DE2629657C2 - - Google Patents
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Description
Die Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung von N-disubstituierten
Carbamatestern
von phenolischen, vorzugsweise steroidphenolischen
Verbindungen.
Phenolische Carbamatester sind für verschiedene Zwecke technisch
brauchbar, z. B. als pharmazeutische Wirkstoffe, wie Antitumormittel,
als Biocide, z. B. Pesticide, sowie als Zwischenprodukte
zur Herstellung dieser technisch nützlichen Verbindungen. So
finden z. B. phenolische N-Bis-(2-chloräthyl)-carbamate, insbesondere
diejenigen, die sich von Phenolen mit östrogener Wirksamkeit
ableiten, als Antitumormittel oder als Zwischenprodukte
zur Herstellung solcher nützlichen Verbindungen praktische Anwendung
(vgl. hierzu GB-PS 10 16 959 und Zimel, Neoplasma 12
[1965], 3, 297).
Die am besten bekannten Verfahrensweisen, die zur Herstellung von
phenolischen N-disubstituierten Carbamaten angewendet werden, sind
die folgenden:
- (1) die Umsetzung eines N-disubstituierten Carbamoylchlorids mit einem Phenol (vgl. DE-OS 19 10 295 und 16 68 409).
- (2) die Umsetzung eines Phenolchlorformiats mit einem sekundären Amin.
Diese Umsetzungen werden normalerweise in Pyridin oder in einem
inerten organischen Lösungsmittel in Gegenwart eines als Chlorwasserstoff-
Akzeptor dienenden geeigneten Amins durchgeführt.
Die bekannten Arbeitsmethoden sind aus mehreren Gründen technisch
unbefriedigend. Zunächst einmal macht die Verwendung von Pyridin
oder anderen Aminen bei der Umsetzung die Einschaltung von Rückgewinnungsstufen
bei dem Verfahren erforderlich und bzw. oder
werfen sie Probleme in bezug auf die Umweltverschmutzung auf.
Zum zweiten ist die Arbeitsmethode (1) nicht allgemein anwendbar
und versagt bei einigen Carbamoylchloriden, insbesondere werden
gemäß der DE-OS 16 68 409 keine phenolischen Verbindungen mit besonders
ungünstigen Reaktionsgeschwindigkeiten, wie stereoidphenolische
Verbindungen, eingesetzt. Zum dritten ist die Arbeitsmethode
(2) in vielen Fällen nicht direkt anwendbar, ohne daß
man zu Schutzgruppen seine Zuflucht nehmen muß, wenn das Phenol
Gruppen enthält, die bei der Herstellung des Chloroformiats in
Reaktion treten könnten (z. B. im Fall von alkoholischen Hydroxylgruppen).
Gegenstand der vorliegenden Erfindung ist daher die Schaffung eines
verbesserten Verfahrens zur Herstellung von phenolischen N-disubstituierten
Carbamaten durch Umsetzung einer phenolischen Verbindung,
insbesondere einer stereoidphenolischen Verbindung mit einem N-disubstituierten
Carbamoylchlorid und einem wäßrigen Alkalihydroxid
in Flüssigphase, die für die industrielle Praxis brauchbar sind und
bei dem technisch befriedigende Ausbeuten und zugleich die gewünschten
Produkte in hoher Reinheit erhalten werden können.
Das erfindungsgemäße Verfahren zur Herstellung von N-disubstituierten
Carbamatestern durch Umsetzen einer phenolischen Verbindung, vorzugsweise
einer steroidphenolischen Verbindung mit einem N-disubstituierten
Carbamoylchlorid und einem wäßrigen Alkalihydroxid in
Flüssigphase ist dadurch gekennzeichnet, daß man die Umsetzung in
Gegenwart eines Phasentransfer-Katalysators durchführt, der aus einem
Kronenäther oder einer Verbindung der Formel Q⁺X- besteht, in der
Q⁺ ein quaternäres Ammonium-Kation oder ein quaternäres Phosphonium-
Kation darstellt und X- für ein anorganisches Anion steht.
Bei der "Phasentransfer-Katalyse" oder "Ionenpaar-Extraktion"
(Synthesis 1973, Heft 8, Seite 441 und Angew. Chem. 86 [1974],
Heft 5, Seite 187) wird die Umsetzung einer organischen Verbindung
(die gegebenenfalls in einem organischen Lösungsmittel gelöst ist)
mit einer ionisierten organischen oder anorganischen Verbindung
katalytisch beschleunigt durch die Anwesenheit eines Phasentransfer-
Katalysator, d. h. einer quaternären Ammoniumverbindung oder eines
Kronenäthers ("Crown-ether"). Die Funktion des Katalysators besteht
darin, die ionisierte Verbindung, die normalerweise in
organischen Lösungsmitteln unlöslich ist, als ein Ionenpaar
mit dem quaternären Ammonium (oder dem Kronenätherkomplex
mit einem Alkalimetall-Kation) in der organischen Phase löslich
zu machen und so die gewünschte Umsetzung mit der organischen
Verbindung zu beschleunigen. Normalerweise wird die Umsetzung
in einem Zweiphasen-Lösungsmittelsystem, das aus Wasser und
einem halogenierten Kohlenwasserstoff-Löser besteht, durchgeführt.
Die Methode wird - soweit bekannt - hauptsächlich für die
Alkylierung von anorganischen Anionen oder Anionen aus sauren
organischen Verbindungen, aber nicht auch für die Acylierung,
einschließlich der Carbamoylierung, von organischen Verbindungen
benutzt. Es gibt auch keine Anregung für die Anwendung zur
Acylierung, weil Wasser oder wäßriges Alkali bei der Methode
zwingend anwesend ist, eine Hydrolyse daher zu erwarten ist,
Acylierungsmittel jedoch bekanntlich hydrolyseempfindlich sind.
Acylchloride müssen z. B. wegen ihrer Hygroskopizität und Instabilität
selbst unter normalen Feuchtigkeitsbedingungen stets in
dicht verschlossenen Behältern gelagert werden.
Überraschenderweise wurde gefunden, daß es möglich ist, die
Carbamoylierung von Phenolen unter Verwendung von N-disubstituierten
Carbamoylchloriden, d. h. tertiären Carbamoylchloriden, in einer
phasentransfer-katalytischen Umsetzung in Gegenwart von wäßrigem
Alkalihydroxid und eines Phasentransfer-Katalysators zwecks Bildung
von N-disubstituierten phenolischen Carbamatestern durchzuführen.
Es ist weiter gefunden worden, daß es bei Verwendung zumindest
eines Äquivalents des Katalysators (bezogen auf die phenolische
Verbindung) auch möglich ist, diese Umsetzung in zwei Stufen durchzuführen,
wobei die erste Stufe in einer Umsetzung der phenolischen
Verbindung, des wäßrigen Alkalihydroxids, des Phasentransfer-Katalysators
und des mit Wasser nicht mischbaren Lösungsmittels besteht
mit nachfolgender Abtrennung der erhaltenen organischen
Phase, die das Ionenpaar enthält, während die zweite Stufe
in einer Umsetzung des Ionenpaars mit einem N-disubstituierten
Carbamoylchlorid in der organischen Phase zwecks Bildung des
gewünschten Esters besteht. Die organische Phase, die das Ionenpaar
enthält, kann als solche in der zweiten Stufe verwendet
werden. Ist das Ionenpaar isoliert worden, so können in der
zweiten Stufe andere Lösungsmittel verwendet werden, als sie in
der ersten Stufe benutzt werden, sofern dies erwünscht ist.
Das einstufige Verfahren wird im allgemeinen bevorzugt, doch
ist das zweistufige Verfahren häufig von Vorteil in den Fällen,
in denen das verwendete Acylchlorid, hochgradig instabil ist.
Wenn auch im Falle des Zweistufenverfahrens das organische
Lösungsmittel, welches das Ionenpaar enthält, das mit dem Acylchlorid
in Kontakt gebracht wird, von der wäßrigen Phase abgetrennt
wird, so ist die Lösung doch völlig mit Wasser gesättigt.
Die Verfahrensweise der vorliegenden Erfindung führt überraschenderweise
direkt zu den gewünschten Carbamatestern, die in hoher Reinheit
und hoher Ausbeute anfallen, ohne daß eine ins Gewicht fallende
Hydrolyse oder irgendeine andere Zersetzung der instabilen Säurechloride
eintritt.
Formelmäßig ausgedrückt betrifft das erfindungsgemäße Verfahren die
Herstellung von Verbindungen der allgemeinen Formel
AR n (I)
durch Umsetzung einer zweckentsprechend substituierten phenolischen
Verbindung A(OH) n mit einem N-disubstituierten Carbamoylchlorid,
einem wäßrigen Alkalihydroxid und einem Phasentransfer-Katalysator
Q⁺X- gemäß dem folgenden Reaktionsschema
A(OH) n →A(O-Q⁺) n →AR n .
