DE2629657C2 - - Google Patents

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DE2629657C2
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Description

Die Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung von N-disubstituierten Carbamatestern von phenolischen, vorzugsweise steroidphenolischen Verbindungen.
Phenolische Carbamatester sind für verschiedene Zwecke technisch brauchbar, z. B. als pharmazeutische Wirkstoffe, wie Antitumormittel, als Biocide, z. B. Pesticide, sowie als Zwischenprodukte zur Herstellung dieser technisch nützlichen Verbindungen. So finden z. B. phenolische N-Bis-(2-chloräthyl)-carbamate, insbesondere diejenigen, die sich von Phenolen mit östrogener Wirksamkeit ableiten, als Antitumormittel oder als Zwischenprodukte zur Herstellung solcher nützlichen Verbindungen praktische Anwendung (vgl. hierzu GB-PS 10 16 959 und Zimel, Neoplasma 12 [1965], 3, 297).
Die am besten bekannten Verfahrensweisen, die zur Herstellung von phenolischen N-disubstituierten Carbamaten angewendet werden, sind die folgenden:
  • (1) die Umsetzung eines N-disubstituierten Carbamoylchlorids mit einem Phenol (vgl. DE-OS 19 10 295 und 16 68 409).
  • (2) die Umsetzung eines Phenolchlorformiats mit einem sekundären Amin.
Diese Umsetzungen werden normalerweise in Pyridin oder in einem inerten organischen Lösungsmittel in Gegenwart eines als Chlorwasserstoff- Akzeptor dienenden geeigneten Amins durchgeführt.
Die bekannten Arbeitsmethoden sind aus mehreren Gründen technisch unbefriedigend. Zunächst einmal macht die Verwendung von Pyridin oder anderen Aminen bei der Umsetzung die Einschaltung von Rückgewinnungsstufen bei dem Verfahren erforderlich und bzw. oder werfen sie Probleme in bezug auf die Umweltverschmutzung auf. Zum zweiten ist die Arbeitsmethode (1) nicht allgemein anwendbar und versagt bei einigen Carbamoylchloriden, insbesondere werden gemäß der DE-OS 16 68 409 keine phenolischen Verbindungen mit besonders ungünstigen Reaktionsgeschwindigkeiten, wie stereoidphenolische Verbindungen, eingesetzt. Zum dritten ist die Arbeitsmethode (2) in vielen Fällen nicht direkt anwendbar, ohne daß man zu Schutzgruppen seine Zuflucht nehmen muß, wenn das Phenol Gruppen enthält, die bei der Herstellung des Chloroformiats in Reaktion treten könnten (z. B. im Fall von alkoholischen Hydroxylgruppen).
Gegenstand der vorliegenden Erfindung ist daher die Schaffung eines verbesserten Verfahrens zur Herstellung von phenolischen N-disubstituierten Carbamaten durch Umsetzung einer phenolischen Verbindung, insbesondere einer stereoidphenolischen Verbindung mit einem N-disubstituierten Carbamoylchlorid und einem wäßrigen Alkalihydroxid in Flüssigphase, die für die industrielle Praxis brauchbar sind und bei dem technisch befriedigende Ausbeuten und zugleich die gewünschten Produkte in hoher Reinheit erhalten werden können.
Das erfindungsgemäße Verfahren zur Herstellung von N-disubstituierten Carbamatestern durch Umsetzen einer phenolischen Verbindung, vorzugsweise einer steroidphenolischen Verbindung mit einem N-disubstituierten Carbamoylchlorid und einem wäßrigen Alkalihydroxid in Flüssigphase ist dadurch gekennzeichnet, daß man die Umsetzung in Gegenwart eines Phasentransfer-Katalysators durchführt, der aus einem Kronenäther oder einer Verbindung der Formel Q⁺X- besteht, in der Q⁺ ein quaternäres Ammonium-Kation oder ein quaternäres Phosphonium- Kation darstellt und X- für ein anorganisches Anion steht.
Bei der "Phasentransfer-Katalyse" oder "Ionenpaar-Extraktion" (Synthesis 1973, Heft 8, Seite 441 und Angew. Chem. 86 [1974], Heft 5, Seite 187) wird die Umsetzung einer organischen Verbindung (die gegebenenfalls in einem organischen Lösungsmittel gelöst ist) mit einer ionisierten organischen oder anorganischen Verbindung katalytisch beschleunigt durch die Anwesenheit eines Phasentransfer- Katalysator, d. h. einer quaternären Ammoniumverbindung oder eines Kronenäthers ("Crown-ether"). Die Funktion des Katalysators besteht darin, die ionisierte Verbindung, die normalerweise in organischen Lösungsmitteln unlöslich ist, als ein Ionenpaar mit dem quaternären Ammonium (oder dem Kronenätherkomplex mit einem Alkalimetall-Kation) in der organischen Phase löslich zu machen und so die gewünschte Umsetzung mit der organischen Verbindung zu beschleunigen. Normalerweise wird die Umsetzung in einem Zweiphasen-Lösungsmittelsystem, das aus Wasser und einem halogenierten Kohlenwasserstoff-Löser besteht, durchgeführt.
Die Methode wird - soweit bekannt - hauptsächlich für die Alkylierung von anorganischen Anionen oder Anionen aus sauren organischen Verbindungen, aber nicht auch für die Acylierung, einschließlich der Carbamoylierung, von organischen Verbindungen benutzt. Es gibt auch keine Anregung für die Anwendung zur Acylierung, weil Wasser oder wäßriges Alkali bei der Methode zwingend anwesend ist, eine Hydrolyse daher zu erwarten ist, Acylierungsmittel jedoch bekanntlich hydrolyseempfindlich sind. Acylchloride müssen z. B. wegen ihrer Hygroskopizität und Instabilität selbst unter normalen Feuchtigkeitsbedingungen stets in dicht verschlossenen Behältern gelagert werden.
Überraschenderweise wurde gefunden, daß es möglich ist, die Carbamoylierung von Phenolen unter Verwendung von N-disubstituierten Carbamoylchloriden, d. h. tertiären Carbamoylchloriden, in einer phasentransfer-katalytischen Umsetzung in Gegenwart von wäßrigem Alkalihydroxid und eines Phasentransfer-Katalysators zwecks Bildung von N-disubstituierten phenolischen Carbamatestern durchzuführen. Es ist weiter gefunden worden, daß es bei Verwendung zumindest eines Äquivalents des Katalysators (bezogen auf die phenolische Verbindung) auch möglich ist, diese Umsetzung in zwei Stufen durchzuführen, wobei die erste Stufe in einer Umsetzung der phenolischen Verbindung, des wäßrigen Alkalihydroxids, des Phasentransfer-Katalysators und des mit Wasser nicht mischbaren Lösungsmittels besteht mit nachfolgender Abtrennung der erhaltenen organischen Phase, die das Ionenpaar enthält, während die zweite Stufe in einer Umsetzung des Ionenpaars mit einem N-disubstituierten Carbamoylchlorid in der organischen Phase zwecks Bildung des gewünschten Esters besteht. Die organische Phase, die das Ionenpaar enthält, kann als solche in der zweiten Stufe verwendet werden. Ist das Ionenpaar isoliert worden, so können in der zweiten Stufe andere Lösungsmittel verwendet werden, als sie in der ersten Stufe benutzt werden, sofern dies erwünscht ist.
Das einstufige Verfahren wird im allgemeinen bevorzugt, doch ist das zweistufige Verfahren häufig von Vorteil in den Fällen, in denen das verwendete Acylchlorid, hochgradig instabil ist. Wenn auch im Falle des Zweistufenverfahrens das organische Lösungsmittel, welches das Ionenpaar enthält, das mit dem Acylchlorid in Kontakt gebracht wird, von der wäßrigen Phase abgetrennt wird, so ist die Lösung doch völlig mit Wasser gesättigt.
