DE2647395C2 - Verfahren zur Herstellung von Estern des Glycerophosphocholins - Google Patents
Verfahren zur Herstellung von Estern des GlycerophosphocholinsInfo
- Publication number
- DE2647395C2 DE2647395C2 DE19762647395 DE2647395A DE2647395C2 DE 2647395 C2 DE2647395 C2 DE 2647395C2 DE 19762647395 DE19762647395 DE 19762647395 DE 2647395 A DE2647395 A DE 2647395A DE 2647395 C2 DE2647395 C2 DE 2647395C2
- Authority
- DE
- Germany
- Prior art keywords
- glycerophosphocholine
- acid
- chloroform
- mol
- reaction
- Prior art date
- Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
- Expired
Links
- 229960004956 glycerylphosphorylcholine Drugs 0.000 title claims description 14
- SUHOQUVVVLNYQR-MRVPVSSYSA-N choline alfoscerate Chemical compound C[N+](C)(C)CCOP([O-])(=O)OC[C@H](O)CO SUHOQUVVVLNYQR-MRVPVSSYSA-N 0.000 title claims description 8
- 238000000034 method Methods 0.000 title claims description 5
- 150000002148 esters Chemical class 0.000 title claims description 3
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 title claims description 3
- HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N Chloroform Chemical compound ClC(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 24
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N Pyridine Chemical compound C1=CC=NC=C1 JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 8
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 7
- ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N Triethylamine Chemical compound CCN(CC)CC ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 6
- IJOOHPMOJXWVHK-UHFFFAOYSA-N chlorotrimethylsilane Chemical compound C[Si](C)(C)Cl IJOOHPMOJXWVHK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 6
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 6
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N Atomic nitrogen Chemical compound N#N IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N pyridine Natural products COC1=CC=CN=C1 UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N Acetone Chemical compound CC(C)=O CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- YKYOUMDCQGMQQO-UHFFFAOYSA-L cadmium dichloride Chemical compound Cl[Cd]Cl YKYOUMDCQGMQQO-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 4
- 239000003153 chemical reaction reagent Substances 0.000 description 4
- 150000001805 chlorine compounds Chemical class 0.000 description 4
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 4
- 239000003960 organic solvent Substances 0.000 description 4
- -1 unsaturated alkyl radicals Chemical class 0.000 description 4
- SCYULBFZEHDVBN-UHFFFAOYSA-N 1,1-Dichloroethane Chemical compound CC(Cl)Cl SCYULBFZEHDVBN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- NGNBDVOYPDDBFK-UHFFFAOYSA-N 2-[2,4-di(pentan-2-yl)phenoxy]acetyl chloride Chemical compound CCCC(C)C1=CC=C(OCC(Cl)=O)C(C(C)CCC)=C1 NGNBDVOYPDDBFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 229910019142 PO4 Inorganic materials 0.000 description 3
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 238000005917 acylation reaction Methods 0.000 description 3
- 150000007514 bases Chemical class 0.000 description 3
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 description 3
- 235000014113 dietary fatty acids Nutrition 0.000 description 3
- 239000000194 fatty acid Substances 0.000 description 3
- 229930195729 fatty acid Natural products 0.000 description 3
- 150000004665 fatty acids Chemical group 0.000 description 3
- 125000002887 hydroxy group Chemical group [H]O* 0.000 description 3
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 description 3
- NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-K phosphate Chemical compound [O-]P([O-])([O-])=O NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 3
- 239000010452 phosphate Substances 0.000 description 3
- WTJKGGKOPKCXLL-RRHRGVEJSA-N phosphatidylcholine Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCC(=O)OC[C@H](COP([O-])(=O)OCC[N+](C)(C)C)OC(=O)CCCCCCCC=CCCCCCCCC WTJKGGKOPKCXLL-RRHRGVEJSA-N 0.000 description 3
- 238000010992 reflux Methods 0.000 description 3
