DE1792565A1 - Arzneimittel - Google Patents

Description

PATENTANWALT DR. HANS-GUNTHER EGGERT, DIPLOMCHEMIKER

5 KOtN-LINDENTHAL PETER-KINTGEN-STRASSE 2 1792565

Köln, den 17-9.1968 Eg/Ax -186-

Ono Pharmaceutical Co.,Ltd.,

Doshomachi 2-chome, Higashi-ku, Osaka, Japan

Arzneimittel

Die Erfindung betrifft ein Arzneimittel, das 30 bis 100 % eines Alkylesters von γ-Linolensäure (6,9,12-Octadecatriensäure) und O bis 70$ eines Alkylesters von Linolsäure (9il2-0ctadecadiensäure) (wobei der Alkylrest ein Methyloder Ä'thylrest ist) enthält und sich für die Behandlung von Leberkrankheiten, Diabetes oder Atherosklerose in Verbindung mit anomalem Fettstoffwechsel eignet. Die Erfindung betrifft ferner die Her stellung einer mehrfach ungesättigten Fettsäureverbindung zur Verwendung in der vorstehend genannten Arzneimittelzubereitung.

γ-Linolensäure ist bekanntlich eine wichtige Zwischenverbindung beim Stoffwechselprozess im lebenden Körper von der Linolsäure,.die eine essentielle Fettsäure ist, zur Arachidonsäure (5,8,11,14-Eicosatetraensäure).

Beim Stoffwechselprozess von Linolsäure —> γ-Linolensäure —>■ Homo-γ-linolensäure —> Arachidonsäure wird nur ein Teil der Linolsäure, die dem lebenden Körper zugeführt wird, in Arachidonsäure umgewandelt. Im Gegensatz hierzu wird fast die gesamte, dem lebenden Körper zugeführte γ-Linolensäure schnell in Arachidonsäure umgewandelt (J.E.Mead, D.R.Howtoni J.Biol.Chem. 22£ 575 (1957); J.Biol.Chem.2^ 3385 (i960)),

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während α-Linolensäure (9,12,15-Eioosatriensäure) nicht zu diesem Stoffwechselprozesa beiträgt. Diese Tatsachen lassen erkennen, daß γ-Linolensäare eine biologisch sehr wichtige Fettsäure ist.

Der anomale Fettstoffwechsel, der in Begleitung verschiedener Krankheiten auftritt, ist seit vielen Jahren studiert worden, kann jedoch noch nicht als völlig geklärt gelten· Im allgemeinen ist bei Krankheiten, wie Leberkrankheit, Diabetes oder Atherosklerose, die Fettsäurebildung in der leber oder im Blut in den meisten Fällen anomal· So wurde festgestellt, daß sowohl Linolsäure als auch Arachidonsäure, die essentielle Fettsäuren sind, abnehmen und Palmitoleinsäure zunimmt. In einem solchen Fall war es üblich, ein linoleat zu verabreichen. Durch diese Behandlung wird der Gehalt an Linolsäure erhöht, aber eine Verbesserung bezüglich des Gehalts an Araohidonsäure ist nicht festzustellen. Die Ursache wird darin gesehen, daß das Stoffweohselsystem von Linolsäure zu Arachidonsäure anomal ist.

Beim Stoffwechsel von Linolsäure zu Arachidonsäure wird bei einer normalen Ratte, wie vorstehend beschrieben, nur ein T_eil der Linolsäure über γ-Linolensäure in Arachidonsäure umgewandelt, aber ein größerer Teil der γ-Linolensäure wird in Araohidonsäure umgewandelt. Es wurde gefunden, daß im lebenden Körper die Umwandlung von Linolsäure in y-Linolensäure gehemmt ist und daher durch Verabfolgung von Linolsäure oder ihres Esters oder Salzes an Kranke, die von den oben genannten Krankheiten befallen sind, die Bildung von Araohidonsäure im Körper nicht verbessert wird.

