KR960006394B1 - 스테로이달 17α-실릴 에테르 및 코르티코이드와 프로게스테론의 제조 방법 - Google Patents

스테로이달 17α-실릴 에테르 및 코르티코이드와 프로게스테론의 제조 방법 Download PDF

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Abstract

내용 없음.

Description

스테로이달 17α-실릴 에테르 및 코르티코이드와 프로게스테론의 제조 방법
본 발명은 프로게스테론, 17-히드록시프로게스테론과 코르티코이드 약제 생산의 중간체로서 유용한 α-할로 실릴 에테르 스테로이달 17β-시아노히드린과 중간체를 생산 및 사용하는 방법을 포함한다.
2. 관련 기술의 설명
스테로이달 17β-시아노-17α-히드록시-17-에테르가 공지되어 있는데, 예를 들면 실릴 에테르, t-부틸디메틸 실릴과 TMS(트리메틸 실릴)을 포함한 다양한 에테르에 대해서는 공개된 미합중국 특허 제4,585,590,4,548,748 및 4,500,461을 참조하라. 그러나 이들 에테르는 본 발명에서는 실시가능하지 않다. α-할로(할로)실릴 에테르는 공지되어 있으며 규소-안정화 친핵성 카르벤 이온에 대한 전구체로서 사용되어 왔다. 특히 E 클빈 부테르워쓰 1981, pp21-29, 합성 717(1985) 유기 합성에서의 규소, 테트라헤드론 레터(Tetrahedron Letters) 25,4245(1984)와 유기화학 저널 48,2110(1983)을 참조하라.
보호되거나 비보호된 시아노히드린에 메틸 그리나드와 같은 탄소 친핵체가 분자간(intermolecular) 첨가된 많은 예들이 알려져 있다. 비보호된 시아노히드린에 대해서는 유기반응 S.M. 멕켈바인 Vo1 Ⅳ, p264를 보라. TMS 보호된 시아노히드린에 첨가되는 예에 대해서는 합성 270(1981), 테트라헤드론 레터 24,4075(1983)과 테트라헤드론 레터 27,1933(1983)을 보라.
이 분자간 반응은 보호된 스테로이달 17β-시아노히드린을 프레그난과 코르티코이드 유도체로 전환시키기 위해 사용되어 왔는데, 미합중국 특허 제4,500,461,4,548,748 및 4,585,590호를 보라. 유사한 화학이 Bu11. Chem. Soc. 일본 58,978(1985), 일본 코카이57-062296, 57-062298, 57-062299 및 57-0622300(각각 데르웬트 앱스트렉트(Derwent Abstracts) 82-42275 E/21, 82-42277 E/21, 82-42278 E/21과 82-42279 E/21), 테트라헤드론 레터 2005(1971)과 미합중국 특허 3,697,510에 또한 기술되어 있다.
또한 친핵체를 제공하기 위한 α-할로 실란의 탈 양성자 반응이 알려져 있는데 S. Am Chem. Soc. 99,4536(1977). J. Chem. Soc. Chem. Comm. 513(1977) 및 297(1978)과 테토라헤드론 39,867(1983)을 참조하라.
규소-안정화 카르벤 이온은 당 분야에 잘 공지된 것인데 클빈의 유기 합성에서의 규소, 부테르워쓰 1981, p21-29와 합성 717(1985)를 보라. 규소-안정화 카르벤 실릴 에테르의 형성에 대해서는 클로로메틸실릴 에테르가 마그네슘으로 환원되어 카르벤 이온올 형성하고 이것을 니트릴이 아닌 다양한 친 전자체에 첨가하는 J. 0rg. Chem., 48; 2110(1983)과 테트라헤드론 레터 25,4245(1984)를 보라. α-리티오 실릴 카르벤 이온은 공지된 리튬(J. Am. Chem. Soc., 76, 1619(1954))과 상응하는 나트륨 및 칼륨 유도체(JOrg. Chem , 26, 2604)(196))로 환원시킴으로써 유사하게 제조된다. 할로에틸 실란의 탈 양성자화에 대해서는 J. Am. Chem. Soc., 99, 4536(1977), J. Chem. Soc. Chem. Comm , 513(1977), J. Chem. Soc. Chem. Comm., 297(1978)과 트리메틸클로로메틸실란이 2차-부틸 리튬으로 탈 양성자화된 테트라헤드론 39,867(1983)을 보라.
비록 후자의 이들 규소-안정화 카르벤 이온이 다양한 친 전자체에 첨가될지라로 이들은 니트릴 탄소에 첨가되지 않으며 스테로이드 화학에 사용되지 않는다.
고리내에 실릴 에테르를 통합시킨 분자간의 환화(cyclizaTion)가 공지되어 있으나 니트릴이 아닌 탄소-탄소 이중 결합 및 삼중 결합상에 라디칼 환화로 제한되고 J. Org. Chem. 49, 2298(1984), J. Am. Chem. Soc., 107, 500(1985), 테트라헤드론 레터 27, 2255(1986), 1985.9.11, 시카고의 190회 ACS 내쇼날 미팅에서 제공한 코리다 발표(Koreeda presentation)를 보라. 니트릴상으로 분자간 자유-라디칼 환화를 촉진시키는 어려움은 J. 0rg. Chem., 50, 5409(1985)에 기술되어 있다. 마그네슘 또는 리튬 금속을 사용하여 ω-할로겐화 니트릴의 환화 방법은 J. 오르가노 메탈릭 Chem. 87, 25(1975)에 논의되어 있다. 그 방법은 ω-할로겐화 니트릴을 사용하지만 본 발명의 방법과는 매우 다르다. 본 발명은 에테르 결합, 환화 결사슬내의 규소 원자와 스페로이드 원핵이 필요하다. 가장 중요하게는 선행 기술(에테르 결합과 규소 원자의 결핍)의 ω-할로겐화 니트릴은 일단 환화되면 열리지 않고 α-할로 실릴 에테르(II)이 할 수 있는 것처럼 코르티코이드, 프로게스데론 또는 17-히드록시프로게스테론의 생성에 필요한 Cl7결사슬을 형성할 수 있다.
산화 분해 반응은 당업자에게 공지되어 있는데 J. 0rg. Chem., 48, 2120(1983) 테트라헤드론 레터 25,4245(1984), J. 오르가노 메타릭 화학., 269(1984), 테트라헤드론 39,983(1983) 및 테트라헤드론 레터 27,75(1986)을 보라.
(발명의 요약)
일반구조식(IIA)의 α-할로 실릴 에테르와 이들의 C17에피머가 공개된다. 여기서:
(A-I) R6는 =CH₂ 또는 α-R6-1: β-R6-2이며, R10은 α-R10-1: β-R10-2이고, R7은 α-H : β-H이며, 이때 R6-1과 R6-2중 하나는 -H이고 다른 하나는 -H, -F, Cl 또는 C1-C3알킬이며, R10-2는 -CH3이고, 함께 선택되는 R10-1과 R5는 -(CH2)2-C(=R3-3)-CH= 또는 -CH=CH-C(=R3-3)-CH=이며, 여기서 R3-3은 =O, =N-R3-8[이때 R3-8은 C1-C5알킬,-C6H5또는 -CH2-C6H5, -X21-CH2CH2-X22-(여기서, X21과 X22는 같거나 다르며 -O- 또는 -S-임], α-X21-X23: β-X22-X24(여기서 X23과 X24는 같거나 다르며 C1-C5알킬 또는 -C6H5이며, X21과 X22는 상기한 바와 같음) 또는 α-H : β-OR3-4또는 α-OR3-4: β-H[여기서 R3-4는 -H -CO-X25{여기서 X25는 -H, Cl-C7알킬 또는 -C6H5임} -C-(C6H5)3, -CH₂-C6H5, -CO-CF3, -CO-CCl3, -CO-O-R3-8(여기서 R3-8은 상기한 바와 같음) -SiX26X27X28{여기서 X26, X27및 X28은 같거나 다르며 Cl-C5알킬 또는 -C5H5임} 또는 -Si(X1)(X2)-C(X3)(X4)(X5){여기서 X1은 -F, -Cl, -Br, -CH₃, -C6H5또는 -OX1-1(이때 X1-1은 C1-5알킬 또는 -C6H5임)이며, X2는 -F, -Cl, -Br, -CH₃, -C6H5또는 -OX2-1(이때 X2-1은 Cl-C5알킬 또는 -C6H5임)이며 X3은 -H, -Cl, -Br 또는 -I이며, X4는 -H이고, X5는 -Cl, -Br 또는 -I임}]이며 ;
(A-II) R5는 R5-3: R5-4이고, R6는 R6-3:R6-4이며, R10은 α-R10-3: β-R10-4이고, R7은 α-H : β-H이며, 여기서 R6-3과 R6-4중 하나는 -H, -F, -Cl, Cl-C3알킬이고, R5-3및 R5-4중 하나와 함께 선택되는 R6-3과 R6-4중 나머지 하나는 C5와 C6사이에 제2결합을 형성하며, R10-4는 -CH₃이고 R10-3및 함께 선택되는 R5-3과 R5-4중 다른 하나는 -(CH₂)2-C(=R3-3)-CH₂-로서, 이때 R3-3은 상기한 바와 같으며 ;
(A-Ⅲ) 함께 선택되는 R10과 R5는 =CH-CH=C(OR3-6)-CH=로서, 여기서 R3-6은 R3-4, -H, Cl-C5알킬, 리튬, 나트륨, 칼륨, 마그네슘이고, R6은 α-R6-5:β-R6-6이며, 이때 R6-5와 R6-6중 하나는 -H이고 다른 하나는 -H, -F, -Cl 또는 Cl-C3알킬이며, R7은 α-H : β-H이며 ;
(A-Ⅳ) R5는 α-R5-7: β-R5-8이고, R6은 α-R6-7: β-R6-8이며, R7는 α-H : β-H이고, R10은 α-R10-7: β-R10-8이며, 여기서 R5-7과 R5-8중 하나는 -H이고, R10-7및 함께 선택되는 R5-7과 R5-8중 다른하나는 -(CH₂)2-C(=R3-3) -CH₂이며, 여기서 R3-3은 상기한 바와 같고, R10-8은 -CH₃이며, R6-7과 R6-8중 하나는 -H이며 다른 하나는 -H, -F, -Cl 또는 Cl-C3알킬이며 ;
(A-V) R6은 R6-9: R6-10이고, R7은 R7-9: R7-10이며, R10은 α-R10-9: β-R10-10으로서, 여기서 R6-9와 R6-10중 하나는 -H, -F, Cl, Cl-Cl알킬이고 R7-9와 R7-10중 하나와 함께 선택되는 R6-9와 R6-10중 다른하나는 C6과 C7사이에 제2결합을 형성하고, R7-9와 R7-10중 다른 하나는 -H이며, R10-10은 -CH₃이고, R10-9및 함께 선택되는 R5는 -(CH₂)2-C(=R3-3)-CH= 또는 -CH=CH-C(=R3-3)=CH=이며, 여기서 R3-3은 상기한 바와 같으며 ;
(A-VI) R6는 =CH₂ 또는 α-R6-11= β-R6-12이고, R10은 α-R10-11: β-R10-12이며, R7은 α-H : β-H이며, 여기서 R6-11과 R6-12중 하나는 -H이며 다른 하나는 -H, -F ,-Cl, Cl-C5알킬이고, R10-12는 -CH₃이며, 함께 선택되는 R10-11및 R5는 -CH₂-CH=C(R3-9)-CH=로서, 여기서 R3-9는 -NX29X30(여기서 X29와 X30은 같거나 다르며 Cl-C5알킬,-C6H5,-CH₂-C6H5이며, X29와 X30은 부착된 질소원자와 함께 취해져서, 피롤리딘, 피페리딘 및 모르폴린으로 구성된 기로부터 선택된 헤테로시클릭 고리를 형성함), 또는 -OR3-6(여기서 R3-6은 상기한 바와 같음) 및 -CH(α-OR1)-CH=C(OR3-6)-CH=(여기서 R3-6은 상기한 바와 같음)이며 ;