In den Formeln stellt R eine tertiäre Carbamatestergruppe der
Formel
dar, die an ein Kohlenstoffatom eines aromatischen Ringsystems
von A (wie es weiter unten definiert wird) gebunden ist, und
R¹ und R², welche die gleiche oder eine unterschiedliche Bedeutung
haben, bedeuten Alkylgruppen, vorzugsweise solche mit
höchstens 6 Kohlenstoffatomen, Alkenylgruppen, vorzugsweise
solche mit höchstens 6 Kohlenstoffatomen, Cycloalkylgruppen,
vorzugsweise solche mit höchstens 6 Kohlenstoffatomen, Phenylalkylgruppen,
vorzugsweise solche mit höchstens 9 Kohlenstoffatomen,
und Phenylgruppen, und die Symbole R¹R²N können ferner
zu einem Ringsystem geschlossen sein, vorzugsweise zu einem
solchen, das höchstens 6 Kohlenstoffatome aufweist und das außer
Kohlenstoffatomen auch ein oder mehrere Heteroatome, wie O, S
oder N, enthalten kann. Schließlich können alle für die Symbole
R¹, R² und R¹R²N definierten Gruppen substituiert sein durch eine
oder mehrere niedermolekulare Alkylgruppen, niedermolekulare
Alkenylgruppen, niedermolekulare Alkoxygruppen, Gruppen der
Formeln -O-CO-R³, -CF₃, -CN, -NO₂, -COOR⁴, -CONR⁵R⁶, -NR⁷R⁸
und -NR⁹COR¹⁰, durch Oxogruppen und Halogenatome.
n bedeutet eine ganze Zahl im Wert von 1 oder 2.
In den Formeln stellt A den Rest einer Verbindung dar, die ein
mono- oder polycyclisches Ringsystem oder Ringsysteme aufweist,
vorzugsweise solche mit maximal 40 Kohlenstoffatomen einschließlich
der Substituenten, und stets wenigstens einen aromatischen
Ring (der auch ein heteroaromatischer Ring sein kann) aufweist,
an den die Gruppe R (wie sie oben definiert ist) der oben angeführten
Formel (I) gebunden ist. Der Rest A kann - mit Ausnahme
der Substituenten - höchstens 4 Heteroatome, wie N-, S- oder
O-Atome, enthalten. Der nicht-aromatische Teil des Restes A
kann eine oder mehrere Doppel- oder Dreifachbindungen enthalten.
Die Substituenten von A können bestehen aus niedermolekularen
Alkylgruppen, niedermolekularen Alkenylgruppen,
niedermolekularen Alkinylgruppen, niedermolekularen Alkoxygruppen,
Hydroxygruppen, Gruppen der Formeln -O-CO-R¹¹, -CF₃, -CN, -NO₂,
-COOR¹², -CONR¹³R¹⁴, -NR¹⁵R¹⁶, -NR¹⁷COR¹⁸, Oxogruppen, Halogenatomen
und R. In den angegebenen Definitionen von R und A bedeuten
R³, R⁴, R⁵, R⁶, R⁷, R⁸, R⁹, R¹⁰, R¹¹, R¹², R¹³, R¹⁴, R¹⁵, R¹⁶, R¹⁷
und R¹⁸ niedermolekulare Alkylgruppen; R¹¹ kann auch ein Phenylrest
darstellen.
Die Ionenpaare können - seien sie nun als solche isoliert oder
liegen sie in Lösung vor - die allgemeine Formel
A-(O-Q⁺) n (II)
aufweisen.
Das Kation Q⁺ von Q⁺X- kann ein quaternäres Ammoniumkation sein,
vorzugsweise ein solches mit maximal 40 Kohlenstoffatomen, wobei
die Substituenten vorzugsweise aus Kohlenwasserstoffresten bestehen,
oder es kann ein Alkalimetall-Kation/Kronenätherkomplex sein. Hierbei
handelt es sich um einen macrocyclischen Polyäther, der Äthergruppen
enthält, die durch 1 bis einschließlich 3 Kohlenstoffatome
getrennt sind und bei dem einige der Sauerstoffatome der Ätherbindungen
gelegentlich durch NH- oder S-Bindungen ersetzt sind; (B.
Dietrich - Chemie in unserer Zeit 7 [1973], 4, 120 und D. Bernabei
- Kontakte, 1973, 2, 27). Der Kronenätherkomplex soll vorzugsweise
im Höchstfall 40 Kohlenstoffatome enthalten. Die Kronenäther-Komplexe
werden gemäß der angeführten Bezugsliteratur und im übrigen gemäß
den nachfolgenden Beispielen hergestellt.
Als Beispiele von geeigneten quaternären Ammoniumkationen sind
Tetraalkylammonium, Alkyl-trialkylammonium, Aralkyl-trialkylammonium,
z. B. Tetrabutylammonium, Tetrahexylammonium, Tetrapropylammonium,
Benzyl-triäthylammonium, Tetraäthylammonium,
Benzyl-trimethylammonium, Cetyl-trimethylammonium, Dodecylbenzyltriäthylammonium.
Als Beispiele von geeigneten Kronenäther-Komplexen sind zu
nennen:
K⁺-[18]krone-6 (1,4,7,10,13,16-Hexaoxacyclooctadecan),
K⁺-Dibenzo-[18]krone-6 (2,3,11,12-Dibenzo-1,4,7,10,13,16- hexaoxacyclooctadeca-2,11-dien),
K⁺-Dicyclohexyl-[18]krone-6,
K⁺-Dibenzo-[24]krone-8 (2,3,14,15-Dibenzo-1,4,7,10,13,16, 19,22-octaoxacyclotetracosa-2,14-dien),
Na⁺-[15]krone-5 (1,4,7,10,13-Pentaoxacyclopentadecan),
Na⁺-Dibenzo-[15]krone-5 (2,3,8,9-Dibenzo-1,4,7,10,13- pentaoxacyclopentadeca-2,8-dien),
Na⁺-Cyclohexyl-[15]krone-5,
Na⁺-Benzo-[15]krone-5 (2,3-Benzo-1,4,7,10,13-pentaoxacyclopentadecen-2),
K⁺-Kryptofix® 222 (4,7,13,16,21,24-Hexaoxo-1,10-diazabicyclo[8,8,8]hexacosan),
Na⁺-Kryptofix® 221 (4,7,13,16,21-Pentaoxa-1,10-diazabicyclo[8,8,5]tricosan),
Lithium⁺-Kryptofix® 211 (4,7,13,18-Tetraoxa-1,10-diazabicyclo[8,5,5]tricosan).
K⁺-Dibenzo-[18]krone-6 (2,3,11,12-Dibenzo-1,4,7,10,13,16- hexaoxacyclooctadeca-2,11-dien),
K⁺-Dicyclohexyl-[18]krone-6,
K⁺-Dibenzo-[24]krone-8 (2,3,14,15-Dibenzo-1,4,7,10,13,16, 19,22-octaoxacyclotetracosa-2,14-dien),
Na⁺-[15]krone-5 (1,4,7,10,13-Pentaoxacyclopentadecan),
Na⁺-Dibenzo-[15]krone-5 (2,3,8,9-Dibenzo-1,4,7,10,13- pentaoxacyclopentadeca-2,8-dien),
Na⁺-Cyclohexyl-[15]krone-5,
Na⁺-Benzo-[15]krone-5 (2,3-Benzo-1,4,7,10,13-pentaoxacyclopentadecen-2),
K⁺-Kryptofix® 222 (4,7,13,16,21,24-Hexaoxo-1,10-diazabicyclo[8,8,8]hexacosan),
Na⁺-Kryptofix® 221 (4,7,13,16,21-Pentaoxa-1,10-diazabicyclo[8,8,5]tricosan),
Lithium⁺-Kryptofix® 211 (4,7,13,18-Tetraoxa-1,10-diazabicyclo[8,5,5]tricosan).
Als Kation Q⁺ von Q⁺X- können auch tetra-substituierte quaternäre
Phosphonium- und Arsonium-Kationen verwendet werden, wobei die
Subtituenten vorzugsweise aus Kohlenwasserstoffresten bestehen,
und als geeignete Vertreter sind Tetraalkylphosphonium, Alkyltrialkylphosphonium,
Aralkyl-trialkylphosphonium anzuführen, z. B.
Tetrabutylphosphonium-, Benzyl-triphenylphosphonium- und Hexadecyl-
tributylphosphonium-Kationen.
Es existiert keine theoretische Höchstzahl von Kohlenstoffatomen
für den Einschluß in das Kation Q⁺, wenngleich im allgemeinen ein
Maximum von 40 Kohlenstoffatomen die obere Grenze darstellt, die
durch bestimmte Begrenzungen praktischer Art gesetzt wird. Darüber
hinaus liegt eine bevorzugt in Frage kommende obere Grenze in
bezug auf die Zahl der Kohlenstoffatome eines jeden individuellen
Alkyl-Substituenten oder eines anderen Substituenten des Stickstoff-
oder Phosphor-Atoms von Q⁺ bei 20 Kohlenstoffatomen.
Vorzugsweise ist das Kation Q⁺ von Q⁺X- ein Vertreter der Stoffgruppe
Tetrabutylammonium, Benzyl-trimethylammonium, Benzyltriäthylammonium,
Dibenzo-[18]krone-6 und Tetra-butylphosphonium.
Das Anion X- von Q⁺X- ist ein anorganisches Anion, vorzugsweise
Cl-, Br-, OH- oder HSO₄-.
Unter Halogen sollen Fluor, Chlor und Brom verstanden werden.
