JP2554006B2 - エストラジオールの選択的アシル化方法 - Google Patents

エストラジオールの選択的アシル化方法

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JP2554006B2
JP2554006B2 JP5077495A JP7749593A JP2554006B2 JP 2554006 B2 JP2554006 B2 JP 2554006B2 JP 5077495 A JP5077495 A JP 5077495A JP 7749593 A JP7749593 A JP 7749593A JP 2554006 B2 JP2554006 B2 JP 2554006B2
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estradiol
chloroethyl
bis
chloroform
catalyst
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圭司 大脇
英樹 新野
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Permachem Asia Ltd
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    • CCHEMISTRY; METALLURGY
    • C07ORGANIC CHEMISTRY
    • C07JSTEROIDS
    • C07J41/00Normal steroids containing one or more nitrogen atoms not belonging to a hetero ring
    • C07J41/0033Normal steroids containing one or more nitrogen atoms not belonging to a hetero ring not covered by C07J41/0005
    • C07J41/0072Normal steroids containing one or more nitrogen atoms not belonging to a hetero ring not covered by C07J41/0005 the A ring of the steroid being aromatic

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  • Low-Molecular Organic Synthesis Reactions Using Catalysts (AREA)

Description

【発明の詳細な説明】
【0001】
【産業上の利用分野】本発明は、エストラジオールの3
位のフェノール系ヒドロキシル基を選択的にアシル化す
る方法に関する。
【0002】
【従来の技術及びその問題点】従来、ステロイド中のフ
ェノール系ヒドロキシル基のアシル化方法としては、無
機アルカリ、トリアルキルアミン化合物及びピリジン化
合物を用いる方法が知られており、例えば Angew. Che
m. Int. Ed, Engl.17,583頁(1978年)及び特開昭60
−97996号公報には、4−(3級アミノ)ピリジン
類から選ばれたピリジン化合物を用いることが提唱され
ている。然し係る公知の触媒を使用すると、加水分解や
副反応が避けられず、或いは、トリアルキルアミン化合
物等の強塩基を触媒として用いても全く反応が進行しな
いか、目的とするステロイド中のフェノール系3位のヒ
ドロキシル基を選択的にアシル化することが難しいこと
もしばしば起き、複雑な種々の副生物を夾雑する。更に
前述提唱されている4−(3級アミノ)ピリジン類を使
用するとき、アシル化後の目的物中に多量の触媒ピリジ
ン類及びその塩類の混在を来たし、除去精製が困難であ
り又、誘導する次工程以降に重大な支障を起こし収率の
低下を招くこととなる。このことについては、特公昭5
5−26160号公報に記載されている通りである。
【0003】
【発明が解決しようとする課題】本発明者らは、係る問
題を解決し、エストラジオールの3位のフェノール系ヒ
ドロキシル基を確実にアシル化せしめる方法を研究し、
本発明を完成した。
【0004】
【課題を解決するための手段】本発明は、エストラジオ
ールをN−ビス(2−クロルエチル)カルバモイルハロ
ゲニドと不活性溶媒中で超強塩基触媒の存在下に反応さ
せることによる、エストラジオール−3−N−ビス(2
−クロルエチル)カルバメートの製法である。不活性溶
媒としては、トルエン、キシレン、塩化メチレンクロロ
ホルムなど及びこれらの2種以上の混合物が用いられ
る。超強塩基触媒としては1,8−ジアザビシクロ
(5,4,0)ウンデセン−7(市販名DBU)、1,
5−ジアザビシクロ(4,3,0)ノネン−5(市販名
DBN)及びこれらの混合物が用いられる。N−ビス
(2−クロルエチル)カルバモイルハロゲニドとして
は、N−ビス(2−クロルエチル)カルバモイルクロリ
ド、N−ビス(2−クロルエチル)カルバモイルブロミ
ドが用いられる。
【0005】本発明方法によれば、エストラジオールの
3位のフェノール系ヒドロキシル基に、不活性溶媒中に
おいて、超強塩基を触媒として用いる新しい試みの成功
により、N−ビス(2−クロルエチル)カルバモイルハ
ロゲニドを極めて容易に確実に選択的に導入することが
できる。本発明方法は、使用した超強塩基触媒が目的物
中に含有することなく、純粋な目的物を高収率で得るこ
とができ、次工程以降に何らの支障も起こさない画期的
な方法である。
【0006】さらに本発明が提唱する超強塩基触媒を用
いるなら、エストラジオール17位のアルコール系ヒド
ロキシル基をその他のエステル基に慣用の方法により変
換でき、所望の2置換エステルの製造を極めて容易に行
うことができ、例えばその誘導化合物として抗腫瘍作用
を有するエストラジオール−3−N−ビス(2−クロル
エチル)カルバメート−17−ホスフェート(一般名リ
ン酸エストラムスチン)のような有用な化合物の、中間
体製造の優れた工業的製法を提供することができる。本
発明を実施する温度は、不活性溶媒の沸点以下であれば
よく特に限定するものではないが、好ましくは60℃以
下がよい。
【0007】
【実施例】以下実施例により本発明を説明する。 実施例1 クロロホルム700mlにDBU22g及びエストラジ
オール30gを加える。次いで冷却攪拌しながら5〜3
0℃でクロロホルム200mlにN−ビス(2−クロロ
エチル)カルバモイルクロリド27gを溶解した溶液を
滴下し、反応する。 反応後、適当量の希塩酸水で洗浄
して得られた油状物をメタノール、エタノール混合溶媒
800mlで再結晶精製し乾燥して、純粋なエストラジ
オール−3−N−ビス(2−クロルエチル)カルバメー
ト44.3g(収率91.4%)を得た。融点125.
6℃ 旋光度〔α〕20 D +50.6°(ジオキサン) 液体クロマトグラフ内部標準法(内部標準:安息香酸イ
ソアミル)による純度は99.6%であった。
【0008】実施例2 塩化メチレン133mlにDBN3.4g及びエストラ
ジオール6.0gを加える。次いで冷却攪拌しながら0
〜20℃で塩化メチレン45mlにN−ビス(2−クロ
ロエチル)カルバモイルブロミド6.5gを溶解した溶
液を滴下し、反応する。以下実施例1と同様に操作し
て、純粋な同一目的物8.7g(収率89.7%)を得
た。液体クロマトグラフによる純度は99.7%であっ
た。
【0009】実施例3 実施例1のクロロホルムをトルエンに替えて以下同様に
操作して、純粋な同一目的物42.0g(収率86.6
%)を得た。 実施例4 実施例2の塩化メチレンをキシレンに替え及びN−ビス
(2−クロロエチル)カルバモイルクロリド5.5gを
用い、以下実施例1と同様に操作して、純粋な同一目的
物8.2g(収率84.5%)を得た。
【0010】実施例5 クロロホルム50ml、塩化メチレン100mlの混合
液にDBU2.2g及びエストラジオール3.0gを加
える。次いで冷却攪拌しながらクロロホルム20mlに
N−ビス(2−クロロエチル)カルバモイルクロリド
2.8gを溶解した溶液を滴下し、反応する。以下実施
例1と同様に操作して、純粋な同一目的物4.3g(収
率87.7%)を得た。
【0011】実施例6 クロロホルム350mlにDBU6g、DBN5.1g
及びエストラジオール15gを加える。次いで冷却攪拌
しながらクロロホルム100mlにN−ビス(2−クロ
ロエチル)カルバモイルクロリド13.5gを溶解した
溶液を滴下し、反応する。以下実施例1と同様に操作し
て、純粋な同一目的物20.8g(収率86%)を得
た。液体クロマトグラフによる純度は99.6%であっ
た。