(A-VII) R5는 R5-13: R5-14이고, R6은 R6-13: R6-14이며, R7은 α-H : β-H이고, R10은 α-R10-13 :β-R10-l4로서, 여기서 R6-13과 R6-14중 하나는 -H, -F, -Cl 또는 Cl-C3알킬이며 R5-13과 R5-l4중 하나와 함께 선택되는 R6-13과 R6-14중 다른 하나는 C5와 C6사이에 제2결합을 형성하고, R10-14는 -CH₃이며,R5-13과 R5-14중 나머지 하나와 함께 선택되는 R10-13은 -CH=CH-C(R3-3)-CH₂-이며 여기서 R3-3은상기한 바와 같으며 ;
(A-Ⅷ) R5는 R5-15: R5-16이고, R6은 R6-15: R6-16이며, R10은α-R10-15: β-CH₃이고, R7은 α_H : β-H이며, 여기서 R6-15와 R6-16중 하나는 -H, -F, -Cl 및 Cl-C3알킬이며 R5-15와 R5-16중 하나와 함께 선택되는 R6-15와 R6-16중 나머지 하나는 C5와 C6사이에 제2걸합을 형성하고, R5-15및 R5-16중 나머지 하나와 함께 선택되는 R10-15는 -CH=CH-C(R3-9)=CH-이며 여기서 R3-9는 상기한 바와 같으며 ;
(A-IX) R5는 R5-17: R5-18이고, R6은 R6-17: R6-18이며, R10은 α-R10-17: β-R10-18이며, R7은 α-H : β-H이고, 여기서 R6-17과 R6-18중 하나는 -H, -F, -Cl 및 Cl-Cl알킬이며 R5-17과 R5-18중 하나와 함께 선택되는 R6-17과 R6-18중 나머지 하나는 C5와 C6사이에 제2결합을 형성하고, R5-17과 R5-18중 나머지 하나와 함께 선택되는 R10-17은 -CH₂-CH₂-C(R3-9)=CH-이며 여기서 R3-9는 상기한 바와 같고 R10-18은 -CH₃이며 ;
(A-X) R5는 α-R5-19: β-R5-20이고, R7은 α-H : β-H이며, R10은 α-R10-19:β-CH3이고, 함께 선택되는 R5-20과 R10-19는 -CH₂-CH₂-CHZ-CH₂-로서, 여기서 함께 선택되는 R5-19와 Z는 탄소-탄소 단일 결합을 형성하고, R6는 α-H : β-OR6-20이고 이때 R6-20은 Cl-C5알킬이며 ;
(C-I) R11은 R11-1: R11-2이며 이때 R11-1과 R11-2중 하나는 R9와 함께 선택되어 C9와 Cl1사이에 제2결합을 형성하고, R11-1과 R11-2중 나머지 하나는 -H이며 ;
(C-II) R11은 α-H : β-O-이며 여기서 β-O-는 R9와 함께 선택되어 β-위치에서 C9와 Cl1사이의 에폭시드를 형성하며 ;
(C-Ⅲ) α-R9는 -H, -Br, -Cl 또는 -F이고, R11은 =O 또는 α-R11-5:β-R11-6이며, 여기서 R11-5와 R11-6중 하나는 -H이고 R11-5와 R11-6중 나머지 하나는 -H 또는 상기한 바의 -OR3-4이며 ;
(C-Ⅳ) α-R9는 -OR9-1이며 여기서 R9-1은 -H, SiX26X27X28(이때 X26, X27및 X28은 상기한 바와 같음),-CO-C6H5,-CO-R9-2(여기서 R9-2는 -H, Cl-C5알킬임),-OR9-3(여기서 R9-3은 Cl-C5알킬또는 -CH₂-C6H5)이고, R11은 α-H : β-H이며 ; R16은 =CH₂ 또는 α-R16-1: β-R16-2로서, 여기서 R16-1은 -H, -F, CH₃또는 -OR3-4(이때 R3-4는 상기한 바와 같음)이고, R16-2는 -H, -F 및 -CH₃이며 단 Rl6-1과 R16-2중 하나는 -H이며 ; X1은 -F, -Cl, -Br, -CH₃, -C6H5또는 -OX1-1이며 여기서 X1-1은 Cl-C5알킬 또는 -C6H5이며 ; X2는 -F, -Cl, -Br, -CH₃, -C6H5또는 -OX2-1이며 이때X2-1은 Cl-C5알킬 또는 -C6H5이며 ; X3은 -H, -Cl, -Br 또는 -I이고, X4는 -H이며, X5는 -Cl, -Br 또는 -Ⅰ이다.
일반구조식(II)의 α-할로 실릴 에테르와 이들의 Cl7에피머를 제조하는 방법이 공개되어 있는데(여기서 ; X1, X2, X3, X4, X5및 X16은 α-실릴 에테르(IIA)에 대해서 상기한 바와 같음) 이것은 (1) 일반구조식(I)의 17-시아노-17-히드록시스데로이드와 이들의 Cl7에피머(여기서 R16은 상기한 바와 같음)와 할로 실릴 에테르부가 물, X6-SiX1X2-CX3X4X5(Ⅳ)와 접촉되는 것을 포함한다. 여기서 X6는 -Cl, -Br, 이미다졸릴, CF3-C(-O-)(=N-), CH-(C(-O-)(=N-), O-SO2-CF3및 -ClO4이며 X1, X2, X3, X4및 X5는 상기한 바와 같다.
할로 실릴 에테르(II)는 α-할로 실릴 에테르(IIA)인 것이 바람직하다.
또한 일반구조식(II)의 α-할로 실릴 에테르와 이들의 Cl7에피머(여기서 X1, X2, X3, X4, X5및 R16은α-실릴 에테르(IIA)에서 정의한 바와 같음)의 제조 방법을 공개하고 있는데, 이것은 (1) 일반구조식(IIB)의 할로겐화 실레이티드 에테르 및 이들의 Cl7에피머를 요오드화물, 브롬화물 또는 염화물과 접촉시키는것을 포함한다. 여기서 X3-5는 -H, -Cl, -Br 또는 -I이며 X5-5는 -Cl, -Br 또는 -I이며, R16, X1, X2및 X4는 상기한 바와 같다.
α-할로 실릴 에테르(II)가 α-할로 실릴 에테르(IIA)인 것이 바람직하다.
(1) 일반구조식(II)의 α-할로 실릴 에테르 및 이들의 Cl7에피머(여기서 X1, X2, X3, X4, X5및 R6는 α-할로 실릴 에테르(IIA)에서 정의한 바와 같음)를 적어도 일당량의 비-친핵성 염기와 접촉시키고 (2)단계(1)의 반응 혼합물을 프로티오데실레이션제(protiodesiliaTion agent)와 질소를 산소로 교환하는 시약(miTrogen to oxygen exchange reagent)과 접촉시키는 것을 포함하는 일반구조식(Ⅲ)의 21-할로 코르티코이드와 이들의 Cl7에피머를 제조하는 방법이 제공된다. 여기서 X3은 -H, -Cl, -Br 또는 -I이며, X5는 -Cl, -Br 또는 -Ⅰ이며, R16은 =CH₂또는 α-Rl6-1:β-R16-2이며, 이때 R16-1은 -H, -F, -CH₃또는 -OR3-4(여기서 R3-4는 -H -CO-X25(여기서 X25는 -H, Cl-C7알킬 또는 -C6H5임) -C-(C6H5)3,-CH₂-C6H5-CO-O-R3-8(여기서 R3-8은 Cl-C5알킬,-C6H5또는 CH₂-C6H5임) -SiX26X27X28(여기서 X26, X27및 X28은 같거나 다르며 Cl-C5알킬 또는 -C6H5임) 또는 -Si(Xl)(X2)-C(X3)(X4)(X5)이며(여기서 X1은 -F, -CH₃또는 -C6H5이며 X2는 -F, CH₃ 또는 -C6H5이며, X4는 -H이며 X3과 X5는 상기한 바와 같다)이며 R16-2는 -H,-F 및 -CH₃이며 단 R16-1과 R16-2중 하나는 -H이다.
21-할로 코르티코이드(III)이 21-할로 코르티코이드(ⅢA) 인 것이 바람직한데, 여기서,
(A- I ) R6는 =CH₂또는 α-R6-1: β-R6-2이며 R10은 α-R10-1: β-R10-2이며 R7은 α-H : β-H이며(여기서 R6-1과 R6-2중 하나는 -H이며, 다른 하나는 -H,-F,-Cl 또는 Cl-Cl알킬이며 R10-2는 -CH₃이며 함께 선택되는 R10-1과 R5는 -(CH₂)2-C(=R3-3) -CH=, 또는 -CH=CH-C(=R3-3) -CH= 이며 여기서 R3-3은 =O -X21-CH₂CH₂-X2-(여기서, X21과 X22는 같거나 다르며 -O- 또는 -S-임),α-X21-X23: β-X22-X24(여기서 X23과 X24는 같거나 다르며 Cl-C5알킬 또는 -C6H5이며, X21과 X22는 상기한 바와 같음) 또는 α-H : β-OR3-4또는 α-OR3-4β-H이며 이때 R3-4는 -H -CO-X25{여기서X25는 -H, Cl-C7알킬 또는 -C6H5임} -C-(C6H5)3,-CH₂-C6H5,-CO-O-R3-8(여기서 R3-8은 Cl-C5알킬,-C6H5또는 -CH₂-C6H5임) -SiX26X27X28(여기서 X26, X27및 X28은 같거나 다르며 Cl-C5알킬 또는 -C6H5임) 또는 -Si(X1)(X2)-C(X3)(X4)(X5){여기서 X1은 -F, -CH₃또는 -C6H5이며 X2는 -F, -CH₃또는 -C6H5이며 X3은 -H, -Cl, -Br 또는 -I이며 X4는 -H이며 X5는 -Cl, -Br 또는 -I임)이며 ;
(A-II) R5는R5-3:R5-4이고, R6는 R6-3:R6-4이며, R10은α-R30-3: β-R10-4이고, R7은α-H : β-H이며, 여기서 R6-3과 R6-4중 하나는 -H, -F, -Cl, Cl-C3알킬이며, R5-3및 R5-4중 하나와 함께 선택되는 R6-3과 R6-4중 나머지 하나는 C5와 C6사이에 제2결합을 형성하고, R30-4는 -CH₃이며, 함께 선택되는 R5-3과R5-4중 다른 하나와 R10-3은 -(CH₂)2-C(=R3-3)-CH₂-(여기서 R3-3은 상기한 바와 같음)이며 ;
(A-Ⅲ) 함께 선택되는 R10과 R5는 =CH-CH=C(OR3-6)-CH=이며, 여기서 R3-6은 R3-4,-H, Cl-C5알킬이며, R6은 α-R6-5: β-R6-6이며, 여기서 R6-5와 R6-6중 하나는 -H이며 다른 하나는 -H, -F, -Cl 또는 Cl-Cl알킬이며, R7은 α-H : β-H이며 ;
(A-Ⅳ) R5는 α-R5-7: β-R5-8이고, R6은 α-R6-7: β-R6-8이며, R7은 α-H : β-H이고, R10은 α-R10-7β-R10-8이며, 여기서 R5-7과 R5-8중 하나는 -H이며, R5-7과 R5-8중 다른 하나와 함께 선택되는R10-17은 -(CH₂)2-C(=R3-3) -CH₂(여기서 R3-3은 상기한 바와 같음)이고, R10-8은 -CH₃이며, 여기서R6-7과 R6-8중 하나는 -H이며 다른 하나는 -H, -F, -Cl 또는 Cl-C3알킬이며 ;
(A-V) R6은 R6-9: R6-10이고, R7은 R7-9: R7-10이며, R10은 α-R10-9.β-R10-10이며, 여기서 R6-9와 R6-10중 하나는 -H, -F, Cl, Cl-Cl알킬이며 R7-9와 R7-10중 하나와 함께 선택되는 R6-9와 R6-10중 나머지 하나는 C6과 C7사이에 제2결합을 형성하고, R7-9와 R7-10중 하나는 -H이며, R10-10은 -CH₃이며, 함께 선택되는 R10-9와 R5는 -(CH₂)2-C(=R3-3) -CH= 또는 -CH=CH-C(=R3-3) =CH=(여기서 R3-3은 상기한 바와 같음)이며 ;
(A-VI) R6는 =CH₂또는 α-R6-11 :β-R6-12이며, R10은 α-R10-11:β-R10-12이며, R7은 α-H : β-H이며, 여기서 R6-11과 R6-12중 하나는 -H이며 다른 하나는 -H, -F, -Cl 또는 Cl-C5알킬이고, R10-12는 -CH₃이며, 함께 선택되는 R10-11및 R5는 -CH₂-CH=C(R3-9)-CH=(여기서 R3-9는 OR3-6이며 이때 R3-6은 상기한 바와 같음)와 -CH-(-OR1)-CH=C(OR3-6)-CH=(여기서 R3-6은 상기한 바와 같음)이며 ;