Die Verfahrensweise der vorliegenden Erfindung führt überraschenderweise direkt zu den gewünschten Carbamatestern, die in hoher Reinheit und hoher Ausbeute anfallen, ohne daß eine ins Gewicht fallende Hydrolyse oder irgendeine andere Zersetzung der instabilen Säurechloride eintritt.
Formelmäßig ausgedrückt betrifft das erfindungsgemäße Verfahren die Herstellung von Verbindungen der allgemeinen Formel
AR n (I)
durch Umsetzung einer zweckentsprechend substituierten phenolischen Verbindung A(OH) n mit einem N-disubstituierten Carbamoylchlorid, einem wäßrigen Alkalihydroxid und einem Phasentransfer-Katalysator Q⁺X- gemäß dem folgenden Reaktionsschema
A(OH) n →A(O-Q⁺) n →AR n .
In den Formeln stellt R eine tertiäre Carbamatestergruppe der Formel
dar, die an ein Kohlenstoffatom eines aromatischen Ringsystems von A (wie es weiter unten definiert wird) gebunden ist, und R¹ und R², welche die gleiche oder eine unterschiedliche Bedeutung haben, bedeuten Alkylgruppen, vorzugsweise solche mit höchstens 6 Kohlenstoffatomen, Alkenylgruppen, vorzugsweise solche mit höchstens 6 Kohlenstoffatomen, Cycloalkylgruppen, vorzugsweise solche mit höchstens 6 Kohlenstoffatomen, Phenylalkylgruppen, vorzugsweise solche mit höchstens 9 Kohlenstoffatomen, und Phenylgruppen, und die Symbole R¹R²N können ferner zu einem Ringsystem geschlossen sein, vorzugsweise zu einem solchen, das höchstens 6 Kohlenstoffatome aufweist und das außer Kohlenstoffatomen auch ein oder mehrere Heteroatome, wie O, S oder N, enthalten kann. Schließlich können alle für die Symbole R¹, R² und R¹R²N definierten Gruppen substituiert sein durch eine oder mehrere niedermolekulare Alkylgruppen, niedermolekulare Alkenylgruppen, niedermolekulare Alkoxygruppen, Gruppen der Formeln -O-CO-R³, -CF₃, -CN, -NO₂, -COOR⁴, -CONR⁵R⁶, -NR⁷R⁸ und -NR⁹COR¹⁰, durch Oxogruppen und Halogenatome.
n bedeutet eine ganze Zahl im Wert von 1 oder 2.
In den Formeln stellt A den Rest einer Verbindung dar, die ein mono- oder polycyclisches Ringsystem oder Ringsysteme aufweist, vorzugsweise solche mit maximal 40 Kohlenstoffatomen einschließlich der Substituenten, und stets wenigstens einen aromatischen Ring (der auch ein heteroaromatischer Ring sein kann) aufweist, an den die Gruppe R (wie sie oben definiert ist) der oben angeführten Formel (I) gebunden ist. Der Rest A kann - mit Ausnahme der Substituenten - höchstens 4 Heteroatome, wie N-, S- oder O-Atome, enthalten. Der nicht-aromatische Teil des Restes A kann eine oder mehrere Doppel- oder Dreifachbindungen enthalten. Die Substituenten von A können bestehen aus niedermolekularen Alkylgruppen, niedermolekularen Alkenylgruppen, niedermolekularen Alkinylgruppen, niedermolekularen Alkoxygruppen, Hydroxygruppen, Gruppen der Formeln -O-CO-R¹¹, -CF₃, -CN, -NO₂, -COOR¹², -CONR¹³R¹⁴, -NR¹⁵R¹⁶, -NR¹⁷COR¹⁸, Oxogruppen, Halogenatomen und R. In den angegebenen Definitionen von R und A bedeuten R³, R⁴, R⁵, R⁶, R⁷, R⁸, R⁹, R¹⁰, R¹¹, R¹², R¹³, R¹⁴, R¹⁵, R¹⁶, R¹⁷ und R¹⁸ niedermolekulare Alkylgruppen; R¹¹ kann auch ein Phenylrest darstellen.
Die Ionenpaare können - seien sie nun als solche isoliert oder liegen sie in Lösung vor - die allgemeine Formel
A-(O-Q⁺) n (II)
aufweisen.
Das Kation Q⁺ von Q⁺X- kann ein quaternäres Ammoniumkation sein, vorzugsweise ein solches mit maximal 40 Kohlenstoffatomen, wobei die Substituenten vorzugsweise aus Kohlenwasserstoffresten bestehen, oder es kann ein Alkalimetall-Kation/Kronenätherkomplex sein. Hierbei handelt es sich um einen macrocyclischen Polyäther, der Äthergruppen enthält, die durch 1 bis einschließlich 3 Kohlenstoffatome getrennt sind und bei dem einige der Sauerstoffatome der Ätherbindungen gelegentlich durch NH- oder S-Bindungen ersetzt sind; (B. Dietrich - Chemie in unserer Zeit 7 [1973], 4, 120 und D. Bernabei - Kontakte, 1973, 2, 27). Der Kronenätherkomplex soll vorzugsweise im Höchstfall 40 Kohlenstoffatome enthalten. Die Kronenäther-Komplexe werden gemäß der angeführten Bezugsliteratur und im übrigen gemäß den nachfolgenden Beispielen hergestellt.
Als Beispiele von geeigneten quaternären Ammoniumkationen sind Tetraalkylammonium, Alkyl-trialkylammonium, Aralkyl-trialkylammonium, z. B. Tetrabutylammonium, Tetrahexylammonium, Tetrapropylammonium, Benzyl-triäthylammonium, Tetraäthylammonium, Benzyl-trimethylammonium, Cetyl-trimethylammonium, Dodecylbenzyltriäthylammonium.
Als Beispiele von geeigneten Kronenäther-Komplexen sind zu nennen:
K⁺-[18]krone-6 (1,4,7,10,13,16-Hexaoxacyclooctadecan),
K⁺-Dibenzo-[18]krone-6 (2,3,11,12-Dibenzo-1,4,7,10,13,16- hexaoxacyclooctadeca-2,11-dien),
K⁺-Dicyclohexyl-[18]krone-6,
K⁺-Dibenzo-[24]krone-8 (2,3,14,15-Dibenzo-1,4,7,10,13,16, 19,22-octaoxacyclotetracosa-2,14-dien),
Na⁺-[15]krone-5 (1,4,7,10,13-Pentaoxacyclopentadecan),
Na⁺-Dibenzo-[15]krone-5 (2,3,8,9-Dibenzo-1,4,7,10,13- pentaoxacyclopentadeca-2,8-dien),
Na⁺-Cyclohexyl-[15]krone-5,
Na⁺-Benzo-[15]krone-5 (2,3-Benzo-1,4,7,10,13-pentaoxacyclopentadecen-2),
K⁺-Kryptofix® 222 (4,7,13,16,21,24-Hexaoxo-1,10-diazabicyclo[8,8,8]hexacosan),
Na⁺-Kryptofix® 221 (4,7,13,16,21-Pentaoxa-1,10-diazabicyclo[8,8,5]tricosan),
Lithium⁺-Kryptofix® 211 (4,7,13,18-Tetraoxa-1,10-diazabicyclo[8,5,5]tricosan).
Als Kation Q⁺ von Q⁺X- können auch tetra-substituierte quaternäre Phosphonium- und Arsonium-Kationen verwendet werden, wobei die Subtituenten vorzugsweise aus Kohlenwasserstoffresten bestehen, und als geeignete Vertreter sind Tetraalkylphosphonium, Alkyltrialkylphosphonium, Aralkyl-trialkylphosphonium anzuführen, z. B. Tetrabutylphosphonium-, Benzyl-triphenylphosphonium- und Hexadecyl- tributylphosphonium-Kationen.
Es existiert keine theoretische Höchstzahl von Kohlenstoffatomen für den Einschluß in das Kation Q⁺, wenngleich im allgemeinen ein Maximum von 40 Kohlenstoffatomen die obere Grenze darstellt, die durch bestimmte Begrenzungen praktischer Art gesetzt wird. Darüber hinaus liegt eine bevorzugt in Frage kommende obere Grenze in bezug auf die Zahl der Kohlenstoffatome eines jeden individuellen Alkyl-Substituenten oder eines anderen Substituenten des Stickstoff- oder Phosphor-Atoms von Q⁺ bei 20 Kohlenstoffatomen.
