan [ausC ? H OeP (224, 16)
EMI12.4
<tb>
<tb> C <SEP> H <SEP> P
<tb> Berechnet <SEP> : <SEP> 37, <SEP> 51% <SEP> 5, <SEP> 85% <SEP> 11, <SEP> 82% <SEP>
<tb> Gefunden <SEP> : <SEP> 37, <SEP> 14% <SEP> 5, <SEP> 71% <SEP> 13, <SEP> 69% <SEP>
<tb>
EMI12.5
von Hexacosylpropandiol-(1,3)-phsophorsäuredichlorid mit Glykol] ;
C21H61O5P (560,80)
Nachweis durch Dünnschichtchromatographie 34) 2- [Tetradecylpropandiol-(1',3')]-oxy-2-oxo-1,3,2-dioxa-phsopholan [aus der Reaktion von Tetradecylpropandiol-(1,3)-phosphorsäuredichlorid mit Glykol] ; Cl9 H. 9O.
P (378, 50)
Nachweis durch Dünnschichtchromatographie
EMI12.6
2- [Äthylpropandiol- (1', 3') ] -oxy-2-oxo-l,C, H, Os P (210, 16)
Nachweis durch Dünnschichtchromatographie
Gruppe C
Die Ausgangsverbindungen sind säurelabil. Deshalb wird die erste Phosphorylierung sicherheitshalber mit einem Überschuss an Base ausgeführt. Ansonsten sind die unter A I bis III und B IV beschriebenen Bedingungen ausreichend.
Verfahren V für Phosphorylierung von Zwischenverbindungen mit säurelabilen Schutzgruppen :
Zu 10 ml Benzol werden 6, 6 g POCl3 (0, 044 Mol) gegeben. Man versetzt das Phosphorylierungsgemisch unter Rühren bei 10 C mit Tritylpropandiol- (1, 3) (0, 04 Mol) in 40 ml Tetrahydrofuran und 16 g Triäthylamin (0, 16 Mol). nach 30 min bei 200C ist die Reaktion beendet.
Es kann nun nach den unter A I bis III beschriebenen Verfahren weitergearbeitet werden.
<Desc/Clms Page number 13>
Beispiele für Gruppe C Nach I)
EMI13.1
(I', C24H26NO4P(423,46)
EMI13.2
<tb>
<tb> C <SEP> H <SEP> N <SEP> P
<tb> Berechnet <SEP> : <SEP> 68, <SEP> 07% <SEP> 6, <SEP> 19% <SEP> 3, <SEP> 31% <SEP> 7, <SEP> 32% <SEP>
<tb> Gefunden <SEP> : <SEP> 67,73% <SEP> 6,01% <SEP> 2,97% <SEP> 6,90%
<tb>
EMI13.3
(I', C10H24NO5P(265,25)
EMI13.4
<tb>
<tb> C <SEP> H <SEP> N <SEP> P
<tb> Berechnet <SEP> : <SEP> 45, <SEP> 28% <SEP> 7, <SEP> 60% <SEP> 5, <SEP> 28% <SEP> 11, <SEP> 68% <SEP>
<tb> Gefunden <SEP> : <SEP> 45, <SEP> 23% <SEP> 7, <SEP> 82% <SEP> 5, <SEP> 20% <SEP> 11, <SEP> 57% <SEP>
<tb>
EMI13.5
(Tritylglykol) -oxy-2-oxo-1, 3, 2-oxaza-phospholan-phosphorsäuredichlorid mit Äthanolamin) ;
C23H24NO4P (409,43) Nachweis durch Dünnschichtchromatographie
EMI13.6
[Trityldecandiol- (I', 10') ] -oxy-2-oxo-l, 3, 2-oxaza-phospholan [ausC31H. oN O. P (521, 64)
Nachweis durch Dünnschichtchromatographie Nach II) 40) 2- [Tritylbutandiol-(1',4')]-oxy-2-oxo-1,3,2-diaza-phospholan [aus der Reaktion von
Tritylbutandiol-(1,4)-phosphorsäuredichlorid mit Diaminoäthan
C25N26N2O5P (435,49)
EMI13.7
<tb>
<tb> C <SEP> H <SEP> N <SEP> P
<tb> Berechnet <SEP> : <SEP> 68,95% <SEP> 6,48% <SEP> 6,43% <SEP> 7,11%
<tb> Gefunden <SEP> : <SEP> 68, <SEP> 57% <SEP> 6, <SEP> 42% <SEP> 6, <SEP> 67% <SEP> 7, <SEP> 20% <SEP>
<tb>
EMI13.8
loctandiol- (I', 8') ] -oxy-2-oxo-l, 3, 2-diaza-phospholan [ausC15 HNOP (334, 40)
EMI13.9
<tb>
<tb> C <SEP> H <SEP> N <SEP> P
<tb> Berechnet <SEP> :
<SEP> 53,88% <SEP> 9,34% <SEP> 8,38% <SEP> 9,26%
<tb> Gefunden <SEP> : <SEP> 53,25% <SEP> 9,21% <SEP> 8,27% <SEP> 9,01%
<tb>
Nach III) 42) 2-Tritylglykol)-oxy-2-oxo-1,3,2-dioxa-phospholan (aus der Reaktion von Tritylglykol- -phosphorsäureichlorid mit Glykol) ; Cu HuOsP (410, 41)
EMI13.10
<tb>
<tb> C <SEP> H <SEP> P
<tb> Bereichnet <SEP> : <SEP> 67,31% <SEP> 5,65% <SEP> 7,55%
<tb> Gefunden <SEP> : <SEP> 67, <SEP> 07% <SEP> 5, <SEP> 59% <SEP> 7, <SEP> 30% <SEP>
<tb>
<Desc/Clms Page number 14>
EMI14.1
(l', 3')]-oxy-2-oxo-l, 3, 2-dioxa-phosphorinan [aus01- (1, 3) ] ;
CnHOeP (280, 26)
EMI14.2
<tb>
<tb> C <SEP> H <SEP> P
<tb> Berechnet <SEP> : <SEP> 47,14% <SEP> 7,55% <SEP> 11,05%
<tb> Gefunden <SEP> : <SEP> 46, <SEP> 86% <SEP> 7, <SEP> 41% <SEP> 10, <SEP> 81% <SEP>
<tb>
Gruppe D
Die Benzyläther von Alkandiolen sind stabil und werden analog den unter A I bis III und B IV angegebenen Verfahren umgesetzt.
