DE2110519C3

DE2110519C3 - Verfahren zur Herstellung von alpha-Chlorsulfoxiden. Anm'. Sagami Chemical Research Center, Tokio

Info

Publication number: DE2110519C3
Application number: DE2110519A
Authority: DE
Inventors: Shinobu Iriuchijima; Genichi Tsuchihashi
Original assignee: Sagami Chemical Research Institute
Current assignee: Sagami Chemical Research Institute
Priority date: 1970-03-07
Filing date: 1971-03-05
Publication date: 1974-07-25
Also published as: US3732318A; DE2110519A1; GB1305341A; DE2110519B2; JPS529656B1

Description

Die Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung «on «-Chlorsulfoxiden der Formel

R²

R¹ — S — C

O Cl R³

durch Chlorierung des entsprechenden Sulfoxids.

(i-Chlorsulfoxide haben antibiotische Eigenschaften lind werden als Medikamente und Chemikalien für die Landwirtschaft eingesetzt. rz-Chlorsulfoxide sind weiterhin als Rohmaterialien zur Herstellung von Medikamenten und von Chemikalien für die Landwirtschaft verwendbar. Insbesondere kann Chlormethyl-methylsulfoxid, das eine Flüssigkeit mit hoher Polarität ist, als industrielles Lösungsmittel eingesetzt Werden.

Es ist bereits bekannt, daß u-Chlorsulfoxid durch Umsetzen von Sulfoxiden mit p-Toluolsulfonylchlorid, Jodbenzoldichlorid, Nitrosylchlorid oder mit t.-Butylhypochlorit in Gegenwart von Pyridin hergestellt werden kann. Siehe hierzu M. Hojo und Z. Yoshida, J. Am. Chem. Soc, 90, 4496 (1968); M.Cinquini.S.Colonn a und F. M ο η ta η a r i, Chem. Comm., 607 (1969); R. N. Leoppky und D. C. K. Chang, Tetrahedron Lett., 5415 (1968); S. Iriuchijima und G. Tsuchihashi, Tetrahedron Lett.. 5259 (1969).

Die zum Stande der Technik zählenden Verfahren haben sich jedoch fur industrielle Anwendungen nicht bewahrt, da sie nichtstabile Reagenzien verwenden. Zum Beispiel werden Jodbenzoldichlorid und t.-Butylhypochlorit eingesetzt. Weiterhin werden verhältnismäßig teuere Chemikalien verwendet, z. B. Nitrosylchlorid und μ-Toluolsulfonylchlorid.

Aufgabe der Erfindung ist ein verbessertes Verfahren zur Herstellung von a-Chlorsulfoxiden, bei dem billige Ausgangsmaterialien verwendet werden und das einfach in der Durchführung ist.

Diese Aufgabe wird dadurch gelöst, daß man Sulfoxide der Formel

R²
R¹ — S — CH

in der R¹ einen Alkyl- oder Phenylrest und R² und R^J Wasserstoff. Chlor, eine Alkyl-, Phenyl- oder Alkylphenylgruppe und R¹ und R² zusammen eine Cycloalkylgruppe bedeuten, mit Chlorgas in Anwesenheit von Pyridin. Picolin, Lutidin und oder Quinolin sowie eines aprotischen Lösungsmittels umsetzt.

2. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß man die Umsetzung bei —40 bis 30 C durchführt.

R³

in der R¹ einen Alkyl- oder Phenylrest und R² und R^J Wasserstoff, Chlor, eine Alkyl-, Phenyl- oder Alkylphenylgruppe und R¹ und R² zusammen eine Cycloalkylgruppe bedeuten, mit Chlorgas in Anwesenheit

2j von Pyridin, Picolin, Lutidin und/oder Quinolin sowie eines aprotischen Lösungsmittels umsetzt.