Der Ausdruck "niedermolekular" in bezieht sich auf eine Gruppe mit
1 bis einschließlich 4 Kohlenstoffatomen. Somit sind niedermolekulares
Alkyl, niedermolekulares Alkenyl, niedermolekulares Alkinyl
und niedermolekulares Alkoxy z. B. die Gruppen Methyl, Äthyl, Propyl,
Isopropyl, Butyl, sek.-Butyl, Isobutyl, tert.-Butyl, Vinyl, Isopropenyl,
1-Propenyl, Allyl, Äthinyl, 1-Propinyl, 2-Propinyl,
Methoxy, Äthoxy, Propoxy, Isopropoxy, Butoxy, Isobutoxy, sek.-Butoxy
und tert.-Butoxy.
Das erfindungsgemäße Verfahren wird in einer flüssigen Phase durchgeführt,
die entweder durch ein geeignetes organisches Lösungsmittel
oder durch Verwendung des Acylchlorids selbst als Lösungsmittel
geschaffen werden kann. Wird ein organisches Lösungsmittel
in dem Einstufenverfahren oder in der ersten Stufe des Zweistufenverfahrens
verwendet, so kann dieses irgendein beliebiges geeignetes
organisches Lösungsmittel sein, das mit Wasser nicht mischbar
ist oder nur eine begrenzte Mischbarkeit mit Wasser aufweist
und das mit den Reaktionskomponenten oder Reaktionsprodukten
unter den Reaktionsbedingungen nicht reaktionsfähig ist, solange
das Ionenpaar einen Faktor von kritischer Bedeutung darstellt,
darin löslich ist, weil eine gute Extraktion des Ionenpaars
von entscheidender Bedeutung für die hohen Ausbeuten und
die Gewinnung des Endproduktes ist.
Beim Zweistufenverfahren kann die Lösung des Ionenpaars als
solche in der zweiten Stufe verwendet werden, so daß das
Lösungsmittel in der zweiten Stufe das gleiche wie in der
ersten Stufe ist. Das Ionenpaar kann auch aus der in der
ersten Stufe erhaltenen Lösung isoliert und die zweite Stufe
dann in einem Lösungsmittel durchgeführt werden, das von dem
in der ersten Stufe verwendeten Lösungsmittel verschieden ist.
In diesem Fall kann sogar ein weiterer Bereich von Lösungsmitteln
als beim Einstufenverfahren oder bei der ersten Stufe des Zweistufenverfahrens verwendet werden.
Das organische Lösungsmittel soll vorzugsweise einen Siedepunkt
von nicht über 150°C aufweisen, um die bequeme Abtrennung von
den Reaktionsprodukten am Schluß der Umsetzung zu erleichtern.
Für das Einstufenverfahren und die erste Stufe des Zweistufenverfahrens
geeignete Lösungsmittel sind halogenierte aliphatische
und aromatische Kohlenwasserstoffe, aromatische Kohlenwasserstoffe,
Äther, Ester, Ketone und Alkohole. Es ist von Vorteil, wenn die
Äther, Ester, Ketone und Alkohole aliphatischer Natur sind.
Unter den aromatischen Kohlenwasserstoffen, Äthern, Estern und
Ketonen sind folgende Lösungsmittel repräsentativ: Benzol, Toluol,
o-, m- und p-Xylol, Diisopropyläther, Diäthyläther, Äthylacetat,
Isopropylacetat, Methyl-isobutylketon.
Halogenierte aliphatische Kohlenwasserstoffe kommen bevorzugt
zur Anwendung, und besonders gut geeignet sind chlorierte
aliphatische Kohlenwasserstoffe, insbesondere Chloralkane, besonders
Methylenchlorid, Chloroform, 1,2-Dichloräthan, 1,1,2,2-
Tetrachloräthan und die Chloralkene, besonders cis-1,2-Dichloräthylen.
Zu den für die zweite Stufe des Zweistufenverfahrens geeigneten
Lösungsmitteln gehören diejenigen, die oben für die einstufige
Arbeitsweise und die erste Stufe des Zweistufenverfahrens genannt
sind, doch können auch andere verwendet werden, da in
diesem Fall eine Unmischbarkeit mit Wasser nicht notwendig ist.
Unter diesen Lösungsmitteln sind zu nennen niedermolekulare
Alkanole, Äther, wie Tetrahydrofuran und Dioxan, Amide, wie
Dimethylformamid, Diemethylacetamid und Formamid, und Sulfoxide,
wie Dimethylsulfoxid.
In anderer Hinsicht wird durch die vorliegende Erfindung eine
organische Lösungsmittellösung verfügbar gemacht, die ein Ionenpaar
aus einem quaternären Ammonium- oder Phosphonium-Kation oder
einem Alkalimetall-Kation/Kronenäther-Komplex, und ein Anion
eines Phenols mit maximal 40 Kohlenstoffatomen sowie ein tertiäres
Carbamoylchlorid enthält; sowie auch eine organische Lösungsmittellösung,
die ein Ionenpaar, das aus einem quaternären Ammonium- oder
Phosphonium-Kation oder einem Alkalimetall-Kation/Kronenäther-
Komplex besteht, und das Anion eines phenolischen Östra-1,3,5(10)-triens,
diphenyl-substituierten Äthans oder Diphenyl-substituierten
Äthens enthält, wobei eine solche Lösung gegebenenfalls auch ein
tertiäres Carbamoylchlorid enthält; und sie macht auch neue
Zwischenprodukte verfügbar, nämlich Tetra-(niedrig-molekulares)-
alkylammonium-östra-1,3,5(10)-trien-17b-ol-3-olate und die 17α-
Äthinyl-Derivate derselben.
Die Katalysatormenge kann in weiten Grenzen schwanken, ohne daß
hierdurch der Erfolg der Umsetzung oder das Erreichen der optimalen
Ausbeuten und Umwandlungen beeinträchtigt wird. In der Regel werden
katalytische Mengen, wie sie bei katalytischen Reaktionen
üblich sind, angewendet; es kann jedoch jede Menge, die wirtschaftlich
vertretbar ist, angewendet werden. Im Falle des oben erwähnten
Zweistufenverfahrens kann wenigstens eine äquivalente
Menge des Katalysators, bezogen auf die phenolische Verbindung,
verwendet werden. Beim Einstufenverfahren können Katalysatormengen,
die 1 bis 10% des Äquivalentgewichts, wiederum auf die
phenolische Verbindung bezogen, betragen, verwendet werden, wobei
etwa 5% eine durchaus geeignete Menge darstellen. Es ist
praktisch möglich und sogar erwünscht, daß der Katalysator am
Ende einer Umsetzung zurückgewonnen wird, wie es ebenso auch
vorteilhaft in wirtschaftlicher Hinsicht ist, daß der Katalysator
bei einer nachfolgenden Umsetzung wieder verwendet wird, und was
nicht nur möglich, sondern mittlerweile normale Praxis geworden
ist.
Die Reaktionsdauer kann in weiten Grenzen schwanken und ist nicht
kritisch mit der Maßgabe, daß man zur Erzielung bester Ausbeuten
und Rückgewinnungsergebnisse und damit größter Wirtschaftlichkeit
die Umsetzung vollständig ablaufen lassen muß. Im Falle des Einstufenprozesses
verläuft die Umsetzung mit einem Überschuß an
Katalysator im wesentlichen augenblicklich. Wendet man beträchtlich
kleinere Mengen Katalysator an, so wird die Reaktionszeit
entsprechend verlängert. Beim Zweistufenverfahren verläuft die Umsetzung
bei Anwendung wenigstens einer äquivalenten Menge des Katalysators
(auf das Phenol bezogen) langsamer als beim Einstufenverfahren,
und die Reaktionszeit ist dementsprechend erhöht. Die Ursache
für diese geringere Reaktionsgeschwindigkeit beim Zweistufenverfahren
liegt wahrscheinlich darin, daß bei einer höheren Konzentration
des Ionenpaars in der organischen Phase größere Ionenpaar-
Aggregate mit entsprechend herabgesetzter Reaktivität gebildet
werden. Es ist nur erforderlich, daß die Reaktionskomponenten
in einem wirksamen Kontakt so lange gehalten werden, bis
die Umsetzung vollständig abgelaufen ist, und dies wird in der
üblichen Weise, z. B. durch intensives Rühren, herbeigeführt.
Die Umsetzung wird zweckmäßig bei Raumtemperatur durchgeführt.
Sie verläuft häufig exotherm und kann gewünschtenfalls durch
Anwendung von Kühlwasser oder Eis geregelt werden. Die Temperatur
kann auch bei einem exothermen Reaktionsablauf dadurch
überwacht werden, daß man die Katalysatormenge, die zur Anwendung
kommt, entsprechend einstellt oder daß man die Zugabegeschwindigkeit
des Carbamoylchlorids zu dem gelösten Ionenpaar
variiert. Die Reaktionstemperatur ist offensichtlich nicht
kritisch, allerdings mit der Einschränkung, daß sie nicht so
hoch sein darf, daß unerwünschte Nebenwirkungen oder gar ein
Verkohlen der Ingredienzien oder des Reaktionsprodukts eintritt,
und sie darf auch nicht so niedrig sein, daß die Umsetzung
so langsam abläuft, daß sie unwirtschaftlich wird. Raumtemperatur
ist in der Regel ausreichend.
Der Druck, der über dem Reaktionsgemisch während der Umsetzung
herrscht, ist nicht kritisch. Für die meisten Zwecke ist
Atmosphärendruck angemessen. In manchen Fällen kann jedoch ein
überatmosphärischer Druck erwünscht und auch dienlich sein. Gewünschtenfalls
kann der Druck auch herabgesetzt werden.