Beispiele für Gruppe D
Nach I)
44) 2- (Benzylglykol)-oxy-2-oxo-l, 3, 2-oxaza-phospholan (aus der Reaktion von Benzylglykol- - phosphorsäuredichlorid mit Äthanolamin) ;
C11H16NO4P (257,13)
EMI14.3
<tb>
<tb> C <SEP> H <SEP> N <SEP> P
<tb> Berechnet <SEP> : <SEP> 51, <SEP> 36% <SEP> 6, <SEP> 27% <SEP> 5, <SEP> 45% <SEP> 12, <SEP> 04% <SEP>
<tb> Gefunden <SEP> : <SEP> 51, <SEP> 19% <SEP> 6, <SEP> 13% <SEP> 5, <SEP> 55% <SEP> 12, <SEP> 23% <SEP>
<tb>
EMI14.4
(I', 10') ] -oxy-2-oxo-l, 3, 2-oxaza-phospholan [ausCHN 0 P (369, 45)
EMI14.5
<tb>
<tb> C <SEP> H <SEP> N <SEP> P
<tb> Berechnet <SEP> : <SEP> 61, <SEP> 77% <SEP> 8, <SEP> 73% <SEP> 3, <SEP> 79% <SEP> 8, <SEP> 38% <SEP>
<tb> Gefunden <SEP> :
<SEP> 61, <SEP> 33% <SEP> 8, <SEP> 59% <SEP> 3, <SEP> 37% <SEP> 8, <SEP> 01% <SEP>
<tb>
Gruppe E
Infolge der Instabilität der Fettsäureester in der 2-Position des Glycerinmoleküls ist es empfehlenswert, die erste Phosphorylierung so durchzuführen, dass unmittelbar nach Zugabe des Diacylglycerins die Reaktion abgeschlossen ist. Reaktionszeiten bis zu 60 min sind unbedenklich, da in diesem Zeitraum noch keine Isomerisierung nachgewiesen werden kann.
Für Fettsäureester mit sekundären Alkoholfunktionen, die in direkter Nachbarschaft eine primäre Hydroxylgruppe tragen, wird folgende Reaktionsführung empfohlen :
Verfahren VI) Phosphorylierung primärer Hydroxylfunktionen in direkter Nachbarschaft zu einem Fettsäureester mit einer sekundären Hydroxylfunktion :
Zu 10 ml Tetrachlorkohlenstoff werden 6, 6 g POCl3 (0, 044 Mol) gegeben und dieses Gemisch bei 25 C unter Rühren nacheinander mit 20 ml Tetrahydrofuran und 10 g Triäthylamin (0, 10 Mol) sowie mit 20, 5 g 1, 2-Dimyristoylglycerin (0, 04 Mol) in 40 ml Tetrahydrofuran versetzt. Die Reaktion ist nach 20 min abgeschlossen (Dünnschichtchromatographie). Es kann nun nach den unter A I bis III beschriebenen Verfahren weitergearbeitet werden.
Für die Phosphorylierung sekundärer Hydroxylfunktionen (s. dazu auch Verfahren B IV) wurde hier öfters nach einer Variante gearbeitet, die bei der ersten Phosphorylierung einen 1, 5-molaren Überschuss an Phosphoroxychlorid verwendet. Das überschüssige Phosphoroxychlorid wird nach der Reaktion nach Zusatz von Toluol im Vakuum abgezogen. Der Überschuss an Phosphoroxychlorid garantiert auch für diese reaktionsträgen, sekundären Alkohole eine vollständige Überführung in das Alkylphosphorsäuredichlorid.
Verfahren VII) Phosphorylierung sekundärer Hydroxylfunktionen (s. auch unter B, Seite 11).
<Desc/Clms Page number 15>
Zu 10 ml Hexan werden 9, 2 g POCHA (0, 06 Mol) gegeben. Das Phosphorylierungsgemisch wird bei 25 C nacheinander mit 20 ml Tetrahydrofuran und 15 g Triäthylamin (0, 15 Mol) und 20, 5 g
EMI15.1
serstrahlvakuum. Der Rückstand wird in THF aufgenommen und wie unter A I bis III beschrieben weiter umgesetzt.
Beispiele für Gruppe E
Nach I)
46) 2-(1',2'-Dimyristoyl-sn-glycerin)-oxy-2-oxo-1,3,2-oxaza-phsopholan (aus der Reaktion von 1,2-Dimyristoyl-sn-glycerin-3-phosphorsäuredichlorid mit Äthanolamin) ; C33 H6 N 07P (617, 86)
EMI15.2
<tb>
<tb> C <SEP> H <SEP> N <SEP> P
<tb> Berechnet <SEP> : <SEP> 64,15% <SEP> 10,44% <SEP> 2,27% <SEP> 5,01%
<tb> Gefunden <SEP> : <SEP> 64,23% <SEP> 10,34% <SEP> 2,29% <SEP> 5,19%
<tb>
EMI15.3
(1', C23H64NO2P(617,86)
EMI15.4
<tb>
<tb> C <SEP> H <SEP> N <SEP> P
<tb> Berechnet <SEP> : <SEP> 64,15% <SEP> 10,44% <SEP> 2,27% <SEP> 5,01%
<tb> Gefunden <SEP> : <SEP> 64, <SEP> 32% <SEP> 10, <SEP> 26% <SEP> 2, <SEP> 28% <SEP> 5, <SEP> 12% <SEP>
<tb>
EMI15.5
aktion von 1,2-Dipalmitoyl-sn-glycerin-3-phosphorsäuredichlorid mit 3-Aminopropanol) ; CH H7.
