KR800000556B1 - 17 α-에스테르-21 할로 프레그난류의 제법 - Google Patents

Abstract

내용 없음.

Description

17α-에스테르-21 할로 프레그난류의 제법

본 발명은 프레그난류(pregnanes)의 신규 제조방법에 관한 것으로서, 좀더 상세히 설명하면 본 발명은 17,20 및 21 위치에 다음 일반식(1)의 구조를 갖는 17α-에스테르-21-할로 프레그난의 제조방법에 관한 것이다.

식중,

R는 탄소원자수 1-9개의 알킬기,

탄소원자수 4-6개의 사이클로알킬, 페닐 및 아랄킬기로 부터 선택된 기를 표시하며,

X는 할로겐을 표시한다.

종래에 시도된 17α-에스테르-21-할로 프레그난의 제조방법은 이미 여러가지가 알려져 있는바, 예컨대

(가) 17α, 21-디하이드록시 프레그난과 메탄설포닐 할라이드를 반응시켜 17α-하이드록시-21-메탄설포닐옥시 프레그난을 얻은다음, 이 화합물을 에스테르화하여 생성된 17α-에스테르-21-메탄설포닐옥시 프레그난을 리튬 할라이드와 반응시켜 목적하는 화합물을 얻는 방법(일본특허출원공고 제47-43,943호).

(나) 17α, 21-디하이드록시 프레그난의 17α, 21-사이클 오르토에스테르를 가수분해하여 생성된 17α-에스테르-21-하이드록시 프레그난을 메탄설포닐 할라이드와 반응시켜 17α-에스테르-21-메탄설포닐-옥시 프레그난을 얻은다음, 이 화합물을 리튬 할라이드로 할로겐화하여 목적하는 화합물을 얻는방법(독일 특허 제2,432,408호).

(다) 17α, 21-디하이드록시 프레그난의 17α, 21-사이클 오르토에스테르와 트리페닐메틸 할라이드를 디클로로메탄의 존재하에 반응시켜 목적하는 화합물을 얻는방법(독일특허 제2,432,408호)등이 있다.

그런데 상기 방법(가)은 반응 시간이 오래 걸리고 반응 공정이 복잡하기 때문에 비용이 많이들고 수율이 낮으며 순도가 낮은 점등 공업적인 결점을 피할 수 없으며, 특히 출발물질이 17α-하이드록시기 이외에 기타 하이드록시기를 가질때는 17α-하이드록시기의 에스테르화 반응을 행함에 있어 기타 하이드록시기를 보호한 후에 행해야 한다. 이 때문에 17α-하이드록시기의 에스테르화 후에 보호기를 제거하기 위한 추가 공정이 필요한 결점이 있다.

상기 방법(나)도 역시 이와 유사한 결점이 있으며, 특히 할로겐화 반응의 최종 단계에서 상당한 시간동안 고온으로 가열을 요한다.

상기 방법(다)은 반응 공정을 간소화할 수 있으나, 사이클 오르토에스테르가 분열되어 부산물로서 상당한 양의 21-하이드록시-17α-모노에스테르와 21-모노에스테르-17α-하이드록시 프레그난을 생성하는 경향이 있어서 추가분리 공정과 정제 공정이 필요하기 때문에 이로 인해 목적하는 화합물의 수율 손실이 큰 결점이 있다.

따라서 본 발명은 이와같은 종래 방법의 결점을 타개하기 위한 해결책으로서 공업적으로 우수한 신규 방법을 발견하게 되었는바, 즉 본 발명에 의하면 목적하는 17α-에스테르-21-할로 프레그난은 171α, 21 -디하이드록시 프레그난의 17α, 21-사이클오르토에스테르와 할로화합물을 실온 또는 상승된 온도하에서 유기용매의 존재하에 극히 단시간내에 한 단계로 처리하여 순수한 결정으로서 고수율로 극히 용이하게 얻을 수 있다.

본 발명의 목적은 항염증제로서 유용한 17α-에스테르-21-할로 프레그난을 공업적인 편리한 방법에 의해 고순도 및 고수율로서 용이하게 경제적으로 제조하는 신규 방법을 제공함에 있다.

본 발명의 방법은 17, 20 및 21 위치에 다음 일반식(2)의 17α, 21-디하이드록시 프레그난의 17, 21-사이클 오르토에스테르를 디메틸 포름아미드(DMF), N-메틸페롤리돈, 헥사메틸포스포르트리아미드(HMPA, 헥사메틸포스포르아미드) 디메틸설폭사이드(DMSO) 및 유기 극성 용매와 유기 비극성 용매의 혼합물로부터 선택된 유기 극성용매의 존재하에 실릴 할라이드, 아실 할라이드, 포스포러스 옥시할라이드, 설포닐 할리이드, N-할로이미드, N-할로아미드 및 포스포러스 펜타할라이드로 부터 선택된 할로화합물과 반응시켜 일반식(1)의 목적하는 화합물을 제조하는 것으로 되어 있다.

식중,

R₁은 저급알킬을 표시하고,

R은 상술한 바와 같다.

본 명세서 및 특허청구 범위에서 별도 지시가 없는 한, “저급알킬”, “저급알케닐” 및 “저급 알콕시”라 함은 각각 5개까지의 탄소원자를 함유하고 임의로 직쇄 또는 분지쇄를 갖는기를 말하며, “페닐” 및 “페녹시”라 함은 각각 임의로 적당한 헥 치환기를 갖는 기를 말하고, “아랄킬”이라 함은 페닐에틸 등과 같은 페닐기로 치환된 저급알킬을 말하며, “할로겐”이라 함은 클로로, 브로모, 요오도 및 플루오로를 말한다.

일반식(1)의 스테로이드는 생리적활성 치환기로서 글루코코르티코이드(glucocorticoid)를 갖고 상술한 바와같이 항염증 작용을 한다.

본 발명의 바람직한 방법에서는 일반식(2)의 화합물을 디메틸포름아미드, N-메틸피롤리돈, 헥사메틸포스포르 트리아미드, 디메틸설폭사이드 및 유기 극성용매와 벤젠, 사이클로헥산, 테트라 하이드로푸란, 디옥산, 에테르, 클로로포름, 메틸렌 클로라이드등과 같은 유기비극성용매의 혼합물로 부터 선택된 유기 극성 용매중에 용해시킨 다음, 이 용액을 실릴 할라이드, 아실할라이드, 포스포러스 옥시할라이드, 설포닐 할라이드, N-할로이미드, N-할로아미드 및 포스포러스펜타할라이드로 부터 선택된 할로화합물에 가하고, 이때 얻어진 반응혼합물을 5-10분간 환류시키거나, 바람직하기로는 0.5-3시간 동안 실온에서 방치하여 목적하는 반응을 달성한다. 이와같이 하여 얻어진 일반식(1)의 화합물을 재결정시켜 정제하고, 필요에 따라 컬럼크로마토그래피 또는 박층 크로마토그래피에 의해 더 정제한다.

본 발명의 방법에서 가장 중요한 특징은 상술한 할로화합물을 상술한 유기 극성용매의 존재하에 사용하는 점에 있다. 이와같은 반응 조건을 사용하면 2개의 선택적인 반응, 즉 일반식(2)의 21-위치에서의 할로겐화 반응과 사이클오르토에스테르의 17α-위치에서의 에스테르화 반응을 동시에 진행시킬 수 있다. 이와같이 하면 종래의 공지 방법에서 볼수 있었던 결점이 없어진다.

더우기, 일반식(2)의 사이클오르토에스테르가 하이드록시기, 즉 11-하이드록시기를 가질 경우, 이를 사용하더라도 17α-위치에서의 에스테르화 반응을 하이드록시기에 아무 영향없이 선택적으로 행할 수 있다.

본 발명에서, 할로화합물로서 사용된 적당한 실릴 할라이드는 다음 일반식(3)으로 표시된 화합물이다.

식중, R₂, R₃, R₄및 R₅중의 1-3개는 할로겐 이고, 다른것은 저급알킬, 저급알케닐, 저급알콕시 및 페닐로 부터 임의로 선택된 기를 표시한다.

상술한 저급알킬기, 저급알케닐기는 할로겐에 의해 임의로 치환될 수 있다.

일반식(3)의 화합물로서 적합한 것은 트리메틸실릴 할라이드, 트리에틸실릴 할라이드, 트리이소프로필실릴 할라이드, 할로메틸디메틸실릴 할라이드, 디메틸실릴 디할라이드, 트리페닐실릴 할라이드, 디페닐실릴 디할라이드 및 메틸실릴 트리할라이드이다.

할로화합물로서 사용된 적당한 아실할라이드는 다음 일반식(4) 및 (5)로 표시된 화합물이다.

식중,

R₆는 탄소원자수 1-18개의 알킬, 탄소원자수 2-18개의 알케닐, 탄소원자수 4-10개의 사이클로 알킬, 할로포르밀, 저급알콕시 카르보닐, 아릴 및 불포화락톤환으로부터 선택된 기를 표시하고,

R₇은 페닐렌, 비닐렌 및 탄소원자수 1-10개의 알킬켄으로 부터 선택된기를 표시하며,

R₈및 R₉중의 최소한 하나는 할로겐이고 다른 하나는 저급알콕시이다.

X는 상술한 바와 같다.

상술한 알킬기는 할로겐, 페닐 또는 페녹시에 의해 임의로 치환된 기를 말하고, 상술한 알케닐기는 페닐에 의해 임의로 치환된 기를 말하며, 상술한 사이클로알킬 및 아릴기는 각각 모노 또는 폴리사이클인 기를 말한다.

일반식(4) 및 (5)의 화합물로서 적합한 것은 아세트산, 프로피온산, n-또는 이소-부티르산, n-또는 이소-발레르산, 페녹시아세트산, 벤조산, 메릴벤조산, 사이클로헥사노산, 신남산, 크로론산, 프탈산 및 옥살산의 할라이드류이다.

할로화합물로서 사용된 적당한 포스포러스 옥시할라이드는 다음일반식(6)으로 표시된 화합물이다.

식중, R₁₀, R₁₁및 R₁₂중의 1-3개는 할로겐이고, 다른 것은 저급알킬, 저급알콕시, 페닐 및 페녹시로부터 임의로 선택된 기를 표시한다.

일반식(6)의 화합물로서 적합한 것은 포스포러스 트리할라이드, 페닐포스포러스 옥시디할라이드, 디페닐포스포러스 옥시할라이드, 에틸포스포러스 옥시디할라이드, 디에틸포스포러스 옥시할라이드, 디에톡시 포스포러스 옥시할라이드, 에톡시포스포러스 옥시디할라이드, 메틸페닐포스포러스 옥시할라이드, 메틸페녹시포스포러스 옥시할라이드 및 메톡시페녹시포스포러스 옥시할라이드 등이다.

본 발명에 사용된 설포닐 할라이드로서 적당한 것은 다음일반식(7)로 표시된 화합물이다.

식중,

R₁₃는 하이드록시, 저급알킬 및 페닐로 부터 선택된 기이고

X는 상술한 바와 같다.

일반식(7)의 화합물로서 적합한 것은 설포닐 할라이드, 메실할라이드, 에탄설포닐 할라이드, 벤젠설포닐 할라이드 및 토실 할라이드이다.

본 발명에 사용된 적당한 N-할로이미드와 N-할로아미드는 다음 일반식(8)로 표시된 화합물이며, N-할로이미드로서 적당한 것은 N-할로프탈이미드와 N-할로숙신이미드이다.

식중,

R₁₄는 저급알킬을 표시한다.

K는 상술한 바와 같다.

일반식(8)의 화합물로서 적합한 것은 N-할로프로피온아미드, N-할로이소부티르아미드 및 N-할로 아세트아미드이다.

본 발명에서 사용된 포스포러스 펜타할라이드로서 적당한 것은 다음 일반식(9)로 표시된 화합물이다.

식중,

[X는 상술한 바와 같다.]

일반식(9)의 화합물로서 적합한 것은 포스포러스펜타클로라이드, 포스포러스펜타브로마이드 및 포스포러스펜타플루오라이드이다.

일반식(2)의 출발물질은 공지의 방법으로 제조될 수 있다. 예컨대 다음 일반식(10)의 오르토에스테르와 17,21-디하이드록시 프로그난을 유기 용매중에서 적당한 산촉매의 존재하에 60-130℃에서 반응시키면 일반식(2)의 화합물이 얻어진다.

식중,

[R 및 R₂은 상술한 바와 같다.]

일반식(10)의 오르토 에스테르로서 사용될 수 있는 것은 오르토 아세트산, 오르토 프로피온산, 오르토 부티르산, 오르토 이소부티르산, 오르토 발레르산, 오르토 이소발레르산, 오르토 카프론산, 오르토 이소카프론산, 오르토 에난토산, 오르토 카프릴산, 오르토 사이클로부탄카르복실산, 오르토 사이클로펜탄카르복실산, 오르토 헥사하이드로벤조산, β-페닐프로피온산 등의 에스테르이다.

일반식(2)로 표시된 프레그난으로서 전형적으로 적합한 것은 다음 일반식(11)로 표시된 화합물이다.

식중,

Y₁는 할로겐, 하이드록시 또는 케톤산소(Ketonic-Oxygen)이고,

Y₂는 수소, 하이드록시 또는 할로겐이거나,

Y₁과 Y₂는 부탁된 탄소원자와 함께 에폭시환 또는 2종결합을 형성하며,

Y₃는 할로겐, 수소 또는 메틸이고,

W₁및 W₂는 각각 수소 또는 메틸이거나, 부착된 탄소원자와 함께 사이클로프로판 또는 2중합결합을 형성하며

R₁₅는 메틸, 수소, 메틸렌, 하이드록시, 저급알콕시 또는 저급아실옥시이고,

R 및 R₁은 상술한 바와 같으며, 환B의 점선은 2중결합이나 단일결합, 및 해당하는 호모-, 노르-(nor-) 및 에놀-형을 표시한다.

본 발명을 실시예에 의하여 상세히 설명하면 다음과 같다.

[실시예 1]

[하이드로코티손 17-아세테이트 21-클로라이드(17α-아세톡시-21-클로로-4-프레그넨-11β-올-3,20-디온)의 제조]

디메틸포름아미드(DMF) 2.5ml 중의 하이드로코티손(hydrocortisone) 17,21-메틸 오르토아세테이트 (17α,21(1′-메틸-1′-메톡시-메틸렌디옥시)-4-프레그넨-11β-올-3,20-디온) 50mg의 혼합물에 트리메틸실릴 클로라이드 0.05ml를 가하였다. 이 혼합물을 실온에서 1시간 동안 방치한 후 진공증발시킨 결과 백색 고체가 얻어졌으며, 이 고체를 아세톤-헥산-이소프로필에테르로 부터 재결정시킨 결과 생성물 48mg이 얻어졌다. 융점 : 253-254℃

[실시예 2]

[하이드로코티손 17-프로피오네이트 21-클로라이드(21-클로로-17α-프로피오닐옥시-4-프레그넨-11β-올-3,20-디온)의 제조]

디메틸포름아미드 10ml중의 하이드로코티손 17,21-에틸 오르토프로피오네이트(17α, 21-(1′-에틸-1′-에톡시-메틸렌디옥시)-4-프레그넨-11β-올-3,20-디온) (융점 182.5-183.6℃) 200mg의 혼합물에 트리 메틸실릴 클로라이드 0.25ml를 가하였다. 이 혼합물을 실온에서 1시간 동안 방치한후 진공 증발시켜 잔사를 얻고, 이 잔사를 아세톤으로 부터 결정시킨 결과 생성물 189mg이 얻어졌다.

융점 : 225-227℃

[실시예 3]

[하이드로코티손 17-부티레이트 21-클로라이드 (17α-부티릴옥시-21-클로로-11β-하이드록시-4-프레그넨-3,20-디온)의 제조]

디메틸포름아미드 5ml중의 하이드로코티손 17,21-메틸 오르토부티레이트 (17α, 21-(1′-메톡시-1′-프로필-메틸렌디옥시)-11β-하이드록시-4-프레그넨-3,20-디온) 100mg의 용액에 트리메틸실릴클로라이드 0.125ml를 가하였다. 이 혼합물을 1.8시간 동안 실온에서 방치한 후 진공 증발시켜 조잡한 생성물을 얻고, 이 조잡한 생성물을 아세톤-헥산으로 부터 재결정시킨 결과 순수한 생성물 96mg이 얻어졌다.

융점 : 192-195℃

[실시예 4]

[하이드로코티손 17-발레레이트 21-클로라이드(21-클로로-11β-하이드록시-17α-발레로일옥시-4-프레그넨-3,20-디온)의 제조]

디메틸포름 아미드 0.25ml 중의 하이드로코티손 17,21-메틸오르토 발레레이트 (17α,21-(1′-메톡시-1′-부틸-메틸렌디옥시)-11β-하이드록시-4-프레그넨-3,20-디온) 50mg의 용액에 트리메틸실릴 클로라이드 0.06ml를 가하였다. 이 혼합물을 2시간동안 실온에서 방치한 후 진공 증발시켜 잔사를 아세톤-헥산으로 부터 재결정시킨 결과 생성물 45mg이 얻어졌다. 융점 : 154-156℃

[실시예 5]

[하이드로코티손 17-카프로에이트 21-클로라이드 (17α-카프로일옥시-21-클로로-11β-하이드록시-4-프레그넨-3,20-디온)의 제조]

디메틸포름아미드 0.25ml중의 하이드로코티손 17,21-메틸오르토카프로에이트(17α, 21-(1′-메톡시-1′-펜틸-메틸렌디옥시)-11β-하이드록시-4-프레그넨-3,20-디온) 50mg의 혼합물에 트리메틸실릴 클로라이드 0.05ml를 가하였다. 이 혼합물을 0.5시간동안 실온에서 방치한 후 진공 증발시켜 조잡한 생성물을 얻고, 이 조잡한 생성물을 아세톤-헥산-이소프로필에테르로 부터 재결정시켜서 순수한 생성물 46mg이 얻어졌다. 융점 : 163-167℃

[실시예 6]

[하이드로코티손 17-벤조에이트 21-클로라이드(17α-벤조일옥시-21-클로로-11β-하이드록시-4-프레그넨-3,20-디온)의 제조]

디메틸포름아미드 0.15ml 중의 하이드로코티손 17,21-메틸오르토벤조에이트(17α, 21-(1′-메톡시-1′-페닐-메틸렌디옥시)-1β-하이드록시-4-프레그넨-3,20-디온) (융점 : 208-210℃)

25mg의 혼합물에 트리메틸실릴 클로라이드 0.06ml를 가하였다. 이 혼합물을 1시간 동안 실온에서 방치한후 진공 증발시켜 얻어진 결정성 생성물을 아세톤-헥산으로 부터 재결정시킨 결과 순수한 생성물 22.5mg이 얻어졌다. 융점 : 226-229℃

[실시예 7]

[하이드로코티손 17-사이클로펜탄카르복실레이트 21-클로라이드(17α-사이클로펜탄카르보닐옥시-21-클로로-11β-하이드록시-4-프레그넨-3,20-디온)의 제조]

디메틸포름아미드 0.15mg 중의 하이드로코티손 17,21-메틸오르토사이클로펜탄카르복실레이트(17α, 21-(1′-사이클로펜틸-1′-메톡시-메틸렌디옥시)-11β-하이드록시-4-프레그넨-3,20-디온) (융점 197-201℃) 25mg의 혼합물에 트리메틸실릴 클로라이드 0.06ml를 가하였다. 이 반응 혼합물을 2시간 동안 실온에서 방치한후 진공 증발시켜 얻어진 조잡한 생성물을 아세톤-헥산-이소프로필에테르로 부터 재결정시킨 결과 순수한 생성물 22.5mg 이 얻어졌다. 융점 : 229-233℃

[실시예 8]

[프레드니솔론 17-아세테이트 21-클로라이드 (17α-아세톡시-21-클로로-11β-하이드록시-프레그나-1,4-디엔-3,20-디온)의 제조]

디메틸포름아미드 2.5ml중의 프레드니솔론 17,21-메틸 오르토아세테이트(17α, 21-(1′-메틸-1′-메톡시-메틸렌디옥시)-11β-하이드록시-프레그나-1,4-디엔-3,20-디온) (융점 : 185-188℃) 50mg의 용액에 트리메틸실릴 클로라이드 0.05ml를 가하였다. 이 혼합물을 1시간동안실온에서 방치한 후 진공 증발시켜 얻어진 잔사를 아세톤으로 부터 재결정시킨 결과 순수한 생성물 46mg이 얻어졌다.

융점 : 254-255℃

[실시예 9]

[프레드니솔론 17-프로피오네이트 21-클로라이드(21-클로로-17α-프로피오닐옥시-11β-하이드록시-프레그나-1,4-디엔-3,20-디온)의 제조]

상기 실시예 8과 유사한 방법에 따라 프레드니솔론 17, 21-에틸 오르토프로피오네이트(17α, 21-(1′-에틸-1′-에톡시-메틸렌디옥시)-11β-하이드록시-프레그나-1,4-디엔-3,20-디온) (융점 : 225-227℃) 50mg을 사용한 결과 소기의 생성물 45mg이 얻어졌다. 융점 : 225-227℃

[실시예 10]

[프레드니솔론 17-부티레이트 21-클로라이드(21-클로로-17α-부티릴옥시-11β-하이드록시-프레그나-1,4-디엔-3,20-디온)의 제조]

디메틸포름아미드 2.5ml중의 프레드니솔론 17,21-메틸 오르토부티레이트(17α, 21-(1′-메톡시-1′-프로필-메틸렌디옥시)-11β-하이드록시-프레그나-1,4-디엔-3,20-디온) (융점 : 165-168℃) 50mg의 혼합물에 트리메틸실릴 클로라이드 0.05ml를 가하였다. 이 반응 혼합물을 실시예 8과 유사한 방법으로 처리하여 얻어진 조잡한 생성물을 아세톤-헥산으로 부터 재결정시킨 결과 순수한 생성물 46mg이 얻어졌다. 융점 : 197-200℃

[실시예 11]

[프레드니솔론 17-발레레이트 21-클로라이드(21-클로로-17α-발레로일옥시-11β-하이드록시-프레그나-1,4-디엔-3,20-디온)의 제조]

디메틸포름아미드 1.25ml 중의 프레드니솔론 17,21-메틸 오르토발레레트(17α,21-(1′-부틸-1′-메톡시-메틸렌디옥시)-11β-하이드록시-프레그나-1,4-디엔-3,20-디온) 25mg의 혼합물에 트리메틸실릴 클로라이드 0.03ml를 가하였다. 이 혼합물을 1시간동안 실온에서 방치한 후 진공 증발시켜 얻어진 조잡한 생성물을 아세톤-헥산 이소프로필에테르로 부터 재결정시킨 결과 순수한 생성물 45.5mg이 얻어졌다.

