JPS6362516B2

JPS6362516B2 -

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Publication number: JPS6362516B2
Application number: JP57062627A
Authority: JP
Priority date: 1981-04-16
Filing date: 1982-04-16
Publication date: 1988-12-02
Also published as: US4368160A; HU183397B; JPS57181100A; SU1132791A3

Description

【発明の詳細な説明】本発明は、一般式（）〔式中、R¹はメチルもしくはエチル基を表わ
し；R²は水素原子もしくはメチル基を表わし；
Ｘは水素原子またはホルミルもしくはアセチル基
であり；そして、点線及び実線で示される結合
は、隣接する２個の炭素原子の間の単結合もしく
は二重結合を表わす〕のプレグナン誘導体の新規製造方法に関する。

本発明に係る製造方法は、コルチコイド類に特
有のプレグナン側鎖を形成するための有利な新規
方法を提供する。

プレグナン側鎖の形成方法はかなり前からすで
に知られていた〔Ber.71、1487（1938）；Ber.72、
182（1939）；Ber.97、2011（1964）；Helv.Chim.
Acta22、755（1939）；J.Am.Chem.Soc.81、5725
（1959）；米国特許第4041055号明細書〕。しかしな
がら、これらの溶液は全くまたはほとんど工業的
使用に適さない。これは、とりわけ、多すぎる工
程数、低い収率、極端な反応条件、ならびにある
場合には使用される試薬の取り扱いまたは入手が
困難であるという事実による。

ドイツ国特許出願公開第2140291号及び第
2230286号公報中には、プレグナン側鎖の形成を
促進するために水銀塩を触媒として使用すること
が記載されている。しかしながら、17α−エチニ
ル−17β−スルフイツトから出発するこれらの方
法では、より多量を製造しようとする場合には充
分な収量が得られず、また、異性体17α−プレグ
ナン誘導体の形成が避けられない。

ハンガリー国特許第174982号明細書には、水銀
塩の触媒作用下でプレグナン側鎖を形成するため
の反応のなお一層の開発が開示されている。出発
物質として17α−エチニル−17β−ヒドロキシゴ
ナンの17−硝酸エステルを用い且つ触媒として低
級カルボン酸水銀塩を用いる場合には、硝酸エス
テルは双極性非プロトン媒体または塩基性溶媒中
で蟻酸もしくは酢酸と反応させる。この明細書の
実施例によれば、対応する17α−ホルミルオキシ
−または17α−アセトキシ−20−ケト−プレグナ
ン誘導体が44.1〜83.0％の収率で得られる。しか
しながら、これより後に発表さた論文〔Ber.111、
3086（1978）〕中において、このハンガリー特許の
発明者は、この明細書に記載の方法による17α−
ホルミルオキシ−20−ケト−プレグナン誘導体の
製造が、工業用としては実質的に不適当な、極め
て困難なクロマトグラフイーによる単離を用いる
ものであり、その収率は50〜70％にすぎないと述
べた。さらに、17α−アセトキシ−プロゲステロ
ンは、前記特許明細書に開示された収率40％では
なく、わずか6.4％の収率で単離できた。この論
文中にはヘキサメチル燐酸トリアミドを加え且つ
反応時間を48時間としても収率を増大できなかつ
たと述べられている。

前記方法はまた、極めて多数の欠点を有する。
副反応の発生は、中程度の収率によつて証明され
る他、前記明細書の全実施例によれば粗生成物は
珪酸ゲル上でのクロマトグラフイーによつて精製
しなければならないという事実によつて証明され
る。このクロマトグラフイー操作は労力及び溶媒
を浪費するものであり、その工業的実施には重大
な障害を伴う。しかしながら、この方法の最大の
欠点は、出発物質としての17α−エチニル−17β
−硝酸エステルの製造及び使用が困難であること
にある。すなわち、硝酸エステルを製造する場合
には、反応混合物は約−20℃の温度に保持しなけ
ればならない。収率は低い；たとえば、出発物質
として17α−エチニル−17β−ヒドロキシ−アン
ドロスト−４−エン−３−オンを用いて17−硝酸
エステルを製造すると収率はわずか66％である
〔Ber.111、3086（1978）〕。単離した硝酸エステル
は取り扱いが困難であり、これら油状の不安定な
物質であることが多く、また、それらの製造及び
使用は安全性の問題を生じる。たとえば、17α−
エチニル−17β−ヒドロキシ−アンドロスト−４
−エン−３−オン−17−硝酸エステル（これはま
た、プレドニソロンの中間生成物であることがで
きる）は爆発しやすく、我々の調査によれば、明
らかに爆薬として使用される２，４，６−トリニ
トロトルエン（TNT）よりも危険である。従つ
て、ハンガリー国特許第174982号明細書の開示に
反して、17α−エチニル−17β−ヒドロキシステ
ロイドの17−硝酸エステルを介したプレグナン側
鎖の形成は工業規模では不可能なように思われ
る。