N 07P (687, 99)
EMI15.6
<tb>
<tb> C <SEP> H <SEP> N <SEP> P
<tb> Berechnet <SEP> : <SEP> 66,34% <SEP> 10,84% <SEP> 2,04% <SEP> 4,50%
<tb> Gefunden <SEP> : <SEP> 66,21% <SEP> 10,91% <SEP> 1,99% <SEP> 4,41%
<tb>
EMI15.7
(1', 3'-Dipalmitoylglycerin)-oxy-2-oxo-l, 3, 2-oxaza-phosphorinanC38H74N07P (687, 99)
EMI15.8
<tb>
<tb> C <SEP> H <SEP> N <SEP> P
<tb> Berechnet <SEP> : <SEP> 66,34% <SEP> 10,84% <SEP> 2,04% <SEP> 4,50%
<tb> Gefunden <SEP> : <SEP> 66, <SEP> 15% <SEP> 10, <SEP> 79% <SEP> 2, <SEP> 02% <SEP> 4, <SEP> 53% <SEP>
<tb>
50) 2-(1',2'-Dimyristoyl-sn-glycerin)-oxy-2-oxo-1,3,2-oxaza-phosphorepan (aus der Reaktion von 1,2-Dimyristoyl-sn-glycerin-3-phosphorsäuredichlorid mit 4-Aminobutanol) ; Css H68N 07P (617, 86)
EMI15.9
<tb>
<tb> C <SEP> H <SEP> N <SEP> P
<tb> Berechnet <SEP> :
<SEP> 65, <SEP> 08% <SEP> 10, <SEP> 61% <SEP> 2, <SEP> 17% <SEP> 4, <SEP> 86% <SEP>
<tb> Gefunden <SEP> : <SEP> 64,89% <SEP> 10,44% <SEP> 2,25% <SEP> 4,90%
<tb>
<Desc/Clms Page number 16>
51) 2- (1'-Palmitoyl-2'-oleoyl-sn-glycerin)-oxy-2-oxo-1,3,2-oxaza-phospholan (aus der Reak- tion von 1-Palmitoyl-2-oleoyl-sn-glycerin-3-phosphorsäuredichlorid mit Äthanolamin) ;
C39H74NO7P (700,00)
Nachweis durch Dünnschichtchromatographie 52) 2- (l', 3'-Diacetylglycerin)-oxy-2-oxo-l, 3, 2-oxaza-phospholan (aus der Reaktion von
1,3-Diacetylglycerin-2-phosphorsäuredichlorid mit Äthanolamin) ;
C9H16NO4P (281,21)
EMI16.1
<tb>
<tb> C <SEP> H <SEP> N <SEP> P
<tb> Berechnet <SEP> : <SEP> 38,44% <SEP> 5,74% <SEP> 4,98% <SEP> 11,02%
<tb> Gefunden <SEP> :
<SEP> 28, <SEP> 01% <SEP> 5, <SEP> 69% <SEP> 4, <SEP> 93% <SEP> 10, <SEP> 77% <SEP>
<tb>
EMI16.2
von 1,2-Diacetyl-sn-glycerin-3-phosphorsäuredichlorid mit Äthanolamin) ; C. H16N 07P (281, 21)
Nachweis durch Dünnschichtchromatographie 54) 2-(1,3-Diäthylglycerin)-oxy-2-oxo-1,3,2-oxaza-phsopholan (aus der Reaktion von 1, 3-Di- äthylglycerin-2-phosphorsäuredichlorid mit Äthanolamin) ;
C9H20NO5P (253,24)
Nachweis durch Dünnschichtchromatographie 55) 2-(1',2'-Dicerotoyl-sn-glycerin)-oxy-2-oxo-1,3,2-oxaza-phsopholan (aus der Reaktion von 1,2-Dicerotoyl-sn-glycerin-2-phosphorsäuredichlorid mit Äthanolamin) ;
C57H112NO7P (954,51)
Nachweis durch Dünnschichtchromatographie 56) 2-(1',Stearoyl-2'-methyl-rac-glycerin)-oxy-2-oxo-1,3,2-oxaza-phsopholan (aus der Re- aktion von I-Stearoyl-2-methyl-rac-glycerin-3-phosphorsäuredichlorid mit Äthanolamin) ; CH. N O P (477, 63)
Nachweis durch Dünnschichtchromatographie
EMI16.3
1-2'-octadecy 1-rac-glycerin) -oxy -2-oxo-l, 3, 2-oxaza-phospholan (ausamin) ; C25H30NO5P (463,65) Nachweis durch Dünnschichtchromatographie
EMI16.4
amin) ; C..
