JP2554006B2 - エストラジオールの選択的アシル化方法 - Google Patents
エストラジオールの選択的アシル化方法Info
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Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07J—STEROIDS
- C07J41/00—Normal steroids containing one or more nitrogen atoms not belonging to a hetero ring
- C07J41/0033—Normal steroids containing one or more nitrogen atoms not belonging to a hetero ring not covered by C07J41/0005
- C07J41/0072—Normal steroids containing one or more nitrogen atoms not belonging to a hetero ring not covered by C07J41/0005 the A ring of the steroid being aromatic
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- Low-Molecular Organic Synthesis Reactions Using Catalysts (AREA)
- Catalysts (AREA)
Description
【０００１】
【産業上の利用分野】本発明は、エストラジオールの３
位のフェノール系ヒドロキシル基を選択的にアシル化す
る方法に関する。
位のフェノール系ヒドロキシル基を選択的にアシル化す
る方法に関する。
【０００２】
【従来の技術及びその問題点】従来、ステロイド中のフ
ェノール系ヒドロキシル基のアシル化方法としては、無
機アルカリ、トリアルキルアミン化合物及びピリジン化
合物を用いる方法が知られており、例えば Angew. Che
m. Int. Ed, Engl.17,583頁（1978年）及び特開昭６０
−９７９９６号公報には、４−（３級アミノ）ピリジン
類から選ばれたピリジン化合物を用いることが提唱され
ている。然し係る公知の触媒を使用すると、加水分解や
副反応が避けられず、或いは、トリアルキルアミン化合
物等の強塩基を触媒として用いても全く反応が進行しな
いか、目的とするステロイド中のフェノール系３位のヒ
ドロキシル基を選択的にアシル化することが難しいこと
もしばしば起き、複雑な種々の副生物を夾雑する。更に
前述提唱されている４−（３級アミノ）ピリジン類を使
用するとき、アシル化後の目的物中に多量の触媒ピリジ
ン類及びその塩類の混在を来たし、除去精製が困難であ
り又、誘導する次工程以降に重大な支障を起こし収率の
低下を招くこととなる。このことについては、特公昭５
５−２６１６０号公報に記載されている通りである。
ェノール系ヒドロキシル基のアシル化方法としては、無
機アルカリ、トリアルキルアミン化合物及びピリジン化
合物を用いる方法が知られており、例えば Angew. Che
m. Int. Ed, Engl.17,583頁（1978年）及び特開昭６０
−９７９９６号公報には、４−（３級アミノ）ピリジン
類から選ばれたピリジン化合物を用いることが提唱され
ている。然し係る公知の触媒を使用すると、加水分解や
副反応が避けられず、或いは、トリアルキルアミン化合
物等の強塩基を触媒として用いても全く反応が進行しな
いか、目的とするステロイド中のフェノール系３位のヒ
ドロキシル基を選択的にアシル化することが難しいこと
もしばしば起き、複雑な種々の副生物を夾雑する。更に
前述提唱されている４−（３級アミノ）ピリジン類を使
用するとき、アシル化後の目的物中に多量の触媒ピリジ
ン類及びその塩類の混在を来たし、除去精製が困難であ
り又、誘導する次工程以降に重大な支障を起こし収率の
低下を招くこととなる。このことについては、特公昭５
５−２６１６０号公報に記載されている通りである。
【０００３】
【発明が解決しようとする課題】本発明者らは、係る問
題を解決し、エストラジオールの３位のフェノール系ヒ
ドロキシル基を確実にアシル化せしめる方法を研究し、
本発明を完成した。
題を解決し、エストラジオールの３位のフェノール系ヒ
ドロキシル基を確実にアシル化せしめる方法を研究し、
本発明を完成した。
【０００４】
【課題を解決するための手段】本発明は、エストラジオ
ールをＮ−ビス（２−クロルエチル）カルバモイルハロ
ゲニドと不活性溶媒中で超強塩基触媒の存在下に反応さ
せることによる、エストラジオール−３−Ｎ−ビス（２
−クロルエチル）カルバメートの製法である。不活性溶
媒としては、トルエン、キシレン、塩化メチレンクロロ
ホルムなど及びこれらの２種以上の混合物が用いられ
る。超強塩基触媒としては１，８−ジアザビシクロ
（５，４，０）ウンデセン−７（市販名ＤＢＵ）、１，