本発明は、ステロイド全合成において中間体と
して得られる17α−エチニル−17β−ヒドロキシ
−誘導体を用いてプレグナン側鎖を形成するため
の、経済的で且つ工業的に実施可能な方法を開発
することを目的とする。

本発明は、双極性非プロトン溶媒または塩規性
溶媒中、水銀塩の存在下において蟻酸または酢酸
を用いることにより、17α−エチニル−17β−ヒ
ドロキシ−ゴナンの17−トリフルオロ酢酸エステ
ルから実質的に定量的な収率で所望のプレグナン
誘導体が得られるので、17α−エニチル−17β−
ヒドロキシ−ゴナンの17−トリフルオロ酢酸エス
テルを対応する17α−ホルミルオキシ−または
17α−アセトキシ−20−ケト−プレグナン誘導体
の製造に有利に使用できるという知見に基づく。

本発明の方法によれば、一般式（）〔式中、R¹及びR²は前に定義した通りである〕
のトリフルオロ酢酸エステルを双極性非プロトン
溶媒もしくは塩基性溶媒中、触媒量の容易に解離
する水銀（）−もしくは水銀（）−塩の存在下
において蟻酸または酢酸と反応せしめる。所望な
らば、ホルミルまたはアセチル基Ｘはそれ自体公
知の方法で脱離できる。

一般式（）のトリフルオロ酢酸エステルは新
規化合物である。これらは、一般式（）〔式中、R¹及びR²は前述の通りである〕の17α−エチニル−17β−ヒドロキシ化合物を酸
結合剤の存在下でトリフルオロ酢酸無水物と反応
せしめることによつて製造できる（この方法は別
の特許出願の内容である）。

本発明に係る方法においては、たとえば、双極
性非プロトン溶媒としてはジメチルホルムアミ
ド、ジメチルアセトアミド、ヘキサメチル燐酸ト
リアミドまたはジメチル−スルホキシドを使用で
き、塩基性溶媒としては第三アミン、たとえば、
トリエチルアミン、トリメチルアミンまたはＮ−
メチル−ピペリジンを使用できる。

水銀塩としては、有機カルボン酸の水銀塩、た
とえば、水銀（）−及び水銀（）−酢酸塩、水
銀（）−トリフルオロ酢酸塩、水銀（）−安息
香酸塩、ならびに容易に解離する無機水銀（）
−及び水銀（）−塩、たとえば、水銀（）−硫
酸塩もしくは水銀（）−硝酸塩を用いることが
できる。

本発明に係る方法は20〜80℃、好ましくは40〜
50℃で実施できる。80℃を越える温度では副反応
が起こりうるし、20℃未満の温度では反応は実際
には起こらないので、前記温度範囲よりも高温ま
たは低温を使用するのは適当でない。

必要ならば、反応混合物は不活性溶媒、たとえ
ば、クロロホルム、ジオキサンまたはアセトニト
リルで稀釈することができる。

この方法の一般式（）の出発化合物はまた、
その後の工程を実施するのと同一場所で前述のよ
うにして製造することもできる；すなわち、トリ
フルオロアセチル化反応の生成物を分離せずに反
応混合物自体中で水銀塩の存在下、蟻酸もしくは
酢酸と反応せしめ、そして場合によつてはさら
に、得られた生成物を（反応混合物から分離せず
に）濃塩酸及びメタノールで処理してＸとして水
素を含む一般式（）の17α−ヒドロキシ−20−
オキソ−プレグナン誘導体を直接得る。

本発明の基礎を構成する前記知見は、文献デー
タ及び我々自身の実験によつても他の17α−エチ
ニル−17β−ヒドロキシ−ゴナンの17−エステル
が全く異なつた挙動を示すため、意外なことであ
る。ハンガリー国特許第174982号明細書によれ
ば、17−亜硫酸エステルの同様な反応において、
相当量の17α−プレグナン異性体が形成される。
同明細書によれば、17−硝酸エステルを使用した
場合、おそらく副反応のために、収率は中程度に
過ぎず、44〜83％である。