- 125000003808 silyl group Chemical group [H][Si]([H])([H])[*] 0.000 description 3
- 239000005051 trimethylchlorosilane Substances 0.000 description 3
- GAZNVVBKELWTBC-UHFFFAOYSA-N 2,3,4-trimethoxybenzoyl chloride Chemical compound COC1=CC=C(C(Cl)=O)C(OC)=C1OC GAZNVVBKELWTBC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- OISVCGZHLKNMSJ-UHFFFAOYSA-N 2,6-dimethylpyridine Chemical compound CC1=CC=CC(C)=N1 OISVCGZHLKNMSJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- XKRFYHLGVUSROY-UHFFFAOYSA-N Argon Chemical compound [Ar] XKRFYHLGVUSROY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N Tetrahydrofuran Chemical compound C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 2
- 230000010933 acylation Effects 0.000 description 2
- YZXBAPSDXZZRGB-DOFZRALJSA-N arachidonic acid Chemical compound CCCCC\C=C/C\C=C/C\C=C/C\C=C/CCCC(O)=O YZXBAPSDXZZRGB-DOFZRALJSA-N 0.000 description 2
- 238000009835 boiling Methods 0.000 description 2
- YGZSVWMBUCGDCV-UHFFFAOYSA-N chloro(methyl)silane Chemical compound C[SiH2]Cl YGZSVWMBUCGDCV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- XBDQKXXYIPTUBI-UHFFFAOYSA-N dimethylselenoniopropionate Natural products CCC(O)=O XBDQKXXYIPTUBI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- POULHZVOKOAJMA-UHFFFAOYSA-N dodecanoic acid Chemical compound CCCCCCCCCCCC(O)=O POULHZVOKOAJMA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- IPCSVZSSVZVIGE-UHFFFAOYSA-N hexadecanoic acid Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCC(O)=O IPCSVZSSVZVIGE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- FFUAGWLWBBFQJT-UHFFFAOYSA-N hexamethyldisilazane Chemical compound C[Si](C)(C)N[Si](C)(C)C FFUAGWLWBBFQJT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- FUZZWVXGSFPDMH-UHFFFAOYSA-N hexanoic acid Chemical compound CCCCCC(O)=O FUZZWVXGSFPDMH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- IXCSERBJSXMMFS-UHFFFAOYSA-N hydrogen chloride Substances Cl.Cl IXCSERBJSXMMFS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229910000041 hydrogen chloride Inorganic materials 0.000 description 2
- VKOBVWXKNCXXDE-UHFFFAOYSA-N icosanoic acid Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCCCCC(O)=O VKOBVWXKNCXXDE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 150000002632 lipids Chemical class 0.000 description 2
- WWZKQHOCKIZLMA-UHFFFAOYSA-N octanoic acid Chemical compound CCCCCCCC(O)=O WWZKQHOCKIZLMA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 150000008105 phosphatidylcholines Chemical class 0.000 description 2
- 239000000047 product Substances 0.000 description 2
- 239000007858 starting material Substances 0.000 description 2
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 2
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 2
- 238000004809 thin layer chromatography Methods 0.000 description 2
- DSGKWFGEUBCEIE-UHFFFAOYSA-N (2-carbonochloridoylphenyl) acetate Chemical compound CC(=O)OC1=CC=CC=C1C(Cl)=O DSGKWFGEUBCEIE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OYHQOLUKZRVURQ-NTGFUMLPSA-N (9Z,12Z)-9,10,12,13-tetratritiooctadeca-9,12-dienoic acid Chemical compound C(CCCCCCC\C(=C(/C\C(=C(/CCCCC)\[3H])\[3H])\[3H])\[3H])(=O)O OYHQOLUKZRVURQ-NTGFUMLPSA-N 0.000 description 1
- FBWMYSQUTZRHAT-HZJYTTRNSA-N (9z,12z)-octadeca-9,12-dienoyl chloride Chemical compound CCCCC\C=C/C\C=C/CCCCCCCC(Cl)=O FBWMYSQUTZRHAT-HZJYTTRNSA-N 0.000 description 1
- WRIDQFICGBMAFQ-UHFFFAOYSA-N (E)-8-Octadecenoic acid Natural products CCCCCCCCCC=CCCCCCCC(O)=O WRIDQFICGBMAFQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MLQBTMWHIOYKKC-KTKRTIGZSA-N (z)-octadec-9-enoyl chloride Chemical compound CCCCCCCC\C=C/CCCCCCCC(Cl)=O MLQBTMWHIOYKKC-KTKRTIGZSA-N 0.000 description 1
- RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 1,4-Dioxane Chemical compound C1COCCO1 RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LQJBNNIYVWPHFW-UHFFFAOYSA-N 20:1omega9c fatty acid Natural products CCCCCCCCCCC=CCCCCCCCC(O)=O LQJBNNIYVWPHFW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QSBYPNXLFMSGKH-UHFFFAOYSA-N 9-Heptadecensaeure Natural products CCCCCCCC=CCCCCCCCC(O)=O QSBYPNXLFMSGKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000005635 Caprylic acid (CAS 124-07-2) Substances 0.000 description 1