Vorzugsweise ist das Kation Q⁺ von Q⁺X- ein Vertreter der Stoffgruppe Tetrabutylammonium, Benzyl-trimethylammonium, Benzyltriäthylammonium, Dibenzo-[18]krone-6 und Tetra-butylphosphonium.
Das Anion X- von Q⁺X- ist ein anorganisches Anion, vorzugsweise Cl-, Br-, OH- oder HSO₄-.
Unter Halogen sollen Fluor, Chlor und Brom verstanden werden.
Der Ausdruck "niedermolekular" in bezieht sich auf eine Gruppe mit 1 bis einschließlich 4 Kohlenstoffatomen. Somit sind niedermolekulares Alkyl, niedermolekulares Alkenyl, niedermolekulares Alkinyl und niedermolekulares Alkoxy z. B. die Gruppen Methyl, Äthyl, Propyl, Isopropyl, Butyl, sek.-Butyl, Isobutyl, tert.-Butyl, Vinyl, Isopropenyl, 1-Propenyl, Allyl, Äthinyl, 1-Propinyl, 2-Propinyl, Methoxy, Äthoxy, Propoxy, Isopropoxy, Butoxy, Isobutoxy, sek.-Butoxy und tert.-Butoxy.
Das erfindungsgemäße Verfahren wird in einer flüssigen Phase durchgeführt, die entweder durch ein geeignetes organisches Lösungsmittel oder durch Verwendung des Acylchlorids selbst als Lösungsmittel geschaffen werden kann. Wird ein organisches Lösungsmittel in dem Einstufenverfahren oder in der ersten Stufe des Zweistufenverfahrens verwendet, so kann dieses irgendein beliebiges geeignetes organisches Lösungsmittel sein, das mit Wasser nicht mischbar ist oder nur eine begrenzte Mischbarkeit mit Wasser aufweist und das mit den Reaktionskomponenten oder Reaktionsprodukten unter den Reaktionsbedingungen nicht reaktionsfähig ist, solange das Ionenpaar einen Faktor von kritischer Bedeutung darstellt, darin löslich ist, weil eine gute Extraktion des Ionenpaars von entscheidender Bedeutung für die hohen Ausbeuten und die Gewinnung des Endproduktes ist.
Beim Zweistufenverfahren kann die Lösung des Ionenpaars als solche in der zweiten Stufe verwendet werden, so daß das Lösungsmittel in der zweiten Stufe das gleiche wie in der ersten Stufe ist. Das Ionenpaar kann auch aus der in der ersten Stufe erhaltenen Lösung isoliert und die zweite Stufe dann in einem Lösungsmittel durchgeführt werden, das von dem in der ersten Stufe verwendeten Lösungsmittel verschieden ist. In diesem Fall kann sogar ein weiterer Bereich von Lösungsmitteln als beim Einstufenverfahren oder bei der ersten Stufe des Zweistufenverfahrens verwendet werden.
Das organische Lösungsmittel soll vorzugsweise einen Siedepunkt von nicht über 150°C aufweisen, um die bequeme Abtrennung von den Reaktionsprodukten am Schluß der Umsetzung zu erleichtern.
Für das Einstufenverfahren und die erste Stufe des Zweistufenverfahrens geeignete Lösungsmittel sind halogenierte aliphatische und aromatische Kohlenwasserstoffe, aromatische Kohlenwasserstoffe, Äther, Ester, Ketone und Alkohole. Es ist von Vorteil, wenn die Äther, Ester, Ketone und Alkohole aliphatischer Natur sind.
Unter den aromatischen Kohlenwasserstoffen, Äthern, Estern und Ketonen sind folgende Lösungsmittel repräsentativ: Benzol, Toluol, o-, m- und p-Xylol, Diisopropyläther, Diäthyläther, Äthylacetat, Isopropylacetat, Methyl-isobutylketon.
Halogenierte aliphatische Kohlenwasserstoffe kommen bevorzugt zur Anwendung, und besonders gut geeignet sind chlorierte aliphatische Kohlenwasserstoffe, insbesondere Chloralkane, besonders Methylenchlorid, Chloroform, 1,2-Dichloräthan, 1,1,2,2- Tetrachloräthan und die Chloralkene, besonders cis-1,2-Dichloräthylen.
Zu den für die zweite Stufe des Zweistufenverfahrens geeigneten Lösungsmitteln gehören diejenigen, die oben für die einstufige Arbeitsweise und die erste Stufe des Zweistufenverfahrens genannt sind, doch können auch andere verwendet werden, da in diesem Fall eine Unmischbarkeit mit Wasser nicht notwendig ist. Unter diesen Lösungsmitteln sind zu nennen niedermolekulare Alkanole, Äther, wie Tetrahydrofuran und Dioxan, Amide, wie Dimethylformamid, Diemethylacetamid und Formamid, und Sulfoxide, wie Dimethylsulfoxid.
In anderer Hinsicht wird durch die vorliegende Erfindung eine organische Lösungsmittellösung verfügbar gemacht, die ein Ionenpaar aus einem quaternären Ammonium- oder Phosphonium-Kation oder einem Alkalimetall-Kation/Kronenäther-Komplex, und ein Anion eines Phenols mit maximal 40 Kohlenstoffatomen sowie ein tertiäres Carbamoylchlorid enthält; sowie auch eine organische Lösungsmittellösung, die ein Ionenpaar, das aus einem quaternären Ammonium- oder Phosphonium-Kation oder einem Alkalimetall-Kation/Kronenäther- Komplex besteht, und das Anion eines phenolischen Östra-1,3,5(10)-triens, diphenyl-substituierten Äthans oder Diphenyl-substituierten Äthens enthält, wobei eine solche Lösung gegebenenfalls auch ein tertiäres Carbamoylchlorid enthält; und sie macht auch neue Zwischenprodukte verfügbar, nämlich Tetra-(niedrig-molekulares)- alkylammonium-östra-1,3,5(10)-trien-17b-ol-3-olate und die 17α- Äthinyl-Derivate derselben.
Die Katalysatormenge kann in weiten Grenzen schwanken, ohne daß hierdurch der Erfolg der Umsetzung oder das Erreichen der optimalen Ausbeuten und Umwandlungen beeinträchtigt wird. In der Regel werden katalytische Mengen, wie sie bei katalytischen Reaktionen üblich sind, angewendet; es kann jedoch jede Menge, die wirtschaftlich vertretbar ist, angewendet werden. Im Falle des oben erwähnten Zweistufenverfahrens kann wenigstens eine äquivalente Menge des Katalysators, bezogen auf die phenolische Verbindung, verwendet werden. Beim Einstufenverfahren können Katalysatormengen, die 1 bis 10% des Äquivalentgewichts, wiederum auf die phenolische Verbindung bezogen, betragen, verwendet werden, wobei etwa 5% eine durchaus geeignete Menge darstellen. Es ist praktisch möglich und sogar erwünscht, daß der Katalysator am Ende einer Umsetzung zurückgewonnen wird, wie es ebenso auch vorteilhaft in wirtschaftlicher Hinsicht ist, daß der Katalysator bei einer nachfolgenden Umsetzung wieder verwendet wird, und was nicht nur möglich, sondern mittlerweile normale Praxis geworden ist.