Es wurde ferner gefunden, daß durch Verabfolgung eines Medikaments, das 30 bis 100^6 γ-Linolensäurealkylester (Methyl- oder Äthylester) und 0 bis 70$ Linolsäurealkyl-

. .. enthält,

ester (Methyl- oder Athylester)/die Bildung von Arachidonsäure gesteigert wird und eine erhebliche Besserung der . Leberkrankheit, Diabetes oder Atherosklerose in Verbindung

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mit anomalem Fettstoffwechsel eintritt.

Es gibt jedoch kein natürliches Öl, das eine annehmbar große Menge 7-Linolensäure enthält. Ferner ist ihre chemische Synthese technisch schwierig. Ein Saatöl gewisser Pflanzen, z.B. von Oenothere Lamarkiana, Symphytum Officinale usw., enthält etwa 10 bis 25$ 7-Linolensäure. Ein solches öl enthält jedoch gleichzeitig gesättigte Fettsäure, so daß eine übermäßig große Menge eines solchen Öls erforderlich ist, um die notwendige Menge 7-Linolensäure zu erhalten.

Im allgemeinen enthält jede natürliche Substanz, die 7-Linolensäure enthält, gleichzeitig eine große Menge Linolsäure, die ähnliche physikalisch-chemische Eigenschaften wie 7-Linolensäure hat, so daß es schwierig ist, 7-Linolensäure in hoher Konzentration nach einem üblichen Verfahren der Fraktionierung von Fettsäuren zu erhalten. Beispielsweise sind die Verfahren, die in J.Chem.Soc. Japan, 6p, IO83 (1942), Helv.Chim.Acta 41., 1017 (1958) und J.Chem.Soc. 2779, 5270 (1901) beschrieben werden, in der Praxis für die selektive Abtrennung von 7-Linolensäure im großen Maßstab ungeeignet.

Es wurde nun gefunden, daß bei Anwendung einer speziellen Methode, bei der ein Harnstoffaddukt gebildet wird, oder einer Methode, bei der ein Ag-Komplex gebildet wird, ein Gemisch aus 30 bis 100$ 7-Linolensäure und 0 bis 70$ Linolsäure aus einem öl, das 7-Linolensäure enthält, erhalten werden kann. Das Verfahren gemäß der Erfindung wird nachstehend ausführlich erläutert.

Für die Zwecke der Erfindung kann jedes öl verwendet werden, das aus einer natürlichen Substanz, die 7-Linolensäure enthält, erhalten wird. Beispielsweise eignen sich Fettsäuren, die 7-Linolensäure enthalten, oder ihre nach bekannten Verfahren erhaltenen Methyl- oder Äthylester sowie

2 u 9 S15 /1 fi η 7.

Öle, die aus Pflanzensamen "beispielsweise von Oenothera Lamarkiana oder Symphytum offioinale oder von Mikroben oder Protozoen erhalten werden·

Bei der Harnstoffaddukt-Methode wird das Ausgangsmaterial (Fettsäuren oder ihre Ester) in einem geeigneten Lösungsmittel, z.B. einem Alkohol, gelöst und Harnstoff zur Lösung gegeben. Das Gemisch wird gerührt und erhitzt und dann gekühlt, wobei die gesättigten Fettsäuren oder ihre Ester sich in Form von Addukten mit Harnstoff abscheiden,, während die ungesättigten Fettsäuren oder ihre Ester im Lösungsmittel bleiben, ohne Addukte zu bilden. Die Fällung wird abfiltriert und das Filtrat eingeengt, Naoh Zusatz von destilliertem Wasser und einer geringen Menge HOl zum Konzentrat wird das Gemisch mit Äther extrahiert. Der Ätherextrakt wird destilliert, wobei die mehrfach ungesättigte Fettsäure gemäß der Erfindung erhalten wird. Je größer die Harnstoffmenge im Verhältnis zum Ausgangsmaterial, um so höher ist der Gehalt an γ-Linoleneäure oder ihrem Ester im erhaltenen Fettsäuregemisoh. Im allgemeinen können 3 bis 5 Gew»-Teile Harnstoff pro Gewichtsteil Ausgangsmaterial verwendet werden. Als Lösungsmittel wird vorzugsweise Methanol oder Äthanol in der 4- bis 6-fachen Menge des Ausgangsmaterials verwendet* Wenn die Kühltemperatur zur Ausfällung der vorstehend genannten Addukte unter O⁰C liegt, wird die Reinheit der γ-Linolensäure geringer. Daher sollte die Temperatur O⁰C bis etwa 20⁰C, vorzugsweise etwa 20⁰C betragen.