- XDTMQSROBMDMFD-UHFFFAOYSA-N Cyclohexane Chemical compound C1CCCCC1 XDTMQSROBMDMFD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000005639 Lauric acid Substances 0.000 description 1
- 239000005642 Oleic acid Substances 0.000 description 1
- ZQPPMHVWECSIRJ-UHFFFAOYSA-N Oleic acid Natural products CCCCCCCCC=CCCCCCCCC(O)=O ZQPPMHVWECSIRJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000021314 Palmitic acid Nutrition 0.000 description 1
- PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L Sodium Sulfate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]S([O-])(=O)=O PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 235000021355 Stearic acid Nutrition 0.000 description 1
- 125000001931 aliphatic group Chemical group 0.000 description 1
- DTOSIQBPPRVQHS-PDBXOOCHSA-N alpha-linolenic acid Chemical compound CC\C=C/C\C=C/C\C=C/CCCCCCCC(O)=O DTOSIQBPPRVQHS-PDBXOOCHSA-N 0.000 description 1
- 235000020661 alpha-linolenic acid Nutrition 0.000 description 1
- 229940114079 arachidonic acid Drugs 0.000 description 1
- 235000021342 arachidonic acid Nutrition 0.000 description 1
- 229910052786 argon Inorganic materials 0.000 description 1
- 159000000032 aromatic acids Chemical class 0.000 description 1
- 150000004945 aromatic hydrocarbons Chemical class 0.000 description 1
- 150000005840 aryl radicals Chemical class 0.000 description 1
- 229910052793 cadmium Inorganic materials 0.000 description 1
- BDOSMKKIYDKNTQ-UHFFFAOYSA-N cadmium atom Chemical compound [Cd] BDOSMKKIYDKNTQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940065285 cadmium compound Drugs 0.000 description 1
- 150000001662 cadmium compounds Chemical class 0.000 description 1
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 description 1
- 239000007795 chemical reaction product Substances 0.000 description 1
- GRWVQDDAKZFPFI-UHFFFAOYSA-H chromium(III) sulfate Chemical compound [Cr+3].[Cr+3].[O-]S([O-])(=O)=O.[O-]S([O-])(=O)=O.[O-]S([O-])(=O)=O GRWVQDDAKZFPFI-UHFFFAOYSA-H 0.000 description 1
- 238000004140 cleaning Methods 0.000 description 1
- 239000012043 crude product Substances 0.000 description 1
- 125000004122 cyclic group Chemical group 0.000 description 1
- HPYNZHMRTTWQTB-UHFFFAOYSA-N dimethylpyridine Natural products CC1=CC=CN=C1C HPYNZHMRTTWQTB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000003480 eluent Substances 0.000 description 1
- 150000002170 ethers Chemical class 0.000 description 1
- 235000013305 food Nutrition 0.000 description 1
- 238000001640 fractional crystallisation Methods 0.000 description 1
- 150000002314 glycerols Chemical class 0.000 description 1
- ARBOVOVUTSQWSS-UHFFFAOYSA-N hexadecanoyl chloride Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCC(Cl)=O ARBOVOVUTSQWSS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229930195733 hydrocarbon Natural products 0.000 description 1
- 150000002430 hydrocarbons Chemical class 0.000 description 1
- 125000004435 hydrogen atom Chemical group [H]* 0.000 description 1
- 239000012433 hydrogen halide Substances 0.000 description 1
- 229910000039 hydrogen halide Inorganic materials 0.000 description 1
- 238000009776 industrial production Methods 0.000 description 1
- QXJSBBXBKPUZAA-UHFFFAOYSA-N isooleic acid Natural products CCCCCCCC=CCCCCCCCCC(O)=O QXJSBBXBKPUZAA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960004488 linolenic acid Drugs 0.000 description 1
- KQQKGWQCNNTQJW-UHFFFAOYSA-N linolenic acid Natural products CC=CCCC=CCC=CCCCCCCCC(O)=O KQQKGWQCNNTQJW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WQEPLUUGTLDZJY-UHFFFAOYSA-N n-Pentadecanoic acid Natural products CCCCCCCCCCCCCCC(O)=O WQEPLUUGTLDZJY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LWFWUJCJKPUZLV-UHFFFAOYSA-N n-trimethylsilylacetamide Chemical compound CC(=O)N[Si](C)(C)C LWFWUJCJKPUZLV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940042880 natural phospholipid Drugs 0.000 description 1