Die Reaktionsdauer kann in weiten Grenzen schwanken und ist nicht kritisch mit der Maßgabe, daß man zur Erzielung bester Ausbeuten und Rückgewinnungsergebnisse und damit größter Wirtschaftlichkeit die Umsetzung vollständig ablaufen lassen muß. Im Falle des Einstufenprozesses verläuft die Umsetzung mit einem Überschuß an Katalysator im wesentlichen augenblicklich. Wendet man beträchtlich kleinere Mengen Katalysator an, so wird die Reaktionszeit entsprechend verlängert. Beim Zweistufenverfahren verläuft die Umsetzung bei Anwendung wenigstens einer äquivalenten Menge des Katalysators (auf das Phenol bezogen) langsamer als beim Einstufenverfahren, und die Reaktionszeit ist dementsprechend erhöht. Die Ursache für diese geringere Reaktionsgeschwindigkeit beim Zweistufenverfahren liegt wahrscheinlich darin, daß bei einer höheren Konzentration des Ionenpaars in der organischen Phase größere Ionenpaar- Aggregate mit entsprechend herabgesetzter Reaktivität gebildet werden. Es ist nur erforderlich, daß die Reaktionskomponenten in einem wirksamen Kontakt so lange gehalten werden, bis die Umsetzung vollständig abgelaufen ist, und dies wird in der üblichen Weise, z. B. durch intensives Rühren, herbeigeführt.
Die Umsetzung wird zweckmäßig bei Raumtemperatur durchgeführt. Sie verläuft häufig exotherm und kann gewünschtenfalls durch Anwendung von Kühlwasser oder Eis geregelt werden. Die Temperatur kann auch bei einem exothermen Reaktionsablauf dadurch überwacht werden, daß man die Katalysatormenge, die zur Anwendung kommt, entsprechend einstellt oder daß man die Zugabegeschwindigkeit des Carbamoylchlorids zu dem gelösten Ionenpaar variiert. Die Reaktionstemperatur ist offensichtlich nicht kritisch, allerdings mit der Einschränkung, daß sie nicht so hoch sein darf, daß unerwünschte Nebenwirkungen oder gar ein Verkohlen der Ingredienzien oder des Reaktionsprodukts eintritt, und sie darf auch nicht so niedrig sein, daß die Umsetzung so langsam abläuft, daß sie unwirtschaftlich wird. Raumtemperatur ist in der Regel ausreichend.
Der Druck, der über dem Reaktionsgemisch während der Umsetzung herrscht, ist nicht kritisch. Für die meisten Zwecke ist Atmosphärendruck angemessen. In manchen Fällen kann jedoch ein überatmosphärischer Druck erwünscht und auch dienlich sein. Gewünschtenfalls kann der Druck auch herabgesetzt werden.
Das Carbamoylchlorid und das Ausgangs-Phenol werden im allgemeinen in annähernd äquivalenten Mengen verwendet werden, wobei die Umsetzung durch einen geringen Überschuß des Carbamoylchlorids sicher vollständig abläuft. Von diesen Parametern abweichende Mengen haben keine nachteilige Wirkung auf die Umsetzung, abgesehen von dem Verlust der Wirtschaftlichkeit des Verfahrens und auftretenden Probleme mit unvollständig umgesetzten Ausgangsmaterialien, falls weniger als die äquivalente Menge eines der Reaktionsteilnehmer verwendet wird.
Die organische Phase, welche nach der Umsetzung das entstandene gewünschte Produkt enthält wird gemäß einer normalen Aufarbeitungstechnik aufgearbeitet, d. h. die organische Phase wird mit wäßriger Schwefelsäure gewaschen, um den Katalysator für eine spätere Verwendung zurückzugewinnen, und das Lösungsmittel wird durch Destillation entfernt, vorzugsweise unter vermindertem Druck, um das Produkt so wenig wie möglich erhöhten Temperaturen auszusetzen, und der Destillationsrückstand wird dann durch Destillation - gleichfalls vorzugsweise bei vermindertem Druck - gereinigt oder durch Umkristallisation aus einem geeigneten Lösungsmittel.
Unter den Verbindungen, der allgemeinen Formeln (I) und (II) kommen jene bevorzugt in Frage, in denen die Symbole R¹ und R² des Restes R gleich oder verschieden sind und Alkylgruppen, vorzugsweise mit höchstens 6 Kohlenstoffatomen, bedeuten, die durch Halogen substituiert sein können, in denen ferner der Rest A der Rest einer Verbindung ist, die ein mono- oder polycyclisches Ringsystem oder Ringsysteme enthält, die ein tetracyclisches Ringsystem sein können, das einen Benzolring enthält, oder ein System, das aus zwei Benzolringen, die über eine Brücke miteinander verbunden sind, besteht, die Kohlenstoffatome und höchstens zwei Heteroatome, nämlich N, S oder O, enthalten kann, wobei die Substituenten des Restes A aus niedermolekularen Alkylgruppen, niedermolekularen Alkenylgruppen, niedermolekularen Alkinylgruppen, niedermolekularen Alkoxygruppen oder Oxogruppen oder Gruppen der Formel -O-CO-R¹¹ oder Halogenatomen bestehen.
Besonders bevorzugt kommen Verbindungen in Frage, in denen A der Rest einer Verbindung mit östrogener Wirksamkeit ist.
Verbindungen, in denen die Symbole R¹ und R² 2-Chloräthylgruppen bedeuten, sind besonders vorteilhaft.
Tetracyclische Ringverbindungen, in denen A der Rest eines Östra-1,2,5(10)-triens ist, kommen bevorzugt in Frage. Als Verbindungen dieses Typs, von denen sich der Rest A ableitet, sind beispielsweise zu nennen (IUPAC-Nomenklatur 1957):
Östra-1,3,5(10)-trien-3-ol-17-on (Östron),
Östra-1,3,5(10)-trien-3,17β-diol (Östradiol-17b),
Östra-1,3,5(10)-trien-3,17α-diol (Östradiol-17α),
Östra-1,3,5(10)-trien-3,16α,17β-triol (Östriol),
Östra-1,3,5(10)-trien-3,16β,17β-triol (16-Epiöstriol),
Östra-1,3,5(10)-trien-3,16α,17cx-triol (17-Epiöstriol),
Östra-1,3,5(10)-trien-3,16α-diol-17-on,
Östra-1,3,5(10)-trien-3,17β-diol-16-on (16-Ketoöstradiol),
17α-Äthinylöstra-1,3,5(10)-trien-3,17β-diol (17β-Äthinylöstradiol)
sowie die Äther und Ester von jeder der vorgenannten Verbindungen, von denen viele bekannt sind.
Unter den Verbindungen, in denen A den Rest einer Verbindung darstellt, die zwei Benzolringe enthält, die über ein Brückenglied miteinander verbunden sind, kommen diejenigen bevorzugt in Frage, in denen A für den Rest eines diphenylsubstituierten Äthans oder Äthens steht. Als Verbindungen dieses Typs, von denen sich der Rest A ableitet und die bevorzugt in Frage kommen, sind zu nennen:
3,4-Bis-(4-hydroxyphenyl)-hexen-3 (Diäthylstilböstrol),
3,4-Bis-(4-hydroxyphenyl)-hexa-2,4-dien (Dienöstrol),
3,4-Bis-(4-hydroxyphenyl)-hexan (Hexöstrol).
Die N-disubstituierten Carabamoylhalogenide, die als Ausgangsmaterialien verwendet werden, stellen entweder Handelsprodukte dar oder sie werden nach herkömmlichen Methoden durch Umsetzung des entsprechenden sekundären Amins mit Posgen hergestellt (vgl. Ullmanns Encyklopädie der technischen Chemie 5 [1954], 72).
Die zahllosen Ausgangsverbindungen, die den Rest A liefern, sind an sich bekannt und leicht zugänglich. In der Regel können beliebige phenolische Verbindungen, d. h. Verbindungen, die einen aromatischen Ring - einschließlich eines heteroaromatischen Ringes - aufweisen, der eine Hydroxygruppe enthält, verwendet werden.
Die Erfindung wird durch die folgenden Beispiele näher erläutert:
Beispiel 1
Zu einer Lösung von 1150 g Tetrabutylammonium-hydrogensulfat in 20 l Wasser werden 7,3 l 5molare Natriumhydroxidlösung und 9 kg Östradiol-17β zugegeben.
