DE2647395C2 - Verfahren zur Herstellung von Estern des Glycerophosphocholins - Google Patents
Verfahren zur Herstellung von Estern des GlycerophosphocholinsInfo
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Description
0 CH3
T ♦ /
CH2—O—P—O—CH2-CH2-N-CH3
1 \
Ο" CH3
oder
CH2-O-C-R1
O
CH-O-P-O-CH2-CH2-N-CH3
CH-O-P-O-CH2-CH2-N-CH3
CH2-O-C-R2
Il
ο
wobei Ri und R2 gesättigte oder ungesättigte
Alkylreste mit 7—21 C-Atomen und/oder Arylreste,
die auch substituiert sein können, darstellen, durch Acylieren einer 2- oder 3-Glycerophosphocholin verbindung,
dadurch gekennzeichnet, daß man zu einer Suspension von natürlichem oder
synthetischem Glycerophosphocholin in einem organischen Lösungsmittel in Gegenwart eines organischen
Protonenacceptors ein Silylierungsmittel hinzufügt und anschließend mit einem Säurechlorid
der Formel R-COCI, worin R die für Ri und R2
angegebene Bedeutung hat, umsetzt, worauf die entstandenen Ester des Glycerophosphocholins in
üblicher Weise isoliert werden.
Die Phosphatidylcholine sind einer der Hauptkomponenten der natürlichen Phospholipide mit ubiquitärem
Vorkommen in pflanzlichem sowie tierischem und Human-Gewebe, Si? sind als Reinsubstanzen oder in
Mischung mit anderen Lipiden sowie als Beimischung zu anderen Substanzen von großer Bedeutung in der
pharmazeutischen Industrie, wobei die Art der beiden Fettsäurereste von besonderer Wichtigkeit ist. Es sind
daher in der Vergangenheit viele Versuche unternommen worden, diese Phosphatidylcholine entweder
vollsynthetisch oder teilsynthetisch herzustellen. Für eine allgemeine Übersicht sei beispielsweise auf die·
Arbeit von A. J. Slotboom und P. P. M. Bonsen in Chem. und Phys. of Lipids, 5,301 —398 (1970) verwiesen.
Bei einem dieser bekannten Verfahren wird von 3-Glycerophosphocholin ausgegangen, das durch Verseifung
von natürlichem Phosphatidylcholin gewonnen werden kann und das dann an den beiden freien
Hydroxylgruppen wieder in gewünschter Weise verestert wird. Hierbei wurde das 3-Glycerophosphocholin
entweder als solches oder als Cadmiumchlorid-Addukt
ίο eingesetzt, wie dies von E. Baer und D. Buchnea in
Can. J. Biochem. PhysioL, 47, 953—959 (1959) beschrieben
ist Da weder das freie Glycerophosphocholin noch dessen Cadmiumchlorid-Addukt in den angegebenen
Lösungsmitteln und Reaktionspartnern löslich sind, mußte in beiden Fällen eine Reaktion in inhomogenem
Medium durchgeführt werden, die bekanntlich langsamer verläuft als eine Reaktion in homogener Phase.
Durch den bedingten Oberschuß an Acylierungsreagenz waren die angegebenen Ausbeuten bezogen auf die
eingesetzten Fettsäuren entsprechend gering. Die besseren Ausbeuten wurden noch mit dem Cadmiurn-Addukt
erzielt Da der Gebrauch der toxischen Cadmiumverbindungen jedoch in der pharmazeutischen
und Lebensmittel-Industrie sehr bedenklich ist und spezielle Reinigungsverfahren zur Beseitigung jeglicher
Cadmiumspuren in den Reaktionsprodukten notwendig sind sowie auch wegen der langen Reaktionszeiten
infolge Inhomogenität der Reaktionsgemische, ist eine mögliche technische Herstellung auf diesem Wege
jo umständlich und sehr kostspielig.