Nach dem erfindungsgemäßen Verfahren kann ein cyclisches Sulfoxid, z. B. Tetrahydrothiophen-1-oxyd leicht chloriert werden.

to Die bevorzugten aprotischen Losungsmittel sind Methylenchlorid, Chloroform und Tetrachlorkohlenstoff. Im allgemeinen ist für 1 Mol Sulfoxid 1 Mol Chlor erforderlich. Besteht jedoch eine Neigung zur Bildung von Dichlorverbindungen, so kann auch weniger als 1 Mol Chlor verwendet werden. Pyridin, Picolin. Lutidin und Quinolin können in Mengen von 2 Mol und mehr pro Mol Sulfoxid eingesetzt werden. Bei der praktischen Durchführung des erfindungsgemäßen Verfahrens wird das Sulfoxid in einem aprotisehen Lösungsmittel gelöst. Danach wird wenigstens eine der angeführten organischen Basen hinzugegeben. In das resultierende Gemisch wird Chlorgas unter Rühren bei einer Temperatur von ungefähr —40 bis 30 C eingeleitet. Die Reaktion verläuft sehr schnell und ist im allgemeinen 10 Minuten nach der Zugabe einer äquivalenten Menge Chlorgas zum Sulfoxid beendet. Nach Vervollständigung der Reaktion kann die organische Base durch Auswaschen mit verdünnten Mineralsäuren, z. B. Schwefelsäure, entfernt werden. Das anfallende flüssige Produkt wird mit einem Trockenmittel getrocknet. Geeignet ist z. B. wasserfreies Natriumsulfat. Danach wird das Lösungsmittel abdestilliert, wobei nahezu reines u-Chlorsulfoxid anfällt. Das auf diese Weise erhaltene a-Chlorsulfoxid enthält im allgemeinen noch eine geringe Menge Sulfoxid als nicht umgesetztes Produkt und etwas Dichlorverbindungen. Praktisch reines a-Chlorsulfoxid kann mit Hilfe von Reinigungsverfahren hergestellt werden. Geeignete Verfahren sind die Destillation,

do die Rekristallisation, die Chromatographie und Behandlung mit Aktivkohle.

Beispiel 1

3,56 g (45,5 mMol) Dimethylsulfoxid wurden in

fi5 30 ml Methylenchlorid gelöst. Dann wurden 7,2 ml (91 mMol) Pyridin zugegeben. Das Gemisch wurde gerührt, während das Reaktionsgefäß in Eiswasser gekühlt wurde. Danach wurden 3,3 g (46,5 mMol)

Chlorgös im Verlauf von 30 Minuten langsam eingeleitet. Danach wurden 8 ml 9 N-Schwefelsäure und 10 ml Wasser hinzugegeben. Das Reaktionsprodukt wurde mit Äthylacetat extrahiert. Nach dem Trocknen des Extrakts und der Abdestillation des Lösungsmittels wurde Chlormethylmethylsulfoxid erhalten. Der Umsatz betrug 77%, Der Siedepunkt der Substanz betrug 65°C/0,05mmHg.

Chlorgehalt:

Berechneter Wert ... 31,49%;
gefundener Wert ... 31,54%.

Die Struktur wurde noch zusätzlich durch N. M, R- und IR-Spektren erhärtet.

Beispiel 2

Das Verfahren von Beispiel 1 wurde wiederholt, jedoch mit der Abänderung, daß als Ausgangsmaterial 2-Phenyläthyl-phenyl-suIfoxJd, Äthylphenylsulfoxid, Methyl-phenyl-sulfoxid, Methyl-p-toluyl-sulfoxid oder Tetrahydrothiophen-1-oxjd verwendet wurde. Nach

ίο dem errindungsgemäßen Verfahren wurden die entsprechenden a-Chlorsulfoxide erhalten. Die Ergebnisse sind in der Tabelle wiedergegeben.

Tabelle

a-Chlorsulfoxide R¹—S —CH-R²

O Cl

R'	QH₅	R²	CH₂CH₂CH₂	Schmelzpunkt (Siedepunkt) CC	Umsatz {%)	Analyse Γ Gefundener Wert	ir Cl (%) Berechneter Wert
QH₅	QH₅CH₂	C₆H₅	60	90	13,41	13,39
QH₅	CH₃	(83—84/0,1 mm Hg)	85	18,85	18,79
CH₃^>-	H	38—39	80	20,42	20,30
	H	61,5—62	70	18,81	18,79
QH₅	41—42	65	25,63	25,58
122—123	60	14,27	14,14

Die Strukturen der erhaltenen a-Chlorsulfoxide wurden mit Hilfe der N. M.R.- und IR-Spektroskopie bestimmt.