Das Gemisch wird bei Raumtemperatur 10 Minuten lebhaft gerührt, wonach eine Lösung von 7,45 kg N,N-Bis-(2-chloräthyl)-carbamoylchlorid in 80 l Chloroform zugesetzt wird. Das lebhafte Rühren wird etwa 2 Stunden oder so lange fortgesetzt, bis das Östradiol vollständig in Lösung gegangen ist, und das Reaktionsgemisch besteht aus zwei klaren Phasen.
Die wäßrig-natriumhydroxidhaltige Phase wird verworfen und die Chloroformphase wird gründlich mit einem Gemisch aus 1000 ml 5molarer Schwefelsäure und 15 l Wasser gewaschen. Die Chloroformphase wird danach mit 20 l Wasser gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und zu einem dicken Öl eingedampft. Das Öl wird in 150 l Methanol gelöst und über Nacht bei einer Temperatur von etwa 0°C stehen gelassen. Die kristallisierte Substanz wird abfiltriert und mit 3×10 l kaltem Methanol gewaschen. Das Produkt wird im Vakuum bei einer Temperatur von etwa 45°C bis zur Gewichtskonstanz getrocknet.
Das Produkt besteht aus dem Östradiol-17β-3-N-bis-(2-chloräthyl)- carbamat, das bei etwa 65 bis 70°C sintert, sich dann wieder verfestigt und bei 124 bis 125°C schmilzt und sich bei der Dünnschichtchromatographie (TLC) als rein erweist. Es wird in einer Ausbeute von 13,1 kg (90%) erhalten.
Beispiel 2
13,5 g Östron werden in 50 ml 2molarer wäßriger Natriumhydroxidlösung gelöst und 1,75 g Tetrabutylammonium-hydrogensulfat zugegeben. Das Gemisch wird 5 Minuten lebhaft gerührt, und danach wird eine Lösung von 11 g N,N-Bis-(2- chloräthyl)-carbamoylchlorid in 200 ml Chloroform zugesetzt. Das entstandene Gemisch wird 4 Stunden bei Raumtemperatur gerührt.
Die wäßrig-natriumhydroxidhaltige Phase wird verworfen und die organische Phase mit 150 ml 2molarer Schwefelsäure und danach mit 300 ml Wasser gewaschen. Die Lösung wird über Magnesiumsulfat getrocknet, auf 100 ml eingedampft und durch eine Säule, die Aluminiumoxid als Packung enthält (Länge 50 cm, Durchmesser 50 mm), geschickt. Die Säule wird mit Chloroform eluiert und das Eluat zur Trockne eingedampft.
Das Produkt besteht aus dem Östron-3-N-bis-(2-chloräthyl)- carbamat, das nach dem Umkristallisieren aus 1200 ml Methanol bei 145 bis 146°C schmilzt und sich bei der Dünnschichtchromatographie als rein erweist. Die Ausbeute beträgt 19,5 g (89%).
In im wesentlichen analoger Weise werden die nachstehenden Verbindungen aus den entsprechenden Ausgangsmaterialien hergestellt:
Östradiol-17β-acetat-3-N-bis-(2-chloräthyl)-carbamat, F. 101 bis 102°C;
Östradiol-17β-propionat-3-N-bis-(2-chloräthyl)-carbamat, F. 72 bis 74°C;
Östradiol-17β-pivalat-3-N-bis-(2-chloräthyl)-carbamat, F. 110 bis 111°C;
Östradiol-3,17β-bis-[N-bis-(2-chloräthyl)-carbamat], F. 92,5 bis 93,5°C, aus Östradiol-17β-N-bis-(2-chloräthyl)- carbamat und N,N-Bis-(2-chloräthyl-carbamoylchlorid;
Östradiol-17β-3-N-bis-(2-chlorpropyl)-carbamat, F. 114 bis 116°C;
Östradiol-17b-3-N-bis-(2-bromäthyl)-carbamat, F. 80°C;
Östradiol-17β-3-N-bis-(2-chloräthyl)-N-methylcarbamat, F. 162 bis 164°C;
Östradiol-17β-3-N-(2-chloräthyl)-N-(3-chlorpropyl)-carbamat, F. 79 bis 87°C;
17α-Äthinylöstradiol-3-N-bis-(2-chloräthyl)-carbamat,
F. 140 bis 141°C;
Östradiol-16α-acetat-3-N-bis-(2-chloräthyl)-carbamat, F. 154 bis 156°C;
16-Ketoöstradiol-3-N-bis-(2-chloräthyl)-carbamat, F. 199 bis 200°C;
Östradiol-17α-3-N-bis-(2-chloräthyl)-carbamat, F. 104,5 bis 106°C;
Östriol-16α,17β-diacetat-3-N-bis-(2-chloräthyl)-carbamat, F. 107 bis 109°C;
Diäthylstilböstrol-O-methyläther-O′-[N-bis-(2-chloräthyl)- carbamat], F. 96,5 bis 98°C;
Diäthylstilböstrol-O-benzoat-O′-[N-bis-(2-chloräthyl)- carbamat], F. 80 bis 82°C;
Diäthylstilböstrol-bis-[N-bis-(2-chloräthyl)-carbamat], F. 140 bis 143°C;
Dienöstrol-bis[N-bis-(2-chloräthyl)-carbamat], F. 136 bis 137°C;
Hexöstrol-bis-[N-bis-(2-chloräthyl)-carbamat], F. 148 bis 150°C;
2,2-Bis-[4-N-bis-(2-chloräthyl)-carbamoylphenyl]-propan, F. 181 bis 182°C;
5,6,7,8-Tetrahydro-2-naphthyl-N-bis-(2-chloräthyl)-carbamat, F. 77°C;
17α-Äthylöstradiol-3-N-bis-(2-chloräthyl)-carbamat, F. 115 bis 117°C;
2-Naphthyl-N-bis-(2-chloräthyl)-carbamat, F. 65 bis 67°C;
1-Naphthyl-N-bis-(2-chloräthyl)-carbamat, F. 80 bis 82°C;
Phenyl-N-bis-(2-chloräthyl)-carbamat, Kp.₃ 165 bis 170°C;
2,6-Dimethylphenyl-N-bis-(2-chloräthyl)-carbamat, F. 95°C;
4-Chlorphenyl-N-bis-(2-chloräthyl)-carbamat, Kp.0,01 153°C;
2-Methoxycarbonylphenyl-N-bis-(2-Chloräthyl)-carbamat, F. 83°C;
2,4,6-Trichlorphenyl-N-bis-(2-chloräthyl)-carbamat, F. 71 bis 72°C;
Phloroglucin-1,3-dibenzoat-5-N-bis-(2-chloräthyl)-carbamat, F. 81 bis 83°C;
4,4′-Bis-[N-bis-(2-chloräthyl)-carbamoyl]-trans-stilben, F. 136 bis 138°C;
4,4′-Bis-[N-bis-(2-chloräthyl)-carbamoyl]-benzil, F. 118 bis 119°C;
4,4′-Bis-[N-bis-(2-chloräthyl)-carbamoyl]-benzophenon, F. 94 bis 95°C;
4,4′-Bis-[N-bis-(2-chloräthyl)-carbamoyl]-diphenylmethan, F. 47 bis 49°C;
4,4′-Bis-[N-bis-(2-chloräthyl)-carbamoyl]-bibenzyl, F. 100 bis 102°C;
4,4′-Bis-[N-bis-(2-chloräthyl)-carbamoyl]-azobenzol, F. 128 bis 129°C;
4,4′-Bis-[N-bis-(2-chloräthyl)-carbamoyl]-diphenyläther, F. 89 bis 90°C;
4,4′-Bis-[N-bis-(2-chloräthyl)-carbamoyl]-diphenylsulfid, F. 62 bis 64°C;
4,4′-Bis-[N-bis-(2-chloräthyl)-carbamoyl]-diphenylsulfon, F. 115 bis 117°C;
4,4′-Bis-[N-bis-(2-chloräthyl)-carbamoyl]-chalcon, F. 88 bis 89°C;
2,2-Bis-[4-N-bis-(2-chloräthyl)-carbamoylphenyl]-butan, F. 119 bis 120°C;
3,3-Bis-[4-N-bis-(2-chloräthyl)-carbamoylphenyl]-pentan, F. 96 bis 98°C;
4,4′-Bis-[N-bis-(2-chloräthyl)-carbamoyl]-diphenyl, F. 152 bis 154°C.