Es wurde nun überraschend festgestellt, daß sich das
Glycerophosphocholin durch Umsetzung mit einer Silylverbindung, d. h. durch eine Silylsubstitution der
freien Hydroxylgruppen, in eine neuartige Zwischenverbindung überführen läßt, die in organischen Lösungsmitteln
löslich ist. Durch Zugabe eines Acylierungsmittels sowie eines Protonenfängers kann dann unmittelbar in
homogener Phase rasch und in hoher Ausbeute die Acylierung zu den gewünschten Diacylglycerophosphocholinen
durchgeführt werden.
Erfindungsgemäß wird bei der neuen Herstellung der Phosphatdiylcholine das 2 oder 3-Glycerophosphocholin
in Form einer Suspension in einem organischen Lösungsmittel in Gegenwart eines Protonenacceptors
■»5 umgesetzt und dann zu der erhaltenen homogenen
Lösung das Säurechlorid hinzugefügt, worauf das gebildete Diacylglycerophosphocholin aus dem Reaktionsgemisch
in bekannter Weise isoliert werden kann. Bei der praktischen Durchführung des neuen
so Verfahren kann die Ausgangsverbindung entweder als 3-sn-GlycerophosphochoIin (natürliche Konfiguration)
bzw. als l-sn-Glycerophosphocholin oder als dessen
Stellungsisomeres, d. h. als 2-sn-Glycerophosphocholin
oder eine Mischung dieser Isomere verwendet werden.
Als Lösungsmittel sind vorzugsweise chlorierte
Kohlenwasserstoffe wie Chloroform, Dichloräthan, Dichlormethan. usw., geeignet, aber auch aliphatische,
cyclische oder aromatische Kohlenwasserstoffe sowie Äther wie Tetrahydrofuran, Dioxan usw., unabhängig
M) davon, daß das Glycerophosphocholin in diesen
Lösungsmitteln wenig löslich ist, da nach Einführung der Silylgruppen die erhaltenen Verbindungen im allgemeinen
auch in diesen Lösungsmitteln gut löslich sind. Die Acylierung mit dem Säurechlorid wird zweckmäßiger-
t» weise in einer inerten Atmosphäre, z. B. unter Stickstoff
oder Argon, durchgeführt, wobei die Mischung während der Reaktion gerührt werden sollte.
Als Sicherungsmittel wird vorzugsweise ein Triorga-
Als Sicherungsmittel wird vorzugsweise ein Triorga-
nohalogensilan verwendet, wobei mindestens eines der
reaktiven Wasserstoffatome der Glyceroverbindurig
durch einen Triorganosilyl-Rest substiuiert wird. Vorzugsweise
wii-d Trimethylchlorsilan verwendet in einer solchen Menge, daß beide Hydroxylgruppen der
Ausgangsverbindung mit Trimethylsilygruppen substituiert werden, wobei der entstehende Chlorwasserstoff
durch Gegenwart einer basischen Verbindung gebunden wird. Zweckmäßigerweise wird ein Protonenacceptor,
eine basische Verbindung, wie Triäthylamin oder Pyridin verwendet Die Reaktion läuft dann ohne
Wärmezufuhr in wenigen Minuten ab. Auch mit anderen bekannten Silylierungsmitteln, die zur Einführung einer
Silylgruppe geeignet sind, wie z. B. Hexamethyldisilazan
oder N-Trimethylsilylacetamid, entstehen die in den
organischen Lösungsmitteln löslichen neuen Zwischenverbindungen, die dann leicht und in sehr guter
Ausbeute acyliert werden können.
Als Acylierungsmittel werden vorzugsweise Säurechloride
verwendet, insbesondere Fettsäurechloride, wie Chloride der Essigsäure, Propionsäure, Capronsäure,
Carprinsäure, Caprylsäure, Laurinsäure, Myristinsäure, Palmitinsäure, Stearinsäure, ölsäure, Linolsäure,
Linolensäure, Arachinsäure, Arachidonsäure sowie deren künstliche und natürliche Mischungen, z. B.