Das Carbamoylchlorid und das Ausgangs-Phenol werden im allgemeinen
in annähernd äquivalenten Mengen verwendet werden, wobei die Umsetzung
durch einen geringen Überschuß des Carbamoylchlorids
sicher vollständig abläuft. Von diesen Parametern abweichende
Mengen haben keine nachteilige Wirkung auf die Umsetzung, abgesehen
von dem Verlust der Wirtschaftlichkeit des Verfahrens und
auftretenden Probleme mit unvollständig umgesetzten Ausgangsmaterialien,
falls weniger als die äquivalente Menge eines der Reaktionsteilnehmer
verwendet wird.
Die organische Phase, welche nach der Umsetzung das entstandene
gewünschte Produkt enthält wird gemäß einer normalen Aufarbeitungstechnik
aufgearbeitet, d. h. die organische Phase wird mit wäßriger
Schwefelsäure gewaschen, um den Katalysator für eine spätere Verwendung
zurückzugewinnen, und das Lösungsmittel wird durch
Destillation entfernt, vorzugsweise unter vermindertem Druck,
um das Produkt so wenig wie möglich erhöhten Temperaturen auszusetzen,
und der Destillationsrückstand wird dann durch Destillation
- gleichfalls vorzugsweise bei vermindertem Druck - gereinigt
oder durch Umkristallisation aus einem geeigneten
Lösungsmittel.
Unter den Verbindungen, der allgemeinen Formeln (I) und (II)
kommen jene bevorzugt in Frage, in denen die Symbole R¹ und R²
des Restes R gleich oder verschieden sind und Alkylgruppen, vorzugsweise
mit höchstens 6 Kohlenstoffatomen, bedeuten, die durch
Halogen substituiert sein können, in denen ferner der Rest A der
Rest einer Verbindung ist, die ein mono- oder polycyclisches Ringsystem
oder Ringsysteme enthält, die ein tetracyclisches Ringsystem
sein können, das einen Benzolring enthält, oder ein System,
das aus zwei Benzolringen, die über eine Brücke miteinander verbunden
sind, besteht, die Kohlenstoffatome und höchstens zwei
Heteroatome, nämlich N, S oder O, enthalten kann, wobei die
Substituenten des Restes A aus niedermolekularen Alkylgruppen,
niedermolekularen Alkenylgruppen, niedermolekularen Alkinylgruppen,
niedermolekularen Alkoxygruppen oder Oxogruppen oder Gruppen der
Formel -O-CO-R¹¹ oder Halogenatomen bestehen.
Besonders bevorzugt kommen Verbindungen in Frage, in denen A der
Rest einer Verbindung mit östrogener Wirksamkeit ist.
Verbindungen, in denen die Symbole R¹ und R² 2-Chloräthylgruppen
bedeuten, sind besonders vorteilhaft.
Tetracyclische Ringverbindungen, in denen A der Rest eines
Östra-1,2,5(10)-triens ist, kommen bevorzugt in Frage. Als Verbindungen
dieses Typs, von denen sich der Rest A ableitet, sind
beispielsweise zu nennen (IUPAC-Nomenklatur 1957):
Östra-1,3,5(10)-trien-3-ol-17-on (Östron),
Östra-1,3,5(10)-trien-3,17β-diol (Östradiol-17b),
Östra-1,3,5(10)-trien-3,17α-diol (Östradiol-17α),
Östra-1,3,5(10)-trien-3,16α,17β-triol (Östriol),
Östra-1,3,5(10)-trien-3,16β,17β-triol (16-Epiöstriol),
Östra-1,3,5(10)-trien-3,16α,17cx-triol (17-Epiöstriol),
Östra-1,3,5(10)-trien-3,16α-diol-17-on,
Östra-1,3,5(10)-trien-3,17β-diol-16-on (16-Ketoöstradiol),
17α-Äthinylöstra-1,3,5(10)-trien-3,17β-diol (17β-Äthinylöstradiol)
Östra-1,3,5(10)-trien-3,17β-diol (Östradiol-17b),
Östra-1,3,5(10)-trien-3,17α-diol (Östradiol-17α),
Östra-1,3,5(10)-trien-3,16α,17β-triol (Östriol),
Östra-1,3,5(10)-trien-3,16β,17β-triol (16-Epiöstriol),
Östra-1,3,5(10)-trien-3,16α,17cx-triol (17-Epiöstriol),
Östra-1,3,5(10)-trien-3,16α-diol-17-on,
Östra-1,3,5(10)-trien-3,17β-diol-16-on (16-Ketoöstradiol),
17α-Äthinylöstra-1,3,5(10)-trien-3,17β-diol (17β-Äthinylöstradiol)
sowie die Äther und Ester von jeder der vorgenannten Verbindungen,
von denen viele bekannt sind.
Unter den Verbindungen, in denen A den Rest einer Verbindung
darstellt, die zwei Benzolringe enthält, die über ein Brückenglied
miteinander verbunden sind, kommen diejenigen bevorzugt in
Frage, in denen A für den Rest eines diphenylsubstituierten Äthans
oder Äthens steht. Als Verbindungen dieses Typs, von denen sich
der Rest A ableitet und die bevorzugt in Frage kommen, sind zu
nennen:
3,4-Bis-(4-hydroxyphenyl)-hexen-3 (Diäthylstilböstrol),
3,4-Bis-(4-hydroxyphenyl)-hexa-2,4-dien (Dienöstrol),
3,4-Bis-(4-hydroxyphenyl)-hexan (Hexöstrol).
3,4-Bis-(4-hydroxyphenyl)-hexa-2,4-dien (Dienöstrol),
3,4-Bis-(4-hydroxyphenyl)-hexan (Hexöstrol).
Die N-disubstituierten Carabamoylhalogenide, die als Ausgangsmaterialien
verwendet werden, stellen entweder Handelsprodukte
dar oder sie werden nach herkömmlichen Methoden durch Umsetzung
des entsprechenden sekundären Amins mit Posgen hergestellt (vgl.
Ullmanns Encyklopädie der technischen Chemie 5 [1954], 72).
Die zahllosen Ausgangsverbindungen, die den Rest A liefern, sind
an sich bekannt und leicht zugänglich. In der Regel können beliebige
phenolische Verbindungen, d. h. Verbindungen, die einen
aromatischen Ring - einschließlich eines heteroaromatischen
Ringes - aufweisen, der eine Hydroxygruppe enthält, verwendet
werden.
Die Erfindung wird durch die folgenden Beispiele näher erläutert:
Zu einer Lösung von 1150 g Tetrabutylammonium-hydrogensulfat in
20 l Wasser werden 7,3 l 5molare Natriumhydroxidlösung und 9 kg
Östradiol-17β zugegeben.
Das Gemisch wird bei Raumtemperatur 10 Minuten lebhaft gerührt,
wonach eine Lösung von 7,45 kg N,N-Bis-(2-chloräthyl)-carbamoylchlorid
in 80 l Chloroform zugesetzt wird. Das lebhafte Rühren
wird etwa 2 Stunden oder so lange fortgesetzt, bis das Östradiol
vollständig in Lösung gegangen ist, und das Reaktionsgemisch besteht
aus zwei klaren Phasen.
Die wäßrig-natriumhydroxidhaltige Phase wird verworfen und die Chloroformphase
wird gründlich mit einem Gemisch aus 1000 ml 5molarer
Schwefelsäure und 15 l Wasser gewaschen. Die Chloroformphase
wird danach mit 20 l Wasser gewaschen, über Natriumsulfat
getrocknet und zu einem dicken Öl eingedampft. Das Öl wird
in 150 l Methanol gelöst und über Nacht bei einer Temperatur
von etwa 0°C stehen gelassen. Die kristallisierte Substanz
wird abfiltriert und mit 3×10 l kaltem Methanol gewaschen.
Das Produkt wird im Vakuum bei einer Temperatur von etwa
45°C bis zur Gewichtskonstanz getrocknet.
Das Produkt besteht aus dem Östradiol-17β-3-N-bis-(2-chloräthyl)-
carbamat, das bei etwa 65 bis 70°C sintert, sich dann
wieder verfestigt und bei 124 bis 125°C schmilzt und sich
bei der Dünnschichtchromatographie (TLC) als rein erweist.
Es wird in einer Ausbeute von 13,1 kg (90%) erhalten.
13,5 g Östron werden in 50 ml 2molarer wäßriger Natriumhydroxidlösung
gelöst und 1,75 g Tetrabutylammonium-hydrogensulfat
zugegeben. Das Gemisch wird 5 Minuten lebhaft
gerührt, und danach wird eine Lösung von 11 g N,N-Bis-(2-
chloräthyl)-carbamoylchlorid in 200 ml Chloroform zugesetzt.
Das entstandene Gemisch wird 4 Stunden bei Raumtemperatur
gerührt.
Die wäßrig-natriumhydroxidhaltige Phase wird verworfen und die organische
Phase mit 150 ml 2molarer Schwefelsäure und danach mit
300 ml Wasser gewaschen. Die Lösung wird über Magnesiumsulfat
getrocknet, auf 100 ml eingedampft und durch eine
Säule, die Aluminiumoxid als Packung enthält (Länge 50 cm,
Durchmesser 50 mm), geschickt. Die Säule wird mit Chloroform
eluiert und das Eluat zur Trockne eingedampft.