Ag und eine ungesättigte Fettsäure oder ihr Ester bilden bekanntlich einen Komplex. Es wurde gefunden, daß ein Unterschied zwischen den Gleichgewichtskonstanten eines γ-Linolensäure-Ag-Komplexes und eines Linol - .säure-Ag-Komplexes vorliegt. Diese Erscheinung wird für die Zwecke der Erfindung in der Säulenchromatographie ausgenutzt, um das mehrfach ungesättigte Fettsäuregemisch gemäß der Erfindung zu erhalten. Das Ag wird in der Säule eines Säureaustausch-

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BAD ORIGINAL

harzes, Kationenaustausehharzes oder von Silicagel gehalten· Auf die Säule wird eine Lösung des Ausgangsmaterials gegeben, wobei die Fettsäuren (oder ihre Ester) in Form von Ag-Komplexen in der Säule adsorbiert werden· Anschließend wird die Säule mit einem geeigneten Lösungsmittel eluiert. In diesem Fall werden die stärker ungesättigten Fettsäuren oder ihre Ester zuerst eluiert, während die stärker gesättigten Fettsäuren oder ihre Ester später eluiert werden, so daß eine Fraktion von γ-Linolensäure oder ihres Esters aufgefangen wird. Als Lösungsmittel eignen sich beispielsweise für die Elution Alkohole, wässrige Alkohole, Äther und Petroläther· Die so aufgefangenen Fraktionen werden eingeengt, um das gewünschte Produkt zu gewinnen.

Bei Anwendung der vorstehend beschriebenen Harnstoffaddukt-Methode oder Ag-Komplexmethode wird ein Gemisch von Alkylestern von mehrfach ungesättigten Fettsäuren erhalten· Dieses Gemisch hat folgende Zusammensetzung:

γ-Linolensäurealkylester 30-90$, vorzugsweise 90-100$ Linol - säurealkylester 10-70$, vorzugsweise 0-10$

Das Gemisch ist ein farbloses oder leicht gelbliches Öl und hat folgende Kennzahlen:

Siedepunkt bei 1-2 mm Hg 170-18O⁰C

Säurezahl nicht über 2

Verseifungszahl 185-192

Jodzahl 200-270

Beständigkeit: unbeständig an der Luft, beständig in

Stickstoff

Für die Anwendung als Arzneimittel kann das vorstehend beschriebene Gemisch als solches verabfolgt oder in Form von üblichen Arzneimittelzubereitungen, wie Kapseln, Emulsionen, Pulvern, In^ektionsflüssigkeiten oder Nahrungsmittelzusatz usw., verwendet werden.

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Die Erfindung wird nachstehend in Verbindung mit den Abbildungen erläutert. Hierbei sind Fig. 1 und Fig. 2 graphische Darstellungen, die den Einfluß des erfindungsgemäßen Mittels in der Leber veranschaulichen.