융점 : 191-193℃

[실시예 12]

[프레드니솔론 17-카프로에이트 21-클로라이드(17α-카프로일옥시-21-클로로-11β-하이드록시-프레그나-1,4-디엔-3,20-디온)의 제조]

디메틸포름아미드 1.25ml 중의 프레드니솔론 17,21-메틸오르토카프로에이트(17α,21-(1′-메톡시-1′-펜틸-메틸렌디옥시)-11β-하이드록시-프레그나-1,4-디엔-3,20-디온) 25mg의 용액에 트리메틸실릴 클로라이드 0.025ml를 가하였다. 이 반응 혼합물을 1.8시간 동안 실온에서 방치한 후 진공 증발시켜 얻어진 고체를 아세톤-헥산-이소프로필에테르로 부터 재결정시킨 결과 순수한 생성물 20mg이 얻어졌다. 융점 : 199-201℃

[실시예 13]

[덱사메타존 17-아세테이트 21-클로라이드(17α-아세톡시-21-클로로-9α-플루오로-16α-메틸-11β-하이드록시-프레그나-1,4-디엔-3,20-디온)의 제조]

디메틸포름아미드 2.5ml 중의 덱사메타존(dexamethasone) 17,21-메틸 오르토아세테이트(9α-플루오로-16α-메틸-17α, 21-(1′-메틸-1′-메톡시메틸렌디옥시)-11β-하이드록시-프레그나-1,4-디엔-3,20-디온)(융점 : 200-202℃) 50mg의 혼합물에 트리메틸실릴클로라이드 0.05ml를 가하였다. 이 혼합물을 2시간 동안 실온에서 방치한 후 진공 증발시켜 얻어진 고체를 아세톤-헥산-이소프로필에테르로부터 재결정시켜서 순수한 생성물 47mg이 얻어졌다. 융점 : 262.5-263℃

[실시예 14]

[덱사메타존 17-프로피오네이트 21-클로라이드(21-클로로-9α-플루오로-16α-메틸-11β-하이드록시-17α-프로피오닐옥시-프레그나-1,4-디엔-3,20-디온)의 제조]

디메틸포름아미드 12ml 중의 덱사메타존 17,21-에틸 오르토프로피오네이트(9α-플루오로-16α-메틸-17α, 21-(1′-에틸-1′-에톡시-메틸렌디옥시)-11β-하이드록시-프레그나-1,4-디엔-3,20-디온) (융점 : 219-221℃) 238mg의 용액에 트리메틸실릴 클로라이드 0.3ml를 가하였다. 이 용액을 1.8시간 동안 실온에서 방치한 후 진공 증발시켜 얻어진 잔사를 아세톤-헥산으로부터 재결정시킨 결과 순수한 생성물 215mg이 얻어졌다. 융점 : 240-243℃

[실시예 15]

[덱사메타존 17-부티레이트 21-클로라이드(17-부티릴옥시-21-클로로-9α-플루오로-16α-메틸-11β-하이드록시-프레그나-1,4-디엔-3,20-디온)의 제조]

디메틸포름아미드 1.5ml 중의 덱사메타존 17,21-메틸 오르토부티레이트(9α-플루오로-16α-메틸-17α, 21-(1′-메톡시-1′-프로필-메틸렌디옥시)-11β-하이드록시-프레그나-1,4-디엔-3,20-디온) (융점 : 166-169℃) 30mg의 용액에 트리메틸실릴클로라이드 0.03ml를 가하였다. 이 반응 혼합물을 1.5시간 동안 실온에서 방치시킨 후 진공 증발시켜 얻어진 잔사를 아세톤-헥산으로부터 재결정시킨 결과 순수한 생성물 27mg이 얻어졌다. 융점 : 230-232℃

[실시예 16]

[덱사메타존 17-발레레이트 21-클로라이드-(21-클로로-9α-플루오로-16α-메틸-11β-하이드록시 17α-발레로일옥시-프레그나-1,4-디엔-3,20-디온)의 제조]

상기 실시예 15에 기술된 방법에 따라 덱사메타존 17,21-메틸오르토발레레이트(9α-플루오로-16α-메틸-17, 21(1′-부틸-1′-메톡시-메틸렌디옥시)-11β-하이드록시-프레그나-1,4-디엔-3,20-디온) (융점 : 157-161℃) 20mg을 사용한 결과 소기의 생성물 17.8mg이 얻어졌다. 융점 : 193-195℃

[실시예 17]

[베타메타존 17-프로피오네이트 21-클로라이드(21-클로로-9α-플루오로-16β-메틸-11β-하이드록시-17α-프로피오닐옥시-프레그나-1,4-디엔-3,20-디온)의 제조]

디메틸포름아미드 5ml 중의 베타메타존(bethamethasone) 17,21-에틸 오르토프로피오네이트(9α-플루오로-16β-메틸-17α, 21-(1′-에톡시-1′-에틸-메틸렌디옥시)-11β-하이드록시-프레그나-1,4-디엔-3,20-디온)(융점 : 208-211℃) 100mg의 용액에 트리메틸실릴 클로라이드 0.1ml을 가하였다. 이 반응 혼합물을 진공 증발시켜 얻어진 고체를 아세톤-헥산으로부터 재결정시킨 결과 순수한 생성물 92mg이 얻어졌다. 융점 : 193-196℃

[실시예 18]

[베타메타존 17-아세테이트 21-클로라이드(17α-아세톡시-21-클로로-9α-플루오로-11β-하이드록시-16β-메틸-프레그나-1,4-디엔-3,20-디온)의 제조]

상기 실시예 17에 기술된 방법에 따라 베타메타존 17,21-메틸 오르토아세테이트(9α-플루오로-16β-메틸-17α, 21-(1′-메틸-1′-메톡시-메틸렌디옥시)-11β-하이드록시-프레그나-1,4-디엔-3,20-디온)(융점 : 156-157℃) 50mg을 사용한 결과 소기의 생성물 47mg이 얻어졌다. 융점 : 226-230℃

[실시예 19]

[베타메타존 17-부티레이트 21-클로라이드(17α-부티릴옥시-21-클로로-9α-플루오로-16β-메틸-11β-하이드록시-프레그나-1,4-디엔-3,20-디온)의 제조]

상기 실시예 17에 기술된 방법에 따라 베타메타존 17,21-메틸 오르토부티레이트(9α-플루오로-16β-메틸-17α, 21-(1′-메톡시-1′-프로필-메틸렌디옥시)-11β-하이드록시-프레그나-1,4-디엔-3,20-디온 50mg을 사용한 결과 소기의 생성물 46mg이 얻어졌다. 융점 : 171-173℃

[실시예 20]

[베타메타존 17-이소부티레이트 21-클로라이드(21-클로로-9α-플루오로-17α-이소부티릴옥시-11β-하이드록시-16β-메틸-프레그나-1,4-디엔-3,20-디온)의 제조]

상기 실시예 17에 기술된 방법에 따라 베타메타존 17,21-메틸 오르토이소부티레이트(9α-플루오로-11β-하이드록시-17α, 21-(1′-이소프로필-1′-메톡시-메틸렌디옥시)-16β-메틸-프레그나-1,4-디엔-3,20-디온)(융점 : 173℃) 30mg을 사용한 결과 소기의 생성물 27mg이 얻어졌다. 융점 : 192-194℃

[실시예 21]

[베타메타존 17-발레레이트 21-클로라이드(21-클로로-9α-플루오로-16β-메틸-11β-하이드록시-17α-발레로일옥시-프레그나-1,4-디엔-3,20-디온)의 제조]

상기 실시예 17에 기술된 방법에 따라 베타메타존 17,21-메틸 오르토발레레이트(9α-플루오로-17α, 21-(1′-부틸-1′-메톡시-메틸렌디옥시)-11β-하이드록시-16β-메틸-프레그나-1,4-디엔-3,20-디온) 25mg으로부터 얻어진 조잡한 생성물을 아세톤-헥산-이소프로필에테르로부터 재결정시킨 결과 순수한 생성물 22mg이 얻어졌다. 융점 : 197-201℃

[실시예 22]

[베타메타존 17-이소발레레이트 21-클로라이드(21-클로로-9-플루오로-11β-하이드록시-17α-이소발레로일옥시-16β-메틸-프레그나-1,4-디엔-3,20-디온)의 제조]

상기 실시예 21에 기술된 방법에 따라 베타메타존 17,21-메틸 오르토이소발레레이트(9α-플루오로-17β-하이드록시-17α, 21-(1′-이소부틸-1′-메톡시-메틸렌디옥시)-16β-메틸-프레그나-1,4-디엔-3,20-디온)(융점 : 175-176℃) 50mg을 사용한 결과 소기의 생성물 45mg이 얻어졌다. 융점 : 231-233℃

[실시예 23]

[베타메타존 17-카프로에이트 21-클로라이드(17α-카프로일옥시-21-클로로-9α-플루오로-11β-하이드록시-16β-메틸-프레그나-1,4-디엔-3,20-디온)의 제조]

디메틸포름아미드 2.5ml 중의 베타메타존 17,21-메틸오르토카프로에이트(9α-플루오로-11β-하이드록시-16β-메틸-17α, 21-(1′-펜틸-1′-메톡시-메틸렌디옥시)-프레그나-1,4-디엔-3,25-디온) (융점 : 148-151℃) 40mg의 혼합물에 트리메틸실릴 클로라이드 0.05ml를 가하였다. 이 혼합물을 1.5시간 동안 실온에서 방치한 후 진공 증발시켜 얻어진 고체를 아세톤-에테르로부터 재결정시킨 결과 순수한 생성물 36mg이 얻어졌다. 융점 : 175-177℃

[실시예 24]

[베타메타존 17-사이클로펜탄카르복실레이트 21-클로라이드(21-클로로-17α-사이클로펜탄카르보닐옥시-9α-플루오로-11β-하이드록시-16β-메틸-프레그나-1,4-디엔-3,20-디온)의 제조]

디메틸포름아미드 1.2ml 중의 베타메타존 17,21-메틸 오르토사이클로펜탄카르복실레이트(17α, 21(1′-사이클로펜틸-1′-메톡시-메틸렌디옥시-)-9α-플루오로-11β-하이드록시-16β-메틸-프레그나-1,4-디엔-3,20-디온) 20mg의 용액을 실시예 23의 방법에 따라 처리한 결과 소기의 생성물 17mg이 얻어졌다. 융점 : 229-231℃

[실시예 25]

[베타메타존 17-벤조에이트-21-클로라이드(17α-벤조일옥시-21-클로로 -9α-플루오로-11β-하이드록시-16β-메틸-프레그나-1,4-디엔-3,20-디온)의 제조]

상기 실시예 21에 기술된 방법에 따라 베타메타존 17,21-메틸 오르토벤조에이트(9α-플루오로-11β-하이드록시-16β-메틸-17α, 21-(1′-메톡시-1′-페닐-메틸렌디옥시)-프레그나-1,4-디엔-3,20-디온) 50mg을 사용한 결과 소기의 화합물 44mg이 얻어졌다. 융점 : 233-237℃

[실시예 26]

[17α-아세톡시-21-클로로-4-프레그넨-3,20-디온의 제조]

디메틸포름아미드-메틸렌클로라이드(2:1) 1ml 중의 17α, 21-(1′-메틸-1′-메톡시-메틸렌디옥시)-4-프레그넨-3,20-디온(융점 : 175-177℃) 20mg의 혼합물에 디에톡시실릴 디클로라이드 0.02ml를 가하였다. 이 혼합물을 2.2시간 동안 실온에서 방치한 후 진공 증발시켜 얻어진 잔사를 박층 크로마토그래피에 의해 예비 분리하여 아세톤으로부터 재결정시킨 결과 소기의 화합물 14mg이 얻어졌다. 융점 : 219-221℃

[실시예 27]

[17α-아세톡시-21-클로로-9β, 11β-옥시도-4-프레그넨-3,20-디온의 제조]

디메틸설폭사이드-메틸렌클로라이드(1:1) 1ml 중의 17α, 21-(1′-메틸-1′-메톡시-메틸렌디옥시)-9β, 11β-옥시도-4-프레그넨-3,20-디온 20mg의 혼합물에 트리메틸실릴 클로라이드 0.025ml를 가하였다. 이 혼합물을 실시예 25의 방법에 따라 처리한 결과 아세톤-헥산으로부터 순수한 생성물 13mg이 얻어졌다. 융점 : 195-199℃

[실시예 28]

[17α-벤조일옥시-21-클로로-9β, 11β-옥시도-16β-메틸-프레그나-1,4-디엔-3,20-디온의 제조]

디메틸설폭사이드 25ml 중의 17α, 21-(1′-메톡시-1′-페닐-메틸렌디옥시)-16β-메틸-9β, 11β-옥시도-프레그나-1,4-디엔-3,20-디온(융점 : 148-150℃) 50mg의 혼합물에 트리메틸실릴 클로라이드 0.05ml를 가하였다. 이 혼합물을 실온에서 1.5시간 동안 방치한 후 진공 증발시켜 얻어진 고체를 아세톤-헥산-이소프로필에테르로부터 결정시킨 결과 순수한 생성물 42mg이 얻어졌다. 융점 : 145-149℃

[실시예 29]

[6α, 9α-디플루오로-프레드니솔론 17-프로피오네이트 21-클로라이드(21-클로로-6α, 9α-디플루오로-11β-하이드록시-17α-프로피오닐옥시-프레그나-1,4-디엔-3,20-디온)의 제조]

디메틸포름아미드-클로로포름(1:1) 1.25ml 중의 6α, 9α-디플루오로-17α, 21-(1′-에틸-1′-메톡시-메틸렌디옥시)-11β-하이드록시-프레그나-1,4-디엔-3,20-디온(융점 : 187-189℃) 50mg의 용액에 트리메틸실릴 클로라이드 0.025ml를 가하였다. 이 용액을 실온에서 1.5시간 동안 방치한 후 진공 증발시켜 얻어진 조잡한 생성물을 아세톤-에테르로부터 재결정시킨 결과 순수한 생성물 44mg이 얻어졌다. 융점 : 227-229℃

[실시예 30]

[9α, 21-디클로로-11β-하이드록시-16β-메틸-17α-프로피오닐옥시-프레그나-1,4-디엔-3,20-디온의 제조]

디메틸포름아미드-디옥산(3:1) 1.5ml에 용해시킨 9α-클로로-17α,21-(1′-에틸-1′-메톡시-메틸렌디옥시)-11β-하이드록시-16β-메틸-프레그나-1,4-디엔-3,20-디온)(융점 : 174-178℃) 25mg의-혼합물을 실시예 26의 방법에 따라 처리하여, 얻어진 조잡한 생성물을 에틸아세테이트-헥산으로부터 재결정시킨 결과 순수한 생성물 22mg인 얻어졌다. 융점 : 203-205℃

[실시예 31]

[17α-아세톡시-9α,21-디클로로-11β-하이드록시-16β-메틸-프레그나-1,4-디엔-3,20-디온의-제조]

헥사메틸포스포르 트리아미드 (hexamethylphosphoric triamide; HMPA)-사염화탄소(1:5) 1.5ml중의 9α-클로로-11β-하이드록시-16β-메틸-17,21-(1′-메틸-1′-메톡시-메틸렌디옥시)-프레그나-1,4-디엔-3,20-디온(융점 : 165-168℃) 25mg의 혼합물에 트리메틸실릴 클로라이드 0.03ml를 가하였다. 이 반응 혼합물을 실온에서 1.8시간동안 방치한 후 진공 증발시켜 얻어진 고체를 아세톤-헥산으로 부터 재결정시킨 결과 순수한 생성물 22mg이 얻어졌다. 융점 : 218-235℃(분해)

[실시예 32]

[21-클로로-9α-플루오로-11β-하이드록시-17α-발레로일옥시-4-프레그넨-3,20-디온의 제조]

디메틸포름아미드-N-메틸피롤리돈(1:1) 5ml중의 9α-플루오로-17α, 21-(1′-부틸-1′-메톡시-메틸렌-디옥시)-11β-하이드록시-4-프레그넨-3,20-디엔(융점 : 172-175℃) 100mg의 혼합물에 트리메틸실릴 클로라이드 0.1ml를 가하였다. 실온에서 1.5시간동안 방치시킨 후, 진공 증발시켜 얻어진 잔사를 실리카겔을 사용하여 컬럼크로마토그래피 분리하고 아세톤-헥산으로부터 재결정시킨 결과 순수한 생성물 88mg이 얻어졌다. 융점 : 210-212℃

[실시예 33]

[16α,17α-디아세톡시-21-클로로-9α-플루오로-11β-하이드록시-프리그나-1,4-디엔-3,20-디온의 제조]

디메틸포름아미드 1.7ml중의 16α-아세톡시-9α-플루오로-17α,21-(1′-에톡시-1′-메틸-메틸렌디옥시)-11β-하이드록시-프레그나-1,4-디엔-3,20-디온(융점 : 193-195℃) 30mg의 혼합물에 트리메틸실릴 클로라이드 0.03ml를 가하였다. 이 혼합물을 실온에서 1.5시간 방치한 후 진공 증발시켜 얻어진 고체를 메탄올-클로로포름으로부터 재결정시킨 결과 순수한 생성물 27mg이 얻어졌다. 융점 : 297-299℃

[실시예 34]

[17α-아세톡시-21-클로로-3α-플루오로-11β-하이드록시-16α-메톡시-4-프레그넨-3,20-디온의 제조]

헥사메틸포스포르 트리아미드-메틸렌클로라이드(2:1) 0.6ml에 용해시킨 9α-플루오로-17α,21-(1′-에톡시-1′-메틸-메틸렌디옥시)-11β-하이드록시-16α-메톡시-4-프레그넨-3,20-디온 12mg의 용액에 트리메틸실릴 클로라이드 0.012ml를 가하고, 이 혼합물을 실온에서 1.8시간 동안 방치한 후 진공 증발시켜 얻어진 조잡한 생성물을 박층 크로마토그래피에 의해 예비 분리하여 아세톤-헥산으로부터 재결정시킨 결과 순수한 생성물 8mg이 얻어졌다. 융점 : 243-245℃

[실시예 35]

[16α-아세톡시-21-클로로-9α-플루오로-11β-하이드록시-17α-프로피오닐옥시-프레그나-1, 4-디엔-3,20-디온의 제조]

상기 실시예 34에 기술된 방법에 따라 디메틸포름아미드 0.5ml중의 16α-아세톡시-9α-플루오로-17α, 21-(1′-에톡시-1′-에틸-메틸렌디옥시)-11β-하이드록시-프레그나-1,4-디엔-3,20-디온(융점 : 183-187℃) 15mg의 용액에 트리메틸실릴 클로라이드 0.015ml를 가하고, 이 혼합물을 처리한 결과 소기의 화합물 12mg이 얻어졌다. 융점 : 283-285℃

[실시예 36]

실시예 2의 방법에서 용매로서 이메틸포름아미드 대신에 디메틸포름아미드-벤젠(1:2)(10ml)을 사용하고 혼합물을 8분간 환류시켰을 때 순수한 생성물 155mg이 얻어졌다.

[실시예 37]

실시예 2의 방법에서 반응 시약으로서 트리메틸실릴 클로라이드 대신에 트리메틸실릴 클로라이드를 사용했을 때 순수한 생성물 192mg이 얻어졌다.

[실시예 38]

실시예 2에서 출발물질 50mg과 디메틸포름아미드 2.5ml를 사용하고 반응 시약으로서 트리메틸실릴 클로라이드 대신에 클로로메틸 디메틸실릴 클로라이드 0.08ml를 사용했을 때 소기의 생성물 43mg이 얻어졌다.

[실시예 39]

실시예 2의 방법에서 디메틸포름아미드 3ml중의 출발물질 50mg의 용액에 디메틸실릴 디클로라이드 0.06ml를 가하였다. 이 혼합물을 10℃에서 80분간 방치하여 빙수에 주입한후 클로로포름으로 추출하여 추출물을 물로 세척하고 황산나트륨상에서 건조한 다음에 진공 증발시켜 얻어진 결정성 잔사를 아세톤으로부터 재결정시킨 결과 순수한 생성물 38mg이 얻어졌다.

[실시예 40]

실시예 2의 방법에서 DMF-CHCl₃(1:1) 3ml에 용해시킨 출발물질 50mg의 용액을 5-10℃에서 70분간 냉각하여 빙수에 주입하였다. 이 혼합물을 클로로포름으로 추출, 추출물을 물호 세척하여 황산나트륨상에서 건조한 후 진공 증발시켜 얻어진 조잡한 생성물을 아세톤으로부터 재결정시킨 결과 순수한 생성물 32mg이 얻어졌다.

[실시예 41]

실시예 3의 방법에서 디메틸포름아미드-디메틸설폭사이드(1:1) 5ml중의 출발물질 100mg의 용액에 브로모메틸디메틸실릴 클로라이드 0.13ml를 가하였다. 이 혼합물을 실온에서 3시간동안 방치한 후 진공 증발시켜 얻어진 조잡한 생성물을 아세톤-헥산으로부터 재결정시킨 결과 순수한 생성물 90mg이 얻어졌다.

[실시예 42]

실시예 3의 방법에서 디메틸포름아미드-클로로포름(1:1) 2.5ml중의 출발물질 50mg의 용액에 디페닐실릴 디클로라이드 0.06ml를 가하였다. 이 혼합물을 10℃로 냉각시켜 10℃에서 3시간동안 방치한 다음, 반응 혼합물을 빙수에 주입하고 클로로포름으로 추출하였다. 추출물을 물로 세척하여 황산나트륨 상에서 건조한 후 진공 증발시켜 얻어진 조잡한 생성물을 아세톤-헥산으로부터 재결정시킨 결과 순수한 생성물 42mg이 얻어졌다.

[실시예 43]

실시예 9의 방법에서 용매로서 트리메틸실릴 클로라이드 대신에 트리이소프로필실릴 클로라이드를 사용했을 때 소기의 생성물 44mg이 얻어졌다.

[실시예 44]

실시예 9의 방법에서 반응 시약으로서 트리메틸실릴 클로라이드 대신에 트리에틸실릴 클로라이드를 사용했을 때 소기의 생성물 42mg이 얻어졌다.

[실시예 45]

실시예 11의 방법에서 반응 시약으로서 트리메틸실릴 클로라이드 대신에 디메틸비닐실릴 클로라이드를 사용했을 때 순수한 화합물 21mg이 얻어졌다.

[실시예 46]

실시예 14의 방법에 따라 출발물질 60ml, 디메틸포름아미드 3.0ml 및 트리에틸실릴 클로라이드 0.08ml의 혼합물을 실온에서 110분간 방치한 후 실시예 14의 방법으로 반응 혼합물을 처리한 결과 순수한 생성물 55mg이 얻어졌다.

[실시예 47]

실시예 14의 방법에 따라 반응시약으로서 트리메틸실릴 클로라이드 대신에 트리이소프로필 클로라이드를 사용했을 때 생성물 202mg이 얻어졌다.

[실시예 48]

실시예 14의 방법에 따라 출발물질 30mg, 디메틸설폭사이드 1.0ml 및 디메틸실릴 디클로라이드 0.05ml 로부터 조제된 혼합물을 8-10℃에서 100분간 방치한 후 빙수에 주입하여 클로로포름으로 추출하였다. 추출물을 물로 세척하여 황산나트륨상에서 건조, 진공증발시켜 얻어진 잔사를 아세톤-헥산으로부터 재결정시킨 결과 순수한 생성물 25mg이 얻어졌다.

[실시예 49]

실시예 15의 방법에 따라 반응시약으로서 트리메틸실릴 클로라이드 대신에 트리에틸실릴 클로라이드를 사용했을 때 생성물 26mg이 얻어졌다.

[실시예 50]

실시예 15의 방법에 따라 반응 시약으로서 트리메틸실릴 클로라이드 대신에 디메틸비닐실릴 클로라이드를 사용했을 때 생성물 24mg이 얻어졌다.

[실시예 51]

실시예 17의 방법에 따라 반응 시약으로서 트리메틸 실릴클로라이드 대신에 트리이소프로필실릴 클로라이드를 사용했을 때 생성물 91mg이 얻어졌다.

[실시예 52]

실시예 17의 방법에 따라 반응시약으로서 트리메틸실릴 클로라이드 대신에 트리에틸실릴 클로라이드를 사용했을 때 생성물 93mg이 얻어졌다.

[실시예 53]

실시예 19의 방법에 따라 반응 시약으로서 디메틸포름아미드와 트리메틸실릴 클로라이드 대신에 디메틸포름아미드 디메틸설폭사이드(1:1) 및 트리이소프로필실릴 클로라이드를 각각 사용하여 처리한 결과 소기의 화합물 42mg이 얻어졌다.

[실시예 54]

실시예 21의 방법에 따라 반응시약으로서 트리메틸실릴 클로라이드 대신에 디에틸실릴 디클로라이드를 사용하여 처리한 결과 생성물 21mg이 얻어졌다.

[실시예 55]

[베타메타존 17-아세테이트 21-브로마이드(17α-아세톡시-21-브로모-9α-플루오로-11β-하이드록시-16β-메틸-프레그나-1,4-디엔-3,20-디온)의 제조]

디메틸포름아미드 0.7ml중의 베타메타존 17,21-메틸오르토 아세테이트(융점 : 156-157℃) 25mg의 혼합물에 트리메틸실릴 브로마이드 0.08ml를 가하였다. 이 혼합물을 실온에서 100분간 방치한 후 빙수에 주입하여 클로로포름으로 추출하고, 추출물을 중탄산나트륨 수용액 및 물로 세척하여 황산나트륨상에서 건조, 진공 증발시켜 얻어진 조잡한 생성물을 에틸아세테이트-헥산으로부터 재결정시킨 결과 순수한 생성물 22mg이 얻어졌다. 융점 : 209-212℃

[실시예 56]

[베타메타존 17-프로피오네이트, 21-브로마이드(21-브로모-9α-플루오로-11β-하이드록시-16β-메틸-17α-프로피오닐옥시-프레그나-1,4-디엔-3,20-디온)의 제조]

(가) 베타메타존 17,21-에틸 오르토프로피오네이트(융점 : 208-211℃) 50mg, 디메틸포름아미드 1.5ml 및 트리메틸실릴 브로마이드 0.15ml의 혼합물을 실온에서 2시간동안 방치한 후 실시예 55의 방법에 따라 처리하여 얻어진 조잡한 생성물을 아세톤-헥산으로부터 재결정시킨 결과 순수한 생성물 44mg이 얻어졌다. 융점 : 203-205℃

(나) 상기 방법(가)에서, 디메틸포름아미드-디메틸설폭사이드-클로로포름(2:2:1) 1ml에 용해시킨 출발물질 25mg을 트리페닐실릴 브로마이드 0.08ml로 처리했을 때 순수한 생성물 21mg이 얻어졌다.

