DE2556592A1

DE2556592A1 - Arzneimittelzubereitungen auf basis oeliger loesungen von phospholipiden

Info

Publication number: DE2556592A1
Application number: DE19752556592
Authority: DE
Inventors: Hans Dr Betzing; Miklos Dr Ghyczy; Dac Dr Lekim
Original assignee: A Natterman und Cie GmbH
Current assignee: A Natterman und Cie GmbH
Priority date: 1975-12-16
Filing date: 1975-12-16
Publication date: 1977-06-30
Also published as: DE2556592C2; JPS6241209B2; JPS5294412A

Description

B e s c h r e i b u n g
Arzneimittelzubereitungen auf Basis öliger Lösungen von Phospholipiden Die vorliegende Erfindung bezieht sich auf eine neue oral anwendbare Arzneimittelzubereitung, die Phospholipide enthält. Die Phospholipide werden im allgemeinen als solche oder in öligen Lösungen verabreicht. Hierdurch sind sie aber nicht leicht resorbierbar, da zunächst der Träger, d.h. die Ölphase emulgiert bzw. gespalten werden muss,bevor sie vom Körper im Magen-Darmtrakt aufgenommen werden können. In der eigenen DT-PS 1 141 639 wird ein Verfahren beschrieben zur Herstellung von wasserlöslichen Cholinphosphorsäurediglyceridester-Verbindungen durch Umsetzung von natürlichen, chemisch reinen Cholinphosphorsäurediglyceridestern (Phosphatidylcholinen) mit einem hohen Gehalt an essentiellen Fettsäuren oder deren Gemisch mit Lysolecithin mit einer wässrigen Lösung von Natrium-Desoxycholat im alkalischen Medium. Die hierbei gebildeten klaren und stabilen wässrigen Lösungen der im allgemeinen wasserunlöslichen Phosphatide eignen sich in besonderer Weise zur intravenösen Injektion von Phosphatidylcholin.
Für die Herstellung einer oralen Darreichungsform sind wässerige Lösungen nur sehr begrenzt einsetzbar: sie lassen sich bestenfalls zu Tropfen oder Elixiren verarbeiten, die aufgrund ihrer relativ niedrigen Gehalte an Wirkstoff oft von großem Nachteil sind. Hier ist die Anwendung von Gelatinekapseln angezeigt, die es gestatten, hochkonzentrierte olige Lösungen des Wirkstoffes vor Licht und Luft geschützt auf einfache und praktische Weise zu applizieren. Für die Herstellung solcher Kapseln sind wässerige Lösungen aus vielfachen Gründen nicht brauchbar. Es ist daher unbedingt erforderlich, daß der zur Anwendung kommende Wirkstoff in einem öligen Medium gelöst bzw. homogen und stabil verteilt werden kann, was aber mit einer gut wasserlöslichen Substanz in der Regel nicht möglich ist.
Es wurde nun überraschenderweise gefunden, daß die aus Phosphatidylcholin und den Alkalisalzen von Gallensäuren herstellbaren gut wasserlöslichen Additionsverbindungen dann, wenn man die Herstellung in einem organischen Losungsmittel durchführt, auch eine hervorragende Löslichkeit im öligen Milieu zeigen.
Hierzu eignet sich ganz besonders eine Mischung von pflanzlichen bzw. tierischen Ölen mit Mono-Di-Glyceriden, die zu mehr als 50 % aus ungesättigten Fettsäuren bestehen. Auf diese Weise wird es möglich, konzentrierte ölige Lösungen von gallensauren Salzen und Phosphatidylcholin bzw. phosphatidylcholinhaltigen Phospholipidfraktionen pflanzlicher oder tierischer Herkunft herzustellen, die über lange Zeit klar und stabil bleiben und deren Konsistenz es ohne weiteres erlaubt, eine Abfüllung in Gelatinekapseln vorzunehmen.
Es hat sich nämlich gezeigt, daß bei neuerlichen Resorptionsstudien mit Additionsverbindungen aus gallensauren Salzen und markierten Phosphatidylcholinen, die vorwiegend mehrfach ungesättigte Fettsäuren im Molekül enthalten, bei oraler Applikation eine wesentliche Steigerung der Resorptionsrate erreicht werden kann, wenn man statt einer wässerigen Lösung eine ölige Darreichungsform verabreicht. Hierbei erweist sich eine Mischung aus pflanzlichen Ölen mit einem hohen Gehalt an essentiellen Fettsäuren und Mono-Diglyceriden, die aus solchen Ölen hergestellt wurden, als besonders vorteilhaft.
Es war nicht vorauszusehen, daß die in Wasser leicht löslichen Additionsverbindungen der Alkalisalze von Gallensäuren mit Phosphatidylcholin ebenso gut auch in einem öligen Medium gelöst werden können und daß diese neue Darreichungsform oral appliziert ein wesentlich besseres Resorptionsverhalten zeigt. Hierbei scheint es von entscheidender Bedeutung zu sein, daß die Salze der Gallensäuren mit dem Phosphatidylcholin eine wirkliche Additionsverbindung eingegangen sind.