(A-VII) R5는 R5-13: R5-14이며, R6은 R6-13: R6-14이며, R7은 α-H : β-H이고, R1은 α-R10-l3: β-R10-14이며, 여기서 R6-13과 R6-14중 하나는 -H, -F, -Cl 또는 Cl-Cl알킬이며 R5-13과 R5-14중 하나와 함께 선택되는 R6-13과 R6-14중 나머지 하나는 C5와 C6사이에 제2결합을 형성하여, R10-14는 -CH₃이며, R5-13과 R5-14중 나머지 하나와 함께 선택되는 R10-13은 -CH=CH-C(R3-3)-CH₂-(여기서 R3-3은 상기한 바와 같음) 이며 ;
(A-Ⅷ) R5는 R5-15: R5-16이며, R6은 R6-15: R6-16이며, R10은 α-R10-15: β-CH₃이며, R7은 α-H : β-H이며, 여기서 R6-15와 R6-16중 하나는 -H, -F, -Cl 및 Cl-Cl알킬이며 R5-15와 R5-16중 하나와 함께 선택되는 R6-15와 R6-16중 나머지 하나는 C5와 C6사이에 제2결합을 형성하고, 함께 선택되는 R5-15및 R5-16중 나머지 하나와 R10-15는 -CH=CH-C(R3-9)=CH-(여기서 R3-9는 상기한 바와 같음)이며 ;
(A-IX) R5는 R5-17: R5-l8이고, R6은 R6-17: R6-18이며, R10은 α-R10-17β-R10-18이며, R7은 α-H : β-H이고, 여기서 R6-17과 R6-l8중 하나는 -H, -F, -Cl 및 Cl-C3알킬이며, R5-17과 R5-18중 하나와 함께 선택되는 R6-17과 R6-18중 나머지 하나는 C5와 C6사이에 제2결합을 형성하며, R10-17과 함께 선택되는R5-17및 R5-18중 나머지 하나는 -CH₂-CH2-C(R3-9)=CH-(여기서 R3-9는 상기한 바와 같음)이며 R10-18은 -CH₃이며 ;
(A-X) R5는 α-R5-19: β-R5-20이며, R7은 α-H : β-H이며, R10은 α-R10-19: β-CH3이며, 여기서 함께 선택되는 R5-20과 R10-19는 -CH₂-CH₂-CHZ-CH₂-이며, 이때 함께 선택되는 Z와 R5-19는 탄소-탄소 단일 결합이고, R6는 α-H : β-OR6-20(여기서 R6-20은 Cl-C5알킬임)이며 ;
(C- I) R11은 R11-1:R11-2이며, 여기서 R9와 함께 선택되는 R11-1과 R11-2중 하나는 C6와 C11사이에 제2결합을 형성하며 R11-1중 나머지 하나는 -H이며 ;
(C-II) R11은 α-H : β-O-이며 여기서 β-O-는 R9와 함께 선택되어 β-위치로 C6와 Cll사이에 에폭시드를 형성하며 ;
(C-III) α-R9는 -H, -Br, -Cl 또는 -F이며, R11은 =O 또는 α-R11-5: β-R11-6이며, 여기서 R11-5와 R11-6중 하나는 -H이며, R11-5와 R11-6중 다른 하나는 -H 또는 상기한 바의 -OR3-4이며 ;
(C-Ⅳ) α-R9는 -OR9-1(여기서 R9-1은 -H, SiX26X27X28이며, 이때 X26, X27및 X28은 상기한 바와 같음),-CO-C6H5,-CO-R9-2(여기서 R9-2는 -H, Cl-C5알킬임),-OR9-3(여기서 R9-3은 Cl-C5알킬 또는 -CH8-C6H5임)이며, R11은 α-H : β-H이다.
(1) 적어도 일몰 당량의 양성자 공급원의 존재하에 일반구조식(II)의 α-할로 실릴 에테르 및 이들의 Cl7에피머(여기서 X1, X2, X3, X4, X5및 R16은 α-할로 실릴 에테르(IIA)에 대해 정의한 바와 같음)를 효과량의 형태 B 환원제와 접촉시키고, (2) 단계(1)의 혼합물을 프로티오데실레이션제 및 질소를 산소로 교환하는 시약과 접촉시키는 것을 포함하는 일반구조식(V)의 프로게스테론의 제조 방법이 더 공개된다.
여기서 R16은 =CH₂ 또는 α-R16-1: β-R16-2이며 R16-1은 -H, -F, -CH₃ 또는 -OR3-4(여기서 R3-4는 -H -CO-X25(여기서 X25는 -H, Cl-C7알킬 또는 -C6H5임) -C-(C6H5)3,-CH₂-(C6H5 또는 -C6H5임) -CO-O-R3-8(여기서 R3-8은 Cl-C5알킬,-C6H5또는 C6H5임) -SiX26X27X28(여기서 X26, X11및 X28은 같거나 다르며 Cl-C5알킬 또는 -C6H5임) 또는 -Si(X1)(X2)-C(X3)(X4)(X5)이며, 이때 X1은 -F, Cl, -Br, -CH₃ 또는 -C6H5이며, X2는 -F, -CH₃ 또는 -C6H5이며, X3은 -H, Cl 또는 -Br이며, X4는 -S이며 X5는 Cl 또는 -Br임)이며, R16-2는 -H, -F 및 -CH₃이며, 단 R16-1과 R16-2중 하나는 H이다.
프로게스테론(V)가 프로케스테론(VA)인 것이 바람직하다 여기서
(A- I) R6는 =CH₂ 또는 α'-R6-1.β-R6-2이며, R10은 α-R10-2이며, R7은 α-H : β-H이며, 이때 R6-1과 R6-2중 하나는 -H이며, 다른 하나는 -H, -F, Cl 또는 Cl-Cl알킬이며, R10-2는 -CH₃이며, 함께 선택되는 R10-1과 R5는 -(CH₂)2-C(=R3-3) -CH= 또는 -CH=CH-C(=R3-3) -CH=(여기서 R3-3은 =O -X21-CH₂CH₂-X22-{여기서, X21은 -O-이며 X22는 -O- 또는 -S-,-X21-X23: -X22-X24(여기서 X23과 X24는 같거나 다르며 Cl-C5알킬 또는 -C6H5이며, X21과 X22는 상기한 바와 같음)} 또는 α-H : β-OR3-4또는 α-OR3-4: β-H(여기서 R3-4는 -H -CO-X25(여기서 X25는 -H, Cl-C7알킬 또는 -C6H5임) -C-(C6H5)3,-CH₂-C6H5-CO-O-R3-8(여기서 R3-8은 Cl-C5알킬,-C6H5또는 -CH₂-C6H5임) -SiX26X27X28(여기서 X26, X27및 X28은 같거나 다르며 Cl-C5알킬 또는 -C6H5임) 또는 -Si(X1)(X2)-C(X3)(X4)(X5)(여기서 X1은 -F, -CH₃ 또는 -C6H5이며, X2는 -F, -CH₃ 또는 -C6H5이며, X3은 -H, Cl 또는 Br이며, X4는 -H이며 X5는 -Cl 또는 -Br임)이며 ;
(A-II) R5는 R5-3: R5-4이며, R6는 R6-3: R6-4이며, R10은 α-R10-3: β-R10-4이며, R7은 α-H : β-H이며, 여기서 R6-3및 R6-4중 하나는 -H, -F, -Cl, Cl-C3알킬이며 R5-3과 R5-4중 하나와 함께 선택되는 R6-3및 R6-4중 다른 하나는 C5및C6사이에 제2결합을 형성하여 R10-4는 -CH₃이며, 함께 선택되는 R1-3과 R5-3및 R5-4중 다른 하나는 -(CH₂)2-C(=R3-3)-CH₂-(여기서 R3-3은 상기한 바와 같음)이며,
(A-Ⅲ) 함께 선택되는 R10과 R5는 =CH-CH=C(OR3-6)-CH=(여기서 R3-6은 R3-4, -H, Cl-C5알킬임) 이며 ; R6는 α-R6-5:β-R6-6(여기서 R6-5와 R6-6중 하나는 -H이며, 다른 하나는 -H, -F, -Cl 또는 Cl-C3알킬임)이며, R7은 α-H : β-H이며 ;
(A-Ⅳ) R5는 α-R5-7: β-R5-8이며, R6은 α-R6-7: β-R6-8이며, R7은 α-H : β-H이며, R10은 α-R:β-R10-8이며, 여기서 R5-7과 R5-8중 하나는 -H이며, R10-7과 함께 선택되는 R5-7및 R5-8중 다른하나는 -(CH₂)2-C(=R3-3)-CH₂(R3-3은 상기한 바와 같음)이며, R10-8은 -CH₃이며 여기서 R6-7과 R6-8중 하나는 -H이며, 다른 하나는 -H, -F, Cl 또는 Cl-C3알킬이며 ;
(A-V) R6는 R6-9R6-10이며, R7은 R7-9: R7-10이며, R10은 α-R10-9: β-R10-10이며, 여기서 R6-9와 R6-10중 하나는 -H, -F, Cl, Cl-C3알킬이며, R7-9와 R7-10중 하나와 함께 선택되는 R6-9와 R6-10중 나머지 하나는 C6과 C7사이에 제2결합을 형성하고 R7-9와 R7-10중 나머지 하나는 -H이며, R10-10은 -CH₃이고, 함께 선택되는 R10-9와 R2는 -(CH₂)2-C(=R3-3) -CH= 또는 -CH=CH-C(=R3-3) =CH=(R3-3은상기한 바와 같음)이며 ;
(A-VI) R6는 =CH₂ 또는 R6-11R6-12며, R10은 α-R10-11: β-R10-12며, R7은 α-H : β-H이며, 여기서 R6-11과 R6-12중 하나는 -H이며, 다른 하나는 -H, -F, Cl 또는 Cl-C5알킬이며, R10-12는 -CH₃이며, 함께 선택되는 R10-11과 R5는 -(CH₂)2-C(=R3-3) -CH= 또는 -CH=CH-C(=R3-3) -CH=(R3-3은 상기한 바와 같음)이며 ;
(A-Ⅶ) R5는 R5-13:R5-14이며, R6는 R6-13: R6-14이며, R7은 α-H = β-H이며, R10은 α-R10-13: β-R10-14이며, 여기서 R6-13과 R6-14중 하나는 -H, -F, Cl 또는 Cl-Cl알킬이며, R5-13과 R5-14중 하나와 함께 선택되는 R6-13과 R6-14중 나머지 하나는 C5 C6에 제2결합을 형성하고 R10-14는 -CH₃이며 R5-13과 R5-14중 나머지 하나와 함께 선택되는 R10-13은 -CH=CH-C(R3-3)-CH₂-(여기서 R3-3은 상기한 바와 같음) 이며 ;
(A-Ⅷ) R5는 R5-15: R5-16이며, R6는 R6-15: R6-16이며, R10은 α-R10-15β-CH₃이고, R7은 α-H : β-H이며, 여기서 R6-15와 R6-16중 하나는 -H, -F, Cl 또는 Cl-Cl알킬이며, R5-15와 R5-16중 하나와 함께 선택되는 R6-15과 R6-16중 나머지 하나는 C5와 C6사이에 제2결합을 형성하고 R5-15R5-16중 나머지 하나와 함께 선택되는 R10-15는 -CH=CH-C(R3-9)=CH-(여기서 R3-9는 상기한 바와 같음)이며 ;
(A-IX) R5는 R5-17: R5-18이며, R6는 R6-17: R6-l8이며, R10은 α-R10-17: β-R10-18이며, R7은 α-H : β-H이며, 여기서 R6-17과 R6-18중 하나는 -H, -F, Cl 또는 Cl-C3알킬이며, R5-17과 R5-18중 나머지 하나는 C5와 C6사이에 제2결합을 형성하고 R10-17과 함께 선택되는 R10-17및 R10-18중 나머지 하나는 -CH₂-CH₂-C(R3-9) =CH-(여기서 R3-9는 상기한 바와 같음) 이며, R10-18은 -CH₃이며 ;
(A-X) R5는 α-R5-19: β-R5-20이며, R7은 α-H : β-H이며, R10은 α-R10-19: β-CH3이며, 여기서 함께 선택되는 R5-20및 R10-19는 -CH₂-CH₂-CHZ-CH₂-이며, 함께 선택되는 Z와 R6는 α-H : β-OR6-20이며, 여기서 R6-20은 Cl-C5알킬이며 ;
(C- I) R11은 R11-1: R11-2이며, 여기서 R11-1과 R11-2중 하나는 R9와 함께 선택되어 C6와 C11사이에 제2결합을 형성하고 R11-1과 R11-2중 다른 하나는 -H이며 ;
(C-II) R11은 α-H : β-O-이며, 여기서 -β-O-는 R9와 함께 선택되어 β-위치로 C9와 C11사이에 에폭시드를 형성한다.