Hso N OsP (463, 65) Nachweis durch Dünnschichtchromatographie
EMI16.5
amin) ;
C37H74NO6P (659,98)
Nachweis durch Dünnschichtchromatographie Nach II) 60) 2-(1',2'-Dipalmitoyl-sn-glycerin)-oxy-2-oxo-1,3,2-diaza-phospholan (aus der Reaktion von 1,2-Dipalmitoylglycerin-3-phosphorsäuredichlorid mit Diaminoäthan) ; C3, H7 0P (672, 98)
EMI16.6
<tb>
<tb> C <SEP> H <SEP> N <SEP> P
<tb> Berechnet <SEP> : <SEP> 66,04% <SEP> 10,93% <SEP> 4,16% <SEP> 4,60%
<tb> Gefunden <SEP> : <SEP> 65, <SEP> 55% <SEP> 10, <SEP> 86% <SEP> 4, <SEP> 11% <SEP> 4, <SEP> 83% <SEP>
<tb>
<Desc/Clms Page number 17>
61) 2-(1',3'-Dipalmitoylglycerin)-oxy-2-oxo-1,3,2-diaza-phospholan (aus der Reaktion von
1,3-Dipalmitoylglycerin-2-phosphorsäuredichlorid mit Diaminoäthan) ;
C37H73N2O6P (672, 98)
Nachweis durch Dünnschichtchromatographie
EMI17.1
(1', 2'-Dipalmitoyl-sn-glycerin)-oxy-2-oxo-l, 3, 2-diaza-phosphorinanpan) ; CaaHysNOf. P (687, 01)
EMI17.2
<tb>
<tb> C <SEP> H <SEP> N <SEP> P
<tb> Berechnet <SEP> : <SEP> 66,44% <SEP> 11,00% <SEP> 4,08% <SEP> 4,51%
<tb> Gefunden <SEP> : <SEP> 66, <SEP> 01% <SEP> 11, <SEP> 07% <SEP> 4, <SEP> 12% <SEP> 4, <SEP> 62% <SEP>
<tb>
EMI17.3
(1', 3'-Dipalmitoylglycerin)-oxy-2-oxo-1, 3, 2-diaza-phosphorinanC3BH7SN2OeP (687, 01)
Nachweis durch Dünnschichtchromatographie Nach III) 64) 2-(1',2'-Dimyristoyl-sn-glycerin)-oxy-2-oxo-1,3,2-dioxaphospholan (aus der Reaktion von 1,2-Dimyristoyl-sn-glycerin-3-phosphorsäuredichlorid mit Glykol) ;
C33H63O@P (618,84)
EMI17.4
<tb>
<tb> C <SEP> H <SEP> P
<tb> Bereichnet <SEP> : <SEP> 64,05% <SEP> 10,26% <SEP> 5,01%
<tb> Gefunden <SEP> : <SEP> 63, <SEP> 67% <SEP> 10, <SEP> 13% <SEP> 5, <SEP> 15% <SEP>
<tb>
EMI17.5
(1', C30H47NO7P(687,99) Nachweis durch Dünnschichtchromatographie
EMI17.6
(1', 3'-Dipalmitoylglycerin)-oxy-2-oxo-l, 3, 2-oxaza-phosphorinan [ausCu H,. N 07P (687, 99)
Nachweis durch Dünnschichtchromatographie 68) 2- (1'-Palmitoyl-2'-oleoyl-sn-glycerin)-oxy-2-oxo-1,3,2-oxaza-phospholan (aus der
Reaktion von 1-Palmitoyl-2-oleoyl-sn-glycerin-3-phosphorsäuredichlorid mit Glykol) ; Cl.
H730eP (700, 98)
Nachweis durch Dünnschichtchromatographie 69) 2-(1',3'-Diacetylglycerin)-oxy-2-oxo-1,3,2-oxaza-phospholan (aus der Reaktion von
1,3-Diacetylglycerin-2-phosphorsäuredichlorid mit Glykol) ; C. H15 O. P (282, 19)
Nachweis durch Dünnschichtchromatographie 70) 2-(1',2'-Diacetyl-sn-glycerin)-oxy-2-oxo-1,3,2-oxaza-phospholan (aus der Reaktion von
1,2-Diacetyl-sn-glycerin-3-phosphorsäuredichlorid mit Glykol) ; C. H1SO.
P (282, 19)
Nachweis durch Dünnschichtchromatographie
<Desc/Clms Page number 18>
71) 2-(1',3'-Diäthylglycerin)-oxy-2-oxo-1,3,2-oxaza-phospholan (aus der Reaktion von
1,3-Diäthylglycerin-2-phosphorsäuredichlorid mit Glykol) ;
C9H19O6P (254,22)
Nachweis durch Dünnschichtchromatographie 72) 2-(1',2'-Dicerotoyl-sn-glycerin)-oxy-2-oxo-1,3,2-oxaza-phospholan (aus der Reaktion von 1,2-Diocerotoyl-sn-glycerin-3-phosphorsäuredichlorid mit Glykol) ; C, 7HmO, P (955, 49)
Nachweis durch Dünnschichtchromatographie 73) 2- (1'-Stearoyl-2'-methyl-rac-glycerin)-oxy-2-oxo-1,3,2-oxaza-phospholan (aus der
Reaktion von I-Stearoyl-2-methyl-rac-glycerin-3-phosphorsäuredichlorid mit Glykol) ;
C24H47O7P (478,61)
Nachweis durch Dünnschichtchromatographie
EMI18.1
-oxy-2-oxo-l, 3, 2-oxaza-phospholan (ausC..
H4906P (464, 63)
Nachweis durch Dünnschichtchromatographie
75) 2- (1'-Octadecyl-2'-methyl-rac-glycerin)-oxy-2-oxo-1,3,2-oxaza-phospholan (aus der
Reaktion von 1-Octadecyl-2-methyl-rac-glycerin-3-phosphorsäuredichlorid mit Glykol); CHOeP (464, 63)
Nachweis durch Dünnschichtchromatographie
76) 2- (1'-Hexadecyl-2'-palmitoyl-rac-glycerin)-oxy-2-oxo-1,3,2-oxaza-phospholan (aus der
Reaktion von I-Hexadecyl-2-palmitoyl-rac-glycerin-3-phosphorsäuredichlorid mit Gly- kol) ; CS ? H 7307P (660, 96)
Nachweis durch Dünnschichtchromatographie
Gruppe F
Hier müssen die Vorsichtsmassnahmen wie in Gruppe C beachtet werden. Die Phosphorylierungen werden also nach Vorschrift V mit einem Überschuss an Base durchgeführt (Seite 13).
Es können natürlich auch die Reaktionen I bis IV Anwendung finden, wenn dabei nur stets der Überschuss an Base vorhanden ist.