Beispiel 1

4 kg eines Methylesters eines Fettsäuregemisches (6,3$ Palmitinsäure, 2,3% Stearinsäure, 11,0$ Oleinsäure, 12,3% Linolsäure und 7,8% 7-Linolensäure), der durch Esteraustausch, eines Saatöls von Oenothere Lamarkiana erhalten worden war, wurden in 20 1 Methanol gelöst. Zur Lösung wurden 20 kg Harnstoff gegeben. Die Luft im Reaktor wurde duitfc Stickstoff verdrängt, worauf das Gemisch 10 Minuten unter Rühren am Rückfluß erhitzt wurde. Das Gemisch wurde dann auf 20⁰C gekühlt, wobei sich eine Fällung bildete. Die Fällung wurde abfiltriert und das Filtrat unter vermindertem Druck unter strömendem Stickstoff eingeengt. Zum Rückstand wurden destilliertes Wasser und eine geringe Menge einer verdünnten Salzsäurelösung gegeben, worauf mit Äther extrahiert wurde. Die Fällung (Kristalle), die abfiltriert wurde, wurde erneut der vorstehend beschriebenen Behandlung unterworfen, wobei 20 1 mit Harnstoff gesättigtes Methanol zugesetzt wurden. Wenn diese Behandlung zweimal oder dreimal wiederholt wurde, war im wesentlichen kein 7-Linolensäuremethylester mehr im Harnstoffaddukt enthalten. Das Fettsäuregemisch im Ätherextrakt wurde durch Gas-Flüssigkeitschromatographie analysiert. Die Fraktionen, die 7-Linolensäure in einer Menge oberhalb einer geeigneten Konzentration (z.B. 75$) enthielten, wurden aufgefangen und unter vermindertem Druck unter strömendem Stickstoff destilliert, wobei 217 g eines Fettsäuremethylesters, der aus 82$ 7-Llnolensäuremethylester und 18%' Linolsäuremethylester bestand und bei 172 bis 178°C/2 mm Hg siedete, erhalten wurden.

SAD ORIGINAu

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Beispiel 2

8 kg des Äthylesters eines FettSäuregemisches (6,3$ Palmitinsäure, 2,5$ Stearinsäure, 10,7$ Oleinsäure, 72,5$ Linolsäure und 8,0$ γ-Linolensäure) wurden in 40 1 Äthanol gelöst. Zur Lösung wurden 24- kg Harnstoff gegeben. Die Lösung wurde dann auf die in Beispiel 1 beschriebene Weise behandelt, wobei 1,2 kg eines Fettsäureäthylesters erhalten wurden, der aus 43$ γ-Linolensäureäthylester und 57$ Linolsäureäthylester bestand und einen Siedepunkt von 172-176 0/2 mm Hg hatte·

Beispiel 3

1,5 1 des Ionenaustauschharzes "Dowex 50 WX 8" (H-Iyp), auf das Silber im Überschuss aus einer wässrigen Silbernitratlösung aufgebracht worden war, wurden in eine Kolonne gefüllt und mit destilliertem Wasser und Äthanol in dieser Reihenfolge gewaschen. Dann wurden 200 g eines Äthylesters eines Fettsäuregemisches (35$ γ-Linolensäure und 65$ Linolsäure), das nach der Harnstoffaddukt-Methode hergestellt worden war, in 400 ml Äthanol gelöst und zur Adsorption der Fettsäure durch die Säule gegeben. Dann wurde Äthanol, das 10-15$ Wasser enthielt, zur Elution durch die Säule geleitet. Jede Fraktion des Eluats wurde durch Gas-Flüssigkeitschromatographie analysiert. Die an γ-Linolensäure reichen Fraktionen wurden aufgefangen und unter vermindertem Druck unter Stickstoff destilliert, wobei 52 g Äthyl^-linolenat einer Reinheit von 100$ und 15 g Äthyl^-linolenat einer Reinheit von 80$ erhalten wurden. Siedepunkt 172-175°C/ 2 mm Hg,

Beispiel 4

200 g Kieselgel wurden mit einer wässrigen Silbernitratlösung behandelt und zur Aktivierung erhitzt. Das Kieselgel wurde dann mit 100 g "Celite" gut gemischt und in eine Kolonne gefüllt. 30 g des in Beispiel 3 genannten gemischten

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w u.rd en.