[실시예 57]

[베타메타존 17-부티레이트, 21-브로마이드(21-브로모-17α-부티릴옥시-9α-플루오로-11β-하이드록시-16β-메틸-프레그나-1,4-디엔-3,20-디온)의 제조]

실시예 55의 방법에 따라 디메틸포름아미드 0.9ml에 용해시킨 베타메터존 17,21-메틸 오르토부티레이트(융점 : 148℃) 25mg의 용액을 처리하여 생성된 조잡한 생성물을 에틸아세테이트-헥산으로부터 재결정시킨 결과 순수한 생성물 21mg이 얻어졌다. 융점 : 183-185℃

[실시예 58]

[덱사메타존 17-프로피오네이트 21-브로마이드(21-브로모-9α-플루오로-11β-하이드록시-16α-메틸-17α-프로피오닐옥시-프레그나-1,4-디엔-3,20-디온)의 제조]

(가) 덱사메타존 17,21-에틸 오르토프로피오네이트(융점 : 180-184℃) 25mg, 디메틸포름아미드 0.9ml 및 트리메틸실릴 브로마이드 0.08ml으로부터 조제된 혼합물을 실시예 55의 방법에 따라 처리하여 얻어진 조잡한 생성물을 재결정시킨 결과 순수한 생성물 23mg이 얻어졌다. 융점 : 224-226℃

(나) 상기 방법(가)에서 반응 시약으로서 트리메틸실릴 브로마이드 대신에 트리페닐실릴 브로마이드를 사용하여 얻어진 조잡한 생성물을 박층 크로마토그레피에 의하여 정제한 결과 소기의 화합물 20mg이 얻어졌다. 융점 : 223-226℃ (분해)

[실시예 59]

[덱사메타존 17-부티레이트 21-브로마이드(21-브로모-17α-부티릴옥시-9α-플루오로-11β-하이드록시-16α-메틸-프레그나-1,4-디엔-3,20-디온)의 제조]

덱사메타존 17,21-메틸 오르토부티레이트(융점 : 166-169℃) 25mg, 디메틸포름아미드 1ml, 및 트리메틸실릴 브로마이드 0.08ml로부터 조제한 혼합물을 실시예 55의 방법에 따라 처리하여 얻어진 조잡한 생성물을 아세톤-헥산으로부터 재결정시킨 결과 순수한 생성물 21mg이 얻어졌다. 융점 : 221-224℃ (분해)

[실시예 60]

[베타메타존 17-프로피오네이트 21-아이오다이드(9α-플루오로-11β-하이드록시-21-요오도-16β-메틸-17α-프로피오닐옥시-프레그나-1,4-디엔-3,20-디온)의 제조]

디메틸포름아미드 1ml중의 베타메타존 17,21-에틸 오르토프로피오네이트(융점 : 208-211℃) 25mg의 용액에 트리메틸실릴 아이오다이드 0.08ml를 가하였다. 이 용액을 실온에서 120분간 방치한후 빙수에 주입하여 클로로포름으로 추출하였다. 추출물을 중탄산나트륨 수용액과 물로 세척하여 황산나트륨 상에서 진공 증발시켜 얻어진 조잡한 생성물을 에틸아세테이트-헥산으로부터 재결정시킨 결과 순수한 생성물 21mg이 얻어졌다. 융점 : 167-169℃ (분해)

[실시예 61]

[베타메타존 17-부티레이트 21-아이오다이드(17α-부티릴옥시-9α-플루오로-11β-하이드록시-21-요오도-16β-메틸-프레그라-1,4-디엔-3,20-디온)의 제조]

디메틸포름아미드 1ml에 용해시킨 베타메타존 17,21-메틸 오르토부티레이트(융점 : 148℃) 25mg의 용액에 트리메틸실릴 아이오다이드 0.08ml를 가하였다. 이 반응혼합물을 실시예 60에 기술된 방법에 따라 처리한 결과 순수한 생성물 22mg이 얻어졌다. 융점 : 161-163°

[실시예 62]

[덱사메타존 17-프로피오네이트 21-아이오다이드(9α-플루오로-11β-하이드록시-21-요오도-16α-메틸-17α-프로피오닐옥시-프레그나-1,4-디엔-3,20-디온)의 제조]

덱사메타존 17,21-에틸 오르토프로피오네이트(융점 : 219-221℃) 25mg, 디메틸포름아미드 1ml 및 트리메틸실릴 아이오다이드 0.08ml로부터 조제된 혼합물을 실시예 60의 방법에 따라 처리하여 얻어진 조잡한 생성물을 아세톤-헥산으로부터 재결정시킨 결과 순수한 생성물 23mg이 얻어졌다. 융점 :212-223℃ (분해)

[실시예 63]

[베타메타존 17-프로피오네이트 21-플루오라이드(9α,21-디플루오로-11β-하이드록시-16β-메틸-17α-프로피오닐옥시-프레그나-1,4-디엔-3,20-디온)의 제조]

디메틸포름아미드 1ml중의 베타메타존 17,21-에틸 오르토프로피오네이트(융점 : 208-211℃) 25mg의 용액에 트리메틸실릴 플루오로라이드 0.1ml를 가하였다. 실온에서 2시간동안 방치한후 이 혼합물을 빙수에 주입하여 황산나트륨상에서 건조시킨 후 진공 증발시켜 얻어진 조잡한 생성물을 아세톤-헥산으로부터 재결정 시킨 결과 순수한 생성물 21mg이 얻어졌다. 융점 : 221-224℃

[실시예 64]

[베타메타존 17-부티레이트 21-플루오라이드(17α-부티릴옥시-9α,21-디플루오로-11β-하이드록시-16β-메틸-프레그나-1,4-디엔-3,20-디온)의 제조]

디메틸포름아미드 1ml중의 베타메타존 17,21-메틸 오르토부티레이트(융점 : 148℃) 25mg의 용액에 트리메틸실릴 플루오라이드 0.1ml를 가하였다. 이 혼합물을 실시예 63에 기술된 방법에 따라 처리한 결과 순수한 생성물 20mg이 얻어졌다. 융점 : 246-248℃

[실시예 65]

[베타메타존 17-아세테이트, 21-플루오라이드(17α-아세톡시-9α,21-디플루오로-11β-하이드록시-16β-메틸-프레그나-1,4-디엔-3,20-디온)의 제조]

베타메타존 17,21-에틸 오르토아세테이트(융점 : 156-157℃) 25mg, 디메틸포름아미드 1.0ml 및 트리메틸실릴 플루오라이드 0.1ml의 혼합물을 실시예 63의 방법에 따라 처리하여 얻어진 조잡한 생성물을 에틸아세테이트-헥산으로부터 재결정시킨 결과 순수한 생성물 22mg이 얻어졌다. 융점 : 248-251℃

[실시예 66]

[덱사메타존 17-프로피오네이트 21-플루오라이드(9α,21-디플루오로-11β-하이드록시-16α-메틸-17α-프로피오닐옥시-프레그나-1,4-디엔-3,20-디온)의 제조]

덱사메타존 17,21-에틸 오르토프로피오네이트(융점 : 219-221℃) 25mg, 디메틸포름아미드 1ml 및 트리메틸실릴 플루오라이드 0.1ml의 혼합물을 실시예 63의 방법에 따라 처리하여 얻어진 조잡한 생성물을 아세톤-헥산으로부터 재결정시킨 결과 순수한 생성물 21mg이 얻어졌다. 융점 : 218-222℃

[실시예 67]

[하이드로코티손 17-아세테이트 21-클로라이드(17α-아세톡시-21-클로로-4-프레그넨-11β-올-3,20-디온)의 제조]

디메틸포름아미드(5mg)에 용해시킨 하이드로코티손 17,21-메틸 오르토아세테이트(17α,21-(1′-메톡시-1′-메틸-메틸렌디옥시)-4-프레그넨-11β-올-3,20-디온) (300mg, 융점 : 222-224℃)의 용액에 아세틸 클로라이드(0.5ml)를 가하였다. 이 반응혼합물을 실온에서 1시간동안 방치한 후 진공 농축시켜 얻어진 잔사에 아세톤-헥산-이소프로필에테르의 혼합액을 가하여 조잡한 결정을 얻고, 이 조잡한 결정을 동일한 용매로부터 재결정시킨 결과 순수한 결정 275mg이 얻어졌다. 융점 : 253-254℃

[실시예 68]

[하이드로코티손 17-프로피오네이트 21-클로라이드(21-클로로-17α-프로피오닐옥시-4-프레그넨-11β-올-3,20-디온)의 제조]

디메틸포름아미드(2ml)에 용해시킨 하이드로코티손 17,21-에틸 오르토프로피오네이트(17α,21-(1′-에톡시-1′-에틸-메틸렌디옥시)-4-프레그넨-11β-올-3,20-디온(120mg, 융점 : 182.5-183.5℃)의 용액에 프로피오닐 클로라이드(0.2ml)를 가하였다. 이 반응혼합물을 실온에서 1시간동안 방치한 후 진공농축시켜 얻어진 조잡한 생성물을 아세톤-헥산으로부터 재결정시킨 결과 순수한 생성물 113mg이 얻어졌다. 융점 : 225-227℃

[실시예 69]

[하이드로코티손 17-부티레이트 21-클로라이드(17α-부티릴옥시-21-클로로-4-프레그넨-11β-올-3,20-디온)의 제조]

디메틸포름아미드(2.5ml)에 용해시킨 하이드로코티손 17,21-메틸 오르토부티레이드(17α,21-(1′-메톡시-1′-프로필-메틸렌디옥시)-4-프레그넨-11β-올-3,20-디온) (140mg, 융점 : 185.5-187.5℃)의 용액에 아세틸 클로라이드(0.25ml)를 가하고, 이 반응혼합물을 실온에서 1시간동안 방치한후 진공 농축시켜 얻어진 조잡한 생성물을 아세톤-헥산으로부터 재결정시킨 결과 순수한 생성물 140mg이 얻어졌다. 융점 : 193-196℃

[실시예 70]

[하이드로코티손 17-발레레이트 21-클로라이드(17α-발레릴옥시-21-클로로-4-프레그넨-11β-올-3,20-디온)의 제조]

디메틸포름아미드(1ml)에 용해시킨 하이드로코티손 17,21-메틸 오르토발레레이트(17α,21-(1′-메톡시-1′-부틸-메틸렌디옥시)-4-프레그넨-11β-올-3,20-디온) (60mg, 융점 : 163-165℃)의 용액에 이소부티릴 클로라이드(0.1ml)를 가하였다. 이 반응혼합물을 실온에서 50분간 방치한 후 진공 증발시켜 얻어진 조잡한 생성물을 아세톤-헥산-이소프로필 에테르로부터 재결정시킨 결과 순수한 생성물 55mg이 얻어졌다. 융점 : 154-156℃

[실시예 71]

[하이드코티손 17-카프로에이트 21-클로라이드(17α-카프로일옥시-21-클로로-4-프레그넨-11β-올-3,20-디온)의 제조]

디메틸포름아미드(1.5ml)에 용해시킨 하이드로코티손 17,21-메틸 오르토카프로에이트(17α,21-(1′-메톡시-1′-펜틸-메틸렌디옥시)-4-프레그넨-11β-올-3,20-디온(90mg, 융점 : 119-120℃)의 용액에 카프로일 클로라이드(0.15ml)를 가하였다. 이 반응혼합물을 실온에서 1시간동안 방치한 후 진공 증발시켜 얻어진 조잡한 생성물을 아세톤-헥산-이소프로필 에테르로부터 재결정시킨 결과 순수한 생성물 82mg이 얻어졌다. 융점 : 163-167℃

[실시예 72]

[하이드로코티손 17-벤조에이트 21-클로라이드(17α-벤조일옥시-21-클로로-4-프레그넨-11β-올-3,20-디온)의 제조]

디메틸포름아미드 1.2ml에 용해시킨 하이드로코티손 17,21-메틸오르토벤조에이트(17α,21-(1′-메톡시-1′-페닐-메틸렌디옥시)-4-프레그넨-11β-올-3,20-디온) (융점 : 208-210℃) 60mg의 용액에 아세틸 클로라이드 0.1ml를 가하였다. 반응혼합물을 실온에서 70분간 방치한 진공 증발하여 얻은 생성물을 아세톤-헥산으로부터 재결정하여 순수한 생성물 54.5mg을 얻었다. 융점 : 226-228℃

[실시예 73]

[하이드로코티손 17-사이클로펜탄카르복실레이트 21-클로라이드(17α-사이클로펜탄카르보닐옥시-21-클로로-프레그넨-11β-올-3,20-디온)의 제조]

디메틸포름아미드(1.8ml)에 용해시킨 하이드로코티손 17,21-메틸 오르토사이클로펜탄카르복실레이트(17α,21-(1′-사이클로펜틸-1′-메톡시-메틸렌디옥시)-4-프레그넨-11β-올-3,20-디온) (융점 : 197-201℃) 90mg의 용액에 카프로일 클로라이드(0.15ml)를 가하였다. 이 반응혼합물을 실온에서 70분간 방치한 후 진공 증발시켜 얻어진 조잡한 생성물을 아세톤-헥산-이소프로필 에테르로부터 재결정시킨 결과 순수한 생성물 80mg이 얻어졌다. 융점 : 230-233℃

[실시예 74]

실시예 68에 기술된 방법에 따라 프로피오닐 클로라이드와 디메틸포름아미드 대신에 벤조일 클로라이드와 디메틸포름아미드-디메틸설폭사이드(1 : 1)를 각각 사용하여 처리한 반응혼합물을 실온에서 80분간 방치한 결과 순수한 생성물 112mg이 얻어졌다.

[실시예 75]

실시예 68에 기술된 방법에 따라 프로피오닐 클로라이드와 디메틸포름아미드 대신에 아세틸클로라이드와 디메틸설폭사이드를 각각 사용하고, 반응혼합물을 실온에서 60분간 방치한 결과 순수한 생성물 114mg이 얻어졌다.

[실시예 76]

실시예 68의 방법에 따라 프로피오닐 클로라이드 대신에 페녹시아세틸 클로라이드를 사용하여 처리한 결과 순수한 생성물 112mg이 얻어졌다.

[실시예 77]

실시예 68의 방법에 따라 프로피오닐 클로라이드와 디메틸포름아미드 대신에 아세틸 클로라이드와 디메틸포름아미드-디클로로메탄(1:1)을 각각 사용하여 처리한 결과 순수한 생성물 114mg이 얻어졌다.

[실시예 78]

실시예 68의 방법에 따라 프로피오닐 클로라이드와 디메틸포름아미드 대신에 2-페녹시프로피오닐 클로라이드와 디메틸포름아미드-N-메틸피롤리딘(1:1)을 각각 사용하여 처리한 결과 순수한 생성물 112mg이 얻어졌다.

[실시예 79]

실시예 68의 방법에 따라 프로피오닐 클로라이드와 디메틸포름아미드 대신에 P-메틸벤조일 클로라이드와 헥사메틸포스포르아미드-클로로포름(1:1)을 각각 사용하여 처리한 결과 순수한 생성물 112mg이 얻어졌다.

[실시예 80]

실시예 68의 방법에 따라 반응 시약으로서 프로피오닐 클로라이드 대신에 쿠말릴 클로라이드 60mg, 용매로서 3ml의 DMF를 사용하여 이를 처리하여 얻어진 조잡한 생성물을 박층 크로마토그래피에 의해 예비 분리한후 아세톤-헥산으로 부터 재결정시킨 결과 순수한 생성물 110mg이 얻어졌다.

[실시예 81]

실시예 68의 방법에 따라 프로피오닐 클로라이드 대신에 페닐아세틸 클로라이드(60mg)를 사용하여 처리한 결과 순수한 생성물 112mg이 얻어졌다.

[실시예 82]

실시예 68의 방법에 따라 프로피오닐 클로라이드와 디메틸포름아미드 대신에 브로모아세틸 클로라이드(45mg)와 디메틸포름아미드-헥사메틸포스포르아미드-카본테트라클로라이드(2:2:1) (1.5ml)를 각각 사용하여 처리한 결과 출발물질(60mg)로 부터 순수한 생성물 56mg이 얻어졌다.

[실시예 83]

실시예 68의 방법에 따라 프로피오닐 클로라이드와 디메틸포름아미드 대신에 사이클로헥산카르보닐 클로라이드(0.1ml)와 디메틸포름아미드-디메틸설폭사이드-클로로포름(2:2:1)(1.5ml)를 각각 사용하여 처리한 결과 출발물질(60mg)로 부터 순수한 생성물 57mg이 얻어졌다.

[실시예 84]

실시예 69의 방법에 따라 아세틸 클로라이드 대신에 클로로아세틸 클로라이드(0.22ml)를 사용하여 처리한 결과 출발물질(120mg)과 디메틸포름아미드(2.2ml)로 부터 순수한 생성물 112mg이 얻어졌다.

[실시예 85]

실시예 84의 방법에 따라 아세틸 클로라이드 대신에 디클로로 아세틸클로라이드(100mg)를 사용하여 처리한 결과 순수한 생성물 113mg이 얻어졌다.

[실시예 86]

실시예 69의 방법에 따라 반응 시약으로서 아세틸 클로라이드 대신에 크로토닐 클로라이드(48mg)를 사용하고 용매로서 디메틸포름아미드 대신에 디메틸 설폭사이드(0.3ml)와 출발물질(60mg)를 사용하여 처리해서 얻어진 조잡한 생성물을 박층 크로마토그래피에 의해 예비 분리한 후 아세톤-헥산으로 부터 재결정시킨 결과 순수한 생성물 50mg이 얻어졌다.

[실시예 87]

실시예 86의 방법에 따라 크로토닐클로라이드 대신에 신나모일클로라이드를 사용하여 처리한 결과 순수한 생성물 51mg이 얻어졌다.

[실시예 88]

실시예 69의 방법에 따라 디메틸 설폭사이드-헥사메틸포스포르아미드-디클로로메탄(2:2:1)(2ml)에 용해시킨 출발물질(90mg)의 용액에 나프토일 클로라이드(10mg)를 가하였다. 이 반응 혼합물을 실온에서 75분동안 방치하여 박층 크로마토그래피 플레이트(실리카겔)에 직접 흡착시킨 후 반응 혼합물을 박층 크로마토그래피에 의해 예비분리하여 얻어진 조잡한 생성물을 아세톤-헥산으로 부터 재결정시킨 결과 순수한 생성물 78mg이 얻어졌다.

[실시예 89]

실시예 88의 방법에 따라 N-메틸피롤리돈-디클로로메탄(5:1)(1ml)에 용해시킨 출발물질(30mg)의 용액에 아세틸클로라이드(29mg)를 가하고, 이 반응 혼합물을 실온에서 55분간 방치한 후, 처리한 결과 순수한 생성물 27mg이 얻어졌다.

[실시예 90]

실시에 70의 방법에 따라 디메틸포름아미드와 이소부티릴 클로라이드 대신에 디메틸설폭사이드(1.2ml)와 피발로일 클로라이드를 각각 사용한 결과 순수한 생성물 56mg이 얻어졌다.

[실시예 91]

실시예 70의 방법에 따라 이소부티릴 클로라이드 대신에 n-운데카노일 클로라이드(0.06ml)를 사용하고, 출발물질(30mg)과 디메틸포름아미드(0.6ml)를 사용하여 반응 혼합물을 실온에서 80분간 방치한 후 박층 크로마토그래피의 예비 분리에 의하여 얻어진 조잡한 생성물을 아세톤-헥산-이소프로필 에테르로 부터 재결정시킨 결과 순수한 생성물 26mg이 얻어졌다.

[실시예 92]

실시예 72의 방법에 따라 디메틸포름아미드-디메틸설폭사이드(1:1)(0.6ml)에 용해시킨 출발물질 (30mg)의 용액에 운데카노일클로라이드(0.08ml)를 가하였다. 이 반응 혼합물을 실온에서 90분간 방치한 후 박층 크로마토그래피에 의하여 예비 분리해서 얻어진 조잡한 생성물을 실시예 72와 유사한 방법으로 처리한 결과 순수한 생성물 26mg이 얻어졌다.

[실시예 93]

실시예 92의 방법에 따라 디메틸포름아미드-디메틸설폭사이드(1:1)와 n-운데카노일 클로라이드 대신에 디메틸포름아미드-클로로포름(3:1)(0.6ml)과 n-옥타노일 클로라이드(0.07ml)를 각각 사용한 결과 순수한 생성물 26.5mg이 얻어졌다.

[실시예 94]

실시예 93의 방법에 따라 n-옥타노일 클로라이드 대신에 O-메틸벤조일 클로라이드를 사용한 결과 순수한 생성물 24.5mg이 얻어졌다.

[실시예 95]

[프레드니솔론 17-아세테이트 21-클로라이드(17α-아세톡시-21-클로로-프레그나-1,4-디엔-11β-하이드록시-3,20-디온)의 제조]

디메틸포름아미드(1.2ml)에 용해시킨 프레드니솔론 17,21-메틸 오르토아세테이트(17α,21-(1′-메톡시-1′-메틸-메틸렌디옥시)-프레그나-1,4-디엔-11β-하이드록시-3,20-디온) (60mg, 융점 : 185-188℃)의 용액에 아세틸 클로라이드(0.12ml)를 가하였다. 이 반응 혼합물을 실온에서 60분간 방치한 후 진공 농축시켜 얻어진 조잡한 생성물을 아세톤으로 부터 재결정시킨 결과 순수한 생성물 57mg이 얻어졌다.

[실시예 96]

[프레드니솔론 17-프로피오네이트 21-클로라이드(21-클로로-17α-프로피오닐옥시-프레그나-1,4-디엔-11β-하이드록시-3,20-디온의 제조]

실시예 95의 방법에 따라 프레드니솔론 17,21-에틸오르토프로피오네이트(17α,21(1′-에톡시-1′에틸-메틸렌디옥시)-프레그나-1,4-디엔-11β-하이드록시-3,20-디온)(60mg, 융점 : 180-184℃)을 사용하여 처리한 결과 순수한 생성물 5mg이 얻어졌다.

[실시예 97]

[프레드니솔론-17-부티레이트-21-클로라이드(17α-부티릴옥시-21-클로로-프레그나-1,4-디엔-11β-하이드록시-3,20-디온)의 제조]

디메틸설폭사이드(1.2ml)에 용해시킨 프레드니솔론 17,21-메틸 오르토부티레이트(17α, 21-(1′-메톡시-1′-프로필-메틸렌디옥시)-프레그나-1,4-디엔-11β-하이드록시-3,20-디온)(63mg, 융점 : 165-168℃)의 용액에 m-메틸-벤조일 클로라이드(0.1ml)를 가하였다. 이 반응 혼합물을 실온에서 60분간 방치한 후 박층 크로마토그래피에 의해 예비 분리하여 얻어진 조잡한 생성물을 아세톤-헥산으로부터 재결정시킨 결과 순수한 생성물 55mg이 얻어졌다. 융점 198-200℃

[실시예 98]

[프레드니솔론 17-발레레이트 21-클로라이드(21-클로로-17α-발레릴옥시-프레그나-1,4-디엔-11β-하이드록시-3,20-디온)의 제조]

N-메틸 피롤리돈-디메틸포름아미드-카본테트라클로라이드(2:2:1)(0.08ml)에 용해시킨 프레드니솔론 17,21-메틸 오르토발레레이트(17α,21-(1′-부틸-1′-메톡시-메틸렌디옥시)-프레그나-1,4-디엔-11β-하이드록시-3,20-디온) (30mg, 융점 : 157-159℃)의 용액에 m-클로로벤조일 클로라이드(30mg)를 가하였다. 이 반응혼합물을 실온에서 80분간 방치한 후 박층 크로마토그래피에 의해 예비분리하여 얻어진 조잡한 생성물을 아세톤-헥산-이소프로필 에테르로부터 재결정시킨 결과 순수한 생성물 25mg이 얻어졌다. 융점 : 191-193℃

[실시예 99]

[프레드니솔론-17-카프로에이트-21-클로라이드(17α-카프로일옥시-21-클로로-프레그나-1,4-디엔-11β-하이드록시-3,20-디온)의 제조]

(가) 헥사메틸포스포르아미드-디클로로메탄(3:1)에 용해시킨 프레드니솔론 17,21-메틸 오르토카프로에이트(17α,21-(1′-메톡시-1′-펜틸-메틸렌디옥시)-프레그나-1,4-디엔-11β-하이드록시-3,20-디온) (60mg, 융점 : 137-141℃)의 용액에 아세틸 클로라이드(0.1ml)를 가하였다. 이반응 혼합물을 실온에서 60분간 방치한 후 빙수에 주입하여 클로로포름으로 추출하고, 추출물을 2% 중탄산 나트륨 용액으로 세척한 후 물로 충분히 세척하여 황산나트륨 상에서 건조시키고 진공 농축하여 얻어진 생성물을 아세톤-헥산-이소프로필 에테르로부터 재결정시킨 결과 순수한 생성물 52mg이 얻어졌다. 융점 : 199-201℃

(나) 상기(가)의 방법에 따라 헥사메틸포스포르아미드-디클로로메탄(3:1)과 아세틸 클로라이드 대신에 디메틸포름아미드와 발레릴 클로라이드를 각각 사용한 결과 순수한 생성물 54mg이 얻어졌다.