- QJGQUHMNIGDVPM-UHFFFAOYSA-N nitrogen group Chemical group [N] QJGQUHMNIGDVPM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QIQXTHQIDYTFRH-UHFFFAOYSA-N octadecanoic acid Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCCC(O)=O QIQXTHQIDYTFRH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OQCDKBAXFALNLD-UHFFFAOYSA-N octadecanoic acid Natural products CCCCCCCC(C)CCCCCCCCC(O)=O OQCDKBAXFALNLD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960002446 octanoic acid Drugs 0.000 description 1
- ZQPPMHVWECSIRJ-KTKRTIGZSA-N oleic acid Chemical compound CCCCCCCC\C=C/CCCCCCCC(O)=O ZQPPMHVWECSIRJ-KTKRTIGZSA-N 0.000 description 1
- 235000021313 oleic acid Nutrition 0.000 description 1
- 230000003287 optical effect Effects 0.000 description 1
- 150000007524 organic acids Chemical class 0.000 description 1
- 235000005985 organic acids Nutrition 0.000 description 1
- 239000008188 pellet Substances 0.000 description 1
- 238000001556 precipitation Methods 0.000 description 1
- 238000000039 preparative column chromatography Methods 0.000 description 1
- 238000012746 preparative thin layer chromatography Methods 0.000 description 1
- 235000019260 propionic acid Nutrition 0.000 description 1
- AOJFQRQNPXYVLM-UHFFFAOYSA-N pyridin-1-ium;chloride Chemical compound [Cl-].C1=CC=[NH+]C=C1 AOJFQRQNPXYVLM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IUVKMZGDUIUOCP-BTNSXGMBSA-N quinbolone Chemical compound O([C@H]1CC[C@H]2[C@H]3[C@@H]([C@]4(C=CC(=O)C=C4CC3)C)CC[C@@]21C)C1=CCCC1 IUVKMZGDUIUOCP-BTNSXGMBSA-N 0.000 description 1
- 239000002516 radical scavenger Substances 0.000 description 1
- 239000000376 reactant Substances 0.000 description 1
- 230000035484 reaction time Effects 0.000 description 1
- 238000007127 saponification reaction Methods 0.000 description 1
- 229920006395 saturated elastomer Polymers 0.000 description 1
- 239000000741 silica gel Substances 0.000 description 1
- 229910002027 silica gel Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000000377 silicon dioxide Substances 0.000 description 1
- 229910052938 sodium sulfate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000011152 sodium sulphate Nutrition 0.000 description 1
- 238000000638 solvent extraction Methods 0.000 description 1
- 239000008117 stearic acid Substances 0.000 description 1
- 238000006467 substitution reaction Methods 0.000 description 1
- TUNFSRHWOTWDNC-HKGQFRNVSA-N tetradecanoic acid Chemical compound CCCCCCCCCCCCC[14C](O)=O TUNFSRHWOTWDNC-HKGQFRNVSA-N 0.000 description 1
- YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran Natural products C=1C=COC=1 YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 231100000331 toxic Toxicity 0.000 description 1
- 230000002588 toxic effect Effects 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07F—ACYCLIC, CARBOCYCLIC OR HETEROCYCLIC COMPOUNDS CONTAINING ELEMENTS OTHER THAN CARBON, HYDROGEN, HALOGEN, OXYGEN, NITROGEN, SULFUR, SELENIUM OR TELLURIUM
- C07F9/00—Compounds containing elements of Groups 5 or 15 of the Periodic Table
- C07F9/02—Phosphorus compounds
- C07F9/06—Phosphorus compounds without P—C bonds
- C07F9/08—Esters of oxyacids of phosphorus
- C07F9/09—Esters of phosphoric acids
- C07F9/10—Phosphatides, e.g. lecithin
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Biochemistry (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Molecular Biology (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
Description
0 CH3
T ♦ /
CH2—O—P—O—CH2-CH2-N-CH3
1 \
Ο" CH3
oder
CH2-O-C-R1
O
CH-O-P-O-CH2-CH2-N-CH3
CH-O-P-O-CH2-CH2-N-CH3
CH2-O-C-R2
Il
ο
wobei Ri und R2 gesättigte oder ungesättigte
Alkylreste mit 7—21 C-Atomen und/oder Arylreste,
die auch substituiert sein können, darstellen, durch Acylieren einer 2- oder 3-Glycerophosphocholin verbindung,
dadurch gekennzeichnet, daß man zu einer Suspension von natürlichem oder
synthetischem Glycerophosphocholin in einem organischen Lösungsmittel in Gegenwart eines organischen
Protonenacceptors ein Silylierungsmittel hinzufügt und anschließend mit einem Säurechlorid
der Formel R-COCI, worin R die für Ri und R2
angegebene Bedeutung hat, umsetzt, worauf die entstandenen Ester des Glycerophosphocholins in
üblicher Weise isoliert werden.