Fettsäureesters/in einer geringen Menge Petroläther gelöst. Die Lösung wurde auf die Säule gegeben, die anschliessend mit Petroläther, der 5$ Xther enthielt, eluiert wurde. Jede Fraktion des Eluats wurde durch Sas-Fltissigkeitsohromatographie analysiert« Die Fraktionen, die 100$ γ-Iiinolensäure und mehr als 80$ γ-Iinolensäure enthielten, wurden aufgefangen und unter verminderfem Druck unter Stickstoff destilliert, wobei 1,4 g Äthyl-y-llnolenat einer Reinheit von 1005έ und 0,7 g Äthyl-y-OLinolenat einer Reinheit von 92$ beim Siedepunkt 172-175°C/2 mm Hg erhalten wurden·

Beispiel 5

200 g eines Fettsäuregemischea, das durch alkalische Hydrolyse des in Beispiel 3 als Ausgangsmaterial verwendeten Fettsäureesters erhalten worden war, wurden auf die in Beispiel 3 beschriebene Weise behandelt· Jede fraktion des Eluats wurde destilliert, um das Methanol zu entfernen. Der Rückstand wurde mit Petroläther extrahiert. Der Extrakt wurde durch Gas-Flüssigkeitschromatographie analysiert» Die Fraktionen mit hohem Gehalt an y-Idnolens&ure wurden aufgefangen. Sie ergaben 20,8 g γ-Linoleneäure einer Reinheit von 100$ und 4,1 g γ-Linolensäure einer Reinheit von 80$.

Beispiel 6

Ratten erhielten einmal täglioh während einer Dauer von 6 Wochen 200 bzw. 400 mg/kg Ithyl-y-linolenat bzw. 400 mg/kg Äthyllinoleat mit einer fettfreien Diät· Die Ratten wurden nach 2, 5, 10 bzw. 15 Tagen getötet, worauf die Fettsäurebildungen im Phospholipid der Leber untersucht wurden. Wie die Ergebnisse der folgenden Tabelle 1 zeigen, war die Bildung von Arachidonsäure bei einer Dosis von 200 mg γ-Linolenat pro kg zu jedem Zeitpunkt höher als bei einer Dosis von 400 mg des Linoleats pro kg.

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Tabelle 1	2	Z e i	5	der Leber, ί	15
	6,68 ±0,11 12,00 ±0,43	8,41 ±J>,99 16,70 ±1,22	t (Tage)	7,06 0,84 20,83 +0,83
Arachidonsäuregehalt des Phospholipids	13,52	22,71	10	28,28 +1,40
Gruppe	10,56 +0,27	13,01 ±0,82	8,11 +0,27 + 20,00 ±1,02	16,88 ±1,17
	Beispiel 7	27,47 +0,35
Yergleicnsgruppe A* thyl-γ-1 inol enat 200 mg/kg		18,35 +1,02
Xthyl-y-linolenat 400 mg/kg
Äthyllinoleat 400 mg/kg

Ratten e rhielten einmal täglich während einer Dauer von 100 Tagen mit einer fettfreien Diät 200 bzw. 500 mg/kg eines gemischten Fettsäuremethylesters (aus 33$ γ-Linolensäure und 67$ Linolsäure) sowie reines Methyllinoleat« Anschließend wurde die Fettsäurezusammensetzung im Phospholipid der Leber untersucht. Die in Tabelle 2 zusammengestellten Ergebnisse zeigen, daß bei der Gruppe, die 200 mg γ-Linolenat pro kg erhalten hatte, die gebildete Arachidonsäuremenge im Phospholipid höher war als bei der Gruppe, die 500 mg des Linoleats pro kg erhalten hatte.