(다) 상기(가)의 방법에 따라 헥사메틸포스포르아미드-디클로로메탄(3:1)과 아세틸 클로라이드 대신에 디메틸포름아미드와 이소발레릴클로라이드를 각각 사용한 결과 순수한 생성물 53mg이 얻어졌다.

(라) 상기(가)의 방법에 따라 헥사메틸포스포르아미드-디클로로메탄(3:1)과 아세틸 클로라이드 대신에 디메틸포름아미드와 n-테트라데카노일 클로라이드를 각각 사용한 결과 순수한 생성물 52mg이 얻어졌다.

(마) 상기(가)의 방법에 따라 디메틸포름아미드(0.6ml)에 용해시킨 출발물질(30mg)의 용액을 카프로일 클로라이드(0.05ml)를 가하였다. 이 반응 혼합물을 실온에서 60분간 방치한 후 실리카겔 박층 크로마토그래피 플레이트에 직접 흡착시키고, 이 플레이트를 벤젠-아세톤 혼합액으로 전개시켜 생성물의 Rf값에 해당하는 흡착대를 자외선등의 보조에 의해 회수한 다음, 이 화합물을 클로로포름-메탄올(4:1)혼합물로 추출하여 추출액을 진공 농축시켜 얻어진 조잡한 생성물을 아세톤-헥산-이소프로필에테르로 부터 재결정시킨 결과 순수한 생성물 25mg이 얻어졌다.

[실시예 100]

실시예 95의 방법에 따라 아세틸 클로라이드 대신에 옥살릴클로라이드(0.08ml)를 사용하고, 반응 혼합물을 실온에서 45분간 방치한 후 빙수에 주입하여 클로로포름으로 추출하고, 추출액을 2% 중탄산나트륨 용액과 물로 세척한다음 황산나트륨 상에서 건조시키고, 진공 농축시켜 얻어진 조잡한 생성물을 아세톤으로부터 재결정시킨 결과 순수한 생성물 52mg이 얻어졌다.

[실시예 101]

실시예 96의 방법에 따라 아세틸 클로라이드 대신에 프탈릴클로라이드(5.5mg)를 사용하고, 반응 혼합물을 실온에서 45분간 방치한 후 처리하여 얻어진 조잡한 생성물을 아세톤으로부터 재결정시킨 결과 순수한 생성물 52mg이 얻어졌다.

[실시예 102]

실시예 97의 방법에 따라, 디메틸설폭사이드와 m-메틸벤조일클로라이드 대신에 디메틸포름아미드와 세바실 클로라이드(5.5mg)를 각각 사용하여 생성된 반응 혼합물을 실온에서 70분간 방치한 결과 순수한 생성물 51mg이 얻어졌다.

[실시예 103]

[덱사메타존-17아세테이트 21-클로라이드(17α-아세톡시-21-클로로-9α-플루오로-16α-메틸-프레그나-1,4-디엔-11β-하이드록시-3,20-디온)의 제조]

(가) 디메틸포름아미드(2.4ml)에 용해시킨 덱사메타존 17,21-메틸-오르토아세테이트(9α-플루오로-16α-메틸-17α,21-(1′-메톡시-1′-메틸-메틸렌디옥시)-프레그나-1,4-디엔-11β-하이드록시-3,20-디온)(120mg, 융점 : 200-202℃)의 용액에 아세틸 클로라이드(0.24ml)를 가하였다.

이 반응 혼합물을 실온에서 65분간 방치한 후 빙수에 주입하여 클로로포름으로 추출하고, 추출액을 2% 중탄산나트륨 용액과 물로 세척하여 황산나트륨상에서 건조한 후 진공 농축하여 얻어진 조잡한 생성물을 아세톤-헥산-이소프로필에테르로부터 재결정시킨 결과 순수한 생성물 114mg이 얻어졌다.

융점 : 262-263℃(분해)

(나) 상기(가)의 방법에 따라 디메틸포름아미드와 아세틸 클로라이드 대신에 디메틸포름아미드-클로로포름(2:1)과 m-브로모벤조일 클로라이드(100mg)를 각각 사용하여 처리한 결과 순수한 생성물 110mg이 얻어졌다.

(다) 상기(가)의 방법에 따라 용매로서 디메틸포름아미드 대신에 디메틸 설폭사이드(0.6ml)를 사용하고, 반응시약으로서 아세틸 클로라이드 대신에 푸마릴 디클로라이드(30mg)와 출발물질(30mg)을 사용하고, 반응 혼합물을 직접 박층 크로마토그래피에 의해 예비분리하여 얻어진 조잡한 생성물을 아세톤-헥산-이소프로필 에테르로부터 재결정시킨 결과 순수한 생성물 24mg이 얻어졌다.

[실시예 104]

[덱사메타존 17-프로피오네이트 21-클로라이드(21-클로로-9α-플루오로-16α-메틸-17α-프로피오닐옥시-프레그나-1,4-디엔-11β-하이드록시-3,20-디온)의 제조]

(가) 디메틸포름아미드(1.2ml)에 용해시킨 덱사메타존 17,21-에틸 오르토프로피오네이트(9α-플루오로-10α-메틸-17α, 21-(1′-에톡시-1′-에틸-메틸렌디옥시)-프레그나-1,4-디엔-11β-하이드록시-1,20-디온)(60mg, 융점 : 219-221℃)의 용액에 아세틸 클로라이드(0.1ml)를 가하였다. 이 반응 혼합물을 실온에서 65분간 방치한 후 빙수에 주입하여 클로로포름으로 추출하고 추출액을 2% 중탄산나트륨 용액으로 세척한 다음 물로 충분히 세척하여 황산나트륨상에서 건조 후 진공 농축시켜 얻어진 조잡한 생성물을 아세톤-헥산 혼합물로부터 재결정시킨 결과 순수한 생성물 53mg이 얻어졌다. 융점 : 241-243℃

(나) 상기(가)의 방법에 따라 아세틸 클로라이드 대신에 아디필클로라이드(50mg)을 사용하여 처리한 결과 순수한 생성물 55mg이 얻어졌다.

(다) 상기(가)의 방법에 따라 아세틸 클로라이드 대신에 아다만탄카르보닐 클로라이드(60mg)을 사용하고, 반응 혼합물을 박층 크로마토그래피에 의해 예비 분리하여 얻어진 조잡한 생성물을 아세톤-헥산으로부터 재결정시킨 결과 순수한 생성물 52mg이 얻어졌다.

(라) 상기(가)의 방법에 따라 아세틸 클로라이드 대신에 클로로아세틸 클로라이드를 사용하여 처리한 결과 순수한 생성물 54mg이 얻어졌다.

(마) 상기(가)의 방법에 따라 디메틸포름아미드와 아세틸 클로라이드 대신에 디메틸포름아미드-클로로포름(1:1)과 벤조일 클로라이드를 각각 사용하여 처리한 결과 순수한 생성물 52mg이 얻어졌다.

(바) 상기(가)의 방법에 따라 디메틸 포름아미드와 아세틸 클로라이드 대신에 디메틸 설폭사이드와 부티릴 클로라이드를 각각 사용하여 처리한 결과 순수한 생성물 53mg이 얻어졌다.

(사) 상기(가)의 방법에 따라 디메틸포름아미드와 아세틸 클로라이드 대신에 디메틸포름아미드-헥사메틸포스포르아미드-카본 테트라클로라이드(3:2:1)와 사이클로헥산 카르보닐 클로라이드를 각각 사용하여 생성된 반응 혼합물을 박층 크로마토그래피에 의하여 예비 분리한 결과 순수한 생성물 52mg이 얻어졌다.

[실시예 105]

[덱사메타존 17-부티레이트 21-클로라이드(17α-부티릴옥시-21-클로로-9α-플루오로-16α-메틸-프레그나-1,4-디엔-11β 하이드록시-3,20-디온)의 제조]

(가) 디메틸 설폭사이드(1.2ml)에 용해시킨 덱사메타존 17,21-메틸 오르토부티레이트(9α-플루오로-16α-메틸-17α, 21-(1′-메톡시-1′-프로필-메틸렌디옥시)-프레그나-1,4-디엔-11β-하이드록시-3,20-디온)(60mg, 융점 : 166-169℃)의 용액에 아세틸 클로라이드(0.10ml)를 가하였다. 이 반응 혼합물을 실온에서 60분간 방치한 후 빙수에 주입하여 클로로포름으로 추출하고, 추출액을 2% 중탄산나트륨 용액으로 세척한 다음에 물로 충분히 세척하여 황산나트륨상에서 건조한 후 진공 농축시켜 얻어진 조잡한 생성물을 아세톤-헥산으로부터 재결정시킨 결과 순수한 생성물 56mg이 얻어졌다. 융점 : 230-232℃(분해)

(나) 상기(가)의 방법에 따라 디메틸설폭사이드와 아세틸 클로라이든 대신에 디메틸포름아미드와 브로모아세틸 클로라이드를 각각 사용하여 처리한 결과 순수한 생성물 55mg이 얻어졌다.

(다) 상기(가)의 방법에 따라 디메틸설폭사이드와 아세틸 클로라이드 대신에 디메틸포름아미드와 메타크릴로일 클로라이드(60mg)을 각각 사용하여 처리한 결과 순수한 생성물 51mg이 얻어졌다.

(라) 상기(가)의 방법에 따라 디메틸설폭사이드와 아세틸 클로라이드 대신에 디메틸 설폭사이드-헥사메틸포스포르아미드(1:1)와 숙시닐클로라이드(60mg)를 각각 사용하여 처리한 결과 순수한 생성물 50mg이 얻어졌다.

(마) 상기(가)의 방법에 따라 디메틸 설폭사이드와 아세틸 클로라이드 대신에 디메틸포름아미-디클로로메탄(2:1)과 쿠마릴 클로라이드(40mg)를 각각 사용하여 처리한 결과 순수한 생성물 51mg이 얻어졌다.

[실시예 106]

[덱사메타존 17-발레레이트 21-클로라이드(21-클로로-9α-플루오로-16α-메틸-17α-발레릴옥시-프레그나-1,4-디엔-11β-하이드록시-3,20-디온)의 제조]

(가) 헥사메틸포스포르아미드-디클로로메탄(2:1)에 용해시킨 덱사메타존 17,21-메틸 오르토발레레이트(9α-플루오로-16α-메틸-17α, 21-(1′-부틸-1′-메톡시-메틸렌디옥시)-프레그나-1,4-디엔-11β-하이드록시-3,20-디온)(30mg, 융점 : 157-161℃)의 용액에 아세틸 클로라이드(0.05ml)를 가하였다. 이 반응 혼합물을 실온에서 60분간 방치한 후, 빙수에 주입하여 클로로포름으로 추출하고, 추출액을 2% 중탄산나트륨 용액으로 세척한 다음에 물로 충분히 세척하여 황산나트륨상에서 건조한 후 진공 농축시켜 얻어진 조잡한 생성물을 아세톤-헥산으로부터 재결정시킨 결과 순수한 생성물 26mg이 얻어졌다. 융점 : 193-195℃

(나) 상기(가)의 방법에 따라 헥사메틸포스포르아미드-디클로로메탄(2:1)과 아세틸 클로라이드 대신에 디메틸포름아미드와 벤조일 클로라이드를 각각 사용하여 처리한 결과 순수한 생성물 25mg이 얻어졌다.

(다) 상기(나)의 방법에 따라 벤조일 클로라이드 대신에 2-페녹시-프로피오닐 클로라이드를 사용하여 처리한 결과 순수한 생성물 26mg이 얻어졌다.

(라) 상기(나)의 방법에 따라 벤조일 클로라이드 대신에 4-페닐-부티릴 클로라이드를 사용하여 처리한 결과 순수한 생성물 25mg이 얻어졌다.

[실시예 107]

[베타메타존 17-아세테이트 21-클로라이드(17α-아세톡시-21-클로로-9α-플루오로-16β-메틸-프레그나-1,4-디엔-11β-하이드록시-3,20-디온)의 제조]

(가) 디메틸포름아미드(1.2ml)에 용해시킨 베타메타존 17,21-메틸 오르토아세테이트(9α-플루오로-16β-메틸-17α,21-(1′-메톡시-1′-메틸-메틸렌디옥시)-프레그나-1,4-디엔-11β-하이드록시-3,20-디온)(60mg, 융점 : 156-157℃)의 용액에 아세틸 클로라이드(0.12ml)을 가하였다. 이 반응 혼합물을 실온에서 60분간 방치한 후 빙수에 주입하여 클로로포름으로 추출하였다. 추출액을 2% 중탄산나트륨 용액으로 세척한 다음에 물로 충분히 세척하여 황산나트륨상에서 건조한 후 진공 농축시켜 얻어진 조잡한 생성물을 아세톤-헥산으로 부터 재결정시킨 결과 순수한 생성물 57mg이 얻어졌다. 융점 : 226-229℃

(나) 상기(가)의 방법에 따라 아세틸클로라이드 대신에 클로로아세틸 클로라이드를 사용하여 처리한 결과 순수한 생성물 56mg이 얻어졌다.

(다) 상기(가)의 방법에 따라 디메틸포름아미드와 아세틸 클로라이드 대신에 디메틸포름아미드-디메틸설폭사이드-클로로포름(2:2:1)과 올레오일클로라이드를 각각 사용하고, 반응 혼합물을 80분간 처리한 결과 순수한 생성물 55mg이 얻어졌다.

(라) 상기(가)의 방법에 따라 아세틸 클로라이드 대신에 3-페닐-프로피오닐 클로라이드를 사용하여 처리한 결과 순수한 생성물 53mg이 얻어졌다.

(마) 상기(가)의 방법에 따라 디메틸포름아미드와 아세틸 클로라이드 대신에 디메틸설폭사이드와 에틸페닐 클로라이드를 각각 사용하여 처리한 결과 순수한 생성물 54mg이 얻어졌다.

[실시예 108]

[베타메타존 17-프로피오네이트 21-클로라이드(21-클로로-9α-플루오로-16β-메틸-17α-프로피오닐옥시-프레그나-1,4-디엔-11β-하이드록시-3,20-디온)의 제조]

(가) 디메틸포름아미드(1.2ml)에 용해시킨 베타메타즌 17,21-에틸 오르토프로피오네이트(9α-플루오로-16β-메틸-17α, 21-(1′-메틸-1′-에톡시-메틸렌디옥시)-프레그나-1,4-디엔-11β-하이드록시-3,20-디온)(60mg, 융점 : 208-211℃)의 용액에 아세틸 클로라이드(0.1ml)를 가하였다. 이 반응 혼합물을 실온에서 60분간 방치한 후 빙수에 주입하여 클로로포름-디클로로메탄(1:1)으로 추출하고, 추출액을 2% 중탄산나트륨 용액으로 세척한 다음에 물로 충분히 세척하여 황산마그네슘상에서 건조한 후 진공 농축시켜 얻어진 조잡한 생성물을 아세톤-헥산으로부터 재결정시킨 결과 순수한 생성물 57mg이 얻어졌다. 융점 : 193-196℃

(나) 상기(가)의 방법에 따라 아세틸 클로라이드 대신에 브로모아세틸 클로라이드를 사용하여 처리한 결과 순수한 생성물 55mg이 얻어졌다.

(다) 상기(가)의 방법에 따라 아세틸 클로라이드 대신에 사이클로헥산카르보닐 클로라이드를 사용하여 처리한 결과 순수한 생성물 53mg이 얻어졌다.

(라) 상기(가)의 방법에 따라 디메틸포름아미드와 아세틸 클로라이드 대신에 디메틸포름아미드-N-메틸피롤리돈-디클로로메탄(2:2:1)과 프로피오닐 클로라이드를 각각 사용하여 처리한 결과 순수한 생성한 물 54mg이 얻어졌다.

(마) 상기(가)의 방법에 따라 아세틸 클로라이드 대신에 n-펜탄카르보닐 클로라이드를 사용하여 처리 결과 순수한 생성물 55mg이 얻어졌다.

(바) 상기(가)의 방법에 따라 디메틸포름아미드와 아세틸 클로라이드 대신에 디메틸설폭사이드와 P-프탈로일 클로라이드를 각각 사용하여 처리한 결과 순수한 생성물 52mg이 얻어졌다.

(사) 상기(가)의 방법에 따라 디메틸포름아미드와 아세틸 클로라이드 대신에 디메틸포름아미드-클로로포름(2:1)과 P-프탈로일 클로라이드, 모노메틸에스테르(60mg)를 각각 사용하여 처리한 후에 박층 크로마토그래피에 의해 예비 분리한 결과 순수한 생성물51mg이 얻어졌다.

(아) 상기(가)의 방법에 따라 아세틸 클로라이드 대신에 3-메틸-3-페닐-프로피오닐 클로라이드를 사용하여 처리한 결과 순수한 생성물 48mg이 얻어졌다.

(자) 상기(가)의 방법에 따라 아세틸 클로라이드 대신에 벤조일클로라이드를 사용하고, 반응 혼합물을 80분간 처리하여 얻어진 조잡한 생성물을 박층 크로마토그래피에 의해 예비 분리한 후 아세톤-헥산으로 부터 재결정시킨 결과 순수한 생성물 54mg이 얻어졌다.

[실시예 109]

[베타메타존 17-이소부티레이트 21-클로라이드(21-클로로-9α-플루오로-17α-이소부티릴옥시-16β-메틸-프레그나-1,4-디엔-11β-하이드록시-3,20-디온)의 제조]

(가) 디메틸포름아미드(1.2ml)에 용해시킨 베타메타존 17,21-메틸오트로 이소부티레이트(9α-플루오로-16β-메틸-17α, 21-(1′-이소프로필-1′-메틸-메틸렌디옥시)-프레그나-1,4-디엔-11β-하이드록시-3,20-디온)(60mg, 융점 : 173℃)의 용액에 아세틸클로라이드(0.1ml)를 가하였다. 이 반응 혼합물을 60분간 실온에서 방치한 후 빙수에 주입하여 클로로포름-디클로로메탄(1:1)으로 추출하고 추출액을 2% 중탄산나트륨 용액으로 세척한 다음에 물로 충분히 세척하여 황산나트륨 상에서 건조 후 진공 농축시켜 얻어진 조잡한 생성물을 아세톤-헥산으로부터 재결정시킨 결과 순수한 생성물 55mg이 얻어졌다. 융점 : 193-194℃

(나) 상기(가)의 방법에 따라 아세틸 클로라이드 대신에 3-메틸-4-페닐-부티릴 클로라이드를 사용하여 처리하여 얻어진 조잡한 생성물을 박층 크로마토그래피에 의해 예비 분리한후 아세톤-헥산으로부터 재결정시킨 결과 순수한 생성물 52mg이 얻어졌다.

(다) 상기(나)의 방법에 따라 3-메틸-4-페닐-부티릴 클로라이드 대신에 4-메틸-4-페닐-부티릴 클로라이드를 사용하여 처리한 결과 순수한 생성물 51mg이 얻어졌다.

(라) 상기(가)의 방법에 따라 아세틸 클로라이드 대신에 옥살로일 클로라이드를 사용하고, 반응 혼합물을 45분간 처리한 결과 순수한 생성물 50mg이 얻어졌다.

[실시예 110]

[베타메타존 17-발레레이트 21-클로라이드(21-클로로-9α-플루오로-16β-메틸-17α-발레릴옥시-프레그나-1,4-디엔-11β-하이드록시-3,20-디온)의 제조]

(가) 디메틸포름아미드(1.2ml)에 용해시킨 베타메타존 17,21-메틸 오르토발레레이트(9α-플루오로-16β-메틸-17α,21-(1′-부틸-1′-메톡시-메틸렌디옥시)-프레그나-1,4-디엔-11β-하이드록시-3,20-디온)(60mg, 융점 : 152-154℃)의 용액에 아세틸 클로라이드(0.12ml)를 가하였다. 이 반응 혼합물을 60분간 실온에서 방치한 후 빙수에 주입하여 클로로포름으로 추출하고, 추출액을 2% 중탄산나트륨 용액으로 세척한 다음에 물로 충분히 세척한 후 황산나트륨상에서 건조하고, 진공 농축시켜 얻어진 조잡한 생성물을 아세톤-헥산-이소프로필 에테르로부터 재결정시킨 결과 순수한 생성물 55mg이 얻어졌다. 융점 : 197-201℃

(나) 상기(가)의 방법에 따라 디메틸포름아미드와 아세틸 클로라이드 대신에 디메틸포름아미드-디클로로메탄(1:1)과 디클로로아세틸 클로라이드를 각각 사용하고, 반응 혼합물을 55분간 처리한 결과 순수한 생성물 51mg이 얻어졌다.

(다) 상기(가)의 방법에 따라 아세틸 클로라이드 대신에 부티틸클로라이드를 사용하여 처리한 결과 순수한 생성물 51mg이 얻어졌다.

(라) 상기(가)의 방법에 따라 아세틸 클로라이드 대신에 피발로일클로라이드를 사용하여 처리한 결과 순수한 생성물 51mg이 얻어졌다.

(마) 상기(가)의 방법에 따라 아세틸 클로라이드 대신에 m-메틸벤조일 클로라이드를 사용하여 처리한 결과 순수한 생성물 48mg이 얻어졌다.

[실시예 111]

[베타메타존 17-이소발레레이트 21-클로라이드(21-클로로-9α-플루오로-17α-이소발레리옥시-16β-메틸-프레그나-1,4-디엔-11β-하이드록시-3,20-디온)의 제조]

(가) 디메틸포름아미드(0.8ml)에 용해시킨 베타메타존 17,21-메틸 오르토이소발레레이트(9α-플루오로-16β-메틸-17α,21-(1′-이소부틸-1′-메톡시-메틸렌디옥시)-프레그나-1,4-디엔-11β-하이드록시-3,20-디온) (30mg, 융점 : 175-176℃)의 용액에 아세틸 클로라이드(0.05ml)를 가하였다. 이 반응 혼합물을 70분간 실온에서 방치한 후 반응 화합물을 빙수에 주입하여 디메틸클로로메탄으로 추출하고, 추출액을 2% 중탄산나트륨 용액으로 세척한 다음에 물로 충분히 세척한 후 진공 증발시켜 얻어진 조잡한 생성물을 아세톤-헥산 혼합물로부터 재결정시킨 결과 순수한 생성물 27mg이 얻어졌다. 융점 : 231-233℃

(나) 상기(가)의 방법에 따라 디메틸포름아미드와 아세틸 클로라이드 대신에 디메틸포름아미드-디클로로메탄(2:1)과 숙시닐 클로라이드(50mg)를 각각 사용하고, 반응 혼합물을 50분간 처리한 결과 순수한 생성물 25mg이 얻어졌다.

(다) 상기(가)의 방법에 따라 아세틸 클로라이드 대신에 2-클로로-4-니트로-벤조일 클로라이드(50mg)를 사용하고, 반응 혼합물을 70분간 처리한 결과 순수한 생성물 25mg이 얻어졌다.

