JP2554006B2 - エストラジオールの選択的アシル化方法 - Google Patents
エストラジオールの選択的アシル化方法Info
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-
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Description
位のフェノール系ヒドロキシル基を選択的にアシル化す
る方法に関する。
ェノール系ヒドロキシル基のアシル化方法としては、無
機アルカリ、トリアルキルアミン化合物及びピリジン化
合物を用いる方法が知られており、例えば Angew. Che
m. Int. Ed, Engl.17,583頁(1978年)及び特開昭60
−97996号公報には、4−(3級アミノ)ピリジン
類から選ばれたピリジン化合物を用いることが提唱され
ている。然し係る公知の触媒を使用すると、加水分解や
副反応が避けられず、或いは、トリアルキルアミン化合
物等の強塩基を触媒として用いても全く反応が進行しな
いか、目的とするステロイド中のフェノール系3位のヒ
ドロキシル基を選択的にアシル化することが難しいこと
もしばしば起き、複雑な種々の副生物を夾雑する。更に
前述提唱されている4−(3級アミノ)ピリジン類を使
用するとき、アシル化後の目的物中に多量の触媒ピリジ
ン類及びその塩類の混在を来たし、除去精製が困難であ
り又、誘導する次工程以降に重大な支障を起こし収率の
低下を招くこととなる。このことについては、特公昭5
5−26160号公報に記載されている通りである。
題を解決し、エストラジオールの3位のフェノール系ヒ
ドロキシル基を確実にアシル化せしめる方法を研究し、
本発明を完成した。
ールをN−ビス(2−クロルエチル)カルバモイルハロ
ゲニドと不活性溶媒中で超強塩基触媒の存在下に反応さ
せることによる、エストラジオール−3−N−ビス(2
−クロルエチル)カルバメートの製法である。不活性溶
媒としては、トルエン、キシレン、塩化メチレンクロロ
ホルムなど及びこれらの2種以上の混合物が用いられ
る。超強塩基触媒としては1,8−ジアザビシクロ
(5,4,0)ウンデセン−7(市販名DBU)、1,
5−ジアザビシクロ(4,3,0)ノネン−5(市販名
DBN)及びこれらの混合物が用いられる。N−ビス
(2−クロルエチル)カルバモイルハロゲニドとして
は、N−ビス(2−クロルエチル)カルバモイルクロリ
ド、N−ビス(2−クロルエチル)カルバモイルブロミ
ドが用いられる。
3位のフェノール系ヒドロキシル基に、不活性溶媒中に
おいて、超強塩基を触媒として用いる新しい試みの成功
により、N−ビス(2−クロルエチル)カルバモイルハ
ロゲニドを極めて容易に確実に選択的に導入することが
できる。本発明方法は、使用した超強塩基触媒が目的物
中に含有することなく、純粋な目的物を高収率で得るこ
とができ、次工程以降に何らの支障も起こさない画期的
な方法である。
いるなら、エストラジオール17位のアルコール系ヒド
ロキシル基をその他のエステル基に慣用の方法により変
換でき、所望の2置換エステルの製造を極めて容易に行
うことができ、例えばその誘導化合物として抗腫瘍作用
を有するエストラジオール−3−N−ビス(2−クロル
エチル)カルバメート−17−ホスフェート(一般名リ
ン酸エストラムスチン)のような有用な化合物の、中間
体製造の優れた工業的製法を提供することができる。本
発明を実施する温度は、不活性溶媒の沸点以下であれば
よく特に限定するものではないが、好ましくは60℃以
下がよい。
オール30gを加える。次いで冷却攪拌しながら5〜3
0℃でクロロホルム200mlにN−ビス(2−クロロ
エチル)カルバモイルクロリド27gを溶解した溶液を
滴下し、反応する。 反応後、適当量の希塩酸水で洗浄
して得られた油状物をメタノール、エタノール混合溶媒
800mlで再結晶精製し乾燥して、純粋なエストラジ
オール−3−N−ビス(2−クロルエチル)カルバメー
ト44.3g(収率91.4%)を得た。融点125.
6℃ 旋光度〔α〕20 D +50.6°(ジオキサン) 液体クロマトグラフ内部標準法(内部標準:安息香酸イ
ソアミル)による純度は99.6%であった。
ジオール6.0gを加える。次いで冷却攪拌しながら0
〜20℃で塩化メチレン45mlにN−ビス(2−クロ
ロエチル)カルバモイルブロミド6.5gを溶解した溶
液を滴下し、反応する。以下実施例1と同様に操作し
て、純粋な同一目的物8.7g(収率89.7%)を得
た。液体クロマトグラフによる純度は99.7%であっ
た。
操作して、純粋な同一目的物42.0g(収率86.6
%)を得た。 実施例4 実施例2の塩化メチレンをキシレンに替え及びN−ビス
(2−クロロエチル)カルバモイルクロリド5.5gを
用い、以下実施例1と同様に操作して、純粋な同一目的
物8.2g(収率84.5%)を得た。
液にDBU2.2g及びエストラジオール3.0gを加
える。次いで冷却攪拌しながらクロロホルム20mlに
N−ビス(2−クロロエチル)カルバモイルクロリド
2.8gを溶解した溶液を滴下し、反応する。以下実施
例1と同様に操作して、純粋な同一目的物4.3g(収
率87.7%)を得た。
及びエストラジオール15gを加える。次いで冷却攪拌
しながらクロロホルム100mlにN−ビス(2−クロ
ロエチル)カルバモイルクロリド13.5gを溶解した
溶液を滴下し、反応する。以下実施例1と同様に操作し
て、純粋な同一目的物20.8g(収率86%)を得
た。液体クロマトグラフによる純度は99.6%であっ
た。
Claims (4)
- 【請求項1】 エストラジオールの3位のフェノール系
ヒドロキシル基に、不活性溶媒中において、超強塩基を
触媒として、N−ビス(2−クロルエチル)カルバモイ
ルハロゲニドを選択的に導入することを特徴とするエス
トラジオールの選択的アシル化方法。 - 【請求項2】 不活性溶媒としてトルエン、キシレン、
塩化メチル又はクロロホルムを単独又は混合して使用す
ることを特徴とする請求項1記載の方法。 - 【請求項3】 超強塩基触媒として、1,8−ジアザビ
シクロ(5,4,0)ウンデセン−7又は1,5−ジア
ザビシクロ(4,3,0)ノネン−5を単独又は混合し
て使用することを特徴とする請求項1又は2に記載の方
法。 - 【請求項4】 N−ビス(2−クロルエチル)カルバモ
イルハロゲニドのハロゲンが塩素又は臭素である請求項
1〜3のいずれか1項に記載の方法。
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1993
- 1993-03-12 JP JP5077495A patent/JP2554006B2/ja not_active Expired - Lifetime
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EP0614909B1 (en) | 1998-06-10 |
DE69410859T2 (de) | 1998-10-08 |
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