(C-III) α-R9는 -H, -Br, Cl 또는 -F이며, R11은 =O 또는 α-R11-5: β-R11-6이며 여기서 R11-5와 R11-6중 하나는 -H이며, R11-5와 R11-6중 다른 하나는 -H 또는 OR3-4(R3-4는 상기한 바와 같음)이며 ;
(C-Ⅳ) α-R9는 -OR9-1이며 여기서 R9-1은 -H, SiX26X27X28(여기서 X26, X27및 X28는 상기한 바와 같음), -CO-C6HR, -CO-R9-2(여기서 R9-2는 -H, Cl-C5알킬,-OR9-3(이때 R9-3은 -H, Cl-C5알킬임) 또는 -CH₂-C6H5이며, R11은 α-H : β-H이다.
(1) 일반구조식(II)의 α-할로 실릴 에테르와 이들의 Cl7에피머(여기서 X1, X2, X3, X4, X5및 R16은α-할로 실릴 에테르(IIA)에서 정의한 바와 같음)를 효과량의 형태 A 환원제와 접촉시키고, (2) 단계(1)의 혼합물을 프로티오데실레이션제와, 질소를 산소로 교환하는 시약으로 가수분해시키는 것을 포함하는 일반구조식(W)의 17-히드록시프로게스테론과 이들의 C17에피머의 제조 방법이 첨가로 공개된다. 여기서 Y는 -H, -Cl, -Br 및 -I이며 ; R16은 =CH₂ 또는 α-R16-1:β-R16-2이며, 여기서 R16-1은 -H, -F, -CH₃ 또는 -OR3-4이며, 여기서 R3-4는 -H -CO-X25(여기서 X25는 -H, Cl-C7알킬 또는 -C6H5임) -C-(C6H5)3,-CH₂-C6H5-CO-O-R3-8(여기서 R3-8은 Cl-C5알킬 -C6H5또는 -C6H5임) -SiX26X27X28(여기서 X26, X27및 X28은 같거나 다르며 Cl-C5알킬 또는 -C6H5임) 또는 -Si(X1)(X2)-C(X3)(X4)(X5)이며(여기서, X1은 -F, -CH₃ 또는 -C6H5이며, X2는 -H,-Cl 또는 -Br이며, X4는 -H이며, X5는 Cl 또는 -Br임)이며, R16-2는 -H, -F 및 -CH₃이며, 단 R16-1과 R16-2중 하나는 H이다.
17-히드록시프로게스테론(Ⅵ)는 17-히드록시프로게스테론(VlA)인 것이 바람직한데 여기서
(A- I ) R6는 =CH₂ 또는 α-R6-1.β-R6-2이며, R10은 α-R10-1: β-R10-2이며, R7은 α-H : β-H이며, 여기서 R6-1및 R6-2중 하나는 -H이며, 다른 하나는 -H, -F 또는 Cl-Cl알킬이며, R10-2는 -CH₃이며, 함께 선택되는 R10-1과 R5는 -(CH₂)2-C(=R3-3) -CH= 또는 -CH=CH-C(=R3-3) -CH= 이며, 여기서 R3-3은 =O,-X21-CH₂CH₂-X22-(여기서 X21과 X22는 같거나 다르며 -O- 또는 -S-임),α-X21-X23: β-X22-X24(여기서 X23과 X24는 같거나 다르며 Cl-C5알킬 또는 -C6H5이며, X21과 X22는 상기한 바와 같음) 또는 α-H : β-OR3-4또는 α-OR3-4: β-H(여기서 R3-4는 -H, -CO-X25(여기서 X25는 -H, Cl-C7알킬 또는 -C6H5임) -C-(C6H5)3,-CH₂-C6H5-CO-O-R3-8(여기서 R3-8은 Cl-C5알킬,-C6H5임) -SiX26X27X28(여기서 X26, X27및 X28은 같거나 다르며 Cl-C5알킬 또는 -C6H5임) 또는 -Si(X1)(X2)-C(X3)(X4)(X5)(여기서 X1은 -F, -CH₃ 또는 -C6H5이며, X2는 -F, -CH₃ 또는 -C6H5ㅇ이며, X3은 -H, Cl, 또는 -Br이며, X4는 -H이며 X5는 -Cl 또는 -Br임)이며 ;
(A-II) R5는 R5-3: R5-4이며, R6는 R6-3R6-4이며, R10은 α-R10-3: β-R10-4이며, R7은 α-H : β-H이며, 여기서 R6-3과 R6-4중 하나는 -H, -F, -Cl, Cl-C 알1킬이며 R5-3과 R5-4중 하나와 함께 선택되는R5-3및 R6-4중 다른 하나는 C5및 C6사이에 제2결합을 형성하며 R10-4는 -CH₃이며, R1-3과 함께 선택되는 R5-3및 R5-4중 다른 하나는 -(CH₂)2-C(=R3-3)-CH₂(여기서 R3-3은 상기한 바와 같음)이며 ;
(A-Ⅲ) 함께 선택되는 R10과 R5는 =CH-CH=C(OR3-6)-CH=이며 여기서 R3-6은 R3-4,-H, Cl-C5알킬임)이며 ; R6는 α-R6-5β-R6-6(여기서 R6-5와 R6-6중 하나는 -H이며, 다른 하나는 -H, -F, -Cl또는 Cl-C3알킬이며 R7은 α-H : β-H이며 ;
(A-Ⅳ) R5는 α-R5-7: β-R5-8이며 R6은 α-R6-7β-R6-8이며 R7은 α-H : β-H이며 R10은 α-R10-7: β-R10-8이며 여기서 R5-7과 R5-8중 하나는 -H이며, R5-7과 R5-8중 다른 하나와 함께 선택되는 R10-7은 -(CH₂)2-C(=R3-3)-CH₂(여기서 R3-3은 상기한 바와 같음)이며, R10-8은 -CH₃이며 R6-7과 R6-8중 하나는 -H이며 다른 하나는 -H, -F, -Cl 또는 Cl-C3알킬이며 ;
(A-V) R6는 R6-9: R6-10이며 R7은 R7-9: R7-10이며, Rl0은 α-R10-9: β-R10-10이며 R6-9와 R6-10중 하나는 -H, -F, -Cl, Cl-Cl알킬이며 R7-9와 R7-10중 하나와 함께 선택되는 R6-9와 R6-10중 나머지 하나는C6과 C7사이에 제2결합을 형성하고 R7-9와 R7-10중 나머지 하나는 -H이며, R10-10은 -CH₃이며, 함께 선택되는 R10-9와 R5는 -(CH₂)2-C(=R3-3) -CH= 또는 -CH=CH-C(=R3-3) -CH=(여기서 R3-3은 상기한 바와 같음) 이며 ;
(A-VI) R6는 =CH₂ 또는 α-R6-11: β-R6-l2이며 R10은 α-R10-11= β-R10-l2이며 R7은 α-H : β-H이며 여기서 R6-1l과 R6-12중 하나는 -H이며 다른 하나는 -H, -F,-Cl 또는 Cl-C5알킬이며 R10-l2는 -CH₃이며, 함께 선택되는 R10-11과 R5는 -CH₂-CH=C(R3-9)-CH=(여기서 R3-9는 상기한 바와 같은 OR3-6임) 및 -CH-(α-ORl)-CH=C(OR3-6)-CH=(여기서 R3-6은 상기한 바와 같음)이며 ;
(A-VlI) R5는 R5-13: R5-14이며 R6은 R6-13: R6-14이며, R7은 α-H β-H이며 R10은 α-R10-13: β-R10-14이며 여기서 R6-13과 R6-14는 -H, -F, -Cl, 또는 여기서 R6-13과 R6-14는 -H, -F, -Cl 또는 Cl-C3알킬이며 R5-13과 R5-14중 하나와 함께 선택되는 R6-13과 R6-14중 다른 하나는 C5과 C6사이에 제2결합을 형성하고, R10-14는 -CH₃이며 R5-13과 R5-l4중 다른 하나와 함께 선택되는 R10-13은 -CH=CH-C(R3-3)-CH₂-(여기서 R3-3은 상기한 바와 같음)이며 ;
(A一Ⅷ) R5는 R5-15: R5-16이며, R6은 R6-15: R6-16이며 R10은 α-R10-13β-CH₃이며 여기서 R6-15와 R6-16중 하나는 -H, -F, -Cl 및 Cl-Cl알킬이며 R5-15및 R5-16중 하나와 함께 선택되는 R6-15와 R6-l6중 나머지 하나는 C5와 C6사이에 제2결합을 형성하고 R5-15와 R5-16중 다른 하나와 함께 선택되는 R10-15는 -CH=CH-C(R3-9)=CH-이며 여기서 R3-9는 상기한 바와 같으며 ;
(A-Ⅸ) R5는 R5-17R5-18이며 R6는 R6-17R6-18이며 R10은 α-R10-17: β-R10-18이며 R7은 α-H : β-H이며 여기서 R6-17과 R6-18중 하나는 -H, -F, -Cl 및 Cl-Cl알킬이며 R5-17과 R5-18중 하나와 함께 선택되는 R6-17과 R6-18중 하나와 함께 선택되는 R6-17과 R6-18중 다른 하나는 C5와 C6사이에 제2결합을 형성하고, R5-17과 R5-18중 다른 하나와 함께 선택되는 R10-17은 -CH₂-CH₂-C(R3-9)=CH-(여기서 R3-9는 상기한 바와 같음)이며 R10-l8은 -CH₃이며 ;
(A-X) R5는 α-R5-19: β-R5-20이며 R7은 α-H : β-H이며 R10은 α-R10-19: β-CH3이며, 여기서 함께 선택되는 R5-20과 R10-19는 -CH₂=CH₂-CHZ-CH₂-이며 이때 함께 선택되는 Z와 R5-19는 탄소-탄소 만일 결합이며 R6는 α-H : β-OR6-20이며 여기서 R6-20은 Cl-C5알킬이며 ;
(C-I) R11은 R11-1: R11-2이며 R11-1과 R11-2중 하나는 R9와 함께 선택되는 C9와 C11사이에 제2결합을 형성하고 R11-1과 R11-2중 다른 하나는 -H이며 ;
(C-II) R11은 α-H : β-O-이며 여기서 β-O-는 R9와 함께 선택되어, β-위치로 C9와 C11사이의 에폭시드를 형성하며 ;
(C-Ⅲ) α-R9는 -H, Br, -Cl 또는 -F이며 R11은 =O 또는 α-R11-5: β-R11-6이며 R11-5와 R11-6중 하나는 -H이며 R11-5와 R11-6중 다른 하나는 -H 또는 -OR3-4(R3-4는 상기한 바와 같음)이며 ;
(C-IV) α-R9는 -OR9-1이며 여기서 R9-1은 -H, SiX26X27X28(여기서 X26, X27및 X28상기한 바와 같음), -CO-C6H5, -CO-R9-2이며, 여기서 R9-2는 α-H, Cl-C5알킬,-OR9-3(여기서 R9-3은 Cl-Cs 알킬임) 또는 -CH₂-C6H5이며 R11은 α-H:β-H이다.
(1) 일반구조식(II)의 α-할로 실릴 에테르와 이들의 C17에피머(여기서 X1, X2, X3, X4, X5및 R16은 α-할로 실릴 에테르(IIA)에 대해 앞서 정의한 바와 같음)를 효과량의 형태 A 환원제와 접촉시키고 (2)단계(1)의 혼합물을 산화제와 접촉시키고 (3) 단계(2)의 혼합물을 프로티오데실레이션제와, 질소를 산소로 교환하는 시약과 접촉시키는 것을 포함하는 일반구조식(Ⅶ)의 코르티코이드와 이들의 C17에피머의 제조 방법이 공개된다. 여기서 R16은 17-히드록시프로게스데론(VI)에서 상기한 바와 같다.