Beispiele für Gruppe F
Nach I
77) 2-(1',2'-Isopropyliden-rac-glycerin)-oxy-2-oxo-1,3,2-oxaza-phospholan (aus der Re- aktion von 1,2-Isopropylidenglycerin-3-phosphorsäuredichlorid mit Äthanolamin) ; C@H16N O5P (237,20)
EMI18.2
<tb>
<tb> C <SEP> H <SEP> N <SEP> P
<tb> Berechnet <SEP> : <SEP> 40, <SEP> 51% <SEP> 6, <SEP> 80% <SEP> 5, <SEP> 91% <SEP> 13, <SEP> 06% <SEP>
<tb> Gefunden <SEP> : <SEP> 40, <SEP> 32% <SEP> 6, <SEP> 68% <SEP> 5, <SEP> 77% <SEP> 13, <SEP> 01% <SEP>
<tb>
EMI18.3
(1', C21H42NO5P(419,55)
EMI18.4
<tb>
<tb> C <SEP> H <SEP> N <SEP> P
<tb> Berechnet <SEP> : <SEP> 60,20% <SEP> 10,09% <SEP> 3,34% <SEP> 7,38%
<tb> Gefunden <SEP> : <SEP> 60, <SEP> 01% <SEP> 9, <SEP> 99% <SEP> 3, <SEP> 17% <SEP> 7, <SEP> 21% <SEP>
<tb>
<Desc/Clms Page number 19>
EMI19.1
amin) ; C..
Ha N OsP (629, 96)
EMI19.2
<tb>
<tb> C <SEP> H <SEP> N <SEP> P
<tb> Berechnet <SEP> : <SEP> 68,64% <SEP> 11,53% <SEP> 2,22% <SEP> 4,92%
<tb> Gefunden <SEP> : <SEP> 68, <SEP> 44% <SEP> 11, <SEP> 48% <SEP> 2, <SEP> 21% <SEP> 4, <SEP> 82% <SEP>
<tb>
EMI19.3
von 1,3-Benzylidenglycerin-2-phosphorsäuredichlorid mit Äthanolamin) ; C12HI.
N OsP (285, 02)
Nachweis durch Dünnschichtchromatographie 81) 2- (1'-Trityl-3'-hexadecyl-rac-glycerin0-oxy-2-oxo-1,3,2-oxaza-phospholan (aus der
Reaktion von I-Trityl-3-hexadecylglycerin-2-phosphorsäuredichlorid mit Äthanolamin) ;
Nachweis durch Dünnschichtchromatographie Nach II) 82) 2-(1',2'-Isopropyliden-rac-glycerin)-oxy-2-oxo-1,3,2-diaza-phospholan (aus der Re- aktion von 1,2-Isopropyliden-rac-glycerin-3-phosphorsäuredichlorid mit Diaminoäthan) ; Cell7 N O. P (236, 22)
Nachweis durch Dünnschichtchromatographie 83) 2- (1',2'-Dipentadecylketon-rac-glycerin0-oxy-2-oxo-1,3,2-diaza-phospholan (aus der
Reaktion von 1,2-Dipentadecyliketon-rac-glycerin-3-phosphorsäuredichlorid mit Diamino- äthan) ;
C, H71 O.
P (630, 71)
Nachweis durch Dünnschichtchromatographie Nach III) 84) 2-(1',2'-Isopropyliden-rac-glycerin)-oxy-2-oxo-1,3,2-dioxa-phospholan (aus der Re- aktion von 1,2-Isopropylidenglycerin-3-phosphorsäuredichlorid mit Glykol) ;
C9 HnOeP (238, 18)
Nachweis durch Dünnschichtchromatographie 85) 2-(1',2'-Hexadecyliden-rac-glycerin)-oxy-2-oxo-1,3,2-dioxa-phospholan (aus der Re- aktion von 1,2-Hexadedecyliden-rac-glycerin-3-phosphorsäuredichlorid mit Glykol) ;
C21H4#O6P (420,53)
Nachweis durch Dünnschichtchromatographie 86) 2-(1',2'-Dipentadecylketon-rac-glycerin)-oxy-2-oxo-1,3,2-dioxa-phospholan (aus der
Reaktion von 1,2-Dipentadecylketon-rac-glycerin-3-phosphorsäuredichlorid mit Glykol) ;
C36H72O6P (630,94)
Nachweis durch Dünnschichtchromatographie
EMI19.4
(1', 3'-Benzyliden-rac-glycerin)-oxy-2-oxo-l, 3, 2-dioxa-phospholan (ausCHOP (286, 23)
Nachweis durch Dünnschichtchromatographie
Gruppe G
Besondere Vorsichtsmassnahmen müssen nur beachtet werden, wenn ein sekundärer Ester in direkter Nachbarschaft einer primären Alkoholgruppe sich befindet.
In diesem Fall wird auf den Phosphorylierungsschritt nach der Reaktion VI, Gruppe E, verwiesen.
<Desc/Clms Page number 20>
EMI20.1
Nach I) 88) 2- (1'-Benzyl-2'-lauroyl-rac-glycerin)-oxy-2-oxo-1,3,2-oxaza-phospholan (aus der Re- aktion von I-Benzyl-2-1auroyl-rac-glycerin-3-phosphorsäuredichlorid mit Äthanolamin) ; C24H40N 06P (469, 57)
EMI20.2
<tb>
<tb> C <SEP> H <SEP> N <SEP> P
<tb> Berechnet <SEP> : <SEP> 61, <SEP> 39% <SEP> 8, <SEP> 59% <SEP> 2, <SEP> 98% <SEP> 6, <SEP> 60% <SEP>
<tb> Gefunden <SEP> : <SEP> 60,99% <SEP> 8,54% <SEP> 2,82% <SEP> 6,40%
<tb>
EMI20.3
aktion von I-Dodecyl-2-benzyl-rac-glycerin-3-phosphorsäuredichlorid mit Äthanolamin) ; C2.