５−ジアザビシクロ（４，３，０）ノネン−５（市販名
ＤＢＮ）及びこれらの混合物が用いられる。Ｎ−ビス
（２−クロルエチル）カルバモイルハロゲニドとして
は、Ｎ−ビス（２−クロルエチル）カルバモイルクロリ
ド、Ｎ−ビス（２−クロルエチル）カルバモイルブロミ
ドが用いられる。
ールをＮ−ビス（２−クロルエチル）カルバモイルハロ
ゲニドと不活性溶媒中で超強塩基触媒の存在下に反応さ
せることによる、エストラジオール−３−Ｎ−ビス（２
−クロルエチル）カルバメートの製法である。不活性溶
媒としては、トルエン、キシレン、塩化メチレンクロロ
ホルムなど及びこれらの２種以上の混合物が用いられ
る。超強塩基触媒としては１，８−ジアザビシクロ
（５，４，０）ウンデセン−７（市販名ＤＢＵ）、１，
５−ジアザビシクロ（４，３，０）ノネン−５（市販名
ＤＢＮ）及びこれらの混合物が用いられる。Ｎ−ビス
（２−クロルエチル）カルバモイルハロゲニドとして
は、Ｎ−ビス（２−クロルエチル）カルバモイルクロリ
ド、Ｎ−ビス（２−クロルエチル）カルバモイルブロミ
ドが用いられる。
【０００５】本発明方法によれば、エストラジオールの
３位のフェノール系ヒドロキシル基に、不活性溶媒中に
おいて、超強塩基を触媒として用いる新しい試みの成功
により、Ｎ−ビス（２−クロルエチル）カルバモイルハ
ロゲニドを極めて容易に確実に選択的に導入することが
できる。本発明方法は、使用した超強塩基触媒が目的物
中に含有することなく、純粋な目的物を高収率で得るこ
とができ、次工程以降に何らの支障も起こさない画期的
な方法である。
３位のフェノール系ヒドロキシル基に、不活性溶媒中に
おいて、超強塩基を触媒として用いる新しい試みの成功
により、Ｎ−ビス（２−クロルエチル）カルバモイルハ
ロゲニドを極めて容易に確実に選択的に導入することが
できる。本発明方法は、使用した超強塩基触媒が目的物
中に含有することなく、純粋な目的物を高収率で得るこ
とができ、次工程以降に何らの支障も起こさない画期的
な方法である。
【０００６】さらに本発明が提唱する超強塩基触媒を用
いるなら、エストラジオール１７位のアルコール系ヒド
ロキシル基をその他のエステル基に慣用の方法により変
換でき、所望の２置換エステルの製造を極めて容易に行
うことができ、例えばその誘導化合物として抗腫瘍作用
を有するエストラジオール−３−Ｎ−ビス（２−クロル
エチル）カルバメート−１７−ホスフェート（一般名リ
ン酸エストラムスチン）のような有用な化合物の、中間
体製造の優れた工業的製法を提供することができる。本
発明を実施する温度は、不活性溶媒の沸点以下であれば
よく特に限定するものではないが、好ましくは６０℃以
下がよい。
いるなら、エストラジオール１７位のアルコール系ヒド
ロキシル基をその他のエステル基に慣用の方法により変
換でき、所望の２置換エステルの製造を極めて容易に行
うことができ、例えばその誘導化合物として抗腫瘍作用
を有するエストラジオール−３−Ｎ−ビス（２−クロル
エチル）カルバメート−１７−ホスフェート（一般名リ
ン酸エストラムスチン）のような有用な化合物の、中間
体製造の優れた工業的製法を提供することができる。本
発明を実施する温度は、不活性溶媒の沸点以下であれば
よく特に限定するものではないが、好ましくは６０℃以
下がよい。
【０００７】
【実施例】以下実施例により本発明を説明する。 実施例１ クロロホルム７００ｍｌにＤＢＵ２２ｇ及びエストラジ
オール３０ｇを加える。次いで冷却攪拌しながら５〜３
０℃でクロロホルム２００ｍｌにＮ−ビス（２−クロロ
エチル）カルバモイルクロリド２７ｇを溶解した溶液を
滴下し、反応する。 反応後、適当量の希塩酸水で洗浄
して得られた油状物をメタノール、エタノール混合溶媒
８００ｍｌで再結晶精製し乾燥して、純粋なエストラジ
オール−３−Ｎ−ビス（２−クロルエチル）カルバメー
ト４４．３ｇ（収率９１．４％）を得た。融点１２５．
６℃ 旋光度〔α〕20 D ＋５０．６°（ジオキサン） 液体クロマトグラフ内部標準法（内部標準：安息香酸イ
ソアミル）による純度は９９．６％であった。
オール３０ｇを加える。次いで冷却攪拌しながら５〜３
０℃でクロロホルム２００ｍｌにＮ−ビス（２−クロロ
エチル）カルバモイルクロリド２７ｇを溶解した溶液を
滴下し、反応する。 反応後、適当量の希塩酸水で洗浄
して得られた油状物をメタノール、エタノール混合溶媒
８００ｍｌで再結晶精製し乾燥して、純粋なエストラジ
オール−３−Ｎ−ビス（２−クロルエチル）カルバメー
ト４４．３ｇ（収率９１．４％）を得た。融点１２５．
６℃ 旋光度〔α〕20 D ＋５０．６°（ジオキサン） 液体クロマトグラフ内部標準法（内部標準：安息香酸イ
ソアミル）による純度は９９．６％であった。
【０００８】実施例２ 塩化メチレン１３３ｍｌにＤＢＮ３．４ｇ及びエストラ
ジオール６．０ｇを加える。次いで冷却攪拌しながら０
〜２０℃で塩化メチレン４５ｍｌにＮ−ビス（２−クロ
ロエチル）カルバモイルブロミド６．５ｇを溶解した溶
液を滴下し、反応する。以下実施例１と同様に操作し