코디트코이드(Ⅶ)가 R5, R6, R7, R8, R9, R10, R11및 R16이 17-히드록시프로게스테론(VIA)에 대해 정의한 바와 같은 코르티코이드(VIlA)인 것이 바람직하다.
[본 발명의 상세한 설명]
α-할로 실릴 에테르(II)는 상응하는 17-시아노-17-히드록시스테로이드(I)로 부터 이것을 적당한 α-할로 실릴 에테르 부가물(Ⅳ)와 반응시킴으로써 제조된다. α-할로 실릴 에테르(II)는 α-할로 실릴 에테르(IIA)인 것이 바람직하다. 17-시아노-17-히드록시스테로이드(I)은 당업자들에게 공지되어 있거나 당업자에게 공지된 방법에 의해 공지된 17-케토 안드도스란(O)으로부터 즉시 제조할 수 있는데 예컨대 β-시아노히드린에 대해서는 미합중국 특허 제4,500,461을, α-시아노히드린에 대해서는 테트라헤드론 레터 24,4559(1983)을 참조하라. 17-시아노-17-히드록시스테로이드(I)와 α-치환된 실릴에테르(II)에 있어서, Cl7에서의 시아노기는 α- 또는 β-위치로 있을 수 있는데; 17β-시아노-17α-히드록시스테로이드(I)과 17β-시아노-17α-실릴 에테르(II)를 제공하는 Cl7에서의 시아노기는 β-배치인 것이 바람직하다. 따라서, 특정 스테로이달 화합물을 언급할때를 제외하고 본 발명의 적용에서 "17-시아노-17-히드록시"라는 용어가 사용될때 이것은 둘다 Cl7에피머를 포함한다. 17α-시아노-17β-히드록시스테로이드(II)와 17β-시아노-17α-히드록시스테로이드(II)는 본 발명의 전 양상에서 둘다 실시가능하며 당업자에게 공지된 방법으로 제조될 수 있다. 예컨대, 제조 7과 9는 테트라헤드론 레터 24,4559(1983)에서 기술된 방법의 적용이다.
17-시아노-l7-히드록시스테로이드(I)은 건조 유기 용매로 우선 슬러리화된다. 적당한 유기 용매에는 메틸렌클로라이드, THF, 톨루엔, 디클로로에탄, DMF, 디메톡시에탄, 아세로니트릴 및 이들의 혼합물을 포함한다. 유기 용매는 메틸렌클로라이드 또는 DMF인 것이 바람직하다. 그리고나서 반응 혼합물을 약 -10내지 0℃까지 냉각시킨다. 그리고나서 17-시아노-17-히드록시스테로이드(I)을 α-할로 실릴 에테르 부가물(Ⅳ)와 접촉시킨다. α-할로 실릴 에테르 부가물(IV)는 당업자들에게 공지되어 있거나 당업자들에게 공지된 방법에 의해 공지 화합물로부터 즉시 제조될 수 있다. α-할로 실릴 할로겐화물(Ⅳ)은, 예컨대, 상응하는 알킬 실릴 할로겐화물을 할로겐화시킴으로써 쉽게 제조될 수 있다. 그러한 클로로메틸 디메틸 클로로실란(Ⅳ)는 트리메틸 클로로실란을 염소화함으로써 제조될 수 있다. 마찬가지로 디클로로메틸 디메틸 클로로실란은 메틸트리 클로로실란 등을 염소화시킴에 의한 클로로메틸 트리클로로실란과 트리메틸 클로로실란을 이염소화(dichlorination)시킴으로써 제조된다. 테트라헤드론 26, 279(1970)과 J. Am. Chem. Soc., 73, 824(1951)을 참조하라. 알킬리튬, 칼슘 및 수소화 나트륨, 메시릴리튬, 3차-부틸리튬, 2차-부틸리튬, n-부틸리튬, 리튬 t-부톡시드, 칼륨 t-부톡시드, 나트륨 3차 아밀레이트, 디소디오시아나미드, 딜리티오N,N'-디페닐히드라진 및 금속-N(X7)(X8)(여기서 금속은 리튬, 나트륨, 칼륨 또는 마그네슘이며 R7은 Cl-C7알킬, 트리메틸실릴 및 시클로헥실이며 X8은 X7과 1-(1-페닐펜틸)임, 2,2,66-테트라메틸 피페리딘,2,6-디-t-부틸 피페리딘, 2,6-디메틸피페리딘, 에틸렌디아민, 트리메틸에틸렌디아민, 모르폴린, 이미다졸,2-아미노피리딘, 아민 및 피페리딘의 금속염으로 구성된 군으로부터 선택된 산 스케빈저의 존재하에서 접촉시키는 것이 바람직하다. 산 스케빈저는 용액내에서 유리 양성자를 제거 또는 배출시키면서 바람직하지않은 부반응을 방지하는 화합물이다. 아민산 스케빈저는 일반구조식 NX12X13X14인데 여기서 X12, X13및X14는 같거나 다르며 -H, ø, CH₂-ø, -CH₂CH₂-ø, 메틸페닐, 1개 이상의 산소 또는 질소 원자로 임의치환된 Cl-C9알킬이며(알킬기는 부착된 질소 원자 및 1개 이상의 산소 또는 질소 원자로 고리화되어 1내지 3개의 고리를 형성함.) 1 내지 3개의 Cl-C4알킬로 임의 치환된 피리딘, 폴리알릴아민, 폴리에틸렌아민, 벤질화된 폴리에틸렌아민, 폴리비닐피리딘, 비아자비시클로[2,2,2]옥탄, 이미다졸, N-에틸모르롤린, N-에틸피페리딘, N-메틸이미다졸, 2-에틸이미다졸, 1,8-디아자비시클로[5,4,0]운데크-7-엔 및 1,5-디아자비시클로[4,3,0]논-5-엔으로 구성된 기로부터 선택되며 단 X12, X13및 X14중 많아야 2개가 -H일 수 있다.
바람직한 산 스케빈저는 트리에틸아민, 트리부틸아민, 디이소프로필아민, 트리에틸아민, 피리딘, 이미다졸, N-메틸모르폴린, N-메틸피페리딘, N-메틸이미다졸, 2-에틸이미다졸을 포함하며 가장 바람직한 것은 TEA와 이미다졸이다. TEA가 사용된다면 산 스케빈저는 약 1 내지 약 5당량의 양 ; 바람직하게는 약 1.3당량으로 첨가될 수 있다. 실릴화 촉매의 존재하에서 접촉이 일어나는 것이 바람직하다. 적당한 실릴화 촉매는 4-위치에서 -NX16X17(여기서 X16과 X17은 같거나 다르며 Cl-C5알킬이며 이때 알킬기는 부착된질소 원자 및 1개 이상의 질소 또는 산소 원자와 임의로 함께 취해져서 헤테로시클릭 고리를 형성할 수 있다)로 치환된 피리딘, 피리딘-n-옥사이드, 벤즈이미다졸, 치환된 이미다졸(여기서 치환체는 Cl-C5알킬또는 -ø임)을 포함할 수 있으며, 바람직한 것은 4-디에틸아미노피리딘 또는 이미다졸이다 실릴화 촉매는약 0.5 내지 10몰% ; 바람직하게는 약 2몰%의 양으로 첨가되어야 한다.α-할로 실릴 에테르 부가물(Ⅳ)에 관해서는 적어도 1당량, 바람직하게는 약 l.1 내지 약 1.5당량, 더욱 바람직하게는 약 1.2당량이 사용되어야 한다. 반응은 TLC, HPLC 등에 의해 모니터 되고 보통 온도에 따라서 2시간내에(촉매가 사용된다면)완결된다. 예를들면 산 스케빈저로서 TEA와 실릴화 촉매로서 4-디메틸아미노피리딘을 사용하여 클로토에틸디메틸 클로로실란(lV)과의 반응은 -5℃에서 1시간 미만에 완결된다. α-할로 실릴 에테르(II)의 분리를 쉽게하는 퀀칭제(quenching agent)에 반응 혼합물을 첨가함으로써 반응물이 퀀칭된다. 어떤 경우에 있어서 산 스케빈저-산 복합체를 쉽게 여과시켜 버릴 수 있다. 반응 혼합물의 퀀칭이 필요하지 않은 경우에, 종종 그것의 분리없이 α-할로 실릴 에테르(II)의 반응을 직접 수행할 수 있는데 실시예 74를 보라. 퀀칭제의 예로는 예컨대 인산염 완충액 염화 암모늄 완충액 및 묽은 아세트산을 프함한다. 산 또는 염기 민감성 관능 또는 실릴에테르 자체의 가수분해를 피하기 위해서 조절된다. 퀀칭 혼합물의 pH가 일반적으로 인산이수소 칼륨 또는 나트륨 용액인 인산염 완충액(pH 4.5)가 바람직하다. α-할로 실릴 에테르(II)는 보통 방법으로 추출함으로써 얻어진다.
X1과 X2중 하나 또는 둘다가 에테르 각각, -O-X1-1및 -OX2-1또는 -F인 경우에 있어서 출발 α-할로 실릴 에테르 부가물(Ⅳ)는 바람직하게는 선택적으로 치환되어 원하는 생성물을 제공할 수 있는 -Cl또는 -Br로서 X1및/또는 X2를 갖는다; 실시예 48-53을 보라 α-할로 실릴 에테르 부가물(Ⅳ)는 우선17-시아노-17-히드록시스테로이드(I)과 반응된 다음 알코올과 반응한다. 어떠한 순서로도 진행되고 같다고 간주하더라도 이것은 치환의 바람직한 순서이다. -F인 X1또는 X2에 있어서 α-할로 치환된 부가물(Ⅳ)는 칼륨, 나트륨 또는 테트라부틸 암모늄 플루오라이드를 포함하는 적당한 플루오로화물 공급원으로 처리되어야만 한다. 이들 α-할로 실릴 에테르(Ⅳ)가 본 발명의 모든 양상에서 실행될 수 있을지라도 이들은 형태 A 환원제를 사용한 다음 산화제를 사용하여 코르티코이드(Ⅶ)를 직접 제조하는데 특히 적합하다. α-할로 실릴 에테르(II)는 아래에 기술되는 코트티코이드(Ⅶ)의 제조 중간체인 21-할로 코르티코이드(Ⅲ),프로게스테론(V), 히드록시 프로게스테론(VI), 코르티코이드(Ⅶ) 의 제조에 유용하다. 여기서 공개된 각각의α-할로 실릴 에테르(II)는 아래 예시하고 공개한 바와 같은 상응하는 프로게스테론(V), 히드록시 프로게스테론(Ⅱ), 코르티코이드(Ⅶ) 및 21-할로코르티코이드(Ⅲ)으로 변형될 수 있다.
α-할로 실릴 에테르(II)는 α-할로 실릴 에테르(IIA)인 것이 바람직하다. C17에서의 시아노기는 β-배치에 있는 것이 바람직하다. α-할로 실릴 에테르(II)는 △1,4-3-케토스테로이드 또는 △1,4-3-케토스테로이드 또는 이들의 보호된 형태(A-Ⅵ, A-Ⅷ 및 A-IX)인 것이 바람직하다. C-고리는 (△9(11)관능성을 함유하며 (2) α-R11-6: β-R11-6또는 R11이 =O일때 -H 또는 -F인 α-R9이며(여기서 R11-5와 R11-6은 -H이며 R11-5와 R11-6중 다른 하나는 -H 또는 -OH임) (3) R11이 α-R11-5:β-R11-6일때α-R9는 -H,-F,-Cl또는 Br(여기서 R11-5와 R11-6중 하나는 -H이며 R11-5와 R11-6중 다른 하나는 -H,-OH, SiX26X27X28또는 -Si(X1)(X2)-C(X3)(X4)(X5)임)를 갖는 것이 바람직하다. R16-1과 R16-2중 하나는 -H이며 다른 하나는 -H 또는 -CH₃인 것이 바람직하다. X1이 -CH₃ 또는 -OX1-1이며 X2는 -CH₃ 또는 -OX2-1이며, X3은 -H,-Cl,-Br이며 X5는 -Cl 또는 -Br인 것이 바람직하다. X1과 X2가 -CH₃이며, X3이 -H이며 X5가 -Cl인 것이 더 바람직하다. 실시예 1-3, 7-13, 16, 19-21, 25, 28-39, 40A, 41-48, 54, 57-59, 67, 70-72 및 82의 화합물이 바람직한 α-할로 실릴 에테르(II)이다. 더 바람직한 것은 실시예 1, 3, 7, 33, 36, 43 및 45의 α-할로 실릴 에테르(II)이다.