Die Phosphatidylcholine sind einer der Hauptkomponenten der natürlichen Phospholipide mit ubiquitärem
Vorkommen in pflanzlichem sowie tierischem und Human-Gewebe, Si? sind als Reinsubstanzen oder in
Mischung mit anderen Lipiden sowie als Beimischung zu anderen Substanzen von großer Bedeutung in der
pharmazeutischen Industrie, wobei die Art der beiden Fettsäurereste von besonderer Wichtigkeit ist. Es sind
daher in der Vergangenheit viele Versuche unternommen worden, diese Phosphatidylcholine entweder
vollsynthetisch oder teilsynthetisch herzustellen. Für eine allgemeine Übersicht sei beispielsweise auf die·
Arbeit von A. J. Slotboom und P. P. M. Bonsen in Chem. und Phys. of Lipids, 5,301 —398 (1970) verwiesen.
Bei einem dieser bekannten Verfahren wird von 3-Glycerophosphocholin ausgegangen, das durch Verseifung
von natürlichem Phosphatidylcholin gewonnen werden kann und das dann an den beiden freien
Hydroxylgruppen wieder in gewünschter Weise verestert wird. Hierbei wurde das 3-Glycerophosphocholin
entweder als solches oder als Cadmiumchlorid-Addukt
ίο eingesetzt, wie dies von E. Baer und D. Buchnea in
Can. J. Biochem. PhysioL, 47, 953—959 (1959) beschrieben
ist Da weder das freie Glycerophosphocholin noch dessen Cadmiumchlorid-Addukt in den angegebenen
Lösungsmitteln und Reaktionspartnern löslich sind, mußte in beiden Fällen eine Reaktion in inhomogenem
Medium durchgeführt werden, die bekanntlich langsamer verläuft als eine Reaktion in homogener Phase.
Durch den bedingten Oberschuß an Acylierungsreagenz waren die angegebenen Ausbeuten bezogen auf die
eingesetzten Fettsäuren entsprechend gering. Die besseren Ausbeuten wurden noch mit dem Cadmiurn-Addukt
erzielt Da der Gebrauch der toxischen Cadmiumverbindungen jedoch in der pharmazeutischen
und Lebensmittel-Industrie sehr bedenklich ist und spezielle Reinigungsverfahren zur Beseitigung jeglicher
Cadmiumspuren in den Reaktionsprodukten notwendig sind sowie auch wegen der langen Reaktionszeiten
infolge Inhomogenität der Reaktionsgemische, ist eine mögliche technische Herstellung auf diesem Wege
jo umständlich und sehr kostspielig.
Es wurde nun überraschend festgestellt, daß sich das
Glycerophosphocholin durch Umsetzung mit einer Silylverbindung, d. h. durch eine Silylsubstitution der
freien Hydroxylgruppen, in eine neuartige Zwischenverbindung überführen läßt, die in organischen Lösungsmitteln
löslich ist. Durch Zugabe eines Acylierungsmittels sowie eines Protonenfängers kann dann unmittelbar in
homogener Phase rasch und in hoher Ausbeute die Acylierung zu den gewünschten Diacylglycerophosphocholinen
durchgeführt werden.
Erfindungsgemäß wird bei der neuen Herstellung der Phosphatdiylcholine das 2 oder 3-Glycerophosphocholin
in Form einer Suspension in einem organischen Lösungsmittel in Gegenwart eines Protonenacceptors
■»5 umgesetzt und dann zu der erhaltenen homogenen
Lösung das Säurechlorid hinzugefügt, worauf das gebildete Diacylglycerophosphocholin aus dem Reaktionsgemisch
in bekannter Weise isoliert werden kann. Bei der praktischen Durchführung des neuen
so Verfahren kann die Ausgangsverbindung entweder als 3-sn-GlycerophosphochoIin (natürliche Konfiguration)
bzw. als l-sn-Glycerophosphocholin oder als dessen
Stellungsisomeres, d. h. als 2-sn-Glycerophosphocholin
oder eine Mischung dieser Isomere verwendet werden.
Als Lösungsmittel sind vorzugsweise chlorierte
Kohlenwasserstoffe wie Chloroform, Dichloräthan, Dichlormethan. usw., geeignet, aber auch aliphatische,
cyclische oder aromatische Kohlenwasserstoffe sowie Äther wie Tetrahydrofuran, Dioxan usw., unabhängig
M) davon, daß das Glycerophosphocholin in diesen
Lösungsmitteln wenig löslich ist, da nach Einführung der Silylgruppen die erhaltenen Verbindungen im allgemeinen
auch in diesen Lösungsmitteln gut löslich sind. Die Acylierung mit dem Säurechlorid wird zweckmäßiger-
t» weise in einer inerten Atmosphäre, z. B. unter Stickstoff
oder Argon, durchgeführt, wobei die Mischung während der Reaktion gerührt werden sollte.