Beispiel 3

1,22 g (5,3 mMol) 2-Phenyläthyl-phenyl-sulfoxid wurden in 30 ml Chloroform gelöst. Danach wurden 0,11 g (10,6 mMol) Picolin zugegeben. Das Gemisch wurde bei Raumtemperatur gerührt. Danach wurden 0,37 g (5,3 mMol) Chlorgas innerhalb von 30 Minuten eingeblasen. Nach Beendigung der Chlorzufiihrung wurde weitere 10 Minuten gerührt. Dann wurden 8 ml 9 N-Schwefelsäure und danach 10 ml Wasser zum Gemisch gegeben. Das Produkt wurde sodann mit Chloroform extrahiert. Nach dem Waschen und Trocknen der organischen Schicht wurde das Lösungsmittel abdestilliert, wobei 1,35 g rohe Kristalle von l-Chlor-2-phenyläthyl-phenyl-sulfoxid der Formel

ί — CH — CH₂
Ö Cl

4,64 (IH, q), -7,2 (5 H, m), 7,43 (3 H, m) und 7,62 (2 H, m).

Elementaranalyse für C₁₄H₁₃ClOS:

Berechneter Wert... C 63,51, H 4,95, Cl 13,39%; gefundener Wert ... C 63,36, H 5,06, Cl 13,47%.

Beispiel 4

In 30 ml Tetrachlorkohlenstoff wurde« 2,21g (14,3 mMol) Äthyl-phenylsulfoxid gegeben. ■ .

Danach wurden 0,22 g (28,6 mMol) Quinoljn zugesetzt. Das Gemisch wurde sodann bei Raumtemperatur gerührt. Schließlich wurden 0,96 g (13,6 mMol) Chlorgas innerhalb von 30 Minuten in das Gemisch eingeblasen. Nach Beendigung der Reaktion wurde das Reaktionsprodukt mit verdünnter Schwefelsäure gewaschen. Danach wurde das Gemisch wie im Beispiel 1 beschrieben getrocknet. Das Lösungsmittel wurde durch fraktionierte Destillation abdestilliert. Dabei wurde fast reines 1-Chloräthyl-phenyl-sulfoxid der Formel

erhalten wurden. Die Ausbeute betrug 96%. Durch Umkristallisation aus einem Gemisch von Benzol und Hexan wurde reines Material mit einem Schmelzpunkt von 60"C erhalten. N. M.R. (CDCl₃, Λ bezogen auf Tetramethylsilan): 2,72 (1 H, q), 3,60 (1 H, q), / ~\— S — CH — CH₃

^X=^/ Il I O Cl

erhalten.

Siedepunkt: 83 bis 84°C/0,1 mm Hg. Ausbeute: 1,9 g (70%).

N.M.R.-Dalen (CDCI₃, A
1,62 (3H, d), 4,67 (IH, q) und

bezogen auf TMS): -7,5 (5 H, m).

Elementaranalyse Tür C_HH₉CIOS:
Berechneter Wert ... C 50,92, H 4,81, S 16,99%: gefundener Wert ... C 50,78, H 5,03, S 17,25%.

Beispiel 5

9,2 g (4OmMoI) Phenyl-2-phenyläthylsulfo.xid und 9,6 ml (0,12 Mo!) Pyridin wurden in 100 ml Dichlormethan gelöst. Dann wurde im Verlauf von einer Stunde eine Lösung aus 50 ml TetrachlorkohlenstofT und 5,95 g (84 mMol) Chlor in das Gemisch getropft. Dabei wurde das Reaktionsgefäß mit Eiswasser gekühlt. Danach wurde das resultierende Gemisch bei Raumtemperatur noch 1 Stunde gerührt. Dann wurde mit Wasser gewaschen, getrocknet und unter reduziertem Druck konzentriert. Das konzentrierte Produkt wurde in einem Gemisch aus Benzol und Hexan gelöst. Aus diesem Mischlösungsmittel wurden 8.98 u OO mMol: Ausbeute 75%) l.l-Dich]or-2-phenyläthyfphenylsulfoxid als Kristalle erhalten. Schmelzpunkt: 98,5 bis 99 C.