H. 2N OsP (455, 58)
Nachweis durch Dünnschichtchromatographie 90) 2-(1'-Äthyl-2'-benzyl-rac-glycerin)-oxy-2-oxo-1,3,2-oxaza-phospholan (aus der Re- aktion von l-Äthyl-2-benzyl-rac-glycerin-3-phosphorsäuredichlorid mit Äthanolamin) ;
C14H22NO5P (315,31)
EMI20.4
<tb>
<tb> C <SEP> H <SEP> N <SEP> P
<tb> Berechnet <SEP> : <SEP> 53,33% <SEP> 7,03% <SEP> 4,44% <SEP> 9,82%
<tb> Gefunden <SEP> :
<SEP> 53,01% <SEP> 7,06% <SEP> 4,31% <SEP> 9,74%
<tb>
91) 2- (1'-Arachoyl-2'-benzyl-rac-glycerin)-oxy-2-oxo-1,3,2-oxaza-phospholan (aus der
Reaktion von l-Arachoyl-2-benzyl-rac-glycerin-3-phosphorsäuredichlorid mit Äthanol- amin) ;
C12H56NO6P (581,78)
Nachweis durch Dünnschichtchromatographie 92) 2- (1'-Eicosyl-2'-benzyl-rac-glycerin)-oxy-2-oxo-1,3,2-oxaza-phospholan (aus der Re- aktion von l-Eicosyl-2-benzyl-rac-glycerin-3-phosphorsäuredichlorid mit Äthanolamin) ;
C32H58NO5P (565,80)
Nachweis durch Dünnschichtchromatographie
EMI20.5
amin) ; C29H48NO6P (525,68) Nachweis durch Dünnschichtchromatographie
EMI20.6
propanol) ;
C55H56NO6P (595,81)
EMI20.7
<tb>
<tb> C <SEP> H <SEP> N <SEP> P
<tb> Berechnet <SEP> : <SEP> 66, <SEP> 53% <SEP> 9, <SEP> 81% <SEP> 2, <SEP> 35% <SEP> 5, <SEP> 20% <SEP>
<tb> Gefunden <SEP> : <SEP> 66, <SEP> 31% <SEP> 9, <SEP> 77% <SEP> 2, <SEP> 28% <SEP> 5, <SEP> 08% <SEP>
<tb>
95) 2- (1'-Palmitoyl-2'-benzyl-rac-glycerin)-oxy-2-oxo-1, 3, 2-oxaza-phosphorinan (aus der
Reaktion vom I-Palmitoyl-2-benzyl-rac-glycerin-3-phosphorsäuredichlorid mit 3-Amino- propanol) ;
C29H50NO6P (539,70)
Nachweis durch Dünnschichtchromatographie
<Desc/Clms Page number 21>
EMI21.1
(I'-BC24H41N2O6P(468,58)
Nachweis durch Dünnschichtchromatographie 97) 2-(1'-Dodecyl-2'-benzyl-rac-glycerin)-oxy-2-oxo-1,3,2-diaza-phospholan (aus der Re- aktion von I-Dodecyl-2-benzyl-rac-glycerin-3-phosphorsäuredichlorid mit Diaminoäthan) ;
C24H43N2O4P (454,60)
Nachweis durch Dünnschichtchromatographie 98) 2-(1'-Äthyl-2'-benzyl-rac-glycerin)-oxy-2-oxo-1,3,2-diaza-phospholan (aus der Re- aktion von l-Äthyl-2-benzyl-rac-glycerin-3-phosphorsäuredichlorid mit Diaminoäthan) ;
C14H25N2O4P (314,33)
Nachweis durch Dünnschichtchromatographie
EMI21.2
(I'-Arachoyl-2'-benzyl-rac-glycerin) -oxy-2-oxo-l, 3, 2-diaza-phospholanäthan) ;
C32H57N2O5P (580,80)
Nachweis durch Dünnschichtchromatographie 100) 2-(1'-Eicosyl-2'-benzyl-rac-glycerin)-oxy-2-oxo-1,3,2-diaza-phospholan (aus der Re- aktion von l-Eicosyl-2-benzyl-rac-glycerin-3-phosphorsäuredichlorid mit Diaminoäthan) ;
C32H57N2O5P (564,80)
Nachweis durch Dünnschichtchromatographie
EMI21.3
(1'-Palmitoyl-2'-benzyl-rac-glycerin)-oxy-2-oxo-1, 3, 2-diaza-phospholanäthan) ;
C28H49N2O5P (524,70)
Nachweis durch Dünnschichtchromatographie Nach III)
EMI21.4
(1'-BC24H39O7P(470,55)
EMI21.5
<tb>
<tb> C <SEP> H <SEP> P
<tb> Berechnet <SEP> : <SEP> 61, <SEP> 26% <SEP> 8, <SEP> 36% <SEP> 6, <SEP> 58% <SEP>
<tb> Gefunden <SEP> :
<SEP> 61,01% <SEP> 8,29% <SEP> 6,42%
<tb>
103) 2- (1'-Dodecyl-2'-benzyl-rac-glycerin0-oxy-2-oxo-1, 3,2-dioxa-phospholan (aus der Re- aktion von l-Dodecyl-2-benzyl-rac-glycerin-3-phosphorsäuredichlorid mit Glykol) ;
C24H42O6P (456,56)
Nachweis durch Dünnschichtchromatographie 104) 2- (1'-Äthyl-2'-benzyl-rac-glycerin)-oxy-2-oxo-1, 3,2-dioxa-phospholan (aus der Re- aktion von l-Äthyl-2-benzyl-rac-glycerin-3-phosphorsäuredichlorid mit Glykol) ;
C14H11O6P (316,29)
Nachweis durch Dünnschichtchromatographie 105) 2- (1'-ARachoyl-2'-benzyl-rac-glycerin)-oxy-2-oxo-1, 3,2-dioxa-phospholan (aus der
Reaktion von l-Arachoyl-2-benzyl-rac-glycerin-3-phosphorsäuredichlorid mit Glykol) ; Cs.