Als Sicherungsmittel wird vorzugsweise ein Triorga-
Als Sicherungsmittel wird vorzugsweise ein Triorga-
nohalogensilan verwendet, wobei mindestens eines der
reaktiven Wasserstoffatome der Glyceroverbindurig
durch einen Triorganosilyl-Rest substiuiert wird. Vorzugsweise
wii-d Trimethylchlorsilan verwendet in einer solchen Menge, daß beide Hydroxylgruppen der
Ausgangsverbindung mit Trimethylsilygruppen substituiert werden, wobei der entstehende Chlorwasserstoff
durch Gegenwart einer basischen Verbindung gebunden wird. Zweckmäßigerweise wird ein Protonenacceptor,
eine basische Verbindung, wie Triäthylamin oder Pyridin verwendet Die Reaktion läuft dann ohne
Wärmezufuhr in wenigen Minuten ab. Auch mit anderen bekannten Silylierungsmitteln, die zur Einführung einer
Silylgruppe geeignet sind, wie z. B. Hexamethyldisilazan
oder N-Trimethylsilylacetamid, entstehen die in den
organischen Lösungsmitteln löslichen neuen Zwischenverbindungen, die dann leicht und in sehr guter
Ausbeute acyliert werden können.
Als Acylierungsmittel werden vorzugsweise Säurechloride
verwendet, insbesondere Fettsäurechloride, wie Chloride der Essigsäure, Propionsäure, Capronsäure,
Carprinsäure, Caprylsäure, Laurinsäure, Myristinsäure, Palmitinsäure, Stearinsäure, ölsäure, Linolsäure,
Linolensäure, Arachinsäure, Arachidonsäure sowie deren künstliche und natürliche Mischungen, z. B.
Chloride der Fettsäuren aus Soja-ÖL Auch die Chloride anderer organischer Säuren, z. B. von aromatischen
Säuren, die gegebenenfalls substituiert sein können, wie beispielsweise Trimethoxy-benzoylchlorid und Acetylsalicylsäurechlorid,
können hier zum Einsatz gelangen. Der auch bei dieser Reaktion freiwerdende Halogenwasserstoff
kann durch einen organischen Protonenacceptor bzw. eine basische Verbindung abgefangen
werden, wie z. B. Pyridin, Lutidin. Triäthylamin oder dgl.
Die Reaktion verläuft bei Raumtemperatur bis Rückflußtempefatur des jeweiligen Lösungsmittels schnell
ab. Das Maß der Acylierungsreaktionen kann durch Dünnschichtchromatographie kontrolliert werden, wobei
als mobile Phase beispielsweise Chloroform : Methanol : Wasser 65 :25 :4 (v/v/v) verwendet werden
kann.
Nach der Reaktion werden das Lösungsmittel sowie die überschüssigen Reagenzien wie Silylierungsmittel,
Protonenacceptor sowie niedrigsiedende Acylierungsmittel, vorzugsweise unter partiellem Vakuum abgedampft.
Das Rohprodukt kann dann durch Lösungsmittelextraktion wie z. B. aus dem System Chloroform/
Wasser von dem nicht umgesetzten Glycerophosphocholin und dem protonierten organischen Protonenacceptor,
z. B. von dem Pyridiniumchlorid, abgetrennt werden. Durch Aceton-Fällung, fraktionierte Kristallisation,
präparative Dünnschichtchromatographie oder Säulenchromatographie wird dann das synthetisierte
Phosphatidylcholin isoliert.
3,21 g (12,5 mMol) trockenes GPC werden in 32 mi
absolutem Dichloräthan suspendiert und unter Stickstoff und Rühren mit 8,06 ml (0,1 Mol) absolutem Pyridin
versetzt. Man tropft unter Rühren 6,33 g (0,05 Mol) Trimethylchlorsilan innerhalb von 10 min ein. Das
Reaktionsgemisch wird noch 30 min bei Raumtemperatur weiter gerührt, wobei eine klare Lösung entsteht.
Anschließend läßt man 15,6 g (0,05 Mol) Linolsäurechlorid in 7 ml absolutem Dichloräthan unter Rühren bei
Raumtemperatur zutropfen. Das Reaktiongsgemisch wird sodann 4 Stunden unter Rühren am Rückfluukühler
zum Sieden erhitzt.
Danach wird der Kolbeninhalt bei 20 mm Hg und 400C am Rotationsverdampfer eingeengt und der
Rückstand in 500 ml Chloroform aufgenommen. Die Chloroform-Phase wird mit 300 ml Wasser, 300 ml 5%
"> HCl und wiederum mit 300 ml Wasser gewaschen, mit
Natriumsulfat getrocknet und im Vakuum am Rotationsverdampfer eingeengt. Der Rückstand (ca. 10,7 g)
wird über eine mit Kieselsäure gefüllte Chromafographiesäule
mit Chlorofonn und steigender Menge i" Methanol als Eluent gereinigt Die Ausbeute beträgt ca.