て、純粋な同一目的物８．７ｇ（収率８９．７％）を得
た。液体クロマトグラフによる純度は９９．７％であっ
た。
ジオール６．０ｇを加える。次いで冷却攪拌しながら０
〜２０℃で塩化メチレン４５ｍｌにＮ−ビス（２−クロ
ロエチル）カルバモイルブロミド６．５ｇを溶解した溶
液を滴下し、反応する。以下実施例１と同様に操作し
て、純粋な同一目的物８．７ｇ（収率８９．７％）を得
た。液体クロマトグラフによる純度は９９．７％であっ
た。
【０００９】実施例３ 実施例１のクロロホルムをトルエンに替えて以下同様に
操作して、純粋な同一目的物４２．０ｇ（収率８６．６
％）を得た。 実施例４ 実施例２の塩化メチレンをキシレンに替え及びＮ−ビス
（２−クロロエチル）カルバモイルクロリド５．５ｇを
用い、以下実施例１と同様に操作して、純粋な同一目的
物８．２ｇ（収率８４．５％）を得た。
操作して、純粋な同一目的物４２．０ｇ（収率８６．６
％）を得た。 実施例４ 実施例２の塩化メチレンをキシレンに替え及びＮ−ビス
（２−クロロエチル）カルバモイルクロリド５．５ｇを
用い、以下実施例１と同様に操作して、純粋な同一目的
物８．２ｇ（収率８４．５％）を得た。
【００１０】実施例５ クロロホルム５０ｍｌ、塩化メチレン１００ｍｌの混合
液にＤＢＵ２．２ｇ及びエストラジオール３．０ｇを加
える。次いで冷却攪拌しながらクロロホルム２０ｍｌに
Ｎ−ビス（２−クロロエチル）カルバモイルクロリド
２．８ｇを溶解した溶液を滴下し、反応する。以下実施
例１と同様に操作して、純粋な同一目的物４．３ｇ（収
率８７．７％）を得た。
液にＤＢＵ２．２ｇ及びエストラジオール３．０ｇを加
える。次いで冷却攪拌しながらクロロホルム２０ｍｌに
Ｎ−ビス（２−クロロエチル）カルバモイルクロリド
２．８ｇを溶解した溶液を滴下し、反応する。以下実施
例１と同様に操作して、純粋な同一目的物４．３ｇ（収
率８７．７％）を得た。
【００１１】実施例６ クロロホルム３５０ｍｌにＤＢＵ６ｇ、ＤＢＮ５．１ｇ
及びエストラジオール１５ｇを加える。次いで冷却攪拌
しながらクロロホルム１００ｍｌにＮ−ビス（２−クロ
ロエチル）カルバモイルクロリド１３．５ｇを溶解した
溶液を滴下し、反応する。以下実施例１と同様に操作し
て、純粋な同一目的物２０．８ｇ（収率８６％）を得
た。液体クロマトグラフによる純度は９９．６％であっ
た。
及びエストラジオール１５ｇを加える。次いで冷却攪拌
しながらクロロホルム１００ｍｌにＮ−ビス（２−クロ
ロエチル）カルバモイルクロリド１３．５ｇを溶解した
溶液を滴下し、反応する。以下実施例１と同様に操作し
て、純粋な同一目的物２０．８ｇ（収率８６％）を得
た。液体クロマトグラフによる純度は９９．６％であっ
た。
Claims (4)
- 【請求項１】 エストラジオールの３位のフェノール系
ヒドロキシル基に、不活性溶媒中において、超強塩基を
触媒として、Ｎ−ビス（２−クロルエチル）カルバモイ
ルハロゲニドを選択的に導入することを特徴とするエス
トラジオールの選択的アシル化方法。 - 【請求項２】 不活性溶媒としてトルエン、キシレン、
塩化メチル又はクロロホルムを単独又は混合して使用す
ることを特徴とする請求項１記載の方法。 - 【請求項３】 超強塩基触媒として、１，８−ジアザビ
シクロ（５，４，０）ウンデセン−７又は１，５−ジア
ザビシクロ（４，３，０）ノネン−５を単独又は混合し
て使用することを特徴とする請求項１又は２に記載の方
法。 - 【請求項４】 Ｎ−ビス（２−クロルエチル）カルバモ
イルハロゲニドのハロゲンが塩素又は臭素である請求項
１〜３のいずれか１項に記載の方法。
Priority Applications (3)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP5077495A JP2554006B2 (ja) | 1993-03-12 | 1993-03-12 | エストラジオールの選択的アシル化方法 |
| EP19940301657 EP0614909B1 (en) | 1993-03-12 | 1994-03-09 | Method for selective acylation of estradiol |
| DE1994610859 DE69410859T2 (de) | 1993-03-12 | 1994-03-09 | Verfahren zur selektiven Acylierung von Estradiol |
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP5077495A JP2554006B2 (ja) | 1993-03-12 | 1993-03-12 | エストラジオールの選択的アシル化方法 |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| JPH06263794A JPH06263794A (ja) | 1994-09-20 |
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