Chloride der Fettsäuren aus Soja-ÖL Auch die Chloride anderer organischer Säuren, z. B. von aromatischen
Säuren, die gegebenenfalls substituiert sein können, wie beispielsweise Trimethoxy-benzoylchlorid und Acetylsalicylsäurechlorid,
können hier zum Einsatz gelangen. Der auch bei dieser Reaktion freiwerdende Halogenwasserstoff
kann durch einen organischen Protonenacceptor bzw. eine basische Verbindung abgefangen
werden, wie z. B. Pyridin, Lutidin. Triäthylamin oder dgl.
Die Reaktion verläuft bei Raumtemperatur bis Rückflußtempefatur des jeweiligen Lösungsmittels schnell
ab. Das Maß der Acylierungsreaktionen kann durch Dünnschichtchromatographie kontrolliert werden, wobei
als mobile Phase beispielsweise Chloroform : Methanol : Wasser 65 :25 :4 (v/v/v) verwendet werden
kann.
Nach der Reaktion werden das Lösungsmittel sowie die überschüssigen Reagenzien wie Silylierungsmittel,
Protonenacceptor sowie niedrigsiedende Acylierungsmittel, vorzugsweise unter partiellem Vakuum abgedampft.
Das Rohprodukt kann dann durch Lösungsmittelextraktion wie z. B. aus dem System Chloroform/
Wasser von dem nicht umgesetzten Glycerophosphocholin und dem protonierten organischen Protonenacceptor,
z. B. von dem Pyridiniumchlorid, abgetrennt werden. Durch Aceton-Fällung, fraktionierte Kristallisation,
präparative Dünnschichtchromatographie oder Säulenchromatographie wird dann das synthetisierte
Phosphatidylcholin isoliert.
3,21 g (12,5 mMol) trockenes GPC werden in 32 mi
absolutem Dichloräthan suspendiert und unter Stickstoff und Rühren mit 8,06 ml (0,1 Mol) absolutem Pyridin
versetzt. Man tropft unter Rühren 6,33 g (0,05 Mol) Trimethylchlorsilan innerhalb von 10 min ein. Das
Reaktionsgemisch wird noch 30 min bei Raumtemperatur weiter gerührt, wobei eine klare Lösung entsteht.
Anschließend läßt man 15,6 g (0,05 Mol) Linolsäurechlorid in 7 ml absolutem Dichloräthan unter Rühren bei
Raumtemperatur zutropfen. Das Reaktiongsgemisch wird sodann 4 Stunden unter Rühren am Rückfluukühler
zum Sieden erhitzt.
Danach wird der Kolbeninhalt bei 20 mm Hg und 400C am Rotationsverdampfer eingeengt und der
Rückstand in 500 ml Chloroform aufgenommen. Die Chloroform-Phase wird mit 300 ml Wasser, 300 ml 5%
"> HCl und wiederum mit 300 ml Wasser gewaschen, mit
Natriumsulfat getrocknet und im Vakuum am Rotationsverdampfer eingeengt. Der Rückstand (ca. 10,7 g)
wird über eine mit Kieselsäure gefüllte Chromafographiesäule
mit Chlorofonn und steigender Menge i" Methanol als Eluent gereinigt Die Ausbeute beträgt ca.
9,8 g (12,1 Mol) Dilinolyl-PC als gelbes öl oder 97%
dTh.
DC-RF = 03 identisch mit natürlichem Soja-PC auf
Kieselgel-Platte mit Chloroform : Methanol: Wasser
'■', 65 .25 :4 (v/v/v) als mobile Phase, Entwicklung mit
Phosphat-Reagenz und Chromschwefelsäure bei 1200C
oder mit Dragendorff-Reagenz.