9,8 g (12,1 Mol) Dilinolyl-PC als gelbes öl oder 97%
dTh.
DC-RF = 03 identisch mit natürlichem Soja-PC auf
Kieselgel-Platte mit Chloroform : Methanol: Wasser
'■', 65 .25 :4 (v/v/v) als mobile Phase, Entwicklung mit
Phosphat-Reagenz und Chromschwefelsäure bei 1200C
oder mit Dragendorff-Reagenz.
IR(KBr-Preßling):
2920 cm-', 2850 cm-'; CH3-CH2-, 1740 cm-':
C =-· 0,965 cm-!; Quartär-Stickstoff.
NMR(CDCl3)
_,5 0,9: 1,3 ppm: CH3-CH2,
0
0
2,3: CH2-C ,
3,4N-(CH3),,
4,2CH2-O-C
und
5,4CH = CH.
64,1 g (0,25 Mol) GPC werden in 500 ml abs.
Chloroform suspendiert und wie in Beispiel 1 werden 161 ml abs. Pyridin, !27 ml (1 Mol) Trimethylchlorsilan
und anschließend 308 ml (1 Mol) Palmitinsäurechlorid, gelöst in 80 ml abs. Chloroform, bei Raumtemperatur
unter Rühren zugetronft. Das Reaktionsgemisch wird 4 Stunden unter Rückfluß erhitzt und wie in Beispiel 1
3» aufgearbeitet. Der Rückstand wird mit Aceton gefällt
und aus Chloroform/Äther umkristallisiert.
Ausbeute ca. 150g (0,2 Mol) Di-Palmityl-PC oder
80% d. Th.
RF-, IR- und NMR-Daten entsprechen denen in Beispiel 1.
Optische Drehung in Chloroform:
Mi = | 5.288 |
5.589 | |
MS. - | 6.363 |
WiJ, = | 10.490 |
65 Schmp.: | 2300C. |
Nach der gleichen Methode wird z. B. auch Di-octanyl-PC
hergestellt.
3,21 g (1^5 Mol) trockenes GPC suspendiert man in
30 ml abs. Cyclohexan und tropft nacheinander zu: 8,1 ml abs. Pyriclin, 6,3 ml (0,05 Mol) Tnmethylchlorsilan
und 15,1 g (0,05 Mol) ölsäurechlorid. Das GPC-Derivat
ist in diesem Medium schwe' löslich. Nach 4 Stunden bei Rückflußtemperatur wird das Produkt Dioleyl-PC wie
in Beispiel 1 aufgearbeitet und gereinigt
3,21 g (12^ mMol) trockenes GPC werden in 40 ml
Dichlormethan suspendiert und mit 8,06 (0,1 Mol)
absolutem Pyridin versetzt 633 g (0,05 Mol) Tnmethylchlorsilan werden innerhalb von 10 min zugetropft
Nach 30 min Rühren bei Raumtemperatur tropft nr.an 11,5g (0,05MoI) Trimethoxybenzoesäurechlorid in
20 ml absolutem Dichlormethan zu und erhitzt das Reaktionsgemisch 6 Stunden unter Rühren und Rückfluß
zum Sieden. Das Produkt Di-trimethoxybenzoyl phosphatidylcholin wird wie in Beispiel 1 aufgearbeitet
und gereinigt
TLC: Rr 0,25 (Chloroform/Methanol/Wasser 65 :25 :4
(v/v/v)) UV und Phosphat positiv.