Beispiel 3
Um die Wiederverwendung eines Phasentransfer-Katalysators zu veranschaulichen, wird die wäßrige Schwefelsäurephase, die bei der Aufarbeitungsprozedur des Beispiels 2 gewonnen wird, mit einer ausreichenden Menge von wäßriger 10molarer Natriumhydroxidlösung neutralisiert. Die erhaltene Lösung, die den Phasentransfer-Katalysator enthält, wird zu einer Suspension von 13,5 g Östron in 50 ml wäßriger 2molarer Natriumhydroxidlösung gegeben. Das entstandene Gemisch wird wie in Beispiel 2 weiter behandelt und liefert das Östron-3-N-bis-(2-chloräthyl)-carbamat in einer Ausbeute von 19,2 g (88%).
Beispiel 4
In im wesentlichen der gleichen Weise wie in Beispiel 2, doch unter Verwendung von Tetrabutylammoniumbromid als Phasentransfer-Katalysator wird Östron-3-N-bis-(2-chloräthyl)- carbamat in einer Ausbeute von 18,5 g (84%) erhalten.
Beispiel 5
In im wesentlichen der gleichen Weise wie in Beispiel 2, doch unter Verwendung von Benzyl-trimethylammoniumchlorid als Phasentransfer-Katalysator wird das Östron-3-bis-(2- chloräthyl)-carbamat in einer Ausbeute von 19,1 g (85%) erhalten.
Beispiel 6
6,81 g Östradiol-17β wird in einer Lösung von 1,31 g Kaliumhydroxid in 15 ml Wasser suspendiert. Zu der Suspension werden 0,9 g Dibenzo-[18]krone-6 zugegeben, und danach wird eine Lösung von 5,62 g N,N-Bis-(2-chloräthyl)-carbamoylchlorid in 100 ml Chloroform zugesetzt. Das Gemisch wird 4 Stunden bei Raumtemperatur gerührt, wonach die Chloroformphase abgetrennt und mit 1molarer Schwefelsäure und Wasser gewaschen wird. Das Chloroform wird aus der Lösung im Vakuum verdampft und das hinterbleibende Öl aus Methanol umkristallisiert, und man erhält das Östradiol-17β-3- N-bis-(2-chloräthyl)-carbamat, das bei etwa 65 bis 70°C sintert, sich dann verfestigt und bei 124 bis 125°C schmilzt. Es wird in einer Ausbeute von 10,3 g (93,5%) erhalten.
Beispiel 7
In im wesentlichen der gleichen Weise wie in Beispiel 6, doch unter Verwendung von Kryptofix® 222 als Phasentransfer- Katalysator wird das Östron-3-N-bis-(2-chloräthyl)- carbamat in einer Ausbeute von 18,3 g (83%) erhalten.
Beispiel 8
Zu einer Lösung von 35 g Tetrabutylammonium-hydrogensulfat in 100 ml wäßriger 2molarer Natriumhydroxidlösung werden 27,2 g Östradiol-17β zugegeben. Das Gemisch wird 15 Minuten gerührt und danach mit 2×100 ml Chloroform extrahiert. Die Chloroformphase wird über Magnesiumsulfat getrocknet und filtriert. Dann wird eine Lösung von 13,5 g N,N-Diäthylcarbamoylchlorid in 100 ml Chloroform zugesetzt und die Lösung 4 Stunden zum Sieden erhitzt. Die Lösung wird dann mit 300 ml Wasser, 300 ml 2molarer Schwefelsäure und zum Schluß mit 300 ml Wasser gewaschen. Die Lösung wird danach zur Trockne eingedampft, in 200 ml Chloroform gelöst und an Aluminiumoxid chromatographiert. Die Säule wird mit Chloroform eluiert und das Eluat zu Trockne eingedampft.
Das Produkt besteht aus dem Östradiol-17β-3-N-diäthylcarbamat, das nach Umkristallisation aus Methanol bei 198 bis 200°C schmilzt und sich bei der Dünnschichtchromatographie als rein erweist. Die Ausbeute beträgt 19,3 g (55%).
In im wesentlichen der gleichen Weise werden die nachstehenden Verbindungen aus den entsprechenden Ausgangsmaterialien erhalten:
Östradiol-17β-acetat-3-N-diäthylcarbamat, F. 148 bis 151°C;
Östron-3-N-diäthylcarbamat, F. 180°C;
5,6,7,8-Tetrahydro-2-naphthyl-N-diäthylcarbamat, F. 62 bis 63°C;
2-Naphthyl-N-di-n-amylcarbamat, Kp.₅ 220 bis 225°C;
m-Dimethylaminophenyl-N-dimethylcarbamat, Kp.₂₀ 194 bis 197°C;
m-Dimethylaminophenyl-N-benzyl-N-methylcarbamat, Kp.₂₀ 270 bis 275°C;
m-Dimethylaminophenyl-N-methyl-N-phenylcarbamat, F. 82 bis 84°C;
3-tert.-Butylphenyl-N-cyclohexyl-N-äthylcarbamat, F. 56 bis 57°C;
3-tert.-Butylphenyl-4-morpholincarboxylat, F. 85 bis 86°C;
3-tert.-Butylphenyl-1-piperidincarboxylat, F. 66 bis 67°C;
3-tert.-Butylphenyl-1-(4-methylpiperazin)-carboxylat, F. 74 bis 76°C;
4-Butoxycarbonylphenyl-1-piperidincarboxylat, Kp.₅ 212 bis 214°C;
3-(N-Tetramethylencarbamoyloxy)-pyridin, F. 64 bis 66°C;
2,6-Dimethyl-4-pyridyl-N-dimethylcarbamat, F. 73 bis 74°C;
3-Äthoxyphenyl-N-diäthylcarbamat, Kp.₅ 150 bis 155°C;
3-tert.-Butylphenyl-N-bis-(n-hexyl)-carbamat, Kp.0,1 160 bis 162°C.
Beispiel 9
10,88 g Östradiol werden in 20 ml 5molarer Natriumhydroxidlösung suspendiert, und es werden 1,4 g Dodecylbenzyl-triäthylammoniumchlorid zugegeben. 8,97 g N,N-Bis-(2-chloräthyl)- carbamoylchlorid werden in 150 ml Chloroform gelöst, und die Lösung wird zu dem oben angegebenen Gemisch bei Raumtemperatur zugesetzt. Das Gemisch wird 4 Stunden bei dieser Temperatur gerührt. Die Chloroformphase wird abgetrennt und nacheinander mit 1molarer Salzsäure und Wasser gewaschen. Die Lösung wird im Vakuum eingedampft und der Rückstand aus Methanol umkristallisiert. Man erhält so das Östradiol-17β-3-N-bis-(2-chloräthyl)-carbamat, das bei etwa 65 bis 70°C sintert, sich dann wieder verfestigt und bei 124 bis 125°C schmilzt. Die Ausbeute beträgt 15,0 g (85%).
Beispiel 10
Um die Isolierung des Ionenpaars zu veranschaulichen, werden 5,44 g Östradiol-17β mit 6,8 g Tetrabutylammonium-hydrogensulfat innig vermischt, und es werden 44 ml 1molare Natriumhydroxidlösung zugegeben. Das Gemisch wird nach Zusatz von 150 ml Chloroform 10 Minuten gerührt. Dann wird die Luft durch Stickstoff verdrängt. Die Chloroformphase wird abgetrennt, im Vakuum eingedampft und der Rückstand mit Aceton behandelt, dann filtriert und im Vakuum getrocknet. Das Produkt besteht aus dem Tetrabutylammonium-östra-1,3,5(10)- trien-17β-ol-3-olat. Das Produkt weist keinen definierten Schmelzpunkt auf, zersetzt sich aber bei etwa 190°C. Die Struktur wird durch das NMR-Spektrum bestätigt, wobei folgende NMR-Werte gemessen wurden:
Chemische Verschiebung (Peak-Struktur, Zahl der Wasserstoffe):
0,65-2,4 (m, 44 H) mit 0,69 (s, 3 H), 0,96 t, 12 H), 2,45-2,9 (m, 2 H), 2,95-3,4 (m, 8 H), 3,60 (t, 1 H), 6,45-6,65 (m, 2 H), 7,02 (d, 1 H) Lösungsmittel Dimethylsulfoxid (DMSO)/ D₂O/CDCLl₃.