Elementaranalyse für C₁₄H₁Xl₂OS: ^;?

Berechneter Wert... C 56,2. H 4.04. Cl 23.7%:
gefundener Wert ... C 56.22. H 4.07. Cl 23.61%.

Daten der IR-Spektroskopie: 1060.1075.1085 cm'¹. Die Aufnahme erfolgte in Nujol.

Daten der N. M.R7-Analyse(rtin CDCl₃): 3.67(2 H.q. J = 14), 7,2 bis 7,6 (8H). 7.7 bis 7.9 (2H).

Massenspektroskopie: m/e 298 (M ⁺ ).

Antitumortest

Ein Antitumortest wurde mit l-Chlor-2-phenyläthylphenyl-sulfoxid. das nach dem Verfahren von Beispiel 3 hergestellt worden war. durchgeführt.

Drei Millionen metastatisierte Lungenkrebszellen wurden zehn Mäusen intravenös eingespritzt. Danach wurde l-Chlor-2-phenyläthyl-prienyl-suIfoxid fünf von den zehn Mäusen in einer Menge von 150 mg kg intravenös eingespritzt. Die Überlebensdauer der Miiuse wurde in Tagen gemessen und der lebensverlängernde Effekt geprüft. Die Ergebnisse zeigten, dall die durchschnittliche Überlebenszeit der nicht mit dem Sulfoxid behandelten Mäuse IG ± 1 Tage betrug, während die durchschnittliche Überlebenszeit der mit l-Chlor-2-phenyläthyl-phenyl-sulfoxid 15,4Tage betrug,

Keine toxische Wirkung konnte festgestellt werden, wenn l-ChIor-2-phenyläthyl-phenyI-sulfoxid oial Mäusen in einer Menge von 500 mg/kg verabreicht wurde.

Hypnotische Wirkung

Zwanzig Mäuse wurden in vier Gruppen A, B, C und D geteilt. Jede Gruppe bestand aus fünf Mäusen. Den Mäusen der Gruppe A (Kontrollversuch) wurde Natrium-hexobarbital subkutan in einer Menge von 75 mg/kg verabreicht. Den Mäusen der Gruppe B wurde in einer Menge von 150 mg/kg a-Chlorbenzolphenyl-sulfoxid intraperitoneal verabreicht. Die Substanz entstammt dem Beispiel 2. Den Mäusen der Gruppe C wurde l-Chlor-2-pf :nyläthyl-phenyl-sulfoxid in einer Menge von 150mg/\g intraperitoneal verabreicht. Nach 30 Minuten wurde noch Natriumhexobarbital in einer Menge von 75 mg/kg subkutan eingespritzt. Den Mäusen der Gruppe D (Kontrollvers'.ch) wurde Phenyl-2-chlor-2-phenyläthyl-sulfon intraperitoneal in einer Menge von 150 mg/kg verabreicht. Nach 30 Minuten wurde noch Natrium-hexobarbital in einer Menge von 75 mg/kg subkutan eingespritzt.

Die Zeit bis zum Verschwinden der Aufrichtereflexe der Versuchsmäuse wurde sodann gemessen. Die Ergebnisse sind nachfolgend wiedergegeben.

lausegruppc

A
B
C
D

Zeit

40 Min. 28 Sek.
92 Min. 12 Sek.
81 Min. 26 Sek.
65 Min 34 Sek.

Zunahme der

Hypnosezeit

in %

127

101

62

Claims

Patentansprüche:

1. Verfahren zur Herstellung von «-Chlorsulfoxiden der Formel

R²

R¹ — S — '

Cl R³

durch Chlorierung des entsprechenden Sulfoxids, dadurch gekennzeichnet, daß man Sulfoxide der Formel

R²

R¹

/
-S-CH

II \

O F