IR: 3350,3000,2940,2830,1715,1590 cm-'
IR: 3350,3000,2940,2830,1715,1590 cm-'
Claims (1)
- Patentanspruch:Verfahren zur Herstellung von Estern des Glycerophosphocholins der allgemeinen FormelIlCH2-O-C-R1
CH-O-C-R2Il ο
Priority Applications (1)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
DE19762647395 DE2647395C2 (de) | 1976-10-20 | 1976-10-20 | Verfahren zur Herstellung von Estern des Glycerophosphocholins |
Applications Claiming Priority (1)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
DE19762647395 DE2647395C2 (de) | 1976-10-20 | 1976-10-20 | Verfahren zur Herstellung von Estern des Glycerophosphocholins |
Publications (2)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
DE2647395A1 DE2647395A1 (de) | 1978-04-27 |
DE2647395C2 true DE2647395C2 (de) | 1984-03-29 |
Family
ID=5990934
Family Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
DE19762647395 Expired DE2647395C2 (de) | 1976-10-20 | 1976-10-20 | Verfahren zur Herstellung von Estern des Glycerophosphocholins |
Country Status (1)
Country | Link |
---|---|
DE (1) | DE2647395C2 (de) |
Families Citing this family (5)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
CA1260393A (en) * | 1984-10-16 | 1989-09-26 | Lajos Tarcsay | Liposomes of synthetic lipids |
JPS638391A (ja) * | 1986-06-27 | 1988-01-14 | Terumo Corp | 重合性β−グリセロリン脂質およびその製造方法 |
CN102056592B (zh) | 2008-06-06 | 2013-03-27 | 默克专利股份有限公司 | 稳定的dopc结晶变体 |
JPWO2014112280A1 (ja) * | 2013-01-17 | 2017-01-19 | 学校法人日本大学 | 油性組成物及び増粘又はゲル形成剤 |
CN114113405B (zh) * | 2021-12-08 | 2023-06-09 | 中山百灵生物技术股份有限公司 | 一种甘油磷酸胆碱及其异构体的高效液相色谱分析方法 |
-
1976
- 1976-10-20 DE DE19762647395 patent/DE2647395C2/de not_active Expired
Non-Patent Citations (1)
Title |
---|
NICHTS-ERMITTELT |
Also Published As
Publication number | Publication date |
---|---|
DE2647395A1 (de) | 1978-04-27 |
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
DE69401216T2 (de) | Antimitotische derivate von binären catharanthus roseus | |
EP0161519B1 (de) | Derivate des Glycerophosphocholins und Glycerophosphoethanolamins, ihre Herstellung und Verwendung | |
DE69923768T2 (de) | Cephalotoxanderivative und verfahren zu ihrer herstellung | |
EP0036583B1 (de) | Glycerin-3-phosphorsäurehalogenalkylester und Verfahren zu ihrer Herstellung und Weiterverarbeitung | |
DE69320262T2 (de) | Verfahren zur Herstellung von Glycerophospholipiden | |
DE2647395C2 (de) | Verfahren zur Herstellung von Estern des Glycerophosphocholins | |
DE2629657C2 (de) | ||
DE2929115A1 (de) | Verfahren zur herstellung von luciferin | |
EP0417604B1 (de) | Verfahren zur Herstellung von Riboflavin-5'-phosphat bzw. dessen Natriumsalz | |
DE2205144C3 (de) | Azetidino [3,2-d] thiazole und Verfahren zu ihrer Herstellung | |
DE69424504T2 (de) | Verfahren zur Herstellung von Etoposid-Phosphat und Etoposid | |
DE2537681A1 (de) | Verfahren zur herstellung der isomeren 1,4-dibrom-epoxy-cyclohexene | |
DE2318852B2 (de) | Verfahren zur herstellung von 7-acylamido-3-halogen-3-methyl- -cepham-4-carbonsaeureestern | |
DE3000246C2 (de) | Verfahren zur Herstellung von L-α-Glycerylphosphorylcholin | |
DE2642661A1 (de) | Verfahren zur herstellung von alkyl- und acylphospholipiden | |
DE69226638T2 (de) | Verfahren zur trennung von gibberellinmischungen | |
DE69912245T2 (de) | Glykosidierung von 4,5-epoxymorphinan-6-olen | |
DE3025804C2 (de) | 1-S-Alkyl-2-0-acyl-3-phosphocholin-1-mercapto-2,3-propandiole, Verfahren zu deren Herstellung und diese enthaltende Arzneimittel | |
DE2942050C2 (de) | 2-Amino- oder 2-thio-substituierte 4,5-Diphenyl-oxazol-derivate und Verfahren zu deren Herstellung | |
DE3638687A1 (de) | Einstufiges verfahren zur herstellung von gemischt substituierten 1,2-di-acyl-sn-glycero-3-phosphocholinen | |
DE69129399T2 (de) | Phosphorylierungsmittel und Verfahren zur Bildung einer asymmetrischen Phosphodiesterbindung unter Verwendung desselben Mittels | |
DE68924499T2 (de) | Verfahren zur Herstellung von Phosphatidylcholin Derivaten. | |
DE69814462T2 (de) | 1,7-dibromodibenzosuberon und verfahren zur herstellung | |
CH497413A (de) | Verfahren zur Herstellung von Acylderivaten des Proscillaridins A | |
DE938015C (de) | Verfahren zur Herstellung von 1-Phenyl-2-dichloracetamidopropan-1, 3-diolen |
Legal Events
Date | Code | Title | Description |
---|---|---|---|
8110 | Request for examination paragraph 44 | ||
D2 | Grant after examination | ||
8364 | No opposition during term of opposition | ||
8339 | Ceased/non-payment of the annual fee |