H OP (582, 76)
Nachweis durch Dünnschichtchromatographie 106) 2-(1'-Eicosyl-2'-benzyl-rac-glycerin)-oxy-2-oxo-1,3,2-dioxa-phospholan (aus der Re- aktion von l-Eicosyl-2-benzyl-rac-glycerin-3-phosphorsäuredichlorid mit Glykol) ;
C32H57O5P (566,78)
Nachweis durch Dünnschichtchromatographie
<Desc/Clms Page number 22>
107) 2-(1'-Palmitoyl-2'-benzyl-rac-glycerin)-2-oxo-1,3,2-dioxa-phospholan (aus der Re- aktion von I-Palmitoyl-2-benzyl-rac-glycerin-3-phosphorsäuredichlorid mit Glykol) ; C2B H,, 07P (526, 65)
Nachweis durch Dünnschichtchromatographie
EMI22.1
(l'-Arachoyl-2'-benzyl-rac-glycerin)-oxy-2-oxo-l, 3, 2-oxaza-phosphorinan [aus01- (1, 3) ] ;
CSSHS707P (526, 65) Nachweis durch Dünnschichtchromatographie
EMI22.2
(1'-Palmitoyl-2'-benzyl-rac-glycerin)-oxy-2-oxo-l, 3, 2-oxaza-phosphorinan [ausdiol- (1, 3) ] ; C29 H 4907P (540, 68)
Nachweis durch Dünnschichtchromatographie
Gruppen H bis J
Bei besonderen Strukturmerkmalen wie primären Alkoholfunktionen neben sekundären Fettsäureestern oder bei säurelabilen Schutzgruppen müssen die Vorsichtsmassnahmen beachtet werden, auf die in den Reaktionen IV bis VI hingewiesen wurde.
Nach I)
110) 2-(1',2',3'-Trimyristoyl-erythrit)-oxy-2-oxo-1,3,2-oxaza-phospholan (aus der Reaktion von 1,2,3-Trimyristoyl-erythrit-phosphorsäuredichlorid mit Äthanolamin) ; (\j,HH92N OgP (858, 25)
EMI22.3
<tb>
<tb> C <SEP> H <SEP> N <SEP> P
<tb> Berechnet <SEP> : <SEP> 67, <SEP> 18% <SEP> 10, <SEP> 81% <SEP> 1, <SEP> 63% <SEP> 3, <SEP> 61% <SEP>
<tb> Gefunden <SEP> : <SEP> 67, <SEP> 09% <SEP> 10,75% <SEP> 1, <SEP> 51% <SEP> 3, <SEP> 57% <SEP>
<tb>
111) 2-(1',2',3'-Trimyristoyl-erythrit)-oxy-2-oxo-1,3,2-oxaza-phosphorinan (aus der Re- aktion von 1, 2, 3-Trimyristoyl-erythrit-phosphorsäuredichlorid mit 3-Aminopropanol) ;
CH,, N 0 P (872, 27)
Nachweis durch Dünnschichtchromatographie 112) 2-(1',2',3'-Trimyristoyl-erythrit)-oxy-2-oxo-1,3,2-oxaza-phosphorepan (aus der Re- aktion von 1, 2, 3-Trimyristoyl-erythrit-phosphorsäuredichlorid mit 4-Aminopropanol) ; CSOH96N 09P (886, 30)
Nachweis durch Dünnschichtchromatographie 113) 2- (1',2'-Isopropyliden-3'-palmitoyl-erythrit)-oxy-2-oxo-1, 3,2-oxaza-phospholan (aus der Reaktion von 1, 2-Isopropyliden-3-palmitoyl-erythrit-phosphorsäuredichlorid mit Äthanolamin) ;
C15h46NO7P (505,65)
Nachweis durch Dünnschichtchromatographie
EMI22.4
(1', 2', 3', 4', 5'-Pentamyristoyl-D-mannit)-oxy-2-oxo-l, 3, 2-oxaza-phospholanamin) ;
C78H148NO13P (1339,03) Nachweis durch Dünnschichtchromatographie
EMI22.5
(1', 2', 3', 4', 5'-Pentalauroyl-D-mannit)-oxy-2-oxo-l, 3, 2-oxaza-phospholan (ausamin) ; C68H129NO13P (1198,76) Nachweis durch Dünnschichtchromatographie
<Desc/Clms Page number 23>
Nach II) 116) 2-(1',2',3'-Trimyristoyl-erythrit)-oxy-2-oxo-1,3,2-diaza-phospholan (aus der Reaktion von 1, 2, 3-Trimyristoyl-erythrit-phosphorsäuredichlorid mit Diaminoäthan) ;
C48H93N2O3P (857,27)
EMI23.1
<tb>
<tb> C <SEP> H <SEP> N <SEP> P
<tb> Berechnet <SEP> : <SEP> 67,10% <SEP> 10,91% <SEP> 3,26% <SEP> 3,61%
<tb> Gefunden <SEP> : <SEP> 66,81% <SEP> 10,85% <SEP> 3,17% <SEP> 3,44%
<tb>
EMI23.2
aktion von 1, 2, 3-Trimyristoyl-erythrit-phosphorsäuredichlorid mit 1, 3-Diaminopropan) ;
C48H95N2O@P (871,29)
Nachweis durch Dünnschichtchromatographie 118) 2- (1',2'-Isopropyliden-3'-palmitoyl-erythrit)-oxy-2-oxo-1,3,2-diaza-phospholan (aus der Reaktion von 1,2-Isopropyliden-3-palmitoyl-erythrit-phosphorsäuredichlorid mit Di- aminoäthan) ; CH NOeP (504, 67)
Nachweis durch Dünnschichtchromatographie
EMI23.3
(1', 2', 3', 4', 5'-Pentamyristoyl-D-mannit)-oxy-2-oxo-l, 3, 2-diaza-phospholanäthan) ;
C78H149N2O12P (1348,05)
Nachweis durch Dünnschichtchromatographie Nach III) 120) 2-(1',2',3'-Trimyristoyl-erythrit)-oxy-2-oxo-1,3,2-dioxa-phospholan (aus der Reaktion von 1, 2, 3-Trimyristoyl-erythrit-phosphorsäuredichlorid mit Glykol) ;
C8H9, 0'0 P (859, 23)
Nachweis durch Dünnschichtchromatographie
EMI23.4
(1', C49H93O10P(873,25)
Nachweis durch Dünnschichtchromatographie 122) 2- (1', 2'-Isopropyliden-3'-palmitoyl-erythrit)-oxy-2-oxo-1,3,2-dioxa-phospholan (aus der
Reaktion von 1,2-Isopropyliden-3-palmitoyl-erythrit-phosphorsäuredichlorid mit Gly- kol) ; C", H 708P (506, 63)