In im wesentlichen gleicher Weise wird das Tetrabutylammonium- 17α-äthinyl-östra-1,3,5(10)-trien-17b-ol-3-olat aus 17α- Äthinyl-östradiol und Tetrabutylammonium-hydrogensulfat erhalten. Die Struktur wird durch das NMR-Spektrum bestätigt, wobei folgende NMR-Werte gemessen wurden:
0,7-2,9 (m, 46 H) mit 0,78 (s, 3 H), 0,92 (t, 12 H), 2,9-3,5 (m, 9 H) mit 3,22 (s, 1 H), 6,3-6,55 (m, 2 H), 6,91 (d, 1 H); Lösungsmittel: d₆-DMSO.
Die für die Peak-Struktur anhand der NMR-Werte benutzten Abkürzungen bedeuten: s bedeutet Singulett, d bedeutet Dublett, t bedeutet Triplett und m bedeutet Multiplett.
Beispiel 11
Um die Herstellung des Ionenpaars in Lösung zu veranschaulichen, werden 272 mg b-Östradiol mit 340 mg Tetrabutylammonium- hydrogensulfat innig vermischt, und es werden 3 ml 2molarer Natriumhydroxidlösung zugegeben. Das Gemisch wird mit 5 ml Deutero-chloroform versetzt (dieses Lösungsmittel wird zum Zweck der Strukturermittlung anhand des NMR-Spektrums verwendet durch direkte Verwendung der erhaltenen Lösung) und das Gemisch wird 10 Minuten intensiv gerührt. Die Luft wird durch Stickstoff verdrängt. Die Chloroformphase wird durch einen Baumwollpfropfen filtriert, um das Wasser zu entfernen, und die erhaltene Lösung wird der Analyse durch das NMR-Spektrum zugeführt. Das (in Lösung) erhaltene Produkt besteht aus dem Tetrabutylammoniumöstra- 1,3,5(10)-trien-17β-ol-3-olat, dessen Struktur durch das NMR-Spektrum bestätigt wird.
Es wurden folgende NMR-Werte gemessen:
Chemische Verschiebung (Peak-Struktur, Zahl der Wasserstoffe):
0,7-2,5 (m, 44 H) mit 0,76 (s, 3 H), 0,95 (t, 12 H), 2,70 (m, 2 H), 3,0-3,4 (m, 8 H), 3,75 (t, 1 H), 6,55-6,75 (m, 2 H), 7,0 (d, 1 H), Lösungsmittel: CDCl₃. Die verwendeten Abkürzungen sind im vorangehenden Beispiel erläutert.
In im wesentlichen gleicher Weise wurden die folgenden Ionenpaare erhalten, deren Struktur ebenfalls durch das NMR-Spektrum bestätigt wurde:
Tetrabutylammonium-östra-1,3,5(10)-trien-17-on-3-olat aus Östron; die NMR-Werte betrugen: 0,75- 2,6 (m, 44 H) mit 0,88 (s, 3 H), 0,94 (t, 12 H); 2,74 (m, 2 H), 2,9-3,4 (m, 8 H), 6,5-6,7 (m, 2 H), 6,97 (d, 2 H), Lösungsmittel: CDCl₃ und
Tetrabutylammonium-östra-1,3,5(10)-trien-17β-acetat-3-olat aus Östradiol-17β-acetat; die NMR-Werte betrugen: 0,75-2,5 (m, 47 H) mit 0,82 (s, 3 H), 0,93 (t, 12 H), 2,03 (s, 3 H); 2,66 (m, 2 H), 3,0-3,45 (m, 8 H), 4,65 (t, 1 H), 6,45-6,7 (m, 2 H), 6,93 (d, 1 H), Lösungsmittel: CDCl₃.
Ebenfalls aus Östradiol-17β und einem entsprechenden Phasentransfer- Katalysator erhalten und in ihrer Struktur durch die NMR-Spektren bestätigt wurden in im wesentlichen gleicher Weise die nachstehenden Verbindungen:
Tetrahexylammonium-östra-1,3,5(10)-trien-17β-ol-3-olat aus Tetrahexylammonium-hydrogensulfat,
Tetrapropylammonium-östra-1,3,5(10)-trien-17b-ol-3-olat aus Tetrapropylammonium-hydrogensulfat,
Tetrabutylphosphonium-östra-1,3,5(10)-trien-17β-ol-3-olat aus Tetrabutylphosphoniumchlorid,
Cetyl-trimethylammonium-östra-1,3,5(10)-trien-17β-ol-3- olat aus Cetyl-trimethylammoniumbromid,
Kalium-dibenzo-[18]krone-6-östra-1,3,5(10)-trien-17β-ol- 3-olat aus Dibenzo-[18]krone-6,
Kalium-dicyclohexyl-[18]krone-6-östra-1,3,5(10)-trien- 17β-ol-3-olat aus Dicyclohexyl-[18]krone-6,
Dodecylbenzyl-triäthylammonium-östra-1,3,5(10)-trien-17β- ol-3-olat aus Dodecylbenzyl-triäthylammoniumchlorid,
Kalium-[18]krone-6-östra-1,3,5(10)-trien-17β-ol-3-olat aus [18]krone-6,
Kalium-dibenzo-[24]krone-8-östra-1,3,5(10)-trien-17β-ol- 3-olat aus Dibenzo-[24]krone-8,
Natrium-dibenzo-[15]krone-5-östra-1,3,5(10)-trien-17β- ol-3-olat aus Dibenzo-[15]krone-5,
Natrium-cyclohexyl-[15]krone-5-östra-1,3,5(10)-trien-17β- ol-3-olat aus Cyclohexyl-[15]krone-5,
Lithium-4,7,13,18-tetraoxa-1,10-diazabicyclo-[8,5,5]- tricosan-östra-1,3,5(10)-trien-17β-ol-3-olat aus 4,7,13,18- Tetraoxa-1,10-diazabicyclo-[8,5,5]-tricosan,
Hexadecyl-tributylphosphonium-östra-1,3,5(10)-trien-17 β- ol-3-olat aus Hexadecyl-tributylphosphoniumbromid.
Beispiel 12
5,44 g β-Östradiol werden in 10 ml 5molarer Natriumhydroxidlösung suspendiert. 4,8 g Tetrabutylammonium-hydrogensulfat werden zugesetzt. Während des intensiven Rührens wird eine Lösung von 4,5 g N,N-Bis-(2-chloräthyl)-carbamoylchlorid, in 100 ml Äthylacetat gelöst, zugesetzt. Das Gemisch wird 4 Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Die organische Phase wird abgetrennt und mit Wasser gewaschen. Die Lösung wird im Vakuum eingedampft und der Rückstand aus Methanol umkristallisiert und liefert das Östradiol-17β-3-N-bis-(2- chloräthyl)-carbamat, das bei etwa 65 bis 70°C sintert, sich dann wieder verfestigt, und bei 124 bis 125°C schmilzt. Die Ausbeute beträgt 84%.
In im wesentlichen gleicher Weise wird dieselbe Verbindung in ähnlicher Ausbeute und Reinheit auch bei Verwendung der folgenden Reaktions-Lösungsmittel erhalten: Methylisobutylketon, Tetrachloräthylen, Isopropyläther und Isopropylacetat.