Tabelle 2 Arachidonsäure im Phospholipid der	Dosis	Leber ,J
Gruppe	-	%
Vergleichsgruppe	200	Arachidonsäure, i>
*Fe 11 s ä ureme thylester Methyllinoleat	3,93 λ
23,40 j 18,05 H
t °.76
t 2,90 h 1.89

♦Fettsäuremethylester cqq 26,56 +2,20 Methyl±ioleat 17,21 + 3,06

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*Zusammensetzung: 53^6 γ-Linoleneäure und

673* Linolsäure

Beiaplel β

Ratten erhielten einmal täglioh während einer Dauer von 4 Wochen 200 mg/kg Methyl-y-linolenat bsw. Methyllinoleat, Während der gleichen Zeit erhielten die Ratten srweimal wöchentlich 0,1 ml/kg Tetrachlorkohlenstoff, utt eine Leberkrankheit zu erzeugen. Die in Tabelle 3 sftasMRengeatellten Ergebnisse zeigen, daß die Gruppe, die das y-linolenat erhalten hatte, im Gegensatz zu der Yergleic&agruppe eine Verbesserung der alkalischen Phoephatatee in Sertun und eine Wiedereinstellung des Arachidonsäuregehalte In Ihoapholipid der Leber zeigte.

Tabelle 3

Alkalische Ühosphatase und Arachidoneäure in Ratten, die mit Tetrachlorkohlenstoff behandelt worden

Alkalische Araohidoneäure,^ Phosphatase*

Normal 43,3 + 24,2 22,50 + 2,78

Vergleichsgruppe 113,1+31,7 10,20 + 4,31

Methyl-y-linolenat

200 mg/kg 55,0 + 35,81 22,50 +1,95

Methyllinoleat

200mg/kg 63,7 ±24,1 20,β? +2,92

♦King-Armstrong-Einheit

Beispiel 9

Junge Ratten, die 4 Wochen alt waren, erhielten eine Woche eine fettfreie Diät. Dann erhielten sie Äthyl-y-linolenat bzw. Athyllinoleat in einer Menge von 2ji, bezogen auf das Futter· Nach 3 Tagen wurden sie getutet, worauf die Zusammensetzung der Fettsäuren in der Leber und das Triglyoerid im Serum untersucht wurden. Die Ergebnisse sind in Fig.i und 2 dargestellt. Bei der Vergleichsgruppe stie-

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gen die Mengen der Fettsäuren, die im lebenden Körper als Palmitinsäure (C^₆„₀), Palmitoleinsäure (C-jg.-j) ^unä· Oleinsäure (C-jq.-j) synthetisiert werden können. Es wird angenommen, daß die Fettleber durch die Beschleunigung der Synthese von Fettsäuren in der Leber erzeugt wurde. In der Gruppe, der das γ-Linolenat und das Linoleat verabfolgt worden waren, wurden die Fraktionen der Fettsäuren, die in der Leber synthetisiert werden können, geringer. Es wird angenommen, daß die Fettleber dadurch geheilt wurde, daß diese essentiellen Fettsäuren die Synthese von Fettsäuren in der Leber hemmten. Ferner wird angenommen, daß der Anstieg des Triglycerids (ein neutrales Fett) im Serum darauf zurückzuführen war, daß das neutrale Fett in der Leber als ß-Lipoprotein in das Blut freigegeben wurde. Es zeigte sich, daß das γ-Linolenat in dieser Hinsicht eine stärkere Wirkung hatte als das Linoleat.

Beispiel 10

Patienten, die an Leberzirrhose erkrankt waren, erhielten während eines Monate ein γ-Linolenatpräparat.(das 30$ Äthyl-γ-ΐχηοΐenat und 70$ Äthyllinoleat in einer Kapsel von 4-00 mg enthielt) in einer Dosis von 6 Kapseln täglich» Anschließend wurde die Zusammensetzung der Phospholipidfettsäuren im Serum untersucht. Die Ergebnisse sind in Tabelle 4 angegeben.

Tabelle 4

Prozentuale Fettaäurezusammensetzung im Phospholipid des Serums bei einem an Leberzirrhose erkrankten Patienten

Vorher Nach Behandlung mit Äthyl-Y-linolenat

°14:0 ^C16:0 ^C16:1 ^C18:Ö ^G18:1 ^C16:2 ^C20s3

^20:4 209815/160*?