Das Produkt besteht aus dem Östron-3-N-bis-(2-chloräthyl)-
carbamat, das nach dem Umkristallisieren aus 1200 ml Methanol
bei 145 bis 146°C schmilzt und sich bei der Dünnschichtchromatographie
als rein erweist. Die Ausbeute beträgt
19,5 g (89%).
In im wesentlichen analoger Weise werden die nachstehenden
Verbindungen aus den entsprechenden Ausgangsmaterialien hergestellt:
Östradiol-17β-acetat-3-N-bis-(2-chloräthyl)-carbamat,
F. 101 bis 102°C;
Östradiol-17β-propionat-3-N-bis-(2-chloräthyl)-carbamat, F. 72 bis 74°C;
Östradiol-17β-pivalat-3-N-bis-(2-chloräthyl)-carbamat, F. 110 bis 111°C;
Östradiol-3,17β-bis-[N-bis-(2-chloräthyl)-carbamat], F. 92,5 bis 93,5°C, aus Östradiol-17β-N-bis-(2-chloräthyl)- carbamat und N,N-Bis-(2-chloräthyl-carbamoylchlorid;
Östradiol-17β-3-N-bis-(2-chlorpropyl)-carbamat, F. 114 bis 116°C;
Östradiol-17b-3-N-bis-(2-bromäthyl)-carbamat, F. 80°C;
Östradiol-17β-3-N-bis-(2-chloräthyl)-N-methylcarbamat, F. 162 bis 164°C;
Östradiol-17β-3-N-(2-chloräthyl)-N-(3-chlorpropyl)-carbamat, F. 79 bis 87°C;
17α-Äthinylöstradiol-3-N-bis-(2-chloräthyl)-carbamat,
F. 140 bis 141°C;
Östradiol-16α-acetat-3-N-bis-(2-chloräthyl)-carbamat, F. 154 bis 156°C;
16-Ketoöstradiol-3-N-bis-(2-chloräthyl)-carbamat, F. 199 bis 200°C;
Östradiol-17α-3-N-bis-(2-chloräthyl)-carbamat, F. 104,5 bis 106°C;
Östriol-16α,17β-diacetat-3-N-bis-(2-chloräthyl)-carbamat, F. 107 bis 109°C;
Diäthylstilböstrol-O-methyläther-O′-[N-bis-(2-chloräthyl)- carbamat], F. 96,5 bis 98°C;
Diäthylstilböstrol-O-benzoat-O′-[N-bis-(2-chloräthyl)- carbamat], F. 80 bis 82°C;
Diäthylstilböstrol-bis-[N-bis-(2-chloräthyl)-carbamat], F. 140 bis 143°C;
Dienöstrol-bis[N-bis-(2-chloräthyl)-carbamat], F. 136 bis 137°C;
Hexöstrol-bis-[N-bis-(2-chloräthyl)-carbamat], F. 148 bis 150°C;
2,2-Bis-[4-N-bis-(2-chloräthyl)-carbamoylphenyl]-propan, F. 181 bis 182°C;
5,6,7,8-Tetrahydro-2-naphthyl-N-bis-(2-chloräthyl)-carbamat, F. 77°C;
17α-Äthylöstradiol-3-N-bis-(2-chloräthyl)-carbamat, F. 115 bis 117°C;
2-Naphthyl-N-bis-(2-chloräthyl)-carbamat, F. 65 bis 67°C;
1-Naphthyl-N-bis-(2-chloräthyl)-carbamat, F. 80 bis 82°C;
Phenyl-N-bis-(2-chloräthyl)-carbamat, Kp.₃ 165 bis 170°C;
2,6-Dimethylphenyl-N-bis-(2-chloräthyl)-carbamat, F. 95°C;
4-Chlorphenyl-N-bis-(2-chloräthyl)-carbamat, Kp.0,01 153°C;
2-Methoxycarbonylphenyl-N-bis-(2-Chloräthyl)-carbamat, F. 83°C;
2,4,6-Trichlorphenyl-N-bis-(2-chloräthyl)-carbamat, F. 71 bis 72°C;
Phloroglucin-1,3-dibenzoat-5-N-bis-(2-chloräthyl)-carbamat, F. 81 bis 83°C;
4,4′-Bis-[N-bis-(2-chloräthyl)-carbamoyl]-trans-stilben, F. 136 bis 138°C;
4,4′-Bis-[N-bis-(2-chloräthyl)-carbamoyl]-benzil, F. 118 bis 119°C;
4,4′-Bis-[N-bis-(2-chloräthyl)-carbamoyl]-benzophenon, F. 94 bis 95°C;
4,4′-Bis-[N-bis-(2-chloräthyl)-carbamoyl]-diphenylmethan, F. 47 bis 49°C;
4,4′-Bis-[N-bis-(2-chloräthyl)-carbamoyl]-bibenzyl, F. 100 bis 102°C;
4,4′-Bis-[N-bis-(2-chloräthyl)-carbamoyl]-azobenzol, F. 128 bis 129°C;
4,4′-Bis-[N-bis-(2-chloräthyl)-carbamoyl]-diphenyläther, F. 89 bis 90°C;
4,4′-Bis-[N-bis-(2-chloräthyl)-carbamoyl]-diphenylsulfid, F. 62 bis 64°C;
4,4′-Bis-[N-bis-(2-chloräthyl)-carbamoyl]-diphenylsulfon, F. 115 bis 117°C;
4,4′-Bis-[N-bis-(2-chloräthyl)-carbamoyl]-chalcon, F. 88 bis 89°C;
2,2-Bis-[4-N-bis-(2-chloräthyl)-carbamoylphenyl]-butan, F. 119 bis 120°C;
3,3-Bis-[4-N-bis-(2-chloräthyl)-carbamoylphenyl]-pentan, F. 96 bis 98°C;
4,4′-Bis-[N-bis-(2-chloräthyl)-carbamoyl]-diphenyl, F. 152 bis 154°C.
Östradiol-17β-propionat-3-N-bis-(2-chloräthyl)-carbamat, F. 72 bis 74°C;
Östradiol-17β-pivalat-3-N-bis-(2-chloräthyl)-carbamat, F. 110 bis 111°C;
Östradiol-3,17β-bis-[N-bis-(2-chloräthyl)-carbamat], F. 92,5 bis 93,5°C, aus Östradiol-17β-N-bis-(2-chloräthyl)- carbamat und N,N-Bis-(2-chloräthyl-carbamoylchlorid;
Östradiol-17β-3-N-bis-(2-chlorpropyl)-carbamat, F. 114 bis 116°C;
Östradiol-17b-3-N-bis-(2-bromäthyl)-carbamat, F. 80°C;
Östradiol-17β-3-N-bis-(2-chloräthyl)-N-methylcarbamat, F. 162 bis 164°C;
Östradiol-17β-3-N-(2-chloräthyl)-N-(3-chlorpropyl)-carbamat, F. 79 bis 87°C;
17α-Äthinylöstradiol-3-N-bis-(2-chloräthyl)-carbamat,
F. 140 bis 141°C;
Östradiol-16α-acetat-3-N-bis-(2-chloräthyl)-carbamat, F. 154 bis 156°C;
16-Ketoöstradiol-3-N-bis-(2-chloräthyl)-carbamat, F. 199 bis 200°C;
Östradiol-17α-3-N-bis-(2-chloräthyl)-carbamat, F. 104,5 bis 106°C;
Östriol-16α,17β-diacetat-3-N-bis-(2-chloräthyl)-carbamat, F. 107 bis 109°C;
Diäthylstilböstrol-O-methyläther-O′-[N-bis-(2-chloräthyl)- carbamat], F. 96,5 bis 98°C;
Diäthylstilböstrol-O-benzoat-O′-[N-bis-(2-chloräthyl)- carbamat], F. 80 bis 82°C;
Diäthylstilböstrol-bis-[N-bis-(2-chloräthyl)-carbamat], F. 140 bis 143°C;
Dienöstrol-bis[N-bis-(2-chloräthyl)-carbamat], F. 136 bis 137°C;
Hexöstrol-bis-[N-bis-(2-chloräthyl)-carbamat], F. 148 bis 150°C;
2,2-Bis-[4-N-bis-(2-chloräthyl)-carbamoylphenyl]-propan, F. 181 bis 182°C;
5,6,7,8-Tetrahydro-2-naphthyl-N-bis-(2-chloräthyl)-carbamat, F. 77°C;
17α-Äthylöstradiol-3-N-bis-(2-chloräthyl)-carbamat, F. 115 bis 117°C;
2-Naphthyl-N-bis-(2-chloräthyl)-carbamat, F. 65 bis 67°C;
1-Naphthyl-N-bis-(2-chloräthyl)-carbamat, F. 80 bis 82°C;
Phenyl-N-bis-(2-chloräthyl)-carbamat, Kp.₃ 165 bis 170°C;
2,6-Dimethylphenyl-N-bis-(2-chloräthyl)-carbamat, F. 95°C;
4-Chlorphenyl-N-bis-(2-chloräthyl)-carbamat, Kp.0,01 153°C;
2-Methoxycarbonylphenyl-N-bis-(2-Chloräthyl)-carbamat, F. 83°C;
2,4,6-Trichlorphenyl-N-bis-(2-chloräthyl)-carbamat, F. 71 bis 72°C;
Phloroglucin-1,3-dibenzoat-5-N-bis-(2-chloräthyl)-carbamat, F. 81 bis 83°C;
4,4′-Bis-[N-bis-(2-chloräthyl)-carbamoyl]-trans-stilben, F. 136 bis 138°C;
4,4′-Bis-[N-bis-(2-chloräthyl)-carbamoyl]-benzil, F. 118 bis 119°C;
4,4′-Bis-[N-bis-(2-chloräthyl)-carbamoyl]-benzophenon, F. 94 bis 95°C;
4,4′-Bis-[N-bis-(2-chloräthyl)-carbamoyl]-diphenylmethan, F. 47 bis 49°C;
4,4′-Bis-[N-bis-(2-chloräthyl)-carbamoyl]-bibenzyl, F. 100 bis 102°C;
4,4′-Bis-[N-bis-(2-chloräthyl)-carbamoyl]-azobenzol, F. 128 bis 129°C;
4,4′-Bis-[N-bis-(2-chloräthyl)-carbamoyl]-diphenyläther, F. 89 bis 90°C;
4,4′-Bis-[N-bis-(2-chloräthyl)-carbamoyl]-diphenylsulfid, F. 62 bis 64°C;
4,4′-Bis-[N-bis-(2-chloräthyl)-carbamoyl]-diphenylsulfon, F. 115 bis 117°C;
4,4′-Bis-[N-bis-(2-chloräthyl)-carbamoyl]-chalcon, F. 88 bis 89°C;
2,2-Bis-[4-N-bis-(2-chloräthyl)-carbamoylphenyl]-butan, F. 119 bis 120°C;
3,3-Bis-[4-N-bis-(2-chloräthyl)-carbamoylphenyl]-pentan, F. 96 bis 98°C;
4,4′-Bis-[N-bis-(2-chloräthyl)-carbamoyl]-diphenyl, F. 152 bis 154°C.