Vergleichsstudien mit einfachen Gemischen von Gallensäuresalzen und markiertem Phosphatidylcholin in einer oligen Suspension zeigen eine wesentlich schlechtere Resorptionsrate.
Praktisch geht des erfindungsgemäße Verfahren zur Herstellung der Additionsverbindungen von Gallensäuresalzen und Phosphatidylcholin so vor sich, daß entweder reines Phosphatidylcholin, wie es z.B. nach den Deutschen Patentschriften 1 617 679 bzw. 1 617 680 oder durch säulenchromatographische Trennung von phosphatidylcholinhaltigen Phosphatidfraktionen auf Kieselgel durch Elution mit Chloroform-Methanol-Gemischen gewonnen werden kann, oder ein phosphatidylcholinhaltiges Phosphatidgemisch - ölhaltig oder entölt - in einem geeigneten organischen Losungsmittel löst, ein Alkalisalz einer Gallensäure zufügt, die Mischung ca. 10 Min. auf 40 - 50 OC erwärmt, dann eine Mischung von Mono-Di-und Triglyceriden zufügt und schließlich das Lösungsmittel im Vakuum unter dem Schutz eines inerten Gases abdestilliert. Man kann jedoch auch so vorgehen, daß man zur Bildung der Additionsverbindung das Phosphatidylcholin oder phosphatidylcholinhaltige Phosphatidgemisch unmittelbar nach der Auflösung in einem organischen Lösungsmittel gleichzeitig mit dem gallensauren Salz und einer Mischung aus Mono-Di- und Triglyceriden versetzt und dann bei 40 - 50 OC unter Inertgasschutz das Lösungsmittel im Vakuum abzieht. In beiden Fällen resultiert eine gelbe bis gelbbraune, klare, gießbare ölige Flüssigkeit, die ohne weitere Behandlung für eine Abfüllung in Gelatinekapseln geeignet ist.
Zur Herstellung der erfindungsgemäßen Additionsverbindungen von Phosphatidylcholin und den Alkalisalzen von Gallensäuren sind sowohl tierische als auch pflanzliche Phosphatidylcholine bzw. phosphatidylcholinhaltige Phosphatidgemische brauchbar, vorzugsweise jedoch reines Phosphatidylcholin oder phosphatidylcholinreiche Phospholipidfraktionen, die besonders reich an mehrfach ungesättigten (essentiellen) Fettsäuren sind, und wie sie beispielsweise nach den Deutschen Patentschriften 1 617 679 bzw. 1 617 680 hergestellt werden können.
Als Gallensäuren sind vor allem die Desoxy-, Chenodesoxy- und die Apocholsäure in Form ihrer Natrium- bzw. Kalium-Salze geeignet, aber auch die Cholsäure und die Taurocholsäure sind im Gemisch mit den vorgenannten Gallensäuren durchaus brauchbar. Bei den erfindungsgemäßen Additionsverbindungen kann auf 1 Mol Phosphatidylcholin bis zu 1,5 Mol an gallensaurem Salz eingesetzt werden, vorzugsweise jedoch liegt das Mol-Verhältnis von Phosphatidylcholin zu gallensaurem Salz bei 1 : 0,9.
Die Produkte des erfindungsgemäßen Verfahrens zeigen bei vielen Krankheitsbilder wie Arteriosklerose, Diabetes oder Hyperlipidämien eine wertvolle Stoffwechselwirksamkeit, die u.a. auf der Senkung krankhaft erhöhter Blutfette beruht.
Außerdem können sie zur Behandlung und Prophylaxe von Gallensteinen eingesetzt werden.
Die Erfindung sei durch folgende Beispiele näher erläutert, jedoch nicht beschränkt.
Beispiel 1 100 g reines Phosphatidylcholin mit einem hohen Gehalt an essentiellen Fettsäuren, hergestellt aus Sonnenblumenrohphosphatid nach der DPS 1 617 680 werden in 200 ml Äthanol gelöst. Nach Zugabe von 50 g Desoxycholsaurem Natrium-Salz wird die Mischung 10 Min. bei 40 - 45 OC gerührt und dann mit einer Mischung von 40 g Sonnenblumenöl und 110 g eines käuflichen Mono-Diglyceridgemisches mit vorwiegend ungesättigten bzw. essentiellen Fettsäuren versetzt.
Nach dem Abdestillieren des Alkohols im Vakuum unter dem Schutz eines inerten Gases resultiert eine gelbgefärbte, gießbare, klare ölige Lösung der Phosphatidylcholin-Desoxycholat-Verbindung, die unmittelbar zur Abfüllung in Gelatinekapseln verwendet werden kann.