Beispiel 13
Um die Überlegenheit des Verfahrens der Erfindung gegenüber bekannten Arbeitsmethoden zu veranschaulichen, werden 75 g Östradiol- 17β in 300 ml Pyridin gelöst. Die Lösung wird auf 0°C gekühlt, und es werden 120 g N,N-Bis-(2-chloräthyl)- carbamoylchlorid zugegeben. Das entstandene Gemisch wird allmählich auf 35°C erhitzt und 96 Stunden auf dieser Temperatur gehalten. Dann werden 100 g Eis zugesetzt und die erhaltene klare Lösung nach und nach in ein Gemisch aus 500 g Eis und 1200 ml 5molarer Salzsäure gegeben. Das abgeschiedene Produkt wird abfiltriert, mit Wasser gewaschen und zweimal aus Methanol umkristallisiert. Man erhält das Östradiol-3-N-bis-(2-chloräthyl)-carbamat in einer Ausbeute von 49%.
In im wesentlichen gleicher Weise wird das Östradiol-3-N- diäthylcarbamat aus Östradiol-17β und N,N-Diäthylcarbamoylchlorid erhalten. Der Schmelzpunkt liegt bei 192 bis 194°C, und die erzielte Ausbeute beträgt 12%.
Aus den vorangehenden Beispielen ist zu ersehen, daß die bevorzugt in Frage kommenden phenolischen Verbindungen, die den Rest A liefern, aus der Stoffgruppe stammen, die aus 3-hydroxy-substituierten aromatischen A-Ring-Steroiden mit pharmakologischer Wirksamkeit oder aus einem 3- hydroxy-substituierten aromatischen A-Ring-Steroid besteht, das als Zwischenprodukt für Verbindungen mit solcher Wirksamkeit dient, insbesondere aus 3-Hydroxy-1,3,5(10)östratrienen; Hydroxydiphenylalkanen und -alkenen; hetero-überbrückten Hydroxydiphenylen; Hydroxydiphenylen; Hydroxynaphthalinen; Hydroxybenzolen und Hydroxypyridinen. Die bevorzugt in Frage kommenden Carbamoylchloride sind aus der Stoffgruppe ausgewählt, die aus Bis-(ω-halogen-niedermolekulares alkyl)-carbamoylchloriden, besonders den ω-Chlorverbindungen, vor allem aus dem N-Bis-(2-chloräthyl)- carbamoylchlorid, und ferner aus Bis-(niedermolekulares alkyl)-carbamoylchloriden besteht.

Claims (9)

1. Verfahren zur Herstellung von N-disubstituierten Carbamatestern durch Umsetzen einer phenolischen Verbindung, vorzugsweise einer steroidphenolischen Verbindung, mit einem N-disubstituierten Carbamoylchlorid und einem wäßrigen Alkalihydroxid in Flüssigphase, dadurch gekennzeichnet, daß man die Umsetzung in Gegenwart eines Phasentransfer-Katalysators durchführt, der aus einem Kronenäther oder einer Verbindung der Formel Q⁺X- besteht, in der Q⁺ ein quaternäres Ammonium-Kation oder ein quaternäres Phosphonium-Kation darstellt und X- für ein anorganisches Anion steht.
2. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß man in Gegenwart eines Katalysators umsetzt, in dessen Formel Q⁺ ein Ammonium- oder Phosphonium-Kation mit Alkylgruppen und/oder der Benzylgruppe ist und das Anion X- Cl-, Br-, HSO₄- oder OH- ist.
3. Verfahren nach Anspruch 2, dadurch gekennzeichnet, daß man in Gegenwart eines Katalysators umsetzt, dessen Kation Q⁺ das Tetrabutylammonium- oder Benzyl-trimethyl-ammonium-Kation darstellt.
4. Verfahren nach Anspruch 1 bis 3, dadurch gekennzeichnet, daß man die Umsetzung im Gegenwart von 1 bis 10% Äquivalentgewicht an Katalysator, bezogen auf die phenolische Verbindung, durchführt.
5. Verfahren gemäß Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß man die Umsetzung zweistufig durchführt, wobei in der ersten Stufe die phenolische Verbindung mit dem Alkalihydroxid, dem Phasentransfer- Katalysator, in zumindest der äquivalenten Menge, bezogen auf die phenolische Verbindung, und ein mit Wasser nicht mischbares, nicht reaktionsfähiges organisches Lösungsmittel umgesetzt wird, die erhaltene organsiche Phase, welche darin gelöst das entstandene Ionenpaar enthält, abgetrennt und in zweiter Stufe mit dem Carbamoylchlorid umgesetzt wird.
6. Verfahren gemäß Anspruch 5, dadurch gekennzeichnet, daß man die organische Phase aus der ersten Stufe direkt - ohne Isolierung - in der zweiten Stufe umsetzt.
7. Verfahren gemäß Anspruch 5, dadurch gekennzeichnet, daß man die Umsetzung in einem mit Wasser nicht mischbaren, nichtreaktionsfähigen organischen Lösungsmittel durchführt.
8. Verfahren gemäß den Ansprüchen 5 oder 7, dadurch gekennzeichnet, daß man einen chlorierten aliphatischen Kohlenwasserstoff als organisches Lösungsmittel einsetzt.
9. Verfahren gemäß jedem der Ansprüche 1 bis 7, dadurch gekennzeichnet, daß man die Umsetzung bei etwa Raumtemperatur durchführt.
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Families Citing this family (12)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
GB1528321A (en) * 1975-07-07 1978-10-11 Leo Ab Acylation process for the preparation of phenolic n,n-di-substituted carbamate esters
SE8305596D0 (sv) * 1983-10-12 1983-10-12 Leo Ab A selective acylation method
US5210081A (en) * 1992-02-26 1993-05-11 American Home Products Corporation Alkali metal 8,9-dehydroestrone sulfate esters
US5237114A (en) * 1992-03-20 1993-08-17 E. I. Du Pont De Nemours And Company Removal of catalyst from chloroprene by treatment with oxy acid
JP2826786B2 (ja) * 1992-07-31 1998-11-18 株式会社牧野フライス製作所 放電加工方法
JP2554006B2 (ja) * 1993-03-12 1996-11-13 株式会社パーマケム・アジア エストラジオールの選択的アシル化方法
DE19631542C1 (de) * 1996-07-25 1997-08-28 Schering Ag Verfahren zur Herstellung von 3-Sulfatoxy-estra-1,3,5(10)-trien-Derivaten II
DE19631543C1 (de) * 1996-07-25 1997-11-20 Schering Ag Verfahren zur Herstellung von 3-Sulfatoxy-estra-1,3,5(10)-trien-Derivaten I
IL162270A0 (en) * 2001-12-14 2005-11-20 Novo Nordisk As Compounds and uses thereof for decreasing activityof hormone-sensitive lipase
WO2010057515A1 (en) * 2008-11-21 2010-05-27 Synthon B.V. Levocetirizine by menthyl intermediate
WO2012067136A1 (ja) * 2010-11-19 2012-05-24 日本化薬株式会社 ４－カルボニルオキシキノリン誘導体の製造方法
CN105968031A (zh) * 2016-05-15 2016-09-28 华南理工大学 一类氨基甲酸酯-查尔酮类胆碱酯酶抑制剂及其制备方法与应用

Family Cites Families (5)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
GB1016959A (en) * 1963-04-09 1966-01-12 Leo Ab Substituted steroid hormones
DE1668409C3 (de) * 1967-09-29 1979-07-05 Mitsubishi Chemical Industries, Ltd., Tokio Verfahren zur Herstellung von Carbamaten
IL29635A (en) * 1968-03-13 1973-05-31 Makhteshim Chem Works Ltd Process for the preparation of polycyclic aryl esters of n-substituted carbamic acids
US3814700A (en) * 1972-08-03 1974-06-04 Ibm Method for controllably varying the electrical properties of nematic liquids and dopants therefor
GB1528321A (en) * 1975-07-07 1978-10-11 Leo Ab Acylation process for the preparation of phenolic n,n-di-substituted carbamate esters

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IT1061443B (it) 1983-02-28

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