IR(KBr-Preßling):
2920 cm-', 2850 cm-'; CH3-CH2-, 1740 cm-':
C =-· 0,965 cm-!; Quartär-Stickstoff.
NMR(CDCl3)
_,5 0,9: 1,3 ppm: CH3-CH2,
0
0
2,3: CH2-C ,
3,4N-(CH3),,
4,2CH2-O-C
und
5,4CH = CH.
64,1 g (0,25 Mol) GPC werden in 500 ml abs.
Chloroform suspendiert und wie in Beispiel 1 werden 161 ml abs. Pyridin, !27 ml (1 Mol) Trimethylchlorsilan
und anschließend 308 ml (1 Mol) Palmitinsäurechlorid, gelöst in 80 ml abs. Chloroform, bei Raumtemperatur
unter Rühren zugetronft. Das Reaktionsgemisch wird 4 Stunden unter Rückfluß erhitzt und wie in Beispiel 1
3» aufgearbeitet. Der Rückstand wird mit Aceton gefällt
und aus Chloroform/Äther umkristallisiert.
Ausbeute ca. 150g (0,2 Mol) Di-Palmityl-PC oder
80% d. Th.
RF-, IR- und NMR-Daten entsprechen denen in Beispiel 1.
Optische Drehung in Chloroform:
| Mi = | 5.288 |
| 5.589 | |
| MS. - | 6.363 |
| WiJ, = | 10.490 |
| 65 Schmp.: | 2300C. |
Nach der gleichen Methode wird z. B. auch Di-octanyl-PC
hergestellt.
3,21 g (1^5 Mol) trockenes GPC suspendiert man in
30 ml abs. Cyclohexan und tropft nacheinander zu: 8,1 ml abs. Pyriclin, 6,3 ml (0,05 Mol) Tnmethylchlorsilan
und 15,1 g (0,05 Mol) ölsäurechlorid. Das GPC-Derivat
ist in diesem Medium schwe' löslich. Nach 4 Stunden bei Rückflußtemperatur wird das Produkt Dioleyl-PC wie
in Beispiel 1 aufgearbeitet und gereinigt
3,21 g (12^ mMol) trockenes GPC werden in 40 ml
Dichlormethan suspendiert und mit 8,06 (0,1 Mol)
absolutem Pyridin versetzt 633 g (0,05 Mol) Tnmethylchlorsilan werden innerhalb von 10 min zugetropft
Nach 30 min Rühren bei Raumtemperatur tropft nr.an 11,5g (0,05MoI) Trimethoxybenzoesäurechlorid in
20 ml absolutem Dichlormethan zu und erhitzt das Reaktionsgemisch 6 Stunden unter Rühren und Rückfluß
zum Sieden. Das Produkt Di-trimethoxybenzoyl phosphatidylcholin wird wie in Beispiel 1 aufgearbeitet
und gereinigt
TLC: Rr 0,25 (Chloroform/Methanol/Wasser 65 :25 :4
(v/v/v)) UV und Phosphat positiv.
IR: 3350,3000,2940,2830,1715,1590 cm-'
IR: 3350,3000,2940,2830,1715,1590 cm-'
Claims (1)
- Patentanspruch:Verfahren zur Herstellung von Estern des Glycerophosphocholins der allgemeinen FormelIlCH2-O-C-R1
CH-O-C-R2Il ο
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|---|---|---|---|
| DE19762647395 DE2647395C2 (de) | 1976-10-20 | 1976-10-20 | Verfahren zur Herstellung von Estern des Glycerophosphocholins |
Applications Claiming Priority (1)
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|---|---|---|---|
| DE19762647395 DE2647395C2 (de) | 1976-10-20 | 1976-10-20 | Verfahren zur Herstellung von Estern des Glycerophosphocholins |
Publications (2)
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| DE2647395A1 DE2647395A1 (de) | 1978-04-27 |
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Family
ID=5990934
Family Applications (1)
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-
1976
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Non-Patent Citations (1)
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|---|
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