Beispiel 2 500 g eines handelsüblichen ölhaltigen Sojabohnenrohphosphatids werden in 1,2 1 einer Mischung von Chloroform-Methanol (2 :1) gelöst, falls erforderlich von nicht gelösten Bestandteilen abfiltriert oder zentrifugiert, und mit 170 g Desoxycholsaurem Natrium-Salz versetzt. Nach 15 Min. Rühren bei 40 OC wird das Reaktionsprodukt mit 500 g eines Gemisches von Mono- und Diglyceriden mit 80 % Linolsäuregehalt versetzt und das Lösungsmittel im Vakuum unter Inertgasschutz abdestilliert. Es bleibt ein klares, gelb-braunes Produkt mit öliger Konsistenz zurück.
Beispiel 3 100 g einer alkohollöslichen Sojaphosphatid-Fraktion, die durch wiederholte Extraktion von mit Aceton entöltem Sojabohnenrohphosphatid mit Athanol bei 40 OC hergestellt wurde, werden in 200 ml Methanol gelöst und zur Lösung ein Gemisch von 40 g Desoxycholsäure-Natrium-Salz und 16 g Cholsäure-Natrium-Salz gegeben. Das Reaktionsgemisch wird unter Rühren und Schutz eines inerten Gases 10 Min. auf 45 OC erwärmt und dann mit einer Mischung von 60 g rohem Sojaöl und 125 g eines käuflichen Mono-Diglycerid-Gemisches, das aus Sonnenblumenöl hergestellt wurde und vorwiegend ungesättigte Fettsäuren enthält, versetzt.
Nach dem Abdestillieren des Lösungsmittels im Vakuum unter Inertgasschutz bleibt ein gelb-braunes, völlig klares Produkt von öliger Konsistenz zurück.
Beispiel 4 50 g eines Phosphatidylcholin-Konzentrates mit einem hohen Gehalt an essentiellen Fettsäuren, hergestellt aus handelsüblichem Sojabohnenrohphosphatid nach der DPS 1 617 679 mit einem Phosphatidylcholin-Gehalt von 88 % werden in 200 ml Xthanol gelöst und die Lösung nach Zugabe von 23 g Apocholsaurem Natrium-Salz bei Zimmertemperatur bis zur völligen Auflösung des Gallensäure-Salzes gerührt. Dann fügt man dem Reaktionsgemisch nacheinander 20 g Sonnenblumenöl und 50 g eines handelsüblichen Mono-Diglycerid-Gemisches mit 90 % ungesättigten Fettsäuren zu. Nach dem Abziehen des Lösungsmittels im Vakuum bei 40 OC unter Schutz eines inerten Gases resultiert eine gelbe, klare ölige Lösung der Phosphatidylcholin-Gallensäure-Verbindung in dünnflüssiger Konsistenz.
Beispiel 5 200 g Phosphatidylcholin mit 71 % Linolsäure, 12 % Ölsäure und 17 % gesättigten Fettsäuren im Molekül* hergestellt durch Säulenchromatographie auf Aluminiumoxid aus einer alkoholischen Lösung von entöltem Sonnenblumenrohphosphaeid, werden in 500 ml Athanol gelöst. Nach Zugabe von 150 g Chenodesoxycholsäure-Kalium-Salz, 90 g Sonnenblumenol und 280 g einer käuflichen Mischung aus Mona- und Diglyceride mit 85 % ungesättigten Fettsäuren im Molekül, wird das Lösungsmittel im Vakuum mit Hilfe eines Rotationsverdampfers bei 45 OC unter dem Schutz eines inerten Gases abdestilliert. Es resultiert ein hellgelbes, fließfähiges, klares und stabiles Produkt, das unmittelbar für eine Abfüllung in Gelatinekapseln geeignet ist.
Beispiel 6 50 g handelsübliches Eilecithin, mit einem Gehalt an Phosphatidylcholin von 63 % und einem Ölgehalt von 4 % werden in 200 ml Toluol gelöst und dann mit 23 g Kalium-Salz der Desoxycholsäure versetzt. Nach dem Abziehen des Lösungsmittels bei 50 OC im Vakuum unter dem Schutz eines inerten Gases werden dem Reaktionsprodukt 50 g Sojaöl und 50 g eines käuflichen Mono-Diglycerid-Gemisches mit mehr als 50 % ungesättigten Fettsäuren zugesetzt, wobei eine kiare,Slige Lösung mit guten Fließeigenschaften entsteht.

Claims

Patentansprüche Öl Arzneimittelzubereitungen auf Basis öliger Lösungen von Phospholipiden mit einem hohen Gehalt an essentiellen Fettsäuren für orale Applikationen,dadurch g e k e n n -z e i c h n e t , dass sie die Phospholipide in Form einer komplexen Additionsverbindung mit einem oder mehreren Alkalisalzen von Gallensäuren, gelöst in einem Gemisch von pflanzlichen Ölen und Partialglyceriden solcher Öle, die reich an ein- bzw. mehrfach ungesättigten Fettsäuren sind, enthalten.
2. Verfahren zur Herstellung der Arzneimittelzubereitungen nach Anspruch 1, dadurch g e k e n n z e i c h n e t dass man einer Lösung von Phosphatidylcholin oder phosphatidylcholinhaltigen Phospholipidfraktionen in einem flüchtigen organischen Lösungsmittel das Alkalisalz einer Gallensäure bzw. eines Gemisches von Gallensäuren sowie eine Mischung von einem pflanzlichen Öl mit vorwiegend ungesättigten Fettsäuren und Partialglyceriden aus solchen Ölen zufügt und dann das Lösungsmittel bei Temperaturen bis 500C im Vakuum abdestilliert.