同時に、我々の実験の間に、17α−エチニル−
17β−ヒドロキシ−ゴナンの蟻酸、酢酸及びモノ
クロロ酢酸エステルが類似の反応で実質的に定量
的な収率で17α−プレグナン誘導体に変換される
ことが判明した。すなわち、好ましい立体位置に
側鎖を有するプレグナン誘導体の経済的な工業生
産には17−フルオロ酢酸エステルのみが適当であ
る。

本発明に係る方法によれば、17α−ホルミルオ
キシ−もしくは17α−アセトキシ−20−ケト−プ
レグナンを極めて良好な収率で製造できる。ま
た、反応条件及び使用試薬がこの方法の経済的な
工業的実施を保証する。さらに、工業的実施は安
全性の要因によつても妨害されない。工業的見地
からすれば、17α−エチニル−17β−ヒドロキシ
−ゴナン誘導体を出発物質として用いた場合に、
17−トリフルオロ−アセチル化後に、エステルを
単離することなく、特許請求の範囲に記載した方
法の条件下で17α−アシルオキシ−20−ケト−プ
レグナン誘導体を直接得ることができることは大
きな利点である。さらに、生成物を単離すること
なく、反応混合物を塩酸及びメチルアルコールで
処理することによつて17α−ヒドロキシ−20−ケ
ト−プレグナン誘導体を製造することができる。

本発明の方法は工業規模でも安全に、容易にそ
して経済的に実施できる。たとえば、17α−ヒド
ロキシ−20−ケト−プレグナン誘導体の合成は、
全合成でまたはステロイド類（たとえば、コレス
テリン、シトステリン、スチグマステリン）の側
鎖を分解して製造された17−オキソ−アンドロス
タン類を出発物質として用いて実施できる。これ
らの化合物は、治療に極めて重要な多数の製品の
活性成分、たとえば、黄体ホルモン性作用を示す
17α−ヒドロキシ−プロゲステロン−カプロネー
ト〔ホルモフオート（Hormofort ）〕の有用
な中間体である。さらにまた、本発明に係る化合
物はライヒシユタイン（Reichstein）Ｓの合成に
従つて、抗炎症作用を示すコルチコイド類、たと
えば、ヒドロコルチゾン、プレドニソロン、
11β，17α−ジヒドロキシ−21−（４−メチルピペ
ラジン−１−イル）−プレグナ−１，４−ジエン
−３，20−ジオン〔デパーソロン
（Depersolon ）〕及びトリアムシノロンの製造
に重要な中間体である。

本発明をさらに以下の実施例について説明する
がこれらは本発明を何ら限定するものではない。

実施例１濃蟻酸400mlを氷冷下にヘキサメチル燐酸トリ
アミド200mlと混合する。この混合物に17α−エ
チニル−17β−トリフルオロアセトキシ−アンド
ロスト−４−エン−３−オン40.8ｇ（0.1モル）
及び水銀（）−酢酸塩6.12ｇを加え、そして50
〜55℃に加熱した後、同温度で３時間撹拌する。
反応混合物を水４上に注ぎ、分離した生成物を
別し、水洗し、そして乾燥する。その結果、17
−ホルミルオキシ−プレグン−４−エン−３，20
−ジオン34.0ｇ（95.0％）を得る。メチルアルコ
ールから結晶化後、生成物は217〜219℃で融解す
る。

〔α〕²⁰ _D＝＋87.0゜（CHCl₃中、ｃ＝１％）実施例２濃蟻酸400ml及びトリエチルアミン300mlを氷冷
下に混合し、次いでこれに17α−エチニル−17β
−トリフルオロ−アセトキシ−アンドロスト−４
−エン−３−オン40.8ｇ（0.1モル）及び水銀
（）−酢酸塩6.12ｇを加える。反応混合物を55℃
で４時間撹拌し、次いで水４上に注ぐ。分離し
た生成物を別し、そして乾燥する。その結果、
17α−ホルミルオキシ−プレグン−４−エン−
３，20−ジオン34.3ｇ（95.8％）を得る。メチル
アルコールから結晶化後、生成物は218〜221℃で
融解する。