[실시예 112]

[베타메타존 17-카프로에이트 21-클로라이드(17α-카프로일옥시-21-클로로-16β-메틸-프레그나-1,4-디엔-11β-하이드록시-3,20-디온의 제조]

(가) 디메틸포름아미드(0.5ml)에 용해시킨 베타메타존 17,21-메틸 오르토카프로에이트(9α-플루오로-16β-메틸-17α,21-(1′-메톡시-1′-펜틸-메틸렌디옥시)-프레그나-1,4-디엔-11β-하이드록시-3,20-디온) (30mg, 융점 : 148-151℃)의 용액에 클로로포름(0.2ml)중의 아세틸 클로라이드(0.05ml)를 가하고, 반응혼합물을 60분간 실온에서 방치한 후 빙수에 주입하여 클로로포름으로 추출하고, 추출액을 2% 중탄산나트륨 용액으로 세척한 다음에 물로 충분히 세척하여 황산나트륨상에서 건조 후 진공 농축시켜 얻어진 조잡한 생성물을 아세톤-에테르로 부터 재결정시킨 결과 순수한 생성물 26.5mg이 얻어졌다. 융점 : 175-177℃

(나) 상기(가)와 방법에 따라 아세틸 클로라이드 대신에 프로피오닐클로라이드를 사용하여 처리한 결과 순수한 생성물 26mg이 얻어졌다.

(다) 상기(가)의 방법에 따라 아세틸 클로라이드 대신에 신나모일 클로라이드를 사용하여 처리한 결과 순수한 생성물 25mg이 얻어졌다.

[실시예 113]

[베타메타존 17-사이클로펜탄카르복실레이트 21-클로라이드(21-클로로-17α-사이클로 펜탄카르보닐옥시-9α-플루오로-16β-메틸-프레그나-1,4-디엔-11β-하이드록시-3,20-디온)의 제조]

(가) 디메틸포름아미드(1.5ml)에 용해시킨 베타메타존 17,21-메틸 오르토사이클로펜탄카르복실레이트 (21-클로로-9α-플루오로-16β-메틸-17α,21(1′-사이클로펜틸-1′-메톡시-메틸렌디옥시)프레그나-1,4-디엔-11β-하이드록시-3,20-디온) (60mg, 융점 : 163-167℃)의 용액에 아세틸 클로라이드(0.1ml)를 가하였다. 이 반응 혼합물을 60분간 실온에서 방치한 후 빙수에 주입하여 클로로포름으로 추출하고, 추출액을 2% 중탄산나트륨 용액으로 세척한 다음에 물로 충분히 세척하여 황산나트륨상에서 건조한 후 진공 농축시켜 얻어진 조잡한 생성물을 아세톤-에테르로부터 재결정시킨 결과 순수한 생성물 54mg이 얻어졌다. 융점 : 228-231℃

(나) 상기(가)의 방법에 따라 디메틸포름아미드와 아세틸 클로라이드 대신에 디메틸포름아미드-무수벤젠(1:1) (2ml)과 프로피오닐 클로라이드(0.1ml)를 각각 사용하고, 반응 혼합물을 10분간 환류시켜 클로로포름으로 희석하고, 이 반응 혼합물을 빙수에 주입하여 클로로포름으로 추출하였다. 추출액을 2% 중탄산나트륨 용액으로 세척하고, 이어서 물로 충분히 세척하고, 황산나트륨상에서 건조 후 진공 농축시켜 얻어진 조잡한 생성물을 아세톤-에테르로부터 재결정시킨 결과 순수한 생성물 50mg이 얻어졌다.

(다) 상기(가)의 방법에 따라 아세틸 클라라이드 대신에 사이클로헥산 카르보닐 클로라이드를 사용하여 처리한 결과 순수한 생성물 51mg이 얻어졌다.

[실시예 114]

[베타메타존 7-벤조에이트 21-클로라이드(21-클로로-9α-플루오로-16β-메틸-17α-벤조일옥시-프레그나-1,4-디엔-11β-하이드록시-3,20-디은)와 제조]

(가) 디메틸포름아미드(1.5ml)에 용해시킨 베타메타존 17,21-메틸 오트로벤조에이트(9α-플루오로-16β-에틸-17α,21(1′-메톡시-1′-메틸-메틸렌디옥시)-프레그나-1,4-디엔-11β-하이드록시-3,20-디온(60mg, 융점 : 167-172℃)의 용액에 아세틸 클로라이드(0.1ml)를 가하였다. 이 반응 혼합물을 80분간 실온에서 방치한 후 빙수에 주입하여 클로로포름으로 추출하고, 추출액을 2% 중탄산나트륨 용액으로 세척한 다음에 물로 충분히 세척하여 황산나트륨상에서 건조한 각 진공 농축시켜 얻어진 조잡한 생성물을 아세톤-헥산-이소프로필 에테르로부터 재결정시킨 결과 순수한 생성물 55mg이 얻어졌다. 융점 : 233-237℃

(나) 상기(가)의 방법에 따라 반응 혼합물을 10분간 80℃에서 교반하여 처리한 결과 순수한 생성물 48mg이 얻어졌다.

(다) 상기(가)의 방법에 따라 아세틸 클로라이드 대신에 프로피오닐 클로라이드를 사용하여 처리한 결과 순수한 생성물 53mg이 얻어졌다.

(라) 상기(가)의 방법에 따라 아세틸 클로라이드 대신에 벤조일 클로라이드를 사용하고, 반응 혼합물을 80분간 처리한 결과 순수한 생성물 50mg이 얻어졌다.

(마) 상기(가)의 방법에 따라 아세틸 클로라이드 대신에 페닐아세틸 클로라이드를 사용하여 처리한 결과 순수한 생성물 49mg이 얻어졌다.

(바) 상기(가)의 방법에 따라 아세틸 클로라이드 대신에 n-헵타노일 클로라이드를 사용하여 처리한 결과 순수한 생성물 51mg이 얻어졌다.

(사) 상기(가)의 방법에 따라 아세틸 클로라이드 대신에 숙시노일 클로라이드를 사용하여 처리한 결과 순수한 생성물 50mg이 얻어졌다.

[실시예 115]

[17α-아세톡시-21-클로로-프레그느-4-엔-3,20-디온의 제조]

메틸포름아미드(1.2ml)에 용해시킨 17α,21-(1′-메톡시-1′-메틸-메틸렌디옥시)-프리그느-4-엔-3,20-디온 (30mg, 융점 : 175-177℃)의 용액에 부티릴 클로라이드(0.1ml)를 가하였다. 이 반응 혼합물을 70분간 실온에서 방치한 후 빙수에 주입하여 클로로포름으로 추출하고, 추출액을 희석 중탄산나트륨 용액으로 세척한 다음에 물로 충분히 세척하여 황산나트륨상에서 건조한 후 진공 농축시켜 얻어진 조잡한 생성물을 아세톤으로 부터 재결정시킨 결과 순수한 생성물 26mg이 얻어졌다. 융점 : 218-221℃

[실시예 116]

[17α-아세톡시-21-클로로-9β,11β-옥시도-프레그느-4-엔-3,20-디온의 제조]

디메틸포름아미드(1.2ml)에 융해시킨 17α,21-(1′-메톡시-1′-메틸-메틸렌디옥시)-9β,11β-옥시도-프레그느-4-엔-3,20-디온(30mg, 융점 : 157-161℃)의 용액에 프로피오닐 클로라이드(0.1ml)를 가하였다. 반응 혼합물을 65분간 실온에서 방치한 후 상기 실시예 115에 기술된 방법에 따라 처리하여 얻어진 조잡한 생성물을 아세톤-헥산으로 부터 재결정시킨 결과 순수한 생성물 26mg이 얻어졌다. 융점 : 196-199℃

[실시예 117]

[17α-벤조일옥시-21-클로로-16β-메틸-9β,11β-옥시도-프레그나-1,4-디엔-3,20-디온의 제조]

디메틸 설폭사이드(1.5ml)에 용해시킨 16β-메틸-17α,21-(1′-메톡시-1′-페닐-메틸렌디옥시)-9β,21β-옥시도-프레그나-1,4-디엔-3,20-디온(30mg, 융점 : 148-150℃)의 용액에 이소부티릴 클로라이드(0.13ml)를 가하였다. 반응 혼합물을 80분간 실온에서 방치한 후 상기 실시예 115에 기술된 방법에 따라 처리하여 얻어진 조잡한 생성물을 아세톤-헥산-이소프로필 에테르로부터 재결정시킨 결과 순수한 생성물 25mg이 얻어졌다. 융점 : 146-149℃

[실시예 118]

[21-클로로-6α,9α-디플루오로-17α-프로피오닐옥시-프레그나-1,4-디엔-11β-하이드록시-3,20-디온의 제조]

디메틸포름아미드(1.5ml)에 용해시킨 6α,9α-디플루오로-17α,21-(1′-메틸-1′-메톡시-메틸렌디옥시)-프레그나-1,4-디엔-11β-하이드록시-3,20-디온(39mg, 융점 : 187-189℃)의 용액에 아세틸클로라이드(0.13ml)를 가하였다. 반응 혼합물을 50분간 실온에서 방치한 후 실시예 115에 기술된 방법에 따라 처리하여 얻어진 조잡한 생성물을 아세톤-에테르로부터 재결정시킨 결과 순수한 생성물 26mg이 얻어졌다. 융점 : 227-229℃

[실시예 119]

[9α,21-디클로로-16α-메틸-17α-프로피오닐옥시-프레그나-1,4-디엔-11β-하이드록시-3,20-디온의 제조]

디메틸포름아미드-클로로포름(2:1) (1.5ml)에 용해시킨 9α-클로로-16α-메틸-17α,21-(1′-에틸-1′-메톡시-메틸렌디옥시)-프레그나-1-디엔-11β-하이드록시-3,20-디온(30mg, 융점 : 174-178℃)의 용액에 프로피오닐 클로라이드(0.13ml)를 가하였다.

반응 혼합물을 60분간 실온에서 방치한후 실시예 115에 기술된 방법에 따라 처리하여 얻어진 조잡한 생성물을 에틸아세테이트-헥산으로부터 재결정시킨 결과 순수한 생성물 25mg이 얻어졌다.

융점 : 202-205℃

[실시예 120]

[17α-아세톡시-9α,21-디클로로-16β-메틸-프레그나-1,4-디엔-11β-하이드록시 3,20-디온의 제조]

9α-클로로-16β-메틸-17α, 21-(1′-메톡시-1′-메틸-메틸렌디옥시)-프레그나-1,4-디엔-11β-하이드록시-3,20-디온(60mg, 융점 : 165-168℃)을 디메틸포름아미드-디메틸 설폭사이드-디클로로 메탄(2:2:1)(3ml)에 용해시키고, 이 용액에 부티릴 클로라이드(0.2ml)를 가하였다. 반응 혼합물을 60분간 실온에서 방치한 후 빙수에 주입하여 디클로로메탄으로 추출하고, 추출액을 희석한 중탄산나트륨 용액으로 세척한 다음에 물로 충분히 세척하여 황산나트륨상에서 건조후 진공 농축시켜 얻어진 조잡한 생성물을 아세톤-헥산으로부터 재결정시킨 결과 순수한 생성물 55mg이 얻어졌다. 융점 : 230-233℃ (분해)

[실시예 121]

[21-클로로-9α-플루오로-11β-하이드록시-17α-발레릴옥시-프레그느-4-엔-3,20-디온의 제조]

디메틸포름아미드-N-메틸 피롤리돈(1:1) (1.6ml)에 용해시킨 9α-플루오로-17α,21-(1′-부틸-1′-메톡시-메틸렌 디옥시)-프레그나-4-엔-11β-하이드록시-3,20-디온(60mg, 융점 : 172-175℃)의 용액에 부티릴 클로라이드(0.13ml)를 가하였다. 반응 혼합물을 70분간 실온에서 방치한 후 실시예 120에 기술된 방법에 따라 처리한 결과 순수한 생성물 54mg이 얻어졌다. 융점 : 210-211℃

[실시예 122]

[16α,17α-디아세톡시-21-클로로-9α-플루오로-프레그나-1,4-디엔-11β-하이드록시-3,20-디온의 제조]

디메틸포름 아미드(91.5ml)에 용해시킨 16α-아세톡시-9α-플루오로-17α,21-(1′-에톡시-1′-메틸-메틸렌디옥시)-프레그나-1,4-디엔-3,20-디온(30mg, 융점 : 193-195℃)의 용액에 아세틸 클로라이드(0.1ml)를 가하였다. 반응 혼합물을 60분간 실온에서 방치한 후 빙수에 주입하여 클로로포름으로 추출하고, 추출액을 희석한 중탄산나트륨 용액으로 세척한 다음에 물로 충분히 세척하여 황산나트륨상에서 건조한 후 진공농축시켜 얻어진 조잡한 생성물을 클로로포름-메탄올로부터 재결정시킨 결과 순수한 생성물 26mg이 얻어졌다. 융점 : 296-299℃

[실시예 123]

[17α-아세톡시-21-클로로-9α-플루오로-16α-메톡시-프레그느-4-엔-3,20-디온의 제조]

디메틸 설폭사이드(0.3ml)에 용해시킨 9α-플루오로-16α-디톡시-17α, 21-(1′-에톡시-1′-메틸-메틸렌디옥시)-프레그나-4-엔-3,20-디온(15mg, 융점 : 191-195℃)의 용액에 프로피오닐 클로라이드(0.02ml)를 가하였다. 반응 혼합물을 60분간 실온에서 방치한 후 박층 크로마토그래피에 의해 예비분리한 결과 순수한 생성물 12mg이 얻어졌다. 융점 : 241-244℃

[실시예 124]

[베타메타존 17-아세테이트 21-브로마이드(17α-아세톡시-21-브로모-16β-메틸-프레그나-1,4-디엔-11β-하이드록시-3,20-디온)의 제조]

(가) 디메틸포름아미드(0.8ml)에 용해시킨 베타메타존 17,21-메틸 오르토아세테이트(30mg)의 용액에 아세틸 브로마이드(0.1ml)를 가하였다. 반응 혼합물을 50분간 실온에서 방치한 후 빙수에 주입하여 클로로포름으로 추출하였다. 추출액을 희석한 중탄산나트륨 용액으로 세척한 다음에 물로 충분히 세척하여 황산나트륨상에서 건조한후 진공 농축시켜 얻어진 조잡한 생성물을 에틸-아세테이트-헥산으로부터 재결정시킨 결과 순수한 생성물 26mg이 얻어졌다. 융점 : 210-212℃

(나) 상기 (가)의 방법에 따라 디메틸포름아미드와 아세틸브로마이드 대신에 디메틸설폭사이드-클로로포름(5:1)과 n-발레릴브로마이드를 각각 사용하여 처리한 결과 순수한 생성물 26mg이 얻어졌다.

[실시예 125]

[베타메타존 17-프로피오네이트-21-브로마이드(21-브로모-9α-플루오로 -16β-메틸-17α-프로피오닐옥시-프레그나-1,4-디엔-11β-하이드록시-3,20-디온)의 제조]

(가) 디메틸포름 아미드(0.8ml)에 용해시킨 베타메타존 17,21-에틸오르토 프로피오네이트(30mg)의 용액에 아세틸 브로마이드(0.05ml)를 가하였다. 반응 혼합물을 50분간 실온에서 방치한후, 실시예 124(가)에 기술된 방법에 따라 처리하여 얻어진 조잡한 생성물을 아세톤-헥산으로 부터 재결정시킨 결과 순수한 생성물 25mg이 얻어졌다. 융점 : 204-206℃

(나) 상기 (가)의 방법에 따라 아세틸 브로마이드 대신에 브로모 아세틸 브로마이드를 사용하여 처리한 결과 순수한 생성물 24mg이 얻어졌다.

(다) 상기 (가)의 방법에 따라 아세틸 브로마이드 대신에 이소부티릴 브로마이드를 사용하여 처리한 결과 순수한 생성물 22mg이 얻어졌다.

[실시예 126]

[베타메타존 17-이소부티레이트 21-브로마이드(21-브로모-9α-플루오로-17α-이소부티릴 옥시-16β-메틸-프레그나-1,4-디엔-11β-하이드록시-3,20-디온)의 제조]

(가) 디메틸포름아미드(1ml)에 용해시킨 베타메타존 17,21-메틸 오르로이소 부티레이트(30mg)의 용액에 이소부티릴 브로마이드(0.08ml)를 가하였다. 반응 혼합물을 55분간 실온에서 방치한 후 빙수에 주입하여 클로로포름으로 추출하고, 이 추출액을 희석한 중탄산나트륨용액으로 세척한 다음에 물로 충분히 세척하여 황산나트륨상에 건조한 후 진공 농축시켜 얻어진 조잡한 생성물을 에틸아세테이트-헥산으로부터 재결정시킨 결과 순수한 생성물 25mg이 얻어졌다. 융점 : 183-185℃

(나) 상기 (가)의 방법에 따라 이소부티릴 브로마이드 대신에 아세틸 브로마이드를 사용하여 처리한 결과 순수한 생성물 23mg이 얻어졌다.

[실시예 127]

[베타메타존 17-부티레이트 21-브로마이드(21-브로모-17α-부티릴옥시-9α-플루오로-16β-메틸-프레그나-1,4-디엔-11β-하이드록시-3,20-디온)의 제조]

디메틸포름아미드(1ml)에 용해시킨 베타메타존 17,21-메틸 오르토부티레이트(300mg)의 용액에 아세틸 브로마이드(0.08ml)를 가하고, 반응 혼합물을 실시예 126(가)에 기술된 방법에 따라 처리한 결과 순수한 생성물 24mg이 얻어졌다. 융점 : 184-185℃

[실시예 128]

[17α-아세톡시-21-브로모-클로로-16β-메틸-프레그나-1,4-디엔-11β-하이드록시-3,20-디온의 제조]

헥사메틸포스포르아미드-디클로로메탄(3:1)(1ml)에 용해시킨 9α-클로로-16β-메틸-17α,21-(1′-메톡시-1′-메틸-메틸렌디옥시)-프레그나-1,4-디엔-11β-하이드록시-3,20-디온(30mg)의 용액에 아세틸 브로마이드(0.08ml)를 가하였다. 반응 혼합물을 50분간 실온에서 방치한후 실시예 126(가)에 기술된 방법에 따라 처리하여 얻어진 조잡한 생성물을 아세톤-헥산으로 부터 재결정시킨 결과 순수한 생성물 23mg이 얻어졌다. 융점 : 213-216℃ (분해)

[실시예 129]

[덱사메타존 17-프로피오네이트 21-브로마이드(21-브로모-9α-플루오로-16α-메틸-17α-프포피오닐옥시-프레그나-1,4-디엔-11β-하이드록시-3,20-디온)의 제조]

(가) 디메메포름 아미드(1ml)에 용해시킨 덱사메타존 17,21-에틸 오르토프로피오네이트(30mg)의 용액에 아세틸 브로마이드(0.08ml)를 가하였다. 반응 혼합물을 50분간 실온에서 방치한후 빙수에 주입하여 클로로포름으로 추출하고, 추출액을 희석한 중탄산나트륨 용액으로 세척한 다음에 물로 충분히 세척하여 황산나트륨상에서 건조한 후 진공농축시켜 얻어진 조잡한 생성물을 아세톤-헥산으로 부터 재결정시킨 결과 순수한 생성물 24mg이 얻어졌다. 융점 : 225-227℃ (분해)

(나) 상기 (가)의 방법에 따라 아세틸 브로마이드 대신에 크로토닐 브로마이드를 사용하여 처리한 결과 순수한 생성물 22mg이 얻어졌다.

(다) 상기 (가)의 방법에 따라 디메틸 포름아미드와 아세틸 브로마이드 대신에 디메틸설폭사이드와 n-발레릴 클로라이드를 각각 사용한 후 처리하여 얻어진 조잡한 생성물을 에탄올로부터 재결정시킨 결과 순수한 23mg이 얻어졌다.

[실시예 130]

[덱사메타존 17-부티레이트 21-브로마이드(21-브로모-17α-부티릴옥시-9α-플루오로-16α-메틸-프레그나-1,4-디엔-11β-하이드록시-3,20-디온)의 제조]

디메틸포름아미드(1ml)에 용해시킨 덱사메타존 17,21-메틸오르토부티레이트(30mg)의 용액에 아세틸브로마이드(0.08ml)를 가하였다. 반응 혼합물을 50분간 실온에서 방치한 후 실시예 129(가)에 기술된 방법에 따라 처리한 결과 순수한 생성물 24mg이 얻어졌다.

[실시예 131]

[베타메타존 17-아세테이트 21-아이오다이드(17α-아세톡시-9α-플루오로-21-요오도-11β-하이드록시-16β-메틸-프레그나-1,4-디엔-3,20-디온)의 제조]

디메틸포름아미드(1ml)에 용해시킨 베타메타존 17,21-메틸 오르토아세테이트(30mg)의 용액에 아세틸 아이오다이드(0.08ml)률 가하였다. 반응 혼합물을 50분간 실온에서 방치한 후 빙수에 주입하여 디클로로 메탄으로 추출하고, 추출액을 희석한 중탄산나트륨 용액으로 세척한 다음에 물로 충분히 세척하여 황산나트륨상에서 건조한 후 진공 농축시켜 얻어진 조잡한 생성물을 아세톤-헥산으로 부터 재결정시킨 결과 순수한 생성물 24mg이 얻어졌다. 융점 : 168-171℃

[실시예 132]

[베타메타존 17-프로피오 네이트 21-아이오다이드(9α-플루오로-21-요오도-11β-하이드록시-16β-메틸-17α-프로피오닐옥시-프레그나-1,4-디엔-3,20-디온)의 제조]

디메틸포름 아미드(1ml)에 용해시킨 베타메타존 17,21-메틸 오르토부티레이트(30mg)의 용액에 아세틸 아이오다이드(0.09ml)를 가하고, 반응 혼합물을 50분간 실온에서 방치한 후 실시예 131에 기술된 방법에 따라 처리하여 얻어진 조잡한 생성물을 에틸 아세테이트-헥산으로 부터 재결정시킨 결과 순수한 생성물 25mg이 얻어졌다. 융점 : 167-169℃

[실시예 133]

[베타메타존 17-부티레이트 21-아이오다이드(17α-부티릴옥시-9α-플루오로-11β-하이드록시-21-요오도-16β-메틸-프레그나-1,4-디엔-3,20-디온)의 제조]

디메틸포름아미드(1ml)에 용해시킨 베타메타존 17,21-메틸오르토부티레이트(30mg)의 용액에 아세틸아이오다이드(0.08ml)를 가하고, 반응 혼합물을 실시예 132에 기술된 방법에 따라 처리한 결과 순수한 생성물 24mg이 얻어졌다. 융점 : 161-163℃

[실시예 134]

[덱사메타존 17-프로피오네이트 21-아이오다이드(9α-플루오로-11β-하이드록시-21-요오도-16α-메틸-17α-프로피오닐옥시-프레그나-1,4-디엔-3,20-디온)의 제조]

디메틸포름아미드(1ml)에 용해시킨 덱사메타존 17,21-에틸 오르토 프로피오네이트(30mg)의 용액에 아세틸 아이오다이드(0.09ml)를 가하였다. 반응 혼합물을 50분간 실온에서 방치한 후 빙수에 주입하여 클로로포름으로 추출하고, 추출액을 중탄산나트륨 수용액으로 세척한 다음에 물로 세척하여 황산나트륨상에서 건조 후 용매를 증발시켜 얻어진 조잡한 생성물을 아세톤-헥산으로 부터 재결정시킨 결과 순수한 생성물 25mg이 얻어졌다.

융점 : 220-223℃(분해)

[실시예 135]

[하이드로코티손 17-아세테이트 21-클로라이드(17α-아세톡시-21-클로로-4-프레그덴-11β-올-3,20-디온)의 제조]

디메틸포름아미드(5.0ml)에 용해시킨 하이드로코티손 17,21-메틸 오르토아세테이트(17α,21-(1′-메틸-1′-메톡시-메틸렌디옥시)-4-프레그넨-11β-올-3,20-디온) (100mg)의 혼합물에 포스포러스옥시 클로라이드(POCl₃) (0.1ml)를 가하고 반응 혼합물을 20분간 실온에서 방치한 후 진공증발시켜 얻어진 백색 고체를 아세톤-n-헥산-이소프로필 에테르로부터 결정시킨 결과 생성물 85mg이 얻어졌다.

융점 : 252-254℃

[실시예 136]

[하이드로코티손 17-프로피오네이트 21-클로라이드(21-클로로-17α-프로피오닐옥시-4-프레그넨-11β-올-3,20-디온)의 제조]

디메틸포름아미드(5ml)에 용해시킨 하이드로코티손 17,21-에틸 오르토프로피오네이트(17α,21(1′-에틸-1′-에톡시-메틸렌디옥시)-4-프레그넨-11β-올-3,20-디온) (100mg, 융점 : 182.5-183.5℃)의 혼합물에 포스포러스 옥시클로라이드(0.1ml)를 가하고, 반응 혼합물을 실온에서 20분간 방치한 후 진공 증발시켜 얻어진 잔사를 아세톤으로 부터 결정시킨 결과 생성물 87mg이 얻어졌다.