α-할로 실릴 에테르(II)는 요오드화물, 브롬화물 또는 염화물올 사용하여 반응물을 치환시킴으로써 다른α-할로 실릴 에테르(II)로부터 제조될 수 있다, 규소의 할로기 α-(X3또는 X5)는 치환 반응에 의해 다른 할로겐화룰로 쉽게 바꿜 수 있다. 예를들면, X1과 X2가 -CH₃이며, X3과 X4가 -H이며 X5가 -Br인α-할로 실릴 에테르(II)에서 α-할로 실릴 에테르(II)를 염화 또는 요오드화 이온과 접촉시킴으로써 X5를 -Cl 또는 -I로 전환시키는 것이 가능하다. 이것이 X5가 -I인 α-할로 실릴 에테르(II)를 제조하는 바람직한 방법인데 실시예 58과 67을 참조하라. 이것은 또한 α-할로 실릴 에테르(II)가 필요한 것보다 더 오랫동안 바람직하지 못한 할로겐화 이온과 접촉시키는 것을 허락하지 않는 것이 본 발명의 실행에서 중요하다는 것을 의미한다. 예를들면 실시예 2, 13 또는 57의 실행에 있어서, 반응 혼합물이 완결된 실릴화에 필요한 것보다 더 오래 접촉된다면 형성된 TEA 히드로클로라이드로부터 반응물에서 염화이온과 -Br이 교환됨으로써 많은 양의 클로로메틸디에틸 실릴 에테르(II)가 형성될 것이다.
α-할로 실릴 에테르(II)는 적어도 1당량의 비-친핵성 염기와 α-할로 실릴 에테르(II)를 접촉시킨 후 프로티오데이실레이션제 및 질소를 산소로 교환하는 시약으로 접촉(퀀칭)시킴으로써 21-할로 코르티코이드(Ⅲ)으로 전환된다. 비-친핵성 염기는 X4를 탈 양성자화할 정도로 충분히 강한 염기이다. 비-친핵성 염기의 예는 메실리튬, 3차-부틸리튬, 2차-부틸리튬, n-부틸리튬, 리튬 t-부톡시드, 칼륨 t-부톡시드, 나트륨 3차 아일레이트, 디소디오시아나미드, 딜리티오, N,N'-디페닐히드라진 및 금속-N(R7)(R8)(여기서 금속은 리튬, 나트륨 또는 마그네슘이며, X7은 Cl-C7알킬, 트리메틸실릴 및 시클로헥실이며 X8은 X7과 1-(1-페닐펜틸) 임), 2,2,6,6-테트라메틸피페리딘, 2,6-디-t-부틸피페리딘, 2,6-디에틸피페리딘, 에딜렌디아민, 트리메틸에틸렌디아민, 모르폴린, 이미다졸 2-아미노피리딘 및 피페리딘의 금속염올 포함한다. 바람직한 비-친핵성 염기는 메틸리튬, 3차-부틸리튬, 2차-부틸리튬, n-부틸리튬, 디소디오시아나미드, 딜리티오N,N'-디페닐히드라진 및 금속-N(X7)(X8)(여기서 금속은 리튬, 나트륨, 칼륨 또는 마그네슘이며 X7은 Cl-C7알킬, 트리에틸실릴 및 시클로헥실이며 X8은 X7및 1-(1-페닐펜틸)임, 2-아미노피리딘, 이미다졸, 모르폴린, 트리에틸에틸렌디 아민, 에틸렌디아민, 2,6-디메틸피페리딘, 2,6-디 -t-부틸피페리딘, 2,2,6,6-테트라메틸피페리딘, 피페리딘의 금속염이며 더 바람직한 것은 LDA이다. X3과 X5가 -Cl 또는 -Br일때 비-친헥성 염기는 X7과 X8이 트리메틸실릴인 것이 바람직하다. 약 1 내지 4당량의 비-친핵성 염기가 사용된다. 적어도 1당량이 요구되며, 바람직하게는 약 1.5당량(분자내 반응성 관능기의 부재하에)이 사용되어야 한다.α-할로 실릴 에테르(II)가 R11및/또는 비보호된 A-고리(3-케톤)에서 히드록실기를 갖는다면 각 반응 관능성을 위해 별도의 당량이 당업자들에게 공지된 바와 같이 필요하다. 예컨대 11β-히드록시-4-3-케토 α-할로 실릴 에테르(II)(실시예 26)에서는 11β-히드록실 관능성에 대해서 1, A-고리에 대해 1 및 반응을 위해 1인 적어도 3당량이 필요하며, 반응이 TLC 또는 HPLC에 의해 모니터되어 완결되었올때 프로티오데실레이션제와 질소를 산소로 교환하는 시약을 퀀칭시킨다. 프로티오네실레이션제는 하기 1)또는 2)로 구성된 군으로부터 선택된다.
1)를 또는 알코올과 산, 여기서 알코올은 일반구조식 R50-OH(여기서 R50은 Cl-7알킬,-C6H5,-CH₂-C6H5,-CH₂CH₂-OCH₃로 구성된 군으로부터 선택됨), HO-R51-OH(R51은 C2-C7알킬임), 프로필렌 글리클, 에딜렌 글리클, 글리세롤이며 , 산은 HF, HCl, HBr, HI, H3PO4, H2SO4, 과염산, 플루오로붕소산, NaHSO4, NaH2PO4, 중합체성 술폰산 양이온 교환수지, HOOC-(CH₂)n-COOH(여기서 n은 0 내지 12), 타르타르산, 시트르산 B(X19)3, Al(X19)4, Sn(X19)., Sn(X19)2 및 Ti(X19)4(이때 X19는 일반구조식 NX12X13X14아민의 히드로클로라이드 및 히드로브로마이드염(이때 X12, X13및 X14는 같거나 다르며,-H,-C6H5,-CH₂-C6H5, CH₂CH₂-C6H5, 에틸페닐, 1개 이상의 산소 또는 질소원자로 임의치환된 Cl-C6알킬이며 이때 알킬기는 부착된 질소원자 및 1개 이상의 산소 또는 질소원자와 고리화되어1 내지 3개의 고리를 형성할 수 있음) 단 X12, X13및 X14중 적어도 1개는 -H임)으로 구성된 군으로부터 선택된다.
2) BF3, CsF, KF, MaF, LiF, LiBF4및 n-(부틸)4NP로 구성된 군으로부터 선택된 플루오라이드염, 질소를 산소로 교환하는 시약은 하기 1) 또는 2)로 구성된 군으로부터 선택된다.
1) 상기한 바와 같은 물 또는 산
2) 일반구조식 R53-CO-R54의 케톤과 일반구조식 R55-CHO의 알데히드, 여기서 R53과 R54는 같거나 다르며 Cl-C7알킬이며 이때 알킬기는 부착된 카르보닐기와 함께 취해져 5 내지 7-각 포화된 고리를 형성할 수 있으며 R55는 Cl-C5알킬 또는 -β 또는 피루브산이다. 가장 간단하고 가장 쉽고 가장 값싸고 바람직한 절차는 두 카테고리내에 속하는 시약을 하나만 사용하는 것이다. 그 시약은 물과 산인 것이 바람직하다. 적어도 1당량의 물이 사용되는 것이 바람직하다. 적어도 1당량의 물이 사용되는 것이 바람직하며 거의 어떠한 산이라도 실행될 수 있다. 산은 HF, HCl, HBr, HI, H3PO4, H2SO4, 과염산, 풀루오로붕산, 포름산, 아세트산, 프로피온산과 옥살산으로 구성된 군으로부터 선택되는 것이 바람직하다. 더 바람직한 것은 산이 HF, HCl, HBr, H2SO4, 메탄술폰산과 아세트산인 것이다. X5가 -Br 일매 산은 HBr인 것이 바람직하다. 3-케토 스테로이드인 경우에는 첨가적 비친액성 염기 위에 Cl-Si(CH₃)3, (F3C-CO)2-O-, X20-Si-X9X10X11(여기서 X9, X10및 X11은 Cl-C5알킬,-C6H5,-Cl,-OX15이며(여기서 X15는 Cl-5알킬 또는 -C6H5이며 X20은 -Cl 또는 -Br임),(X18-CO)2-O-(여기서 X18은 -C6H5또는 t-부틸임), X18-CO-Cl로 구성된 군으로부터 선택된 화합물의 0.5 내지 1.0당량을 사용하여 첫번째 단계를 수행하는 것이 바람직하다. 클로로트리메틸렌실란은 비-친핵성 염기를 첨가하는 동안 어떤 시간에서라도 첨가될 수 있으나 바람직하기로는 비-친핵성 염기를 첨가하기 전이다. 비-친핵성 염기는 α-할로 실릴 에테르(II)에 첨가될 수 있거나 α-할로 실릴 에테르(II)가 비-친핵성 염기에 첨가될 수 있다. 알코올의 존재하에서는 두번째 단계를 수행하는 것이 바람직하다. 알코올은 필요한 것은 아니지만 종종 가수분해 속도를 증가시킨다. 알코올의 예는 R50-OH, HO-R51-OH, 프로필렌 글리클, 에틸렌 글리클 및 글리세롤을 포함하며 이때 R50은 Cl-C7알킬,-C6H5,-CH₂C6H5, CH₂CH₂-OCH₃로 구성된 군으로부터 선택되며 R51은 C2-C7알킬이다. 알코올은 에틸렌글리클, 메탄올 이소프로판올인 것이 바람직하다. α-할로 실릴 에테르(II)가
Figure kpo00001
4시클로헥산 및 이들외 혼합물을 포함한다. 용매는 바람직하게는 THF이지만 LDA가 헥산내에 있는 상황에서는 바람직한 용매는 THF/헥산 혼합물이다. 바람직한 21-할로 코르티코이드(Ⅲ)은 실시예 5, 6, 17, 22, 26, 40B, 55, 60, 63, 75-77, 79, 80 및 83의 화합물이다. 더 바람직한 것을 실시예 5, 17, 22, 75-77 및 83의 21-할로 코르티코이드(Ⅲ)이다.
21-할로 코르티코이드(Ⅲ)은 당업자들에게 잘 공지되어 있으며 당업자들에게 공지된 방법에 의해 제약학적으로 유용한 코르티코이드로 즉시 전환되며 이들 자체가 제약학적으로 유용한데 미합중국 특허 특허 제4,357,279(실시예 5)와 미합중국 특허 제4,342,702(실시예 5)를 보라. 21-브로모-17α-히드록시프레그나-4,9(11)-디엔-3,20-디온은 공지되어 있으며 미합중국 특허 제4,041,055(실시예 59)를 보라. 아실레이트로 그러한 치환은 21-아실 코르리코이드를 제공하는데 예컨대 아세테이트로의 치환은 예컨대 아연 및 아세트산으로 21-치환체의 환원은 17-히드록시프로게스테론을 제공한다. R61이 -CH₃일때 17-히드록시프로게스테론은 메드록시프로게스테론 아세테이트의 제조에 유용하다.