Um die Wiederverwendung eines Phasentransfer-Katalysators
zu veranschaulichen, wird die wäßrige Schwefelsäurephase,
die bei der Aufarbeitungsprozedur des Beispiels 2 gewonnen
wird, mit einer ausreichenden Menge von wäßriger 10molarer
Natriumhydroxidlösung neutralisiert. Die erhaltene Lösung,
die den Phasentransfer-Katalysator enthält, wird zu einer
Suspension von 13,5 g Östron in 50 ml wäßriger 2molarer
Natriumhydroxidlösung gegeben. Das entstandene Gemisch
wird wie in Beispiel 2 weiter behandelt und liefert das
Östron-3-N-bis-(2-chloräthyl)-carbamat in einer Ausbeute
von 19,2 g (88%).
In im wesentlichen der gleichen Weise wie in Beispiel 2,
doch unter Verwendung von Tetrabutylammoniumbromid als
Phasentransfer-Katalysator wird Östron-3-N-bis-(2-chloräthyl)-
carbamat in einer Ausbeute von 18,5 g (84%) erhalten.
In im wesentlichen der gleichen Weise wie in Beispiel 2,
doch unter Verwendung von Benzyl-trimethylammoniumchlorid
als Phasentransfer-Katalysator wird das Östron-3-bis-(2-
chloräthyl)-carbamat in einer Ausbeute von 19,1 g (85%)
erhalten.
6,81 g Östradiol-17β wird in einer Lösung von 1,31 g Kaliumhydroxid
in 15 ml Wasser suspendiert. Zu der Suspension werden
0,9 g Dibenzo-[18]krone-6 zugegeben, und danach wird
eine Lösung von 5,62 g N,N-Bis-(2-chloräthyl)-carbamoylchlorid
in 100 ml Chloroform zugesetzt. Das Gemisch wird
4 Stunden bei Raumtemperatur gerührt, wonach die Chloroformphase
abgetrennt und mit 1molarer Schwefelsäure und
Wasser gewaschen wird. Das Chloroform wird aus der Lösung
im Vakuum verdampft und das hinterbleibende Öl aus Methanol
umkristallisiert, und man erhält das Östradiol-17β-3-
N-bis-(2-chloräthyl)-carbamat, das bei etwa 65 bis 70°C
sintert, sich dann verfestigt und bei 124 bis 125°C schmilzt.
Es wird in einer Ausbeute von 10,3 g (93,5%) erhalten.
In im wesentlichen der gleichen Weise wie in Beispiel 6,
doch unter Verwendung von Kryptofix® 222 als Phasentransfer-
Katalysator wird das Östron-3-N-bis-(2-chloräthyl)-
carbamat in einer Ausbeute von 18,3 g (83%) erhalten.
Zu einer Lösung von 35 g Tetrabutylammonium-hydrogensulfat
in 100 ml wäßriger 2molarer Natriumhydroxidlösung werden
27,2 g Östradiol-17β zugegeben. Das Gemisch wird 15 Minuten
gerührt und danach mit 2×100 ml Chloroform extrahiert.
Die Chloroformphase wird über Magnesiumsulfat getrocknet
und filtriert. Dann wird eine Lösung von 13,5 g N,N-Diäthylcarbamoylchlorid
in 100 ml Chloroform zugesetzt und die Lösung
4 Stunden zum Sieden erhitzt. Die Lösung wird dann mit
300 ml Wasser, 300 ml 2molarer Schwefelsäure und zum
Schluß mit 300 ml Wasser gewaschen. Die Lösung wird danach
zur Trockne eingedampft, in 200 ml Chloroform gelöst und
an Aluminiumoxid chromatographiert. Die Säule wird mit
Chloroform eluiert und das Eluat zu Trockne eingedampft.
Das Produkt besteht aus dem Östradiol-17β-3-N-diäthylcarbamat,
das nach Umkristallisation aus Methanol bei
198 bis 200°C schmilzt und sich bei der Dünnschichtchromatographie
als rein erweist. Die Ausbeute beträgt 19,3 g
(55%).
In im wesentlichen der gleichen Weise werden die nachstehenden
Verbindungen aus den entsprechenden Ausgangsmaterialien
erhalten:
Östradiol-17β-acetat-3-N-diäthylcarbamat, F. 148 bis
151°C;
Östron-3-N-diäthylcarbamat, F. 180°C;
5,6,7,8-Tetrahydro-2-naphthyl-N-diäthylcarbamat, F. 62 bis 63°C;
2-Naphthyl-N-di-n-amylcarbamat, Kp.₅ 220 bis 225°C;
m-Dimethylaminophenyl-N-dimethylcarbamat, Kp.₂₀ 194 bis 197°C;
m-Dimethylaminophenyl-N-benzyl-N-methylcarbamat, Kp.₂₀ 270 bis 275°C;
m-Dimethylaminophenyl-N-methyl-N-phenylcarbamat, F. 82 bis 84°C;
3-tert.-Butylphenyl-N-cyclohexyl-N-äthylcarbamat, F. 56 bis 57°C;
3-tert.-Butylphenyl-4-morpholincarboxylat, F. 85 bis 86°C;
3-tert.-Butylphenyl-1-piperidincarboxylat, F. 66 bis 67°C;
3-tert.-Butylphenyl-1-(4-methylpiperazin)-carboxylat, F. 74 bis 76°C;
4-Butoxycarbonylphenyl-1-piperidincarboxylat, Kp.₅ 212 bis 214°C;
3-(N-Tetramethylencarbamoyloxy)-pyridin, F. 64 bis 66°C;
2,6-Dimethyl-4-pyridyl-N-dimethylcarbamat, F. 73 bis 74°C;
3-Äthoxyphenyl-N-diäthylcarbamat, Kp.₅ 150 bis 155°C;
3-tert.-Butylphenyl-N-bis-(n-hexyl)-carbamat, Kp.0,1 160 bis 162°C.
Östron-3-N-diäthylcarbamat, F. 180°C;
5,6,7,8-Tetrahydro-2-naphthyl-N-diäthylcarbamat, F. 62 bis 63°C;
2-Naphthyl-N-di-n-amylcarbamat, Kp.₅ 220 bis 225°C;
m-Dimethylaminophenyl-N-dimethylcarbamat, Kp.₂₀ 194 bis 197°C;
m-Dimethylaminophenyl-N-benzyl-N-methylcarbamat, Kp.₂₀ 270 bis 275°C;
m-Dimethylaminophenyl-N-methyl-N-phenylcarbamat, F. 82 bis 84°C;
3-tert.-Butylphenyl-N-cyclohexyl-N-äthylcarbamat, F. 56 bis 57°C;
3-tert.-Butylphenyl-4-morpholincarboxylat, F. 85 bis 86°C;
3-tert.-Butylphenyl-1-piperidincarboxylat, F. 66 bis 67°C;
3-tert.-Butylphenyl-1-(4-methylpiperazin)-carboxylat, F. 74 bis 76°C;
4-Butoxycarbonylphenyl-1-piperidincarboxylat, Kp.₅ 212 bis 214°C;
3-(N-Tetramethylencarbamoyloxy)-pyridin, F. 64 bis 66°C;
2,6-Dimethyl-4-pyridyl-N-dimethylcarbamat, F. 73 bis 74°C;
3-Äthoxyphenyl-N-diäthylcarbamat, Kp.₅ 150 bis 155°C;
3-tert.-Butylphenyl-N-bis-(n-hexyl)-carbamat, Kp.0,1 160 bis 162°C.