융점 : 225-227℃

[실시예 137]

[하이드로코티손 17-부티레이트 21-클로라이드(17α-부티릴옥시-21-클로로-11β-하이드록시-4-프레그넨-3,20-디온)의 제조]

디메틸포름아미드(5ml)에 용해시킨 하이드로코티손 17,21-메틸 오르토부티레이트(17α,21-(1′-메톡시-1′-프로필-메틸렌디옥시)-11β-하이드록시-4-프레그넨-3,20-디온) (100mg)의 용액에 포스포러스 옥시클로라이드(0.1ml)를 가하고, 반응 혼합물을 실온에서 20분간 방치한 후 진공증발시켜 얻어진 조잡한 생성물을 아세톤-n-헥산으로 부터 재결정시킨 결과 순수한 생성물 92mg이 얻어졌다.

융점 : 192-196℃

[실시예 138]

[하이드로코티손 17-발레레이트 21-클로라이드(21-클로로-11β-하이드록시-17α-발레로일옥시-4-프레그넨-3,20-디온)의 제조]

디메틸포름아미드(5ml)에 용해시킨 하이드로코티손 17,21-메틸 오르토발레레이트(17α,21-(1′-부틸-1′-메톡시-메틸렌디옥시)-11β-하이드록시-4-프레그넨-3,20-디온)의 용액 100mg에 포스포러스 옥시클로라이드(0.1ml)를 가하고, 반응 혼합물을 실온에서 30분간 방치한 후 진공증발시켜 얻어진 조잡한 생성물을 아세톤-n-헥산-이소프로필 에테르로 부터 재결정시킨 결과 무색 침상결정 90mg이 얻어졌다. 융점 : 154-156℃

[실시예 139]

[하이드로코티손 17-카프로에이트 21-클로라이드(17α-카프로일옥시-21-클로로-11β-하이드록시-4-프레그넨-3,20-디온)의 제조]

디메틸포름아미드(5ml)에 용해시킨 하이드로코티손 17,21-메틸 오르토카프로에이트(17α,21-(1′-메톡시-1′-펜틸-메틸렌디옥시)-11β-하이드록시-4-프레그넨-3,20-디온 (100mg) (융점 : 119-120℃)의 용액에 포스포러스옥시클로라이드(0.1ml)를 가하고, 반응 혼합물을 실온에서 30분간 방치한 후 진공 증발시켜 얻어진 조잡한 생성물을 아세톤-n-헥산-이소프로필 에테르로 부터 재결정시킨 결과 순수한 생성물 89mg이 얻어졌다.

융점 : 163-167℃

[실시예 140]

[하이드로코티손 17-벤조에이트 21-클로라이드-(17α-벤조일옥시-21-클로로-11β-하이드록시-4-프레그넨-3,20-디온)의 제조]

디메틸포름아미드(5ml)에 용해시킨 하이드로코티손 17,21-메틸오르토벤조에이트(17α,21-(1′-메톡시-1′-페닐-메틸렌디옥시)-11β-하이드록시-4-프레그넨-3,20-디온) (100mg, 융점 : 208-210℃)의 용액에 포스포러스 옥시클로라이드(0.1ml)를 가하고, 반응 혼합물을 실온에서 40분간 방치한 후 진공증발 시켜 얻어질 결정성 생성물을 아세톤-n-핵산으로 부터 재결정시킨 결과 순수한 생성물 88mg이 얻어졌다. 융점 : 226-229℃

[실시예 141]

[하이드로코티손 17-사이클로펜탄카르복실레이트 21-클로라이드(17α-사이클로펜탄카르보닐옥시-21-클로로-11β-하이드록시-4-프레그넨-3,20-디온)의 제조]

디메틸포름아미드(15ml)에 용해시킨 하이드로코티손 17,21-메틸 오르토사이클로펜탄카르복실레이트 (17α,21-(1′-사이클로펜틸-1′-메톡시-메틸렌디옥시)-11β-하이드록시-4-프레그넨-3,20-디온)(100mg), 융점 : 197-201℃)의 혼합물에 포스포러스 옥시클로라이드(0.1ml)을 가하고, 반응 혼합물을 실온에서 45분간 방치한 후 진공증발시켜 얻어진 조잡한 생성물을 아세톤-n-헥산-이소프로필 에테르로 부터 재결정시킨 결과 무색 침상결정 89mg이 얻어졌다.

융점 : 229-233℃

[실시예 142]

[프레드니솔론 17-프로피오네이트-21-클로라이드 (21-클로로-17α-프로피오닐옥시-11β-하이드록시-프레그나-1,4-디엔-3,20-디온)의 제조]

디메틸포름아미드(5ml)에 용해시킨 프레드니솔론 17,21-에틸오르토프로피오네이트(17α,21-(1′-에틸-1′-에톡시-메틸렌디옥시)-11β-하이드록시-프레그나-1,4-디엔-3,20-디온) (100mg, 융점 : 180-184℃)의 용액에 포스포러스 옥시클로라이드(0.1ml)을 가하고, 반응혼합물을 실온에서 30분간 방치한 후 진공 증발시켜 얻어진 조잡한 생성물을 아세톤으로 부터 재결정시킨 결과 순수한 생성물 92mg이 얻어졌다. 융점 : 225-227℃

[실시예 143]

[프레드니솔론 17-부티레이트 21-클로라이드 (21-클로로-17α-부티릴옥시-프레그나-1,4-디엔-11β-올-3,20-디온)의 제조]

디메틸포름아미드(5ml)에 용해시킨 프레드니솔론 17,21-메틸오르토 부티레이트(17α,21-(1′-메톡시-1′-프로필-메틸렌디옥시)-11β-올-프레그나-1,4-디엔-3,20-디온) (100mg)의 혼합물에 포스포러스 옥시클로라이드(0.1ml)을 가하고, 반응 혼합물을 실온에서 30분간 방치한 후 진공증발시켜 얻어진 조잡한 생성물을 아세톤-헥산으로 부터 재결정시킨 결과 순수한 생성물 91mg이 얻어졌다.

융점 : 197-200℃

[실시예 144]

[프레드니솔론 17-발레레이트 21-클로라이드 (21-클로로-17α-발레로일옥시-11β-하이드록시-프레그나-1,4-디엔-3,20-디온)의 제조]

디메틸포름아미드(5ml)에 용해시킨 프레드니솔론 17,21-메틸오르토발레레이트(17α, 21(1′-부틸-1′-메톡시-메틸렌디옥시)-11β-하이드록시-프레그나-1,4-디엔-3,20-디온) (100mg)의 용액에 포스포러스 옥시클로라이드(0.1ml)을 가하고, 반응 혼합물을 실온에서 30분간 방치한 후 진공증발시켜 얻어진 조잡한 생성물을 아세톤-헥산-이소프로필에테르로 부터 재결정시킨 결과 순순한 생성물 91mg이 얻어졌다. 융점 : 191-193℃

[실시예 145]

[프레드니솔론 17-카프로에이트 21-클로라이드(17α-카프로일옥시-21-클로로-11β-하이드록시-프레그나-1,4-디엔-3,20-디온)의 제조]

디메틸포름아미드(5ml)에 용해시킨 프레드니솔론 17,21-메틸오르토카프로에이트(17α, 21-(1′-메톡시-1′-펜틸-메틸렌옥시)-11β-하이드록시-프레그나-1,4-디엔-3,20-디온) (100mg, 융점 : 137-141℃)의 혼합물에 포스포러스 옥시클로라이드(0.1ml)를 가하고, 반응혼합물을 실온에서 45분간 방치한 후 진공증발시켜 얻어진 조잡한 생성물을 아세톤-헥산-이소프로필 에테르로 부터 재결정시킨 결과 순수한 생성물 90mg이 얻어졌다. 융점 : 199-201℃

[실시예 146]

[덱사메타존 17-프로피오네이트 21-클로라이드(21-클로로-9α-플루오로-11β-하이드록시-16α-메틸-17α-프로피오닐옥시-프레그나-1,4-디엔-3,20-디온)의 제조]

디메틸포름아미드(8ml)에 용해시킨 덱사메타존 17,21-에틸오르토프로피오네이트(9α-플루오로-17α,21-(1′-에틸-1′-에톡시-메틸렌디옥시)-11β-하이드록시-16α-메틸-프레그나-1,4-디엔-3,20-디온) (100mg, 융점 : 219-221℃)의 용액에 포스포러스 옥시클로라이드 0.12ml를 가하고, 반응 혼합물을 실온에서 40분간 방치한후 진공증발시켜 얻어진 조잡한 생성물을 아세톤-헥산으로 부터 재결정시킨 결과 순수한 생성물 91mg이 얻어졌다. 융점 : 240-243℃

[실시예 147]

[덱사메타존 17-부티레이트 21-클로라이드 (17α-부티로일옥시-21-클로로-9α-플루오로-11β-하이드록시-16α-메틸-프레그나-1,4-디엔-3,20-디온)의 제조]

디메틸포름아미드(1.5ml)에 용해시킨 덱사메타존 17,21-메틸 오르토부티레이트(9α-플루오로-16α-메틸-17α-21-(1′-메톡시-1′-프로필-메틸렌디옥시)-11β-하이드록시-프레그나-1,4-디엔-3,20-디온) (100mg, 융점 : 166-169℃)의 용액에 포스포러스 옥시클로라이드(0.12ml)을 가하고, 반응 혼합물을 실온에서 45분간 방치한 후 진공증발시켜 얻어진 잔사를 아세톤-헥산으로 부터 재결정시킨 결과 순수한 생성물 88mg이 얻어졌다. 융점 : 230-232℃ (분해)

[실시예 148]

[덱사메타존 17-발레레이트 21-클로라이드 (21-클로로-9α-플루오로-16α-메틸-11β-하이드록시-17α-발레로일옥시-프레그나-1,4-디엔-3,20-디온)의 제조]

디메틸포름아미드(8ml)에 용해시킨 덱사메타존 17,21-메틸오르토발레레이트(9α-플루오로-11β-하이드록시-16α-메틸-17α,21-(1′-메톡시-1′-부틸-메틸렌디옥시)-프레그나-1,4-디엔-3,20-디온) (100mg, 융점 : 157-161℃)의 용액에 포스포러스 옥시클로라이드 0.12ml을 가하고, 반응 혼합물을 실온에서 45분간 방치한후 진공증발시켜 얻어진 조잡한 생성물을 아세톤-헥산으로부터 재결정시킨 결과 순수한 생성물 86mg이 얻어졌다. 융점 : 193-196℃

[실시예 149]

[베타메타존 17-아세테이트 21-클로라이드(17α-아세톡시-21-클로로-9α-플루오로-11β-하이드록시-16β-메틸-프레그나-1,4-디엔-3,20-디온)의 제조]

디메틸포름아미드(3ml)에 용해시킨 베타메타존 17,21-메틸오르토아세테이트 (9α-플루오로-11β-하이드록시-16β-메틸-17α,21-(1′-메틸-1′-메톡시-메틸렌디옥시)-프레그나-1,4-디엔-3,20-디온) (50mg, 융점 : 156-157℃)의 용액에 포스포러스 옥시클로라이드(0.06ml)을 가하고, 반응 혼합물을 실온에서 30분간 방치한 후 진공증발시켜 얻어진 조잡한 생성물을 아세톤-헥산으로 부터 재결정시킨 결과 순수한 생성물 46mg이 얻어졌다. 융점 : 226.5-230℃

[실시예 150]

[베타메타존 17-프로피오네이트 21-클로라이드(21-클로로-9α-플루오로-11β-하이드록시-16β-메틸-17α-프로피오닐옥시-프레그나-1,4-디엔-3,20-디온)의 제조]

디메틸포름아미드(5ml)에 용해시킨 베타메타존 17,21-에틸오르토프로피오네이트(9α-플루오로-16β-메틸-11β-하이드록시-17α,21-(1′-에틸-1′-에톡시-메틸렌디옥시)-프레그나-1,4-디엔-3,20-디온) (100mg, 융점 : 208-211℃)의 용액에 포스포러스 옥시클로라이드(0.12ml)을 가하고, 반응 혼합물을 실온에서 25분간 방치한 후 진공증발시켜 얻어진 조잡한 생성물을 아세톤-헥산으로 부터 재결정시킨 결과 순수한 생성물 91mg이 얻어졌다. 융점 : 193-196℃

[실시예 151]

[베타메타존 17-부티레이트 21-클로라이드(17α-부티릴옥시-21-클로로-9α-플루오로-11β-하이드록시-16α-메틸-프레그나-1,4-디엔-3,20-디온)의 제조]

디메틸포름아미드(3ml)에 용해시킨 베타메타존 17,21-메틸오르토부티레이트(9α-플루오로-11α-하이드록시-16β-메틸-17α,21-(1′-메톡시-1′-프로필-메틸렌디옥시)-프레그나-1,4-디엔-3,20-디온)(50mg, 융점 : 148℃)의 혼합물에 포스포티스 옥시클로라이드(0.06ml)을 가하고, 반응 생성물을 실온에서 30분간 방치한 후 아세톤-헥산으로부터 재결정시킨 결과 순수한 생성물 44mg이 얻어졌다.

융점 : 171-173℃

[실시예 152]

[베타메타존 17-이소부티레이트 21-클로라이드(21-클로로-9α-플루오로-17α-이소부티릴옥시-11β-하이드록시-16β-메틸-프레그나-1,4-디엔-3,20-디온)의 제조]

디메틸포름아미드(3ml)에 용해시킨 베타메타존 17,21-메틸 오르토이소부티메이트(9α-플루오로-11β-하이드록시-16β-메틸-17α, 21-(1′-이소프로필-1′-메톡시-메틸렌디옥시)-프레그나-1,4-디엔-3,20-디온) (50mg, 융점 : 173℃)의 혼합물에 포스포러스 옥시클로라이드(0.06ml)을 가하고, 반응혼합물을 실온에서 35분간 방치한 후진공증발시켜 얻어진 조잡한 생성물을 아세톤-헥산으로 부터 재결정시킨 결과 순수한 생성물 42mg이 얻어졌다. 융점 : 192-194℃

[실시예 153]

[베타메타존 17-발레레이트 21-클로라이드(21-클로로-9α-플루오로-11β-하이드록시-16β-메틸-17α-발레로일옥시-프레그나-1,4-디엔-3,20-디온)의 제조]

디메틸포름아미드(2.8ml)에 용해시킨 베타메타존 17,21-메틸 오르토발레레이트(9α-플루오로-17α,21-(1′-부틸-1′-메톡시-메틸렌디옥시)-11β-하이드록시-16β-메틸-프레그나-1,4-디엔-3,20-디온)(50mg, 융점 : 152-154℃)의 용액에 포스포러스 옥시클로라이드(0.06ml)을 가하고, 반응혼합물을 실온에서 35분간 방치한 후 진공증발시켜 얻어진 조잡한 생성물을 아세톤-헥산-이소프로필 에테르로 부터 재결정시킨 결과 순수한 생성물 40mg이 얻어졌다. 융점 : 197-201℃

[실시예 154]

[베타메타존 17-이소발레레이트 21-클로라이드(21-클로로-9α-플루오로-17α-이소발레로일옥시-11β-하이드록시-16β-메틸-프레그나-1,4-디엔-3,20-디온)의 제조]

디메틸포름아미드(3ml)에 용해시킨 베타메타존 17,21-메틸 오르토이소발레레이트(9α-플루오로-11β-하이드록시-17α, 21-(1′-이소부틸-1′-메톡시-메틸렌디옥시)-16β-메틸-프레그나-1,4-디엔-3,20-디온) (50mg, 융점 : 175-176℃)의 용액에 포스포러스 옥시클로라이드(0.06ml)을 가하고, 반응 혼합물을 실온에서 40분간 방치한후 진공증발시켜 얻어진 조잡한 생성물을 아세톤-헥산-이소프로필에테르로부터 재결정시킨 결과 순수한 생성물 43ml이 얻어졌다.

융점 : 231-233℃

[실시예 155]

[베타메타존 17-카프로에이트 21-클로라이드(17α-카프로일옥시-21-클로로-9α-플루오로-11β-하이드록시-16β-메틸-프레그나-1,4-디엔-3,20-디온)의 제조]

디메틸포름아미드(2.5ml)에 용해시킨 베타메타존 17,21-메틸 오르토카프로에이트(9α-플루오로-11β-하이드록시-16β-메틸-17α, 21-(1′-메톡시-1′-펜틸-메틸렌디옥시)-프레그나-1,4-디엔-3,20-디온)(50mg, 융점 : 148-151℃)의 용액에 포스포러스 옥시클로라이드(0.06ml)을 가하고, 반응 혼합물을 실온에서 40분간 방치한 후 진공증발시켜 얻어진 조잡한 고체를 아세톤-에테르로부터 재결정시킨 결과 순수한 생성을 39mg이 얻어졌다. 융점 : 175-177℃

[실시예 156]

[베타메타존 17-사이클로펜탄카르복실레이트 21-클로라이드(17α-사이클로펜탄카르보닐옥시-21-클로로-9α-플루오로-11β-하이드록시-16β-메틸-프레그나-1,4-디엔-3,20-디온)의 제조]

디메틸포름아미드(5ml)에 용해시킨 베타메타존 17,21-메틸오르토사이클로펜탄카르복실레이트(9α-플루오로-11β-하이드록시-16β-메틸-17α, 21-(1′-사이클로펜틸-1′-메톡시-메틸렌디옥시)-프레그나-1,4-디엔-3,20-디온)(50mg, 융점 : 163-167℃)의 용액에 포스포러스 옥시클로라이드(0.06ml)을 가하고, 반응 혼합물을 실온에서 45분간 방치한 후 진공증발시켜 얻어진 조잡한 고체를 아세톤-에테르로 부터 재결정시킨 결과 순수한 생성물 38mg이 얻어졌다.

융점 : 229-231℃

[실시예 157]

[베타메타존 17-벤조에이트 21-클로라이드 (17α-벤조일옥시-21-클로로-3α-플루오로-11β-하이드록시-16β-메틸-프레그나-1,4-디엔-3,20-디온)의 제조]

디메틸포름아미드(6ml)에 용해시킨 베타메타존 17,21-메틸 오르토벤조에이트 (9α-플루오로-11β-하이드록시-16β-메틸-17α, 21-(1′-메톡시-1′-페닐-메틸렌디옥시)-프레그나-1,4-디엔-3,20-디온)(100mg, 융점 : 169-172℃)의 혼합물에 포스포러스 옥시클로라이드(0.12ml)를 가하고, 반응 혼합물을 실온에서 60분간 방치한 후 진공증발시켜 얻어진 조잡한 생성물을 아세톤-헥산-이소프로필 에테르로 부터 재결정시킨 결과 순수한 생성물 82mg이 얻어졌다.

융점 : 233-237℃

[실시예 158]

실시예 136의 방법에 따라 시약으로서 포스포러스 옥시클로라이드 대신에 페닐포스포릴 디클로라이드(C₆H₅OPOCl₂)를 사용하여 처리한 결과 순수한 생성물 80mg이 얻어졌다.

융점 : 224-227℃

[실시예 159]

실시예 136의 방법에 따라 시약으로 포스포러스 옥시클로라이드 대신에 디페닐포스포릴 클로라이드[(C₆H₅O)₂POCl]를 사용하여 처리한 결과 순수한 생성물 80mg이 얻어졌다. 융점 : 223-226℃

[실시예 160]

실시예 135의 방법에 따라 시약으로서 포스포러스 옥시클로라이드 대신에 메틸-페녹시포스핀 클로라이드[(CH₃)(C₆H₅O)POCl]를 사용하여 처리한 결과 순수한 생성물 82mg이 얻어졌다.

융점 : 223-227℃

[실시예 161]

실시예 136의 방법에 따라 시약으로서 포스포러스 옥시클로라이드 대신에 메틸페닐포스포릴 클로라이드[(CH₃O)(C₆H₅O)POCl]를 사용하여 처리한 결과 순수한 생성물 81mg이 얻어졌다.

융점 : 224-227℃

[실시예 162]

실시예 136의 방법에 따라 시약으로서 포스포러스 옥시클로라이드 대신에 에틸포스포릴 디클로라이드(C₂H₅OPOCl₂)를 사용하여 처리한 결과 순수한 생성물 89mg이 얻어졌다.

[실시예 163]

실시예 137의 방법에 따라 시약으로서 포스포러스 옥시클로라이드 대신에 디에틸포스포릴 클로라이드[(C₂H₅O)₂POCl]를 사용하여 처리한 결과 순수한 생성물 85mg이 얻어졌다.

[실시예 164]

실시예 137의 방법에 따라 시약으로서 포스포러스 옥시클로라이드 대신에 메틸페닐포스핀 클로라이드 [(CH₃)(C₆H₅)POCl]를 사용하여 처리한 결과 순수한 생성물 83mg이 얻어졌다.

[실시예 165]

실시예 137의 방법에 따라 시약으로서 포스포러스 옥시클로라이드 대신에 디에틸포스핀 클로라이드[(C₂H₅)₂POCl]를 사용하여 처리한 결과 순수한 생성물 82mg이 얻어졌다. 융점 : 192-196℃

[실시예 166]

실시예 137의 방법에 따라 시약으로서 포스포러스 옥시클로라이드 대신에 에틸포스핀 디클로라이드(C₂H₅POCl₂)를 사용하여 처리한 결과 순수한 생성물 82mg이 얻어졌다.

[실시예 167]

실시예 137의 방법에 따라 시약으로서 포스포러스 옥시클로라이드 대신에 페닐포스포릴 디클로라이드(C₆H₅OPOCl₂)를 사용하여 처리한 결과 순수한 생성물 80mg이 얻어졌다.

[실시예 168]

실시예 137의 방법에 따라 시약으로서 포스포러스 옥시클로라이드 대신에 디페닐포스포릴 옥시클로라이드[(C₆H₅O)₂POCl]를 사용하여 처리한 결과 순수한 생성물 82mg이 얻어졌다.

융점 : 192-196℃

[실시예 169]

실시예 137의 방법에 따라 시약으로서 포스포러스 옥시클로라이드 대신에 디에틸포스포릴 클로라이드[(C₆H₅O)₂POCl]를 사용하여 처리한 결과 순수한 생성물 84mg이 얻어졌다.

[실시예 170]

실시예 138의 방법에 따라 시약으로서 포스포러스 옥시클로라이드 대신에 디에틸포스핀 클로라이드[(C₂H₅)₂POCl]를 사용하여 처리한 결과 순수한 생성물 85mg이 얻어졌다. 융점 : 154-156℃

[실시예 171]

실시예 140의 방법에 따라 시약으로서 포스포러스 옥시클로라이드 대신에 디페닐포스포릴 클로라이드[(C₆H₅O)₂POCl]를 사용하여 처리한 결과 순수한 생성물 79mg이 얻어졌다. 융점 : 226-228℃

[실시예 172]

실시예 140의 방법에 따라 시약으로서 포스포러스 옥시클로라이드 대신에 메틸페닐포스핀 클로라이드를 사용하여 처리한 결과 순수한 생성물 77mg이 얻어졌다.

[실시예 173]

실시예 142의 방법에 따가 시약으로서 포스포러스 옥시클로라이드 대신에 페닐포스포릴 디클로라이드(C₆H₅OPOCl₂)를 사용하여 처리한 결과 순수한 생성물 82mg이 얻어졌다. 융점 : 225-227℃

[실시예 174]

실시예 143의 방법에 따라 시약으로서 포스포러스 옥시클로라이드 대신에 디페닐포스포릴 클로라이드를 사용하여 처리한 결과 순수한 생성물 82mg이 얻어졌다.

[실시예 175]

실시예 147의 방법에 따라 시약으로서 포스포러스 옥시클로라이드 대신에 디에틸포스핀 클로라이드[(C₂H₅)₂POCl]를 사용하여 처리한 결과 순수한 생성물 77mg이 얻어졌다. 융점 : 230-232℃ (분해)

[실시예 176]

실시예 148의 방법에 따라 시약으로서 포스포러스 옥시클로라이드 대신에 페닐포스포릴 디클로라이드(C₆H₅OPOCl₂)를 사용하여 처리한 결과 순수한 생성물 83mg이 얻어졌다.