α-할로 실릴 에테르(II)는 또한 (1) 이것을 효과량의 형태 A환원제와 접촉시키고 (2)단계 (1)의 혼합물을 프로티오레실레이션제와 질소를 산소로 교환시키는 시약과 접촉시킴으로써 상응하는 17-히드록,시프로게스테론으로 전환될 수 있다. 반응 순서가 (1) α-할로 실릴 에테르(II)를 당량 이상의 형태 A환원제와 접촉시키고 (1)단계의 혼합물을 비양성자성 퀀칭제와 접촉시키고 (3) 프로티오데실레이션제와 질소를 산소로교환시키는 시약과 접촉시키는 것이 더 바람직하다. 형태 A환원제는 효과량으로 α-할로 실릴 에테르(II)와 반응시킨 후 비양성자성 퀀칭제, 프로티오데실레이션제와 질소를 산소로 교환하는 시약과 반응할 때 17-히드록시프로게스테론(Ⅵ)를 생성하는 시약이다. 형태 A환원제의 예에는 안트라센, 나프타센, 벤즈안트라센, 20-메틸콜란드렌, 니트로벤젠, 메타디니트로벤젠, 1,3,5-트리 니트로벤젠,2,3,7-트리니트로플루오레논,벤조페논, 나프탈렌과의 리튬 및 나트륨 복합체: 비페닐, 디-3차-부틸비페닐, 니에틸아미노나프탈렌, 트리메시필 보란, 디-3차-부틸나프탈렌과의 리튬 복합체 ; 암모니아, 헥사메틸, 포스포릭 트리아미드, 18-크라운-6 또는 트리스(3,6-디옥사헵틸)아민으로 용해된 리튬, 나트륨, 칼륨 또는 칼슘, 마그네슘, 리튬, 또는X5가 -I 일때 n-부틸리튬을 포함한다. 형태 A환원제는 리튬 또는 나트륨 나프탈네니드, 리튬 및 나트륨 안트라센, 리튬 비페닐, 리튬 디-3차-부틸비페닐, 리튬 디메틸아미노나프탈렌, 리튬 트리에시틸 브란, 리튬디 -3차-부틸나프탈렌, 암모니 아, 헥사메틸포스포릭 트리 아미드, 18-크라운-6 또는 트리스(3,6-디옥사헵틸)아민으로 용해된 리튬, 나트륨, 칼륨 또는 칼슘: X5가 -I 일때 n-부틸리튬인 것이 더 바람직하다. 형태 A환원제가 리튬 비페닐 ; 나트륨 또는 리튬 나프탈리드 또는 리튬 4,4'-디-3차-부틸비페닐인 것이 바람직하다. 약 2,2 내지 약 5당량, 더 바람직하게는 약 2.5 내지 약 3당량의 형태 A환원제가 사용되는 것이 바람직하다. 당량이란 환원제에 의해 주게 되는 전자의 당량수를 말한다. 그러므로 어떠한 잔류 형태 A환원제도 비양성자성 퀀칭제 예컨대 ø-CH=CX37-X38또는 X31X32X33C-CX34X35X ; X31X32X33C-CH=CH-CX34X35X36; X31X32C=CX34-CX35=CX35X36과 벤조에이트로 파괴되는데 이때 X37과 X38은 같거나 다르며 Cl-C3알킬 또는 -C6H5이며 X31, X32, X33, X15및 X36은 같거나 다르며 -H, -F, -Cl, -Br, -I, Cl-C7알킬, Cl-C4할로 알킬(여기서 할로원자는 -F, -Cl, -Br 및 -X임)이다. 바람직한 것은 디클로모에탄, 디브로모에탄 및 벤조에이트이며 더 바람직한 것은 1,2-디클로모에탄이다. 비양성자성 퀀칭제의 목적은 양성자가 다른 공정의 과정에 첨가되기 전에 반응 혼합물로부터 과량의 형태 A환원제를 제거하는 것이다. 만약 양성자가 환원제의 제거 이전에 첨가된다면 대부분의 환원제는 부생성물로서, 많은(형태 B환원제로서 포함된 것) 양의 상응하는 프로게스테톤(V)를 생성할 것이다. 이상적으로,17-히드록시프로게스테론(VI)만 생산하기 위해서 형태 A-비(non)-형태 B환원제(마그네슘과 같이)도 사용될 수 있으며 또는 형태 A환원제의 양이 출발 α-할로 실릴 에테르(II)가 소모되기에 충분한 양이 되도록 제한될 수 있다. 실제적으로 때때로 형태 A환원제의 과량을 사용한 후 비양성자성 퀀칭제로 과량의 형태 환원제를 없애는 것이 쉽게 바람직하다. 적당한 용매는 THT, 디메톡시에탄만 또는 비-반응성 용매, 예컨대 헥산, 헵탄,옥탄, 톨루엔, 메틸-3차-부틸에테르 및 이들의 혼합물과 혼합되어 포함된다. 바람직한 것은 THF이다. 접촉은 특정 환원제와 특정 α-치환된 실릴 에테르(II)에 따라 약 -80 내지 약 20℃, 바람직하게는 약 -20내지 약 0℃, 더 바람직하게는 약 -10℃에서 수행된다. 당업자들에게 공지되어 있는 바와 같이 특별한 상황에서 환원제와 실릴 에테르(II)는 낮은 온도에서 접촉되고 TLC로 측청해서 반응이 일어날 때까지 따뜻하게 한다. 그러한 경우에 열의 최소량을 사용하여 원하는 반응물을 얻는다. 반응은 당업자들에게 공지된바와 같이 특정 실릴 에테르(II), 용매, 온도 등에 따라서 일분 미만 또는 20시간에 걸쳐 완결된다(접촉시간) 브통 반응은 짧은 시간 예컨대 약 1 내지 약 5분 내에 완결된다. 환원제가 없어질 때까지 비양성자성 퀀칭제를 첨가한다. 그리고나서 반응 혼합물을 같은 방식과 같은 방법으로 21-할로 코르티코이드(Ⅲ)에서기술된 것과 같은 시약을 사용하여 퀀칭 및 가수분해시킨다.
α-할로 실릴 에테르(II)는 또한 X3과 X5가 H가 아니면 비슷한 방법으로 21-할로 코르티코이드(III)으로 전환시킬 수 있는데 실시예 78을 참조하라.
α-할로 실릴 에테르(II)는 1당량 이상의 양성자 존재하에 이것을 효과량의 형태 B환원제와 접촉시킨 후 프로티오데실레이션제와 질소를, 산소로 교환하는 시약과 반응시킴으로써 상응하는 프로게스테론(V)로 변형시킬 수 있다. 효과량의 형태 B환원제는 적어도 4당량이 필요하며, 바람직하게는 약 4.5 내지 약 6당량이 사용된다. 형태 B환원제의 예에는 안트라센, 나프타센, 벤조안트라센,20-메틸콜란트렌, 니트로벤젠, 메타-디니로로벤젠, 1,3,5-트리니트로벤젠, 2,3,7-트리니트로플루오레논, 벤조페논, 나프탈렌의 리튬 및 나트륨 복합체 ; 비페닐, 디-3차-부틸비페닐, 디에딜아미노나프탈렌, 트리에시틸 보란, 디-3차-부틸나프탈렌의 리튬 착물, 암모니아, 헥사에틸포스포릭 트리아미드, 18-크라운-6 또는 트리스(3,6-디옥사헵틸) 아민으로 용해된 리튬, 나트륨, 칼륨 또는 칼슘을 포함한다. 바람직한 것은 리튬 또는 나트륨 나프탈레니드, 리튬 및 나트륨 안드라센, 리튬 비페닐, 리튬 디-3차-부틸비페닐, 리튬 디에틸아미노나프탈렌, 리튬 트리메시틸 브란, 리튬 디 -3차-부틸나프탈렌, 암모니아, 헥사에틸포스트포릭 트리아미드, 18-크라운-6- 또는 트러스(3,6-니옥사혭틸)아민으로 용해된 리튬, 나트륨 칼륨 또는 칼슘이며 더 바람직한 것은 리튬 비페닐, 나트륨 또는리튬 나프탈리드 또는 리튬 4,4'-디-3차-부틸비페닐이다. 대안적으로 실릴 에테르(II)를 형태 A환원제로 처리한 후 충분한 양의 형태 B환원제로 처리하는 것이 실시가능하다. 사용되는 환원제는 전부 형태 B를 사용하는 것이 바람직하다. 프로게스테론(V)로의 환원올 수행하기 위해서 접촉은 반드시 1당량 이상의 양성자 존재하에서 일어나야만 한다. 적당한 양성자 공급원은 물, R50-OH(여기서 R50은 Cl-C7알킬,-C6H5,-CH₂-C6H5,-CH₂CH₂-OCH₃으로 구성된 기로부터 선택됨), HO-R51-OH(여기서 R51은 C2-C7알킬임) 프로필렌 글리클, 에틸렌 글리클, 클리세롤, HF, HCl, HBr, HI, H3PO4, H2SO4과염산, 플루오로붕산, NaHSO4, NaH2PO4, 종합체성 술폰산 양이온 교환 수지, HOOC-(CH₂)n-COOH(n은 0 내지 12), 타르타르산, 시트르산, B(X19)3, Al(X19)4, Sn(X19)4, Sn(X19)2및 Ti(X19)4(여기서 X19는 -F, -Cl, -Br 및 -X임), R52-COOH 및 R52-SO3-H(여기서 R52는 -H, Cl -C12알킬, C6H5메틸페닐, -CF3, -CCl3로 구성된 군으로부터 선택된 산 ; 일반구조식 NX12X13X14인 아민의 히드로브로마이드 염과 히드로클로라이드 염(여기서 X12, X13및 X14는 같거나 다르며 -H,-C6H5,-CH₂-C6H5,-CH₂CH₂-C6H5, 메틸페닐, 1개 이상의 산소 또는 질소원자로 치환된 Cl-C9알킬을 포함하며 이 알킬기는 부착된 질소원자와 1개이상의 산소 또는 질소원자와 환화되어 1 내지 3개의 고리를 형성할 수 있으며, 단, X12, X13및 X14중 적어도 1개는 -H이며 그것이 유리된 -OH 기를 포함할 때는 α-할로 실릴 에테르(II)의 스테로이드 부분을 포함한다. 바람직한 양성자 공급원은 물과 산이다 그것이 비보호된 히드록실기를 함유한다면 α-할로실릴 에테르(II) 자체가 양성자 공급원으로서 제공필 수 있다. 양성자 공급원은 α-할로 실릴 에테르(II)와 함게 첨가될 수 있거나, α'-할로 실릴 에테르(II)와 환원제 사이를 접촉시킬 수 있다. α-할로 실릴 에테르(II)와 환원제를 접촉시킨 후 양성자 공급원올 첨가하는 것이 바람직하다. 적당한 용매는 THF, 디메톡시에탄 및 비반응성 용매 예컨대 헥산, 헵탄, 옥탄, 톨루엔, 메틸-3차-부틸에테르와 이들의 혼합물을 포함한다. 바람직한 것은 THF이다. 접촉은 약 -80 내지 약 20°, 바람직하게는 약 -30 내지 약 -10°, 더 바람직하게는 약 -20°에서 수행된다. 반응은 당업자들애게 공지된 바와 같이 특정 실릴 에테르(II) 용매,온도 등에 따라서 일분 미만내에 또는 20시간에 걸쳐 완결한다. 보통 반응은 약 1 내지 약 5분의 짧은 시간내에 완결된다. 21-할로 코르티코이드(Ⅲ)에서 기술한 바와 같은 시약을 사용하여 같은 방식과 같은 방법으로 반응 혼합물을 퀀칭시키고 가수분해시킨다 편리하게는, 양성자 공급원과 프로티오데실레이션제 및 질소를 산소로 교환하는 시약이 같은 것 예컨대 메탄올 또는 에틸렌 글러콜내 수성의 염산 또는 황산외 혼합물인 것이 바람직하다. 규소-탄소 결합외 산화성 분해 반응은 당업자들에게 공지되어 있는데, J. 0rg. Chem., 48, 2120(1983), 테토라헤드론 레터 25, 4245(1984), S. 오르가노메탈릭 chem., 269(1984), 테트라헤드론 39, 983(1983) 및 테트라헤드론 레터 27, 75(1986)을 보라.
일반구조식 (II)의 α-할로 실릴 에테르는 (1) 이것을 효과량의 형태 A환원제와 접속시키고 (2) 단계 1의 혼합물과 산화제를 접촉시키고 (3) 단계(2)의 혼합물을 프로티오데실레이션제와 질소를 산소로 교환하는 시약과 접촉시킴으로써 직접 코르티코이드(Ⅶ)로 변형시킬 수 있다. 실시예 62에 예시된 바와 같이,α-할로 실릴 에테르(II)와 2당량 이상의 형태 A환원제와 반응하고(입의로) 비양성자성 퀀칭제의 반응 후 규소,탄소 결합의 산화성 분해로 직접 코르티코이드(Ⅵ)가 제공된다. 적당한 형태 A환원제와 비양성자성 퀀칭제는 앞서 나타낸 바와 같다 적당한 산화제는 과산화수소, t-부틸, 히드로퍼옥사이드, 퍼아세트산, 퍼벤조산, m-클로토퍼벤조산, 퍼프탈산, 트리플루오로퍼아세트산, 쿠밀 히드로퍼옥사이드, 트리메틸아민-N-옥사이드, 아세톤히드록퍼옥사이드, 산화제의 염은 유리산화제(freeoxidizing agent)에 상당한다. 반응 혼합물을 21-할로 코르티코이드(Ⅲ)에서 기술한 바와 같은 시약을 사용하여 같은 방식과 같은 방법으로 퀀칭시키고 가수분해시긴다.