Claims (4)

    (57)【特許請求の範囲】
  1. 【請求項1】 エストラジオールの3位のフェノール系
    ヒドロキシル基に、不活性溶媒中において、超強塩基を
    触媒として、N−ビス(2−クロルエチル)カルバモイ
    ルハロゲニドを選択的に導入することを特徴とするエス
    トラジオールの選択的アシル化方法。
  2. 【請求項2】 不活性溶媒としてトルエン、キシレン、
    塩化メチル又はクロロホルムを単独又は混合して使用す
    ることを特徴とする請求項1記載の方法。
  3. 【請求項3】 超強塩基触媒として、1,8−ジアザビ
    シクロ(5,4,0)ウンデセン−7又は1,5−ジア
    ザビシクロ(4,3,0)ノネン−5を単独又は混合し
    て使用することを特徴とする請求項1又は2に記載の方
    法。
  4. 【請求項4】 N−ビス(2−クロルエチル)カルバモ
    イルハロゲニドのハロゲンが塩素又は臭素である請求項
    1〜3のいずれか1項に記載の方法。
JP5077495A 1993-03-12 1993-03-12 エストラジオールの選択的アシル化方法 Expired - Lifetime JP2554006B2 (ja)

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EP19940301657 EP0614909B1 (en) 1993-03-12 1994-03-09 Method for selective acylation of estradiol
DE1994610859 DE69410859T2 (de) 1993-03-12 1994-03-09 Verfahren zur selektiven Acylierung von Estradiol

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* Cited by examiner, † Cited by third party
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GB1528321A (en) * 1975-07-07 1978-10-11 Leo Ab Acylation process for the preparation of phenolic n,n-di-substituted carbamate esters
SE8305596D0 (sv) * 1983-10-12 1983-10-12 Leo Ab A selective acylation method
JP2651707B2 (ja) * 1988-09-01 1997-09-10 石原産業株式会社 6−o−置換チヤートルシン誘導体の製造方法

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DE69410859T2 (de) 1998-10-08
JPH06263794A (ja) 1994-09-20
DE69410859D1 (de) 1998-07-16
EP0614909B1 (en) 1998-06-10
EP0614909A3 (en) 1995-10-04

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