10,88 g Östradiol werden in 20 ml 5molarer Natriumhydroxidlösung
suspendiert, und es werden 1,4 g Dodecylbenzyl-triäthylammoniumchlorid
zugegeben. 8,97 g N,N-Bis-(2-chloräthyl)-
carbamoylchlorid werden in 150 ml Chloroform gelöst,
und die Lösung wird zu dem oben angegebenen Gemisch bei
Raumtemperatur zugesetzt. Das Gemisch wird 4 Stunden bei
dieser Temperatur gerührt. Die Chloroformphase wird abgetrennt
und nacheinander mit 1molarer Salzsäure und Wasser
gewaschen. Die Lösung wird im Vakuum eingedampft und der
Rückstand aus Methanol umkristallisiert. Man erhält so
das Östradiol-17β-3-N-bis-(2-chloräthyl)-carbamat, das
bei etwa 65 bis 70°C sintert, sich dann wieder verfestigt
und bei 124 bis 125°C schmilzt. Die Ausbeute beträgt 15,0 g
(85%).
Um die Isolierung des Ionenpaars zu veranschaulichen, werden
5,44 g Östradiol-17β mit 6,8 g Tetrabutylammonium-hydrogensulfat
innig vermischt, und es werden 44 ml 1molare Natriumhydroxidlösung
zugegeben. Das Gemisch wird nach Zusatz
von 150 ml Chloroform 10 Minuten gerührt. Dann wird die Luft
durch Stickstoff verdrängt. Die Chloroformphase wird abgetrennt,
im Vakuum eingedampft und der Rückstand mit Aceton
behandelt, dann filtriert und im Vakuum getrocknet. Das
Produkt besteht aus dem Tetrabutylammonium-östra-1,3,5(10)-
trien-17β-ol-3-olat. Das Produkt weist keinen definierten
Schmelzpunkt auf, zersetzt sich aber bei etwa 190°C. Die
Struktur wird durch das NMR-Spektrum bestätigt, wobei folgende
NMR-Werte gemessen wurden:
Chemische Verschiebung (Peak-Struktur, Zahl der Wasserstoffe):
0,65-2,4 (m, 44 H) mit 0,69 (s, 3 H), 0,96 t, 12 H), 2,45-2,9 (m, 2 H), 2,95-3,4 (m, 8 H), 3,60 (t, 1 H), 6,45-6,65 (m, 2 H), 7,02 (d, 1 H) Lösungsmittel Dimethylsulfoxid (DMSO)/ D₂O/CDCLl₃.
0,65-2,4 (m, 44 H) mit 0,69 (s, 3 H), 0,96 t, 12 H), 2,45-2,9 (m, 2 H), 2,95-3,4 (m, 8 H), 3,60 (t, 1 H), 6,45-6,65 (m, 2 H), 7,02 (d, 1 H) Lösungsmittel Dimethylsulfoxid (DMSO)/ D₂O/CDCLl₃.
In im wesentlichen gleicher Weise wird das Tetrabutylammonium-
17α-äthinyl-östra-1,3,5(10)-trien-17b-ol-3-olat aus 17α-
Äthinyl-östradiol und Tetrabutylammonium-hydrogensulfat
erhalten. Die Struktur wird durch das NMR-Spektrum bestätigt,
wobei folgende NMR-Werte gemessen wurden:
0,7-2,9 (m, 46 H) mit 0,78 (s, 3 H), 0,92 (t, 12 H), 2,9-3,5 (m, 9 H) mit 3,22 (s, 1 H), 6,3-6,55 (m, 2 H), 6,91 (d, 1 H); Lösungsmittel: d₆-DMSO.
0,7-2,9 (m, 46 H) mit 0,78 (s, 3 H), 0,92 (t, 12 H), 2,9-3,5 (m, 9 H) mit 3,22 (s, 1 H), 6,3-6,55 (m, 2 H), 6,91 (d, 1 H); Lösungsmittel: d₆-DMSO.
Die für die Peak-Struktur anhand der NMR-Werte benutzten
Abkürzungen bedeuten: s bedeutet Singulett, d bedeutet
Dublett, t bedeutet Triplett und m bedeutet Multiplett.
Um die Herstellung des Ionenpaars in Lösung zu veranschaulichen,
werden 272 mg b-Östradiol mit 340 mg Tetrabutylammonium-
hydrogensulfat innig vermischt, und es werden
3 ml 2molarer Natriumhydroxidlösung zugegeben. Das Gemisch
wird mit 5 ml Deutero-chloroform versetzt (dieses
Lösungsmittel wird zum Zweck der Strukturermittlung anhand
des NMR-Spektrums verwendet durch direkte Verwendung der
erhaltenen Lösung) und das Gemisch wird 10 Minuten intensiv
gerührt. Die Luft wird durch Stickstoff verdrängt. Die
Chloroformphase wird durch einen Baumwollpfropfen filtriert,
um das Wasser zu entfernen, und die erhaltene Lösung wird
der Analyse durch das NMR-Spektrum zugeführt. Das (in Lösung)
erhaltene Produkt besteht aus dem Tetrabutylammoniumöstra-
1,3,5(10)-trien-17β-ol-3-olat, dessen Struktur durch
das NMR-Spektrum bestätigt wird.
Es wurden folgende NMR-Werte gemessen:
Chemische Verschiebung (Peak-Struktur, Zahl der Wasserstoffe):
0,7-2,5 (m, 44 H) mit 0,76 (s, 3 H), 0,95 (t, 12 H), 2,70 (m, 2 H), 3,0-3,4 (m, 8 H), 3,75 (t, 1 H), 6,55-6,75 (m, 2 H), 7,0 (d, 1 H), Lösungsmittel: CDCl₃. Die verwendeten Abkürzungen sind im vorangehenden Beispiel erläutert.
0,7-2,5 (m, 44 H) mit 0,76 (s, 3 H), 0,95 (t, 12 H), 2,70 (m, 2 H), 3,0-3,4 (m, 8 H), 3,75 (t, 1 H), 6,55-6,75 (m, 2 H), 7,0 (d, 1 H), Lösungsmittel: CDCl₃. Die verwendeten Abkürzungen sind im vorangehenden Beispiel erläutert.
In im wesentlichen gleicher Weise wurden die folgenden
Ionenpaare erhalten, deren Struktur ebenfalls durch das
NMR-Spektrum bestätigt wurde:
Tetrabutylammonium-östra-1,3,5(10)-trien-17-on-3-olat aus
Östron; die NMR-Werte betrugen: 0,75- 2,6 (m, 44 H) mit
0,88 (s, 3 H), 0,94 (t, 12 H); 2,74 (m, 2 H), 2,9-3,4
(m, 8 H), 6,5-6,7 (m, 2 H), 6,97 (d, 2 H), Lösungsmittel:
CDCl₃ und
Tetrabutylammonium-östra-1,3,5(10)-trien-17β-acetat-3-olat aus Östradiol-17β-acetat; die NMR-Werte betrugen: 0,75-2,5 (m, 47 H) mit 0,82 (s, 3 H), 0,93 (t, 12 H), 2,03 (s, 3 H); 2,66 (m, 2 H), 3,0-3,45 (m, 8 H), 4,65 (t, 1 H), 6,45-6,7 (m, 2 H), 6,93 (d, 1 H), Lösungsmittel: CDCl₃.
Tetrabutylammonium-östra-1,3,5(10)-trien-17β-acetat-3-olat aus Östradiol-17β-acetat; die NMR-Werte betrugen: 0,75-2,5 (m, 47 H) mit 0,82 (s, 3 H), 0,93 (t, 12 H), 2,03 (s, 3 H); 2,66 (m, 2 H), 3,0-3,45 (m, 8 H), 4,65 (t, 1 H), 6,45-6,7 (m, 2 H), 6,93 (d, 1 H), Lösungsmittel: CDCl₃.
Ebenfalls aus Östradiol-17β und einem entsprechenden Phasentransfer-
Katalysator erhalten und in ihrer Struktur
durch die NMR-Spektren bestätigt wurden in im wesentlichen
gleicher Weise die nachstehenden Verbindungen:
Tetrahexylammonium-östra-1,3,5(10)-trien-17β-ol-3-olat
aus Tetrahexylammonium-hydrogensulfat,
Tetrapropylammonium-östra-1,3,5(10)-trien-17b-ol-3-olat aus Tetrapropylammonium-hydrogensulfat,
Tetrabutylphosphonium-östra-1,3,5(10)-trien-17β-ol-3-olat aus Tetrabutylphosphoniumchlorid,
Cetyl-trimethylammonium-östra-1,3,5(10)-trien-17β-ol-3- olat aus Cetyl-trimethylammoniumbromid,
Kalium-dibenzo-[18]krone-6-östra-1,3,5(10)-trien-17β-ol- 3-olat aus Dibenzo-[18]krone-6,
Kalium-dicyclohexyl-[18]krone-6-östra-1,3,5(10)-trien- 17β-ol-3-olat aus Dicyclohexyl-[18]krone-6,
Dodecylbenzyl-triäthylammonium-östra-1,3,5(10)-trien-17β- ol-3-olat aus Dodecylbenzyl-triäthylammoniumchlorid,
Kalium-[18]krone-6-östra-1,3,5(10)-trien-17β-ol-3-olat aus [18]krone-6,
Kalium-dibenzo-[24]krone-8-östra-1,3,5(10)-trien-17β-ol- 3-olat aus Dibenzo-[24]krone-8,
Natrium-dibenzo-[15]krone-5-östra-1,3,5(10)-trien-17β- ol-3-olat aus Dibenzo-[15]krone-5,
Natrium-cyclohexyl-[15]krone-5-östra-1,3,5(10)-trien-17β- ol-3-olat aus Cyclohexyl-[15]krone-5,
Lithium-4,7,13,18-tetraoxa-1,10-diazabicyclo-[8,5,5]- tricosan-östra-1,3,5(10)-trien-17β-ol-3-olat aus 4,7,13,18- Tetraoxa-1,10-diazabicyclo-[8,5,5]-tricosan,
Hexadecyl-tributylphosphonium-östra-1,3,5(10)-trien-17 β- ol-3-olat aus Hexadecyl-tributylphosphoniumbromid.