実施例３ 17α−エチニル−17β−トリフルオロアセトキ
シ−アンドロスト−４−エン−３−オン40.8ｇ
（0.1モル）を実施例１と同様にして反応せしめ
る。ただし、ヘキサメチル燐酸トリアミドの代り
にジメチルホルムアミド300mlを用いる。こうし
て、粗製17α−ホルミルオキシ−プレグン−４−
エン−３，20−ジオン33.6ｇ（93.8％）を得る。
メチルアルコールから結晶化後、生成物は217〜
220℃で融解する。

〔α〕²⁰ _D＝＋84.6（CHCl₃中、ｃ＝１％）。

実施例４ 17α−エチニル−17β−トリフルオロアセトキ
シ−アンドロスト−４−エン−３−オン4.08ｇ
（0.01モル）を実施例１に記載の方法と同様にし
て蟻酸40mlとヘキサメチル燐酸トリアミド20mlと
の混合物中で反応せしめる。ただし、水銀（）
−酢酸塩の代りに水銀（）−硝酸塩0.62ｇを用
いる。処理後に7α−ホルミルオキシ−プレグン
−４−エン−３，20−ジオン3.35ｇを得る（理論
収量の93.6％）。粗生成物をメチルアルコールか
ら結晶化する。融点：218〜221℃；〔α〕²⁰ _D＝＋
88.3゜（CH₃Cl₃中、ｃ＝１％）。

実施例５酢酸12mlを氷冷下にジメチルホルムアミド５ml
と混合せしめ、次いでこれに17α−エチニル−
17β−トリフルオロアセトキシ−アンドロスト−
４−エン−３−オン1.00ｇ（2.4ミリモル）及び
水銀（）−酢酸塩0.24ｇを加え、そして反応混
合物を80℃において10時間撹拌する。然る後に、
混合物を水上に注ぎ、分離した結晶物質を別
し、水洗し、そして乾燥する。こうして、17α−
アセトキシ−プレグン−４−エン−３，20−ジオ
ン0.75ｇ（84.6％）を得る。生成物をアセトンと
ヘキサンとの混合物から結晶化する。融点：240
〜244℃；〔α〕²⁰ _D＝＋69.3゜（CHCl₃中、ｃ＝１％）
。

実施例６蟻酸10mlを氷冷下にジメチルホルムアミド10ml
と混合し、次いでこれに17α−エチニル−17β−
トリフルオロアセトキシ−アンドロスタ−１，４
−ジエン−３−オン1.00ｇ（2.4ミリモル）及び
水銀（）−酢酸塩0.15ｇを加える。反応混合物
を60℃において10時間撹拌し、次いで混合物を水
上に注ぐ。分離した物質を別し、水洗し、そし
て乾燥する。こうして、17α−ホルミルオキシ−
プレグナ−１，４−ジエン−３，20−ジオン0.78
ｇ（91.8％）を得る。粗生成物をメチルアルコー
ルから結晶化する。融点：198〜201℃。

実施例７蟻酸12ml及びジメチルホルムアミド10mlを氷冷
下に混合し、そしてこれに17α−エチニル−17β
−トリフルオロアセトキシ−18−メチル−エスト
ル−４−エン−３−オン1.00ｇ（2.4ミリモル）
及び水銀（）−酢酸塩0.24ｇを加える。反応混
合物を45〜50℃に加熱し、そして同温度で３時間
撹拌する。混合物を水上に注ぎ、分離した結晶物
質を別し、中性になるまで水洗し、そして乾燥
する。こうして、17α−ホルミルオキシ−18−メ
チル−19−ノル−プレグン−４−エン−３，20−
ジオン0.74ｇを得る（理論収量の84.3％）。生成
物をアセトンとエーテルとの混合物から結晶化す
る。融点：193〜195℃；〔α〕²⁰ _D＝＋31.0゜（CHCl₃
中、ｃ＝１％）。

実施例８蟻酸12mlを冷却しながらジメチルホルムアミド
10mlと混合する。この混合物に17α−エチニル−
17β−トリフルオロアセトキシ−エストル−４−
エン−３−オン１ｇ（2.5ミリモル）及び水銀
（）−酢酸塩0.27ｇを加え、次いで50℃に加熱
し、そして３時間撹拌する。これを氷水上に注い
だ後、分離した結晶物質を別し、洗浄し、そし
て乾燥する。こうして、17α−ホルミルオキシ−
19−ノル−プレグン−４−エン−３，20−ジオン
0.80ｇを得る（理論収量の94.4％）。粗生成物を
メチルアルコールから結晶化する。融点：201〜
203℃；〔α〕²⁰ _D＝＋32.0゜（CHCl₃中、ｃ＝１％）。