0,5	0,6
32,7	30,7
2,0	1.9
14,0	13,5
14,0	13,2
17,8	17,4
2,1	3,3
8,0	9,2

Während der Behandlung mit dem γ-Idnolenat wurde im Vergleich zur jFettsäurezusammensetzung vor der Behandlung eine Abnahme (p<O,Oi) von Palmitinsäure (0-j5j|) und eine Zunahme (p<0,05) von Arachidonsäure (Q 20 t 4) festgestellt.

Beispiel 11

10 Patienten mit Atherosklerose (mittlerer Cholesterinspiegel im Blut 304 mg/dl) erhielten 6 Monate oral 6 Kapseln täglich. Jede Kapsel (400 mg) enthielt 35$ A'thyl-γ-linolenat und 65$ Äthyllinoleat. Fach einer Behandlungsdauer von 1 Monat war der durchschnittliche Blutoholesterinspiegel auf 236 mg/dl vermindert, und naoh einer Behandlungsdauer von 6 Monaten war der Blutoholesterinspiegel auf 227 mg/dl gefallen.

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Claims (9)

1. Arzneimittel für die Behandlung von Krankheiten mit anomalem Fettstoffwechsel, dadurch gekennzeichnet, dass es JO bis 100 % des Methyl- oder Äthylesters von γ-Linolensäure und 0 bis 70 % des Methyl- oder Äthylesters der Linolsäure enthält.

2. Verfahren zur Herstellung des Arzneimittels nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass man der alkoholischen Lösung von Fettsäuren oder ihren Estern die γ-Linolensäure oder deren Methyl- oder Äthylester enthalten, Harnstoff zusetzt, die Mischung bis zur Bildung eines Niederschlages abkühlt, diesen durch Filtration abtrennt und ein an γ-Linolensäure oder ihren Methyl- oder Äthylestem reiches Gemisch aus dem Filtrat gewinnt.

j5. Verfahren nach Anspruch 2, dadurch gekennzeichnet, dass der Harnstoff in einer Menge von 3 bis 5 Gew.-Teilen pro Gew.-Teil der Fettsäure bzw. des Öles eingesetzt wird.

4. Verfahren nach Anspruch 2 und j5* dadurch gekennzeichnet, dass zur Herstellung der alkoholischen Lösung Methanol oder Äthanol in einer Menge von 4 bis 6 Gew.-Teilen pro Gewichtsteil der Fettsäuren oder ihrer Ester zur Herstellung der alkoholischen Lösung benutzt wird.

5. Verfahren nach Anspruch 2 bis 4, dadurch gekennzeichnet, dass die Lösung nach Zusatz des Harnstoffes auf 0 bis 20⁰C abgekühlt wird.

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¹⁴ ■ 17S25S5

6. Verfahren nach Anspruch 2 bis 5* dastardi gekennzeichnet, dass das Filtrat mit Äther extrahiert . wijrel taacfc Äther abdestilliert wird..

Verfahren zur Herstellung des ArzrjetaÄttseOL» 'Anspruch 1, da<iurch gekennzeichnet* ctstsa «JUue von Fettsäuren o<fer· Ihrear· lafeer dfcl« y oder deren Älkylester enthält, disrefe etoe an einem Imager adsorbierten, Sllbear das dann zur EIution elm Löaurngsmifetett dtiondte ätS« Säule- geführt wird und dass die mn. f^Miae oder ihren Alkylesternrelchen Fraktltxaem. aufgefangen werden.

8» Verfahren nach Anspruch 7* daclureh:

dass der Träger- elm IonenauatiggP octer KteaeX-säuregel ist*

9. Verfahren nach Anspruch 7 und 8, äadorch dass als Lasungsmlttel für die Elation.

wässrige Älkoinole, Ither oder Fetrol&timr g werdenr

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