Nachweis durch Dünnschichtchromatographie 123) 2-(1',2',3',4',5'-Pentamyristoyl-D-mannit)-oxy-2-oxo-1,3,2-dioxa-phospholan (aus der
Reaktion von 1,2,3,4,5-Pentamyristoyl-D-mannit-phosphorsäuredichlorid mit Glykol) ;
C78H147O14P (1340,01)
Nachweis durch Dünnschichtchromatographie Gruppe K Nach I)
EMI23.5
EMI23.6
<tb>
<tb>
(Retinol)-oxy-2-oxo-l, <SEP> 3, <SEP> 2-oxaza-phospholanC <SEP> H <SEP> N <SEP> P
<tb> Berechnet <SEP> : <SEP> 67,50% <SEP> 8,75% <SEP> 3,58% <SEP> 7,91%
<tb> Gefunden <SEP> : <SEP> 67, <SEP> 30% <SEP> 8, <SEP> 40% <SEP> 3, <SEP> 39% <SEP> 7, <SEP> 61% <SEP>
<tb>
<Desc/Clms Page number 24>
125) 2-(Cholesterin)-oxy-2-oxo-1,3,2-oxaza-phospholan (aus der Reaktion von Cholesterin- - phosphorsäuredichlorid mit Äthanolamin) ; C2. HsoN O. P (491, 70)
C H N P
EMI24.1
: 70, 84% 10, 25% 2, 85% 6, 30%-phosphorsäuredichlorid mit Äthanolamin) ; CHN OaP (501, 70)
Nachweis durch Dünnschichtchromatographie
127) 2-(Androsteron)-oxy-2-oxo-1,3,2-oxaza-phospholan (aus der Reaktion von Androsteron- -phosphorsäuredichlorid mit Äthanolamin) ; Ci H,.
N 0, P (379, 49)
Nachweis durch Dünnschichtchromatographie
Nach II)
128) 2- (Retinol)-oxy-2-oxo-1,3,2-dioxa-phospholan (aus der Reaktion von Retinol-phosphor- säuredichlorid mit Glykol) ;
C22H32O4P9392,48)
Nachweis durch Dünnschichtchromatographie
129) 2-(Cholesterin)-oxy-2-oxo-1,3,2-dioxa-phospholan (aus der Reaktion von Cholesterin- -phosphorsäuredichlorid mit Glykol) ; CHOP (492, 68)
Nachweis durch Dünnschichtchromatographie
130) 2- (Ergosterin)-oxy-2-oxo-1,3,2-dioxa-phospholan (aus der Reaktion von Ergosterin-phos- phorsäuredichlorid mit Glykol) ; Cs. H7Q.
P (502, 68)
Nachweis durch Dünnschichtchromatographie
131) 2-(Androsteron)-oxy-2-oxo-1,3,2-dioxa-phospholan (aus der Reaktion von Adrosteron- -phosphorsäuredichlorid mit Glykol) ;
C21H33O4P (380,47)
Nachweis durch Dünnschichtchromatographie
Hydrolytische Ringspaltung der Verbindungen von Formel (I)
Verfahren VIII (saure Spaltung)
Die Ringverbindung von Beispiel 46 (6 g oder 0, 01 Mol) wird in 100 ml 2-Propanol bei 50 C gelöst. Man kühlt auf Raumtemperatur und versetzt mit 50 ml In HCl. Nach 10 min fällt reiner 1,2-Dimyristoyl-sn-glycerin-3-phosphorsäureäthaolamin-ester (Kephalin) aus. Die Ausbeuten sind quantitativ, es entstehen keine Nebenprodukte.
Die Spaltung kann entsprechend mit O, ln HCl, 2n Ameisensäure, 0, 3 oder Im Borsäure durchgeführt werden. Bei geringeren Protonenkonzentrationen sind die Reaktionszeiten etwas länger.
Es entsteht aber immer ein eindeutiges Produkt, ein Phosphoryläthanolamin, wie NMR-spektroskopische Untersuchungen gezeigt haben.
Bei sehr kurzkettigen Vertretern (R > 16) wird häufig beobachtet, dass die Produkte nicht ausfallen. Es kann dann so verfahren werden, dass man das Reaktionsprodukt mit Chloroform extrahiert oder Ameisensäure zur Spaltung verwendet und nach der Spaltung die Lösungsmittel im Vakuum abzieht.
Die Ringverbindung aus Beispiel 48 (7 g oder 0, 1 Mol) wird in 100 ml Tetrahydrofuran gelöst und mit 50 ml 2M Ameisensäure versetzt. Unter Rühren ist die Hydrolyse nach 24 h abgeschlossen. Man saugt die Kristalle ab und wäscht mit Diäthläther nach. Die Ausbeuten an reinem 1,2-Dipalmitoyl-sn-glycerin-3-phosphorsäurepropanolamin-ester (Kephalin) sind quantitativ.
<Desc/Clms Page number 25>
EMI25.1
EMI25.2
worin R den Rest eines ein- oder mehrwertigen primären oder sekundären aliphatischen Alkohols bedeutet, welcher halogeniert sein und/oder eine oder mehrere aliphatische Ester-oder Äthergruppen mit 1 bis 26 C-Atomen in der Seitenkette aufweisen kann, die auch Kohlenstoff-Kohlenstoff-Mehrfachbindungen enthalten können, wobei der Rest R insgesamt wenigstens 6 C-Atome enthält, wenn er sich von einem mehrwertigen Alkohol ableitet, und wenigstens 3 C-Atome enthält, wenn er sich von einem mehrwertigen Alkohol ableitet, X und Xl unabhängig voneinander je ein Sauerstoffatom, die Gruppe -NH- oder N-Niedrigalkyl mit 1 bis 6 C-Atomen und n die Zahl 2,3 oder 4 bedeuten, eine hydrolytische Ringspaltung unter Katalyse mit Protonen oder Hydroxylionen durchgeführt wird.