Tetrapropylammonium-östra-1,3,5(10)-trien-17b-ol-3-olat aus Tetrapropylammonium-hydrogensulfat,
Tetrabutylphosphonium-östra-1,3,5(10)-trien-17β-ol-3-olat aus Tetrabutylphosphoniumchlorid,
Cetyl-trimethylammonium-östra-1,3,5(10)-trien-17β-ol-3- olat aus Cetyl-trimethylammoniumbromid,
Kalium-dibenzo-[18]krone-6-östra-1,3,5(10)-trien-17β-ol- 3-olat aus Dibenzo-[18]krone-6,
Kalium-dicyclohexyl-[18]krone-6-östra-1,3,5(10)-trien- 17β-ol-3-olat aus Dicyclohexyl-[18]krone-6,
Dodecylbenzyl-triäthylammonium-östra-1,3,5(10)-trien-17β- ol-3-olat aus Dodecylbenzyl-triäthylammoniumchlorid,
Kalium-[18]krone-6-östra-1,3,5(10)-trien-17β-ol-3-olat aus [18]krone-6,
Kalium-dibenzo-[24]krone-8-östra-1,3,5(10)-trien-17β-ol- 3-olat aus Dibenzo-[24]krone-8,
Natrium-dibenzo-[15]krone-5-östra-1,3,5(10)-trien-17β- ol-3-olat aus Dibenzo-[15]krone-5,
Natrium-cyclohexyl-[15]krone-5-östra-1,3,5(10)-trien-17β- ol-3-olat aus Cyclohexyl-[15]krone-5,
Lithium-4,7,13,18-tetraoxa-1,10-diazabicyclo-[8,5,5]- tricosan-östra-1,3,5(10)-trien-17β-ol-3-olat aus 4,7,13,18- Tetraoxa-1,10-diazabicyclo-[8,5,5]-tricosan,
Hexadecyl-tributylphosphonium-östra-1,3,5(10)-trien-17 β- ol-3-olat aus Hexadecyl-tributylphosphoniumbromid.
5,44 g β-Östradiol werden in 10 ml 5molarer Natriumhydroxidlösung
suspendiert. 4,8 g Tetrabutylammonium-hydrogensulfat
werden zugesetzt. Während des intensiven Rührens wird eine
Lösung von 4,5 g N,N-Bis-(2-chloräthyl)-carbamoylchlorid,
in 100 ml Äthylacetat gelöst, zugesetzt. Das Gemisch wird
4 Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Die organische Phase
wird abgetrennt und mit Wasser gewaschen. Die Lösung wird
im Vakuum eingedampft und der Rückstand aus Methanol umkristallisiert
und liefert das Östradiol-17β-3-N-bis-(2-
chloräthyl)-carbamat, das bei etwa 65 bis 70°C sintert,
sich dann wieder verfestigt, und bei 124 bis 125°C schmilzt.
Die Ausbeute beträgt 84%.
In im wesentlichen gleicher Weise wird dieselbe Verbindung
in ähnlicher Ausbeute und Reinheit auch bei Verwendung
der folgenden Reaktions-Lösungsmittel erhalten: Methylisobutylketon,
Tetrachloräthylen, Isopropyläther und Isopropylacetat.
Um die Überlegenheit des Verfahrens der Erfindung gegenüber bekannten
Arbeitsmethoden zu veranschaulichen, werden 75 g Östradiol-
17β in 300 ml Pyridin gelöst. Die Lösung wird auf
0°C gekühlt, und es werden 120 g N,N-Bis-(2-chloräthyl)-
carbamoylchlorid zugegeben. Das entstandene Gemisch wird
allmählich auf 35°C erhitzt und 96 Stunden auf dieser Temperatur
gehalten. Dann werden 100 g Eis zugesetzt und die
erhaltene klare Lösung nach und nach in ein Gemisch aus
500 g Eis und 1200 ml 5molarer Salzsäure gegeben. Das
abgeschiedene Produkt wird abfiltriert, mit Wasser gewaschen
und zweimal aus Methanol umkristallisiert. Man erhält
das Östradiol-3-N-bis-(2-chloräthyl)-carbamat in einer
Ausbeute von 49%.
In im wesentlichen gleicher Weise wird das Östradiol-3-N-
diäthylcarbamat aus Östradiol-17β und N,N-Diäthylcarbamoylchlorid
erhalten. Der Schmelzpunkt liegt bei 192 bis 194°C,
und die erzielte Ausbeute beträgt 12%.
Aus den vorangehenden Beispielen ist zu ersehen, daß die
bevorzugt in Frage kommenden phenolischen Verbindungen,
die den Rest A liefern, aus der Stoffgruppe stammen, die
aus 3-hydroxy-substituierten aromatischen A-Ring-Steroiden
mit pharmakologischer Wirksamkeit oder aus einem 3-
hydroxy-substituierten aromatischen A-Ring-Steroid besteht,
das als Zwischenprodukt für Verbindungen mit solcher Wirksamkeit
dient, insbesondere aus 3-Hydroxy-1,3,5(10)östratrienen;
Hydroxydiphenylalkanen und -alkenen; hetero-überbrückten
Hydroxydiphenylen; Hydroxydiphenylen; Hydroxynaphthalinen;
Hydroxybenzolen und Hydroxypyridinen. Die
bevorzugt in Frage kommenden Carbamoylchloride sind aus
der Stoffgruppe ausgewählt, die aus Bis-(ω-halogen-niedermolekulares
alkyl)-carbamoylchloriden, besonders den
ω-Chlorverbindungen, vor allem aus dem N-Bis-(2-chloräthyl)-
carbamoylchlorid, und ferner aus Bis-(niedermolekulares
alkyl)-carbamoylchloriden besteht.
Claims (9)
1. Verfahren zur Herstellung von N-disubstituierten Carbamatestern
durch Umsetzen einer phenolischen Verbindung, vorzugsweise
einer steroidphenolischen Verbindung, mit einem
N-disubstituierten Carbamoylchlorid und einem wäßrigen
Alkalihydroxid in Flüssigphase, dadurch gekennzeichnet, daß
man die Umsetzung in Gegenwart eines Phasentransfer-Katalysators
durchführt, der aus einem Kronenäther oder einer
Verbindung der Formel Q⁺X- besteht, in der Q⁺ ein quaternäres
Ammonium-Kation oder ein quaternäres Phosphonium-Kation darstellt
und X- für ein anorganisches Anion steht.
2. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß man
in Gegenwart eines Katalysators umsetzt, in dessen Formel
Q⁺ ein Ammonium- oder Phosphonium-Kation mit Alkylgruppen
und/oder der Benzylgruppe ist und das Anion X- Cl-, Br-,
HSO₄- oder OH- ist.
3. Verfahren nach Anspruch 2, dadurch gekennzeichnet, daß man
in Gegenwart eines Katalysators umsetzt, dessen Kation Q⁺ das
Tetrabutylammonium- oder Benzyl-trimethyl-ammonium-Kation darstellt.
4. Verfahren nach Anspruch 1 bis 3, dadurch gekennzeichnet, daß
man die Umsetzung im Gegenwart von 1 bis 10% Äquivalentgewicht
an Katalysator, bezogen auf die phenolische Verbindung, durchführt.
5. Verfahren gemäß Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß man
die Umsetzung zweistufig durchführt, wobei in der ersten Stufe
die phenolische Verbindung mit dem Alkalihydroxid, dem Phasentransfer-
Katalysator, in zumindest der äquivalenten Menge,
bezogen auf die phenolische Verbindung, und ein mit Wasser
nicht mischbares, nicht reaktionsfähiges organisches Lösungsmittel
umgesetzt wird, die erhaltene organsiche Phase, welche
darin gelöst das entstandene Ionenpaar enthält, abgetrennt
und in zweiter Stufe mit dem Carbamoylchlorid umgesetzt wird.
6. Verfahren gemäß Anspruch 5, dadurch gekennzeichnet, daß man
die organische Phase aus der ersten Stufe direkt - ohne Isolierung - in der zweiten Stufe umsetzt.
7. Verfahren gemäß Anspruch 5, dadurch gekennzeichnet, daß man
die Umsetzung in einem mit Wasser nicht mischbaren, nichtreaktionsfähigen
organischen Lösungsmittel durchführt.
8. Verfahren gemäß den Ansprüchen 5 oder 7, dadurch gekennzeichnet,
daß man einen chlorierten aliphatischen Kohlenwasserstoff als
organisches Lösungsmittel einsetzt.
9. Verfahren gemäß jedem der Ansprüche 1 bis 7, dadurch gekennzeichnet,
daß man die Umsetzung bei etwa Raumtemperatur durchführt.
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