[실시예 177]

실시예 150의 방법에 따라 시약으로서 포스포러스 옥시클로라이드 대신에 에틸포스포릴 디클로라이드(C₂H₅OPOCl₂)를 사용하여 처리한 결과 순수한 생성물 87mg이 얻어졌다. 융점 : 193-196℃

[실시예 178]

실시예 151의 방법에 따라 시약으로서 포스포러스 옥시클로라이드 대신에 에틸포스핀 디클로라이드를 사용하여 처리한 결과 순수한 생성물 45mg이 얻어졌다.

[실시예 179]

실시예 152의 방법에 따라 시약으로서 포스포러스 옥시클로라이드 대신에 디페닐포스포릴 클로라이드[(C₆H₅O)₂POCl]를 사용하여 처리한 결과 순수한 생성물 34mg이 얻어졌다.

[실시예 180]

실시예 155의 방법에 따라 시약으로서 포스포러스 옥시클로라이드 대신에 에틸포스핀 디클로라이드(C₂H₅OPOCl₂)를 사용하여 처리한 결과 순수한 생성물 33mg이 얻어졌다.

[실시예 181]

실시예 156의 방법에 따라 시약으로서 포스포러스 옥시클로라이드 대신에 페닐포스포릴 디클로라이드(C₆H₅OPOCl₂)를 사용하여 처리한 결과 순수한 생성물 34mg이 얻어졌다.

융점 : 229-231℃

[실시예 182]

(가) 실시예 157의 방법에 따라 시약으로서 포스포러스 옥시클로라이드 대신에 디페닐포스포릴 클로라이드를 사용하여 처리한 결과 순수한 생성물 79mg이 얻어졌다. 융점 : 233-236℃

(나) 실시예 157의 방법에 따라 시약으로서 포스포러스 옥시클로라이드 대신에 페닐포스포릴 디클로라이드를 사용하여 처리한 결과 순수한 생성물 42mg이 얻어졌다.

[실시예 183]

[하이드로코티손 17-프로피오네이트 21-브로마이드(21-브로모-11β-하이드록시-17α-프로피오니옥시-4-프레그넨-3,20-디온)의 제조]

디메틸포름아미드(6ml)에 용해시킨 하이드로코티손 17,21-에틸 오르토프로피오네이트(17α,21-(1′-메틸-1′-에톡시-메틸렌디옥시)-11β-하이드록시-4-프레그넨-3,20-디온)(100mg, 융점 : 182.5-183.5℃)의 용액에 포스포러스 옥시브로마이드(0.12ml)을 가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 30분간 방치한 후 진공증발시켜 얻어진 조잡한 생성물을 아세톤으로부터 재결정시킨 결과 순수한 생성물 85mg이 얻어졌다. 융점 : 185-189℃

[실시예 184]

[하이드로코티손 17-부티레이트 21-브로마이드(21-브로모-17α-부티릴옥시-11β-하이드록시-4-프레그넨-3,20-디온)의 제조]

디메틸포름아미드-디메틸설폭사이드(1:1)(6ml)에 용해시킨 하이드로코티손 17,21-메틸 오르토부티레이트(17α, 21-(1′-메톡시-1′-프로필-메틸렌디옥시)-11β-하이드록시-4-프레그넨-3,20-디온) (100mg, 융점 : 185.5-187.5℃)의 용액에 포스포러스 옥시 브로마이드(0.12ml)을 가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 35분간 방치한 후 진공증발시켜 얻어진 조잡한 생성물을 아세톤-헥산으로부터 재결정시킨 결과 순수한 생성물 87mg이 얻어졌다. 융점 : 193-194℃

[실시예 185]

[베타메타존 17-아세테이트 21-브로마이드(17α-아세톡시-21-브로모-9α-플루오로-11β-하이드록시-16β-메틸-프레그나-1,4-디엔-3,20-디온)의 제조]

디메틸포름아미드(3ml)에 용해시킨 베타메타존 17,21-메틸 오르토아세테이트(50mg, 융점 : 156-157℃)의 용액에 포스포러스 옥시 브로마이드(0.06ml)을 가하고 반응 혼합물을 실온에서 30분간 방치한후 빙수에 주입하여 클로로포름으로 추출하고, 추출액을 중탄산나트륨 수용액과 물로 각각 세척하여 황산나트륨 상에서 건조한 후 진공증발시켜 얻어진 조잡한 생성물을 에틸아세테이트-헥산으로부저 재결정시킨 결과 순수한 생성물 45mg이 얻어졌다. 융점 : 209-212℃

[실시예 186]

[베타메타존 17-프로피오네이트 21-브로마이드(21-브로모-9α-플루오로-11β-하이드록시-16β-메틸-17α-프로피오닐옥시-프레그나-1,4-디엔-3,20-디온)의 제조]

디메틸포름아미드(3.0ml)에 용해시킨 베타메타존 17,21-에틸오르토프로피오네이트(50mg, 융점 : 208-211℃)의 혼합물에 포스포러스 옥시브로마이드(0.06ml)을 가하고, 반응혼합물을 실온에서 40분간 방치한 후 실시예 185의 방법에 따라 처리하여 얻어진 조잡한 생성물을 아세톤-헥산으로부터 재결정시킨 결과 순수한 생성물 41mg이 얻어졌다. 융점 : 203-205℃

[실시예 187]

[베타메타존 17-부티레이트 21-브로마이드(21-브로모-17α-부티릴옥시-9α-플루오로-16β-메틸-11β-하이드록시-프레그나-1,4-디엔-3,20-디온)의 제조]

디메틸포름아미드(3ml)에 용해시킨 베타메타존 17,21-메틸 오르토부티레이트(50mg, 융점 : 148℃)의 용액에 포스포러스 옥시브로마이드(0.08ml)을 가하고, 반응 혼합물을 실시예 185의 방법에 따라 처리하여 얻어진 조잡한 생성물을 에틸아세테이트-헥산으로부터 재결정시킨 결과 순수한 생성물 43mg이 얻어졌다. 융점 : 183-185℃

[실시예 188]

[덱사메타존 17-프로피오네이트 21-브로마이드(21-브로모-9α-플루오로-11β-하이드록시-16α-메틸-17α-프로피오닐옥시-프레그나-1,4-디엔-3,20-디온)의 제조]

디메틸포름아미드(3.0ml) 중의 덱사메타존 17,21-에틸 오르토프로피오네이트(50mg, 융점 : 180-184℃)의 용액에 포스포러스 옥시브로마이드(0.08ml)을 가하고, 반응 혼합물을 실시예 185의 방법에 따라 처리하여 얻어진 조잡한 생성물을 아세톤-헥산으로부터 재결정시킨 결과 순수한 생성물 44mg이 얻어졌다. 융점 : 224-226℃(분해)

[실시예 189]

[덱사메타존 17-부티레이트 21-브로마이드(21-브로모-17α-부티릴옥시-9α-플루오로-11β-하이드록시-16α-메틸-프레그나-1,4-디엔-3,20-디온)의 제조

(가) 디메틸포름아미드(3ml) 중의 덱사메타존 17,21-메틸 오르토부티레이트(50mg, 융점 : 166-169℃)의 혼합물에 포스포러스 옥시브로마이드(0.08ml)을 가하고, 반응 혼합물을 실시예 188에 기술된 방법에 따라 처리하여 조잡한 생성물을 아세톤-헥산으로부터 재결정시킨 결과 순수한 생성물 41mg이 얻어졌다. 융점 : 221-224℃

(나) 상기 (가)의 방법에 따라 용매로서 디메틸포름아미드 대신에 헥사메틸포스포린 트리아미드를 사용하여 처리한 결과 출발물질(25mg)으로부터 순수한 생성물 19mg이 얻어졌다. 융점 : 221-224℃ (분해)

[실시예 190]

[하이드로코티손 17-프로피오네이트 21-클로라이드의 제조]

(가) 디메틸포름아미드(5ml) 중의 하이드로코티손 17,21-에틸 오르토프로피오네이트(17α,21-(1′-에틸-1′-에톡시-메틸렌디옥시)-11β-하이드록시-4-프레그넨-3,20-디온)(50mg, 융점 : 182.5-183.5℃)의 용액에 디메틸포름아미드(2ml) 중 메탄설포닐 클로라이드(0.12mg) 용액을 가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 25분간 방치한 후 빙수에 주입하여 디클로로메탄으로 추출하고, 추출액을 희석한 중탄산나트륨 수용액과 물로 각각 세척하여 황산나트륨상에서 건조한 후 진공증발시켜 얻어진 조잡한 생성물을 아세톤으로부터 재결정시킨 결과 순수한 생성물 46mg이 얻어졌다. 융점 : 225-227℃

(나) 상기 (가)의 방법에 따라 시약으로서 메탄설포닐 클로라이드 대신에 에탄설포닐 클로라이드(0.13ml)를 사용하여 처리한 결과 순수한 생성물 42mg이 얻어졌다.

(다) 상기 (가)의 방법에 따라 시약으로서 메탄설포닐 클로라이드 대신에 벤젠설포닐 클로라이드(0.15ml)를 사용하여 처리한 결과 순수한 생성물 41mg이 얻어졌다.

(라) 상기 (가)의 방법에 따라 시약으로서 메탄설포닐 클로라이드 대신에 P-톨루엔설포닐 클로라이드를 사용하여 처리한 결과 순수한 생성물 44mg이 얻어졌다.

[실시예 191]

[하이드로코티손 17-부티레이트 21-클로라이드의 제조]

(가) 디메틸포름아미드(5ml) 중의 하이드로코티손 17,21-메틸오르토부티레이트(17α,21-(1′-메톡시-1′-프로필-메틸렌디옥시)-11β-하이드록시-4-프레그넨-3,20-디온(50mg, 융점 : 185.5-187.5℃)의 용액에 디메틸포름아미드(0.25ml) 중의 메탄설포닐 클로라이드(0.12ml) 용액을 가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 30분간 방치한 후 실시예 190(가)에 기술된 방법에 따라 처리하여 얻어진 조잡한 생성물을 아세톤-헥산으로부터 재결정시킨 결과 순수한 생성물 45mg이 얻어졌다. 융점 : 192-196℃

(나) 상기 (가)의 방법에 따라 시약으로서 메탄설포닐 클로라이드 대신에 에탄설포닐 클로라이드를 사용하여 처리한 결과 순수한 생성물 44mg이 얻어졌다.

(다) 상기 (가)의 방법에 따라 시약으로서 메탄설포닐 클로라이드 대신에 벤젠설포닐 클로라이드를 사용하여 처리한 결과 순수한 생성물 39mg이 얻어졌다.

(라) 상기 (가)의 방법에 따라 시약으로서 메탄설포닐 클로라이드 대신에 에탄설포닐 클로라이드를 사용하여 처리한 결과 순수한 생성물 44mg이 얻어졌다.

(마) 상기 (가)의 방법에 따라 시약으로서 메탄설포닐 클로라이드 대신에 P-톨루엔설포닐 클로라이드를 사용하여 처리한 결과 순수한 생성물 42mg이 얻어졌다.

[실시예 192]

[하이드로코티손 17-발레레이트 21-클로라이드의 제조]

디메틸포름아미드-디메틸설폭사이드(1:1)(8ml) 중의 하이드로코티손 17,21-메틸 오르토발레레이트(17,21-(1′-부틸-1′-메톡시-메틸렌디옥시)-11β-하이드록시-4-프레그넨-3,20-디온)(50mg, 융점 : 163-165℃)의 용액에 메탄설포닐 클로라이드(0.12mg)을 가하고, 반응혼합물을 실온에서 35분간 방치한 후 실시예 190(가)에 기술된 방법에 따라 처리하여 얻어진 조잡한 생성물을 아세톤-헥산-이소프로필에테르로부터 재결정시킨 결과 순수한 생성물 42mg이 얻어졌다. 융점 : 154-156℃

[실시예 193]

[하이드로코티손 17-카프로에이트-21-클로라이드의 제조]

메틸포름아미드(8ml) 중의 하이드로코티손 17,21-메틸 오르토카프로에이트(17α,21-(1′-메톡시-1′-펜틸-메틸렌디옥시)-11β-하이드록시-4-프레그넨-3,20-디온(50mg, 융점 : 119-120℃)의 용액에 에탄설포닐 클로라이드(0.12ml)를 가하고, 반응 혼합물을 실온에서 40분간 방치한 후 실시예 190(가)에 기술된 방법에 따라 처리하여 얻어진 조잡한 생성물을 아세톤-헥산-이소프로필 에테르로부터 재결정시킨 결과 순수한 생성물 41mg이 얻어졌다. 융점 : 163-167℃

[실시예 194]

[하이드로코티손 17-사이클로펜탄카르복실레이트 21-클로라이드의 제조]

디메틸포름아미드(8ml) 중의 하이드로코티손 17,21-메틸 오르토사이클로펜탄카르복실레이트(17α,21-(1′-사이클로펜틸-1′-메톡시-메틸렌디옥시)-11β-하이드록시-4-프레그넨-3,20-디온(50mg, 융점 : 197-201℃)의 용액에 메탄설포닐 클로라이드(0.12ml)를 가하고, 반응 혼합물을 실온에서 40분간 방치한 후 실시예 190(가)에 기술된 방법에 따라 처리하여 얻어진 조잡한 생성물을 아세톤-헥산-이소프로필 에테르로부터 재결정시킨 결과 순수한 생성물 39mg이 얻어졌다. 융점 : 229-233℃

[실시예 195]

[하이드로코티손 17-벤조에이트 21-클로라이드의 제조]

디메틸포름아미드(6ml) 중의 하이드로코티손 17,21-메틸 오르토벤조에이트(17α,21-(1′-메톡시-1′-페닐-메틸렌디옥시)-11β-하이드록시-4-프레그넨-3,20-디온)(50mg, 융점 : 208-210℃)의 용액에 메탄설포닐 클로라이드(0.14mg)와 디메틸포름아미드(2ml)의 혼합물을 가하였다. 반응 혼합물을 실시예 190(가)에 기술된 방법에 따라 처리하여 얻어진 조잡한 생생물을 아세톤-헥산으로부터 재결정시킨 결과 순수한 생성물 37mg이 얻어졌다. 융점 : 226-227℃

[실시예 196]

[프레드니솔론 17-부티레이트 21-클로라이드의 제조]

실시예 195(가)에 기술된 방법에 따라 프레드니솔론 17,21-메틸 오르토부티레이트(17α,21-(1′-메톡시-1′-프로필-메틸렌디옥시)-11β-하이드록시-프레그나-1,4-디엔-3,20-디온)(50mg, 융점 165-168℃)으로 부터 소기의 화합물 41mg이 얻어졌다. 융점 : 197-200℃

[실시예 197]

[프레드니솔론 17-발레레이트 21-클로라이드의 제조]

디메틸설폭사이드(2ml) 중의 프레드니솔론 17,21-메틸 오르토발레레이트(17α,21-(1′-부틸-1′-메톡시-메틸렌디옥시)-11β-하이드록시-프레그나-1,4-디엔-3,20-디온) (25mg, 융점 : 157-159℃)의 용액에 에탄설포닐 클로라이드(0.08ml)와 디메틸포름아미드(2ml)의 혼합물을 가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 30분간 방치한 후 박층 크로마토그라피에 의해 예비분리하여 얻어진 조잡한 생성물을 아세톤-헥산-이소프로필 에테르로부터 재결정시킨 결과 순수한 화합물 21mg이 얻어졌다. 융점 : 191-193℃

[실시예 198]

[덱사메타존 17-부티레이트 21-클로라이드의 제조]

(가) 실시예 190(가)에 기술된 방법에 따라 덱사메타존 17,21-메틸 오르토부티레이트(9α-플루오로-17α, 21-(1′-메톡시-1′-프로필-메틸렌디옥시)-11β-하이드록시-16α-메틸-프레그나-1,4-디엔-3,20-디온)(50mg, 융점 : 166-169℃)를 처리하여 얻어진 조잡한 생성물을 아세톤-헥산으로부터 재결정시킨 결과 순수한 생성물 41mg이 얻어졌다. 융점 : 230-232℃

(나) 상기(가)의 방법에 따라 시약으로서 P-톨루엔설포닐 클로라이드(0.14mg)를 사용하여 처리한 결과 순수한 생성물 38mg이 얻어졌다.

[실시예 199]

[덱사메타존 17-발레레이트 21-클로라이드의 제조]

(가) 실시예 190(가)에 기술된 방법에 따라 덱사메타존 17,21-메틸 오르토발레레이트(9α-플루오로-17α, 21-(1′-부틸-1′-메톡시-메틸렌디옥시)-11β-하이드록시-16α-메틸-프레그나-1,4-디엔-3,20-디온)(50mg, 융점 : 157-161℃)를 처리하여 얻어진 조잡한 생성물을 아세톤-헥산으로부터 재결정시킨 결과 순수한 생성물 38mg이 얻어졌다. 융점 : 193-195℃

(나) 상기(가)의 방법에 따라 시약으로서 벤젠설포닐 클로라이드(0.14mg)를 사용하고 박층 크로마토그라피에 의해 예비분리한 결과 순수한 생성물 38mg이 얻어졌다.

[실시예 200]

[베타메타존 17-프로피오네이트 21-클로라이드의 제조]

(가) 실시예 190(가)에 기술된 방법에 따라 베타메타존 17,21-에틸 오르토프로피오네이트(9α-플루오로-17α, 21-(1′-에틸-1′-에톡시-메틸렌디옥시)-11β-하이드록시-16β-메틸-프레그나-1,4-디엔-3,20-디온)(50mg, 융점 : 208-211℃)과 메탄설포닐 클로라이드(0.12mg)를 처리하여 얻어진 조잡한 생성물을 재결정시킨 결과 순수한 생성물 47mg이 얻어졌다. 융점 : 193-196℃

(나) 상기(가)의 방법에 따라 시약으로 에탄설포닐 클로라이드(0.13mg)를 사용하여 처리한 결과 순수한 생성물 45mg이 얻어졌다. 융점 : 193-196℃

(다) 상기(가)의 방법에 따라 시약으로서 P-톨루엔살포닐 클로라이드를 사용하여 처리한 결과 순수한 생성물 44mg이 얻어졌다. 융점 : 193-196℃

[실시예 201]

[베타메타존 17-부티레이트 21-클로라이드의 제조]

실시예 190(가)에 기술된 방법에 따라 베타메타존 17,21-메틸 오르토부티레이트(9α-플루오로-11β-하이드록시-17α, 21-(1′-메톡시-1′-프로필-메틸렌디옥시)-16β-메틸-프레그나-1,4-디엔-3,20-디온)(50mg, 융점 : 148℃)과 메탄설포닐 클로라이드(0.12mg)를 처리하여 얻어진 조잡한 생성물을 아세톤-헥산으로 부터 재결정시킨 결과 순수한 생성물 43mg이 얻어졌다. 융점 : 171-173℃

[실시예 202]

[베타메타존 17-이소부티레이트 21-클로라이드의 제조]

실시예 190(가)에 기술된 방법에 따라 디메틸 포름아미드(8ml) 중의 베타메타존 17,21-메틸 오르토이소부티레이트(9α-플루오로-11β-하이드록시-17α, 21-(1′-이소프로필-1′-메톡시-메틸렌디옥시)-16β-메틸-프레그나-1,4-디엔-3,20-디온)(50mg, 융점 : 173℃)의 용액을 0.13mg의 에탄 설포닐 클로라이드로 처리하여 얻어진 조잡한 생성물을 아세톤-헥산으로 부터 재결정시킨 결과 목적하는 화합물 42mg이 얻어졌다. 융점 : 192-194℃

[실시예 203]

[베타메타존 17-발레레이트 21-클로라이드의 제조]

베타메타존 17,21-메틸 오르토발레레이트(9α-플루오로-17α, 21-(1′-부틸-1′-메톡시-메틸렌옥시)-11β-하이드록시-16β-메틸-프레그나-1,4-디엔-3,20-디온)(50mg, 융점 : 152-154℃)과 메탄 설포닐 클로라이드(0.12mg)를 사용하여 처리한 결과, 목적하는 화합물 40mg이 얻어졌다. 융점 : 197-201℃

[실시예 204]

[베타메타존 17-벤조에이트 21-클로라이드의 제조]

실시예 190(가)에 기술된 방법에 따라 베타메타존 17,21-메틸 오르토벤조에이트(9α-플루오로-11β-하이드록시-17α,21-(1′-메톡시-1′-페닐-메틸렌디옥시)-16β-메틸-프레그나-1,4-디엔-3,20-디온)(50mg, 융점 : 169-172℃)를 메탄설포닐 클로라이드(0.12mg)으로 처리하여 얻어진 조잡한 생성물을 아세톤-헥산-이소프로필 에테르로부터 재결정시킨 결과 순수한 생성물 38mg이 얻어졌다. 융점 : 233-237℃

[실시예 205]

[하이드로코티손 17-프로피오네이트 21-브로마이드의 제조

디메틸포름아미드(5ml) 중의 하이드로코티손 17,21-에틸 오르토프로피오네이트(17α, 21-(1′-에틸-1′-에톡시-메틸렌디옥시)-11β-하이드록시-4-프레그넨-3,20-디온)(50mg, 융점 : 182.5-183.5℃)의 용액에 디메틸포름아미드(3ml)중 메탄설포닐 브로마이드(0.12mg) 용액을 가하고, 반응 혼합물을 실온에서 30분간 방치한 후 박층 크로마토그라피에 의해 예비분리하여 아세톤-헥산으로부터 재결정시킨 결과 생성물 38mg이 얻어졌다.

[실시예 206]

[하이드로코티손 17-부티레이트 21-브로마이드의 제조]

(가) 디메틸포름아미드(5ml) 중의 하이드로코티손 17,21-메틸 오르토부티레이트(17α,21-(1′-메톡시-1′-프로필-메틸렌디옥시)-11β-하이드록시-4-프레그넨-3,20-디온)(50mg, 융점 : 185.5-187.5℃)의 용액에 디메틸포름아미드(3ml) 중의 메탄설포닐 브로마이드(0.12mg)을 가하고, 반응 혼합물을 실온에서 30분간 방치한 후 빙수에 주입하여 클로로포름으로 추출하고, 추출액을 희석한 중탄산나트륨용액과 물로 각각 세척하여 황산나트륨상에서 건조 후 진공증발시켜 얻어진 조잡한 생성물을 아세톤-헥산으로부터 재결정시킨 결과 순수한 생성물 41mg이 얻어졌다.

(나) 상기(가)의 방법에 따라 시약으로서 메탄설포닐 브로마이드 대신에 P-톨루엔설포닐 브로마이드를 사용하여 처리한 결과 순수한 생성물 34mg이 얻어졌다.

[실시예 207]

[베타메타존 17-프로피오네이트 21-브로마이드의 제조]

실시예 205에 기술된 방법에 따라 베타메타존 17,21-에틸오르토프로피오네이트(50mg, 융점 : 208-211℃)를 메탄설포닐 브로마이드(0.12mg)으로 처리한 결과 목적하는 화합물 45mg이 얻어졌다. 융점 : 203-205℃

[실시예 208]

[베타메타존 17-부티레이트 21-브로마이드의 제조]

베타메타존 17,21-메틸 오르토부티레이트(25mg, 융점 : 148℃) 디메틸포름아미드(5ml) 및 메틸설포닐 브로마이드(0.08mg)의 혼합물을 실온에서 35분간 방치한 후 빙수에 주입하여 메틸렌 클로라이드로 추출하고, 추출액을 실시예 206의 기술된 방법에 따라 처리하여 얻어진 조잡한 생성물을 에틸아세테이트-헥산으로부터 재결정시킨 결과 순수한 생성물 20mg이 얻어졌다. 융점 : 183-185℃

[실시예 209]

실시예 191(가)에 기술된 방법에 따라 시약으로서 클로로설폰산을 사용하여 처리한 결과 순수한 생성물 42mg이 얻어졌다.