実施例９ジメチルホルムアミド31mlを用いて調製した
17α−エチニル−17β−ヒドロキシ−アンドロス
ト−４−エン−３−オン3.12ｇ（0.01モル）の溶
液に０〜５℃においてトリフルオロ酢酸無水物
2.09ml（0.015モル）を加える。この混合物を同
温度で10分間撹拌し、次いでこれに蟻酸31ml及び
水銀（）−酢酸塩0.46ｇを加える。反応混合物
を50〜55℃に加熱し、そして同温度で９時間撹拌
する。これを水上に注ぎ、過し、洗浄しそして
乾燥した後、17α−ホルミルオキシ−プレグン−
４−エン−３，20−ジオン3.40ｇを得る（理論収
量の94.9％）。粗生成物をメチルアルコールから
結晶化する。

融点：217〜219℃。

実施例 10 17α−エチニル−17β−ヒドロキシ−アンドロ
スト−４−エン−３−オン3.12ｇ（0.01モル）を
出発原料として実施例９に記載の方法を実施す
る。ただし、水銀（）−酢酸塩と反応させた後、
混合物を水上には注がず、これに濃塩酸24mlとメ
チルアルコール40mlとの混合物を加える。反応混
合物を48−50℃で８時間撹拌し、次いでこれを水
上に注ぐ。分離した生成物を別し、水洗し、そ
して乾燥する。こうして、17α−ヒドロキシ−プ
レグン−４−エン−３，20−ジオン2.70ｇを得る
（理論収量の82.1％）。粗生成物をメチルアルコー
ルから結晶化する。

融点：212〜217℃；〔α〕²⁰ _D＝＋89゜（CHCl₃中、ｃ
＝１％）。

Claims

【特許請求の範囲】１一般式（）〔式中、R¹はメチルもしくはエチル基を表わ
し；R²は水素原子もしくはメチル基を表わし；
Ｘは水素原子またはホルミルもしくはアセチル基
であり；そして、点線及び実線で示される結合
は、隣接する２個の炭素原子の間の単結合もしく
は二重結合を表わす〕のプレグナン誘導体の製造方法であつて、一般式（）〔式中、R¹及びR²は前に定義した通りである〕
のトリフルオロ酢酸エステルを双極性非プロトン
溶媒もしくは塩基性溶媒中、触媒量の水銀塩の存
在下において蟻酸または酢酸と反応せしめる工程
を含んでなる製造方法。２ホルミルもしくはアセチル基Ｘをそれ自体公
知の方法で脱離する特許請求の範囲第１項記載の
製造方法。３前記水銀塩として有機カルボン酸の水銀
（）−塩または水銀（）−塩を用いる特許請求
の範囲第１項記載の製造方法。４前記有機水銀塩として水銀（）−酢酸塩、
水銀（）−酢酸塩、及び水銀（）−安息香酸塩
から成る群から選ばれた１種の化合物を用いる特
許請求の範囲第３項記載の製造方法。５解離性無機水銀（）−塩または水銀（）−
塩を用いる特許請求の範囲第１項記載の製造方
法。６前記無機水銀塩として水銀（）−硝酸塩ま
たは水銀（）−硫酸塩を用いる特許請求の範囲
第５項記載の製造方法。７前記双極性非プロトン溶媒としてジメチルホ
ルムアミド、ジメチルスルホキシドまたはヘキサ
メチル燐酸トリアミドを用いる特許請求の範囲第
１項記載の製造方法。８前記塩基性溶媒として第三アミンを用いる特
許請求の範囲第１項記載の製造方法。９前記塩基性溶媒としてトリエチルアミンを用
いる特許請求の範囲第８項記載の製造方法。１０前記反応を20〜80℃の温度で実施する特許
請求の範囲第１項記載の製造方法。１１前記反応を50〜55℃の温度で実施する特許
請求の範囲第１０項記載の製造方法。１２一般式（）の出発化合物を、対応する
17α−エチニル−17β−ヒドロキシ−誘導体から
出発して得られた反応混合物中、水銀塩の存在
下、その場で蟻酸または酢酸と反応せしめる特許
請求の範囲第１項記載の製造方法。１３得られた反応混合物中の一般式（）の反
応生成物からホルミルもしくはアセチル基Ｘを、
脱離する特許請求の範囲第１２項記載の製造方
法。