[실시예 210]

실시예 200에 기술된 방법에 따라 시약으로서 클로로설폰산을 사용하여 처리한 결과 순수한 생성물 45mg이 얻어졌다. 융점 : 193-196℃

[실시예 211]

실시예 203에 기술된 방법에 따라 시약으로서 클로로설폰산을 사용하여 처리한 결과 순수한 생성물 38mg이 얻어졌다. 융점 : 197-201℃

[실시예 212]

[하이드로코티손 17-아세테이트 21-클로라이드의 제조]

(가) 디메틸포름아미드(5ml)에 용해시킨 하이드로코티손 17,21-메틸 오르토아세테이트[17α,21-(1′-메틸-1′-메톡시-메틸렌디옥시)-4-프레그넨-11β-하이드록시-3,20-디온] (50mg, 융점 : 222-224℃)의 용액에 N-클로로숙신이미드(15mg)를 가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 60분간 방치한 후 빙수에 주입하여 클로로포름으로 추출하고, 추출액의 희석한 티오황산나트륨 용액으로 세척한 다음에 물로 충분히 세척하여 황산나트륨 상에서 건조 후 진공농축하여 얻어진 조잡한 생성물을 아세톤-헥산-이소프로필에테르로부터 재결정시킨 결과 순수한 생성물 45mg이 얻어졌다. 융점 : 253-254℃

(나) 상기(가)의 방법에 따라 반응 혼합물을 실리카겔의 박층 크로마토플레이트에 직접 흡착시킨 후 박층 크로마토그래피에 의해 예비분리하여 얻어진 조잡한 생성물을 상기(가)와 동일한 용매로부터 재결정시킨 결과 순수한 화합물 46mg이 얻어졌다. 융점 : 252-254℃

[실시예 213]

[하이드로코티손 17-부티레이트 21-클로라이드의 제조]

디메틸포름아미드(5ml)에 용해시킨 하이드로코티손 17,21-메틸 오르토부티레이트[17α, 21-(1′-메톡시-1′-프로필-메틸렌디옥시)-11β-하이드록시-4-프레그넨-3,20-디온] (50mg, 융점 : 185.8-187.5 ℃)의 용액에 N-클로로숙신이미드(15mg)를 가하였다. 반응 혼합물을 실시예 212(가)에 기술된 방법에 따라 처리하여 얻어진 조잡한 생성물을 아세톤-헥산으로부터 재결정시킨 결과 순수한 화합물 45mg이 얻어졌다. 융점 : 192-196℃

[실시예 214]

[하이드로코티손 17-발레레이트 21-클로라이드의 제조]

디메틸포름아미드(5ml)에 용해시킨 하이드로코티손 17,21-메틸 오르토발레레이트 17α,21-(1′-부틸-1′-메톡시-메틸렌디옥시)-11β-하이드록시-4-프레그넨-3,20-디온(50mg, 융점 : 163-165℃)의 용액에 N-클로로숙신이미드(15mg)를 함유한 메틸렌 클로라이드 용액을 가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 90분간 방치한 후 빙수에 주입하여 메틸렌 클로라이드로 추출하고 추출액을 희석한 티오황산나트륨 용액으로 세척한 다음에 물로 충분히 세척하여 황산나트륨 상에서 건조 후 진공농축시켜 얻어진 잔사를 아세톤-헥산-이소프로필에테르로부터 재결정시킨 결과 순수한 생성물 42mg이 얻어졌다. 융점 : 154-156℃

[실시예 215]

[하이드로코티손 17-벤조에이트 21-클로라이드의 제조]

디메틸포름아미드(6ml)에 용해시킨 하이드로코디손 17,21-메틸 오르토벤조에이트[17α,21-(1′-메톡시-1′-페닐-메틸렌디옥시)-11β-하이드록시-4-프레그넨-3,20-디온](25mg, 융점 : 209-210℃)의 용액에 N-클로로숙신이미드(8mg)를 가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 90분간 방치한 후 실시예 212에 기술된 방법에 따라 처리하여 얻어진 조잡한 생성물을 아세톤-헥산으로부터 재결정시킨 결과 순수한 생성물 37mg이 얻어졌다. 융점 : 226-229℃

[실시예 216]

[베타메타존 17-프로피오네이트 21-클로라이드의 제조]

디메틸포름아미드(5ml)에 용해시킨 베타메타존 17,21-에틸오르토프로피오네이트(9α-플루오로-16β-메틸-17α,21-(1′-에틸-1′-에톡시-메틸렌디옥시)-11β-하이드록시-프레그나-1,4-디엔-3,20-디온](50mg, 융점 : 208-211℃)의 용액에 N-클로로숙신이미드(15mg)을 가하였다. 반응 혼합물을 실시예 212(가)에 기술된 방법에 따라 처리하여 얻어진 조잡한 생성물을 아세톤-헥산으로 부터 재결정시킨 결과 순수한 생성물 47mg이 얻어졌다. 융점 : 193-196℃

[실시예 217]

[베타메타존 17-부티레이트 21-클로라이드의 제조]

디메틸포름아미드(5ml)에 용해시킨 베타메타존 17,21-메틸오르토부티레이트[9α-플루오로-16β-메틸-11β-하이드록시-17α, 21-(1′-메톡시-1′-프로필-메틸렌디옥시)-프레그나-1,4-디엔-3,20-디온)(50mg, 융점 : 148℃)의 용액에 N-클로로숙신이미드(15mg)를 가하고, 반응 혼합물을 실시예 212(가)에 기술된 방법에 따라 처리하여 얻어진 조잡한 생성물을 아세톤-헥산으로 부터 재결정시킨 결과 순수한 생성물 42mg이 얻어졌다. 융점 : 171-173℃

[실시예 218]

[베타메타존 17-발레레이트 21-클로라이드의 제조]

디메틸포름아미드-디메틸설폭사이드(1:1)(3ml)에 용해시킨 베타메타존 17,21-메틸 오르토발레레이트[9α-플루오로-16β-메틸-17α 21-(1′-부틸-1′-메톡시-메틸렌디옥시)-11β-하이드록시-프레그나-1,4-디엔-3,20-디온] (25mg, 융점 : 152-154℃)의 용액에 N-클로로숙신이미드(8mg)를 가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 방치한 후 실시예 212(가)에 기술된 방법에 따라 처리하여 얻어진 조잡한 생성물을 아세톤-헥산-이소프로필에테르로 부터 재결정시킨 결과 순수한 생성물 20mg이 얻어졌다. 융점 : 197-201℃

[실시예 219]

[베타메타존 17-사이클로펜탄카르복실레이트 21-클로라이드의 제조]

디메틸포름아미드(6ml)에 용해시킨 베타메타존 17,21-메틸 오르토사이클로펜탄카르복실레이트[9α-플루오로-16β-메틸-11β-하이드록시-17α, 21-(1′-메톡시-1′-사이클로펜틸-메틸렌디옥시)-프레그나-1,4-디엔-3,20-디온] (50mg, 융점 : 169-172℃)의 용액에 N-클로로숙신이미드(18mg)를 가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 90분간 방치한 후 실시예 212(나)에 기술된 방법에 따라 처리하여 얻어진 조잡한 생성물을 아세톤-헥산-이소프로필에테르로 부터 재결정시킨 결과 순수한 생성물 37mg이 얻어졌다. 융점 : 229-231℃

[실시예 220]

[베타메타존 17-벤조에이트 21-클로라이드의 제조]

디메틸포름아미드(6ml)에 용해시킨 베타메타존 17,21-메틸오르토벤조에이트(9α-플루오로-11β-하이드록시-16β-메틸-17α-21-(1′-메톡시-1′-페닐-메틸렌디옥시)-프레그나-1,4-디엔-3,20-디온] (50mg, 융점 : 169-172℃)의 용액에 N-클로로숙신이미드(18mg)를 가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 방치한 후 실시예 212(가)에 기술된 방법에 따라 처리하여 얻어진 조잡한 생성물을 아세톤-헥산-이소프로필에테르로부터 재결정시킨 결과 순수한 생성물 35mg이 얻어졌다. 융점 : 233-237℃

[실시예 221]

[하이드로코티손 17-프로피오네이트 21-브로마이드의 제조]

(가) 디메틸포름아미드(6ml)에 용해시킨 하이드로코티손 17,21-에틸 오르토프로피오네이트[17α,21-(1′-에틸-1′-에톡시-메틸렌디옥시)-11β-하이드록시-4-프레그넨-3,20-디온] (50mg, 융점 : 182-183.5℃)의 용액에 N-브로모숙신이미드(15mg)를 가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 65분간 방치한 후 실시예 212(가)에 기술된 방법에 따라 처리하여 얻어진 조잡한 생성물을 아세톤-헥산으로 부터 재결정시킨 결과 순수한 생성물 45mg이 얻어졌다. 융점 : 185-189℃)

(나) 상기(가)의 방법에 따라 시약으로서 N-브로모-프탈이미드를 사용하여 처리한 결과 순수한 생성물 38mg이 얻어졌다. 융점 : 185-188℃

[실시예 222]

[하이드로코티손 17-부티레이트 21-브로마이드의 제조]

(가) 디메틸포름아미드(6ml)에 용해시킨 하이드로코티손 17,21-메틸 오르토부티레이트[17α,21-(1′-메톡시-1′-프로필-메틸렌디옥시)-11β-하이드록시-4-프레그넨-3,20-디온] (50mg, 융점 : 185-187.5℃)의 용액에 N-브로모숙신이미드(15mg)를 가하였다.

반응 혼합물을 실온에서 70분간 방치한 후 실시예 212(가)에 기술된 방법에 따라 처리하여 얻어진 조잡한 생성물을 아세톤-헥산으로 부터 결정시킨 결과 순수한 생성물 43mg이 얻어졌다. 융점 : 193-194℃

(나) 상기(가)의 방법에 따라 시약으로서 N-브로모아세트아미드를 사용하고, 반응 혼합물을 실시예 212(나)에 기술된 방법에 따라 박층크로마토그래피에 의해 예비분리하여 얻어진 조잡한 생성물을 아세톤-헥산으로 부터 재결정시킨 순수한 생성물 38mg이 얻어졌다. 융점 : 193-194℃

(다) 상기(가)의 방법에 따라 시약으로서 N-브로모프탈이미드를 사용하고, 반응 혼합물을 실시예(나)에 기술된 방법에 따라 박층크로마토그래피에 의해 예비분리하여 얻어진 조잡한 생성물을 아세톤-헥산으로부터 재결정시킨 결과 순수한 생성물 31mg이 얻어졌다. 융점 : 193-194℃

[실시예 223]

[덱사메타존 17-프로피오네이트 21-브로마이드의 제조]

덱사메타존 17,21-에틸 오르토프로피오네이트(50mg, 융점 : 180-184℃), 디메틸포름아미드(6ml) 및 N-브로모숙신이미드(15mg)의 혼합물을 실온에서 70분간 방치한 후 반응 혼합물을 실시예 212(가)에 기술된 방법에 따라 처리하여 얻어진 조잡한 생성물을 아세톤-헥산으로 부터 재결정시킨 결과 순수한 생성물 47mg이 얻어졌다. 융점 224-226℃(분해)

[실시예 224]

[베타메타존 17-프로피오네이트 21-브로마이드의 제조]

디메틸포름아미드(6ml)중의 베타메타존 17,21-에틸 오르토프로피오네이트(50mg, 융점 : 208-211℃)의 용액에 N-브로모숙신이미드(16mg)를 가하고, 반응 혼합물을 실시예 212(가)에 기술된 방법에 따라 처리하여 얻어진 조잡한 생성물을 재결정시킨 결과 순수한 생성물 45mg이 얻어졌다. 융점 : 203-205℃

[실시예 225]

[베타메타존 17-부티레이트 21-브로마이드의 제조]

(가) 디메틸포름아미드(6ml)에 용해시킨 베타메타존 17,21-메틸오르토부티레이트(50mg, 융점 : 148℃)의 용액에 N-브로모숙신이미드(16mg)를 가하고, 반응 혼합물을 실시예 212(가)에 기술된 방법에 따라 처리하여 얻어진 조잡한 생성물을 에틸아세테이트-헥산으로 부터 재결정시킨 결과 순수한 생성물 41mg이 얻어졌다. 융점 : 183-185℃

(나) 상기 (가)의 방법에 따라 시약으로서 N-브로모아세트아미드를 사용하고, 반응 혼합물을 실시예에 212(나)에 기술된 방법에 따라 박층 크로마토그래피에 의해 예비분리하여 얻어진 조잡한 생성물을 에틸아세테이트-헥산으로 부터 재결정시킨 결과 순수한 생성물 35mg이 얻어졌다. 융점 : 183-185℃

[실시예 226]

[베타메타존 17-프로피오네이트 21-아이오다이드의 제조]

디메틸포름아미드(6ml)에 용해시킨 베타메타존 17,21-에틸오르토프로피오네이트(50mg, 융점 : 208-211℃)의 용액에 N-요오도숙신이미드(16mg)를 가하고, 반응 혼합물을 실온에서 60분간 방치한 후 박층 크로마토그래피에 의해 예비분리하여 얻어진 조잡한 생성물을 에틸아세테이트-헥산으로부터 재결정시킨 결과 순수한 생성물 4.5mg이 얻어졌다. 융점 : 167-169℃(분해)

[실시예 227]

[베타메타존 17-부티레이트 21-아이오다이드의 제조]

베타메타존 17,21-메틸 오르토부티레이트(50mg, 융점 : 148℃) 디메틸포름아미드(6ml) 및 N-요오도숙신이미드(16mg)의 혼합물을 실온에서 70분간 방치한 후 실시예 212(가)에 기술된 방법에 따라 처리하여 재결정시킨 결과 순수한 생성물 41mg이 얻어졌다. 융점 : 161-163℃

[실시예 228]

[하이드로코티손 17-프로피오네이트 21-클로라이드의 제조]

디메틸포름아미드(10ml)중의 하이드로코티손 17,21-에틸 오르토프로피오네이트[17α, 21-(1′-에틸-1′-에톡시-메틸렌디옥시)-11β-하이드록시-4-프레그덴-3,20-디온] (100mg, 융점 : 182.5-183.5℃)의 용액에 포스포러스 펜타클로라이드(0.12mg)용액을 가하였다.

반응 혼합물을 실온에서 13분간 방치한 후 빙수에 주입하여 디클로로메탄으로 추출하고, 추출액을 희석한 중탄산나트륨용액과 물로 각각 세척하여 황산나트륨상에서 건조 후 진공증발시켜 얻어진 조잡한 생성물을 아세톤-헥산으로부터 재결정시킨 결과 순수한 생성물 45mg이 얻어졌다. 융점 : 225-227℃

[실시예 229]

[하이드로코티손 17-부티레이트 21-클로라이드의 제조]

디메틸포름아미드(5ml)중의 하이드로코티손 17,21-메틸 오르토부티레이트[17α,21-(1′-메톡시-1′-프로필-메틸렌디옥시)-11β-하이드록시-4-프레그넨-3,20-디온] (100mg, 융점 : 192-196℃)의 용액에 포스포러스 펜타클로라이드(30mg)을 가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 15분간 방치한 후 실시예 228에 기술된 방법에 따라 처리하여 얻어진 조잡한 생성물을 아세톤-헥산으로부터 재결정시킨 결과 순수한 생성물 94mg이 얻어졌다. 융점 : 192-196℃

[실시예 230]

[하이드로코티손 17-발레레이트 21-클로라이드의 제조]

디메틸포름아미드(2.5ml)중의 하이드로코티손 17,21-메틸 오르토발레레이트[17α,21-(1′-부틸-1′-메톡시-메틸렌디옥시)-11β-하이드록시-4-프레그넨-3,20-디온] (50mg, 융점 : 163-165℃)의 용액에 포스포러스 펜타클로라이드(15mg)을 가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 15분간 방치한 후 실시예 228에 기술된 방법에 따라 처리하여 얻어진 조잡한 생성물을 아세톤-헥산-이소프로필 에테르로부터 재결정시킨 결과 순수한 생성물 41mg이 얻어졌다. 융점 : 154-156℃

[실시예 231]

[하이드로코티손 17-벤조에이트 21-클로라이드의 제조]

디메틸포름아미드(6ml)중의 하이드로코티손 17,21-메틸 오르토벤조에이트[17α,21-(1′-메톡시-1′-페닐-메틸렌디옥시)-11β-하이드록시-4-프레그넨-3,20-디온] (50mg, 융점 : 208-210℃)의 용액에 포스포러스 펜타클로라이드(15mg)을 가하고, 반응 혼합물을 실온에서 20분간 방치한 후 실시예 228에 기술된 방법에 따라 처리하여 얻어진 조잡한 생성물을 아세톤-헥산으로부터 재결정시킨 결과 순수한 생성물 38mg이 얻어졌다. 융점 : 225-227℃

[실시예 232]

[베타메타존 17-프로피오네이트 21-클로라이드의 제조]

디메틸포름아미드(10ml)중의 베타메타존 17,21-에틸 오르토프로피오네이트[9α-플루오로-16β-메틸-11β-하이드록시-17,21-(1′-메틸-1′-에톡시-메틸렌디옥시)-프레그나-1,4-디엔-3, 20-디온] (100mg, 융점 : 208-211℃)의 용액에 포스포러스 펜타클로라이드(30mg)을 가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 12분간 방치한 후 실시예 228에 기술된 방법에 따라 처리하여 얻어진 조잡한 생성물을 아세톤-헥산으로부터 재결정시킨 결과 순수한 생성물 95mg이 얻어졌다. 융점 : 193-196℃

[실시예 233]

[베타메타존 17-부티레이트 21-클로라이드의 제조]

디메틸포름아미드-디메틸설폭사이드(1:1)(5ml)중의 베타메타존 17,21-메틸 오르토부티레이트(9α-플루오로-11β-하이드록시-16β-메틸-17α, 21-(1′-메톡시-1′-프로필-메틸렌디옥시)-프레그나-1,4-디엔-3,20-디온(50mg, 융점 : 148℃)의 용액에 포스포러스 펜타클로라이드(15mg)을 가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 16분간 방치한 후 실시예 228에 기술된 방법에 따라 처리하여 얻어진 조잡한 생성물을 아세톤-헥산으로부터 재결정시킨 결과 순수한 생성물 44mg이 얻어졌다. 융점 171-173℃

[실시예 234]

[베타메타존 17-발레레이트 21-클로라이드의 제조]

실시예 228에 기술된 방법에 따라 베타메타존 17,21-메틸 오르토발레레이트(26mg, 융점 : 152-154℃)로 부터 목적하는 화합물 22mg이 얻어졌다. 융점 : 197-201℃

[실시예 235]

[베타메타존 17-벤조에이트 21-클로라이드의 제조]

실시예 228에 기술된 방법에 따라 베타메타존 17,21-메틸 오르토벤조에이트[9α-플루오로-11β-하이드록시-16β-메틸-17α,21-(1′-메톡시-1′-페닐-메틸렌디옥시)-프레그나-1,4-디엔-3, 20-디온] (50mg, 융점 : 169-172℃)를 포스포러스 펜타클로라이드로 처리한 결과 목적하는 생성물 35mg이 얻었다. 융점 : 233-237℃

[실시예 236]

[하이드로코티손 17-프로피오네이트 21-브로마이드의 제조]

디메틸포름아미드(10ml)중의 하이드로코티손 17,21-에틸 오르토프로피오네이트[17α,21-(1′-에틸-1′-에톡시-메틸렌디옥시)-11β-하이드록시-4-프레그넨-3,20-디온] (100mg, 융점 : 182.5-183.5℃)의 용액에 포스포러스 펜타브로마이드(30mg)을 가하였다. 반응혼합물을 실온에서 14분간 방치한 후 빙수에 주입하여 메틸렌클로라이드로 추출하고, 추출액을 희석한 중탄산나트륨 용액과 물로 각각 세척하여 황산 나트륨상에서 건조 후 진공증발시켜 얻어진 조잡한 고체를 아세톤-핵산으로부터 재결정시킨 결과 순수한 생성물 85mg이 얻어졌다. 융점 : 185-189℃

[실시예 237]

[하이드로코티손 17-부티레이트 21-브로마이드의 제조]

하이드로코티손 17,21-메틸 오르토부티레이트[17α,21-(1′-메톡시-1′-프로필-메틸렌디옥시)-11β-하이드록시-4-프레그넨-3,20-디온](50mg, 융점 : 185.5-187.5℃), 디메틸포름아미드 5ml, 및 포스포러스 펜타브로마이드 15mg의 혼합물을 실시예 236에 기술된 방법에 따라 처리하여 얻어진 조잡한 생성물을 아세톤-헥산으로부터 재결정시킨 결과 순수한 생성물 42mg이 얻어졌다. 융점 : 193-194℃

[실시예 238]

[베타메타존 17-프로피오네이트 21-브로마이드의 제조]

디메틸포름아미드(5ml)중의 베타메타존 17,21-에틸 오르토프로피오네이트(50mg, 융점 : 208-211℃)의 용액에 포스포러스 펜타브로마이드(15mg)을 가하고, 반응 혼합물을 실온에서 12분간 방치한 후 실시예 236에 기술된 방법에 따라 처리하여 얻어진 조잡한 생성물을 아세톤-헥산으로부터 재결정시킨 결과 순수한 생성물 41mg이 얻어졌다. 융점 : 203-205℃

[실시예 239]

[베타메타존 17-부티레이트 21-브로마이드의 제조]

디메틸포름아미드-디메틸설폭사이드(1:1)(2.5mg)중의 베타메타존 17,21-메틸 오르토부티레이트(25mg, 융점 : 148℃)의 용액을 포스포러스 펜타브로마이드로 실온에서 18분간 처리하고, 반응 혼합물을 박층 크로마토그래피로 예비분리하여 얻어진 조잡한 생성물을 에틸아세테이트-헥산으로부터 재결정시킨 결과 순수한 생성물 21mg이 얻어졌다. 융점 183-185℃

[실시예 240]

[덱사메타존 17-부티레이트 21-브로마아드의 제조]

디메틸포름아미드(2.5ml)중의 덱사메타존 17,21-메틸 오르토부티레이트(25mg, 융점 : 166-169℃)의 용액에 포스포러스 펜타브로마이드(18mg)을 가하고, 반응 혼합물을 실온에서 25분간 방치한 후 실시예 236에 기술된 방법에 따라 처리하여 얻어진 조잡한 생성물을 아세톤-헥산으로부터 재결정시킨 결과 순수한 생성물 20mg이 얻어졌다. 융점 : 221-224℃(분해)

[실시예 241]

[베타메타존 17-프로피오네이트 21-플루오라이드의 제조]

베타메타존 17,21-에틸 오르토프로피오네이트(50mg, 융점 : 208-211℃), 디메틸포름아미드(4.5ml)및 포스포러스 펜타플루오라이드(15mg)의 혼합물을 실온에서 30분간 방치한 후 박층 크로마토그래피에 의해 직접 예비분리하여 얻어진 조잡한 생성물을 아세톤-헥산으로부터 재결정시킨 결과 순수한 생성물 37mg이 얻어졌다. 융점 221-224℃

[실시예 242]

[베타메타존 17-부티레이트 21-플루오라이드의 제조]

베타메타존 17,21-메틸 오르토부티레이트 50mg(융점 : 148℃) 디메틸포름아미드(4.5ml) 및 포스포러스 펜타플루오라이드(15mg)의 혼합물을 실시예 241에 기술된 방법에 따라 처리한 결과 순수한 생성물 33mg이 얻어졌다. 융점 : 246-248℃

[실시예 243]

[덱사메타존 17-프로피오네이트 21-플루오라이드의 제조]

덱사메타존 17,21-에틸 오르토프로피오네이트 50mg, (융점 : 219-221℃) 디메틸포름아미드(4.5ml) 및 포스포러스 펜타플루오라이드 15mg의 혼합물을 실시예 241에 기술된 방법에 따라 처리하여 얻어진 조잡한 생성물을 아세톤-헥산으로부터 재결정시킨 결과 순수한 생성물 35mg이 얻어졌다. 융점 218-222℃

Claims (1)

1. 본문에 상술한 바와 같이, 다음 일반식(2)로 표시된 구조를 17,20 및 21위치에 갖는 17α,21-디하이드록시 프레그난의 17α,21-사이클 오르토에스테르를 디메틸포름아미드, N-메틸 피롤리돈, 헥사메틸포스포르 트리아미드, 디메틸설폭사이드 및 유기 극성용매와 유기비극성용매의 혼합물로부터 선택된 유기 극성용매의 존재하에 실릴할라이드, 아실할라이드, 포스포러스 옥시할라이드, 설포닐 할라이드, N-할로이미드, N-할로아미드 및 포스포러스 펜타할라이드로부터 선택된 할로화합물과 반응시킴을 특징으로 하는 다음 일반식(1)의 구조를 17,20 및 21위치에 갖는 17α-에스테르-21-할로-프레그난의 제조방법.

   

   식중, R는 탄소원자수 1-9개의 알킬기, 탄소원자수 4-6개의 사이클로알킬, 페닐 및 아랄킬기로부터 선택된 기를 표시하며, R₁은 저급알킬을 표시하고, X는 할로겐을 표시한다.