α-할로 실릴 에테르(II)로부터 17-히드록시프로게스테론(⑾ 및 프로게스테톤(V) 공정의 차이는 있는데, 프로게스테론(V)에 있어서는 적어도 4당량의 환원제가 필요하며 적어도 1당량의 양성자 공급원이 단계(1)의 접촉동안에 존재해야만 한다. 17-히드록시프로게스테론(VI)의 공정에 있어서, 단지 2당량의 형태 A환원제가 요구되며 비양성자성 퀀칭제가 사용될 수 있다. 예를 들면 17-히드록시프로게스테론(Ⅵ)의 공정에 있어서, 양성자 공급원이 없고 퀀칭제가 비양성자성 퀀칭제라면 4당량의 형태 A환원제가 사용될 수 있다(바람직하지는 않음).
이들이 환원되지 않는 것이 바람직하다면 α-할로 실릴 에테르(II)는 보호된 어떠한 환원성 관능기라도 갖는 것이 중요하다. 환원제에 따라 환원성 관능기는 에논, 케톤 및, 할로겐화물을 포함한다. 환원제에 의해 환원된 그러한 관능기를 갖는 것이 바람직하지 않다면 당업자들에게 공지된 바와 같이 에논(enone)을 케탈 또는 디에놀에테르 또는 디에놀레이트로 보호한다.
21-할로 코르티코이드(III), 포르게스테론(V)와 17-히드록시프로게스테론(Ⅵ)의 제조를 위해 반응과 켄칭을 불활성 분위기 바람직하게는 질소 또는 아르곤 분위기, 가장 바람직하게는 아르곤 분위기하에서 수행되는 것이 바람직하다.
본 발명의 화합물(I -Ⅲ, V와 VI)는 Cl7에서 비대칭 중심을 갖는다. 스테로이드 고리 시스템의 평면 성질 때문에 Cl7에서의 두 치환체는 당업자에 의해 α(아래) 및 β(위) 배치로 표시되는 스테로이드 고리 시스템 평면의 위 및 아래인 관계를 서로 갖는다. 도표 A 내지 D(그리고 클레임)에 나타낸 화학적 구조식은나타낸 구조식에 대해 정상적인 배치를 보여주면서 이들 구조식은 에피(epi) 배치로 공개하고 포함하려고 한다. 예를 들면, 시아노히드린(I)에 있어서, 정상 배치는 일반구조식(I),17β-시아노-17α-히드록시기를 나타낸 것이다. 그러나 정의에 의한 이 구조식은 17α-시아노-17β-히드록시인 시아노히드린(I)에 대한 에피 배치를 포함하려고 한다. 스테로이드(II,III 및 Ⅵ에 대해 서로 마찬가지이다.
17β-히드록시 스테로이드는 일반적으로 제약학적 시약으로는 사용되지 않으므로 17α-히드록시 스테로이드 보다 이들중 몇몇 이 공지되어 있고 기술되어 있지만 이들은 제약을 제조하는 중간체로 사용될 수 없다. 실시예 40은 21-클로로-17β-히드록시프레그난과 유용한 말렌게스트를 아세테이트 전구체(미합중국 특허 제4,567,001)로 그의 전환을 기술하고 있다. 실시예 54-56은 히드로코르티숀에서 이 순도의 수준을 측정하기 위한 분선 표준으로 유용한 17-에피히드로코르티숀에 대한 전구체의 제조를 기술하고 있다.
(정의 및 규약)
아래의 정의와 설명은 이 명세서와 청구범위를 포함한 전체 기술을 통하여 사용되는 용어에 대한 것이다.
I . 일반구조식에 대한 규약과 변수의 정의
명세서와 청구범위에서 다양한 화합물 또는 분자 단편을 나타내는 화학적 구조식은 명백하게 정의된 구조적 양상에 첨가로 변할 수 있는 치환체를 포함할 수 있다. 이들 변할 수 있는 치환체들은 문자 또는 수적인 첨자가 따르는 문자, 예컨대 "Z" 또는 "R1"(여기서 "i"는 정수임)에 의해 확인된다. 이들 변할 수 있는 치환제들은 1가 또는 2가이며 그것은 1 또는 2개의 화학적 결합에 의해 구조식에 부착된 기이다. 예를 들면기 2가 구조식 CH-C(=Z)H에 붙어 있다면 2가의 변수를 나타낼 것이다. R1와 Rj가 구조식 CH₃-CH2-C(Rl)(Rj)H2에 붙어 있다면 1가의 번할 수 있는 치환체를 나타낼 것이다. 상기한 것과 같이 화학적 구조식이 선헝형으로 그려질 때 괄호내에 포함된 변할 수 있는 치환체는 괄호내에 포함된 변할 수 있는 치환체의 왼쪽의 원자에 즉시 결합된다. 둘이상의 연속적인 변할 수 있는 치환체가 괄호내에 포함될 때 각각의 연속적인 변할 수 있는 치환체는 괄호에 포함되지 않은 왼쪽의 앞 원자에 즉시 결합된다. 그러므로, 앞의 구조식에서 R1와 Rj는 앞의 탄소원자에 결합된다. 또한 스테트이드와 같이 탄소원자 넘버링(unmbering)의 적당한 시스템을 갖는 어떠한 분자에 있어서도, 이들 탄소원자는 Cl로서 나타내며 이때 "i"는 탄소원자 번호에 상응하는 정수이다. 예를 들면 Cb는 스테로이드 화학에서 당업자에 의해 전통적으로 표현되는 스테로이드 핵의 6위치 또는 탄소원자 번호를 나타낸다. 마찬가지로, R6라는 용어는 Cb위치에서 변할 수 있는 치환체(1가 또는 2가)를 나타낸다,
선형형으로 그려진 화학적 구조식 또는 이들의 부분은 직쇄 내의 원자를 나타낸다. 상징 "_"는 일반적으로 사슬내의 두 원자 사이의 결합을 나타낸다. 그러므로 CH₃-O-CH₂-C(R1)H-CH₃은 2-치환된-1-메톡시프로판 화합물을 나타낸다. 유사한 형태에서, 상징 "="는 이중결합 예컨대, CH₂=C(R1) -O-CH₃이며상징 "≡"은 상중 결합 예컨대 HC≡C-CH(R1)-CH₂-CH₃을 나타낸다. 카르보닐기는 두가지 방법:-CO- 또는 -C(C=O) 중 하나로 나타내는데 전자가 간편성에 더 바람직하다.
시클릭(고리) 화합물 또는 분자 단편의 화학적 구조식은 선형 형태로 나타낼 수 있다. 그러므로 화합물 4-클로로-2-메틸피리딘은 별표(*)로 표시된 원자가 서로 결합되어 고리형성을 초래하는 규칙을 갖는 N*=C(CH₃)-CH=CCl-CH=C*H에 의한 선형 형태로 표현될 수 있다. 마찬가지로, 시클릭분자 단편4-(에 틸) -1-피페라지닐은 -N*(CH₂)2-N-(C2H5) -CH₂-C*H2로 표현될 수 있다.
여기서 어떠한 화합물에 대해서도 강성 시클릭(고리)구조는 강성 시클릭 화합물의 각 탄소원자에 부착된 치환체에 대한 고리의 평면에 관한 배향성을 정의한다. 시클릭 시스템 -(X1)(X2)-의 부분인 탄소원자에 부착된 2개의 치환체를 갖는 포화된 화합물에 있어서, 2개의 치환체는 고리에 대해 축 또는 적도위치로 있을 수 있으며 축/적도 사이가 바꿜 수도 있다. 그러나 고리와 서로에 대한 두 치환체의 위치는 고정되어 있게 된다. 시간에서 치환체는 평면(축)의 위 또는 아래보다 고리의 평면 적도 내에 있을 수 있는 반면, 한 치환체는 항상 다른 것 위에 있다. 그러한 화합물을 표현하는 구조식에서 또다른 치환체(X2) "아래"에 있는 치환체(X1)은 (α) 배치에 있는 것으로 확인될 것이며 탄소원자에 부착한 파선, 대쉬 또는 도트선에 의해 즉, 상징 "---" 또는 "···"에 의해 나타낸다. 다른 (X1) "위의" (X2)에 부착된 상응하는 치환체는 베타(β) 배치에 있는 것으로 표현되고 탄소원자에 비파선으로 나타낸다.
변할 수 있는 치환체가 2가 일때 변수의 정의에 있어서 원자가는 함께 또는 분리적으로 또는 둘다 일 수있다. 예컨대 C(=R1)-로서 탄소원자에 부착된 변할 수 있는 R1는 2가 일 것이며 카르보닐기(-CO-)를 형성하는 옥소 또는 케토로서 또는 2개의 분리적으로 부착된 1가의 변할 수 있는 치환체 α-Rl-j와 β-R1-k로서 정의된다. 2가의 변할 수 있는 치환체 R1가 2개의 1가의 변할 수 있는 치환체로 구성되는 것으로 정의될 때 2가의 변할 수 있는 치환체를 정의하는데 사용되는 규약은 형태 "α-R1-J,β-R1-k또는 이들의 몇몇 변체의 형태이다. 그러한 경우에 있어서 α-R1-J와 β-R1-k둘다 탄소원자에 부착되어, -C(α-R1-J)(β-R1-k)를 얻는다. 예를 들면 2가의 변할 수 있는 R6'(C=R6)-(Cb위치에서)가 2개의 1가의 변할 수있는 치환체로 구성된 것으로 정의될 때 1가의 변할 수 있는 치환체는 α-R6-1β-R6-2···α-R6-9:β-R6-10등이어서 -C(α-R1-6)(β-R6-2)…-C(α-R6-9)(β-R6-10) 등을 얻는다. 마찬가지로 2가의 변할 수있는 R11',-C(=R11)-(C11위치에서)에 있어서 두개의 1가의 변할 수 있는 치환체는 α-R11-1:β-R11-2이다, 분리된 α 및 β 배향이 존재하는 않는 고리 치환체에 있어서(즉 고리내에 탄소 탄소 이중 결합의 존재때문에) 고리 치환체에 있어서 그리고 고리의 부분이 아닌 탄소원자에 결합된 치환체에 있어서, 앞의 규약이 여전히 사용되지만,α와 β 표시는 생략한다.
두개의 분리된 1가의 변할 수 있는 치환체로서 바로 2가의 변할 수 있는 치환체가 정의될 수 있고 2개의 분리된 1가의 변할 수 있는 치환체는 함께 취해져서 2가의 변수를 형성하는 것으로 정의될 수 있다. 예를들면 -Cl(Ri)H-C2(Rj)H-(Cl과 C2는 임의로 각각 첫번깨 및 두번째 탄소원자를 정의한다)에 있어서, R1와 Rj는 함께 취해져서 (1) Cl과 C2사이의 두번째 결합 또는 (2) 옥사(-O-)와 같은 2가의 기를 형성하고 이에 의해 구조식이 에폭시드기를 기술하도록 정의될 수 있다. Ri와 Rj가 함께 취해져서 기 -X-Y-와 같은 복합체를 형성할 때 복합체의 배향은 앞의 구조식내의 Cl이 X에 졀합되고 C2는 Y에 결합되는 것과 같다. 그러므로 포시의 규약에 의해서 "···R1와 Rj는 함께 취해져서 -CH₂-CH₂-O-CO-를 형성한다···"는 것은 카르보닐이 C2에 결합되는 락톤을 의미한다. 그러나 "···Rj와 Ri가 함께 취해져서 -CH₂-CH₂-O-CO-를 형성한다."고 나타낼 때 규약은 카르보닐이 Cl에 결합된 락톤을 의미한다.
변할 수 있는 치환체의 탄소원자 함량은 두 방법중 하나로 나타낸다. 첫번째 방법은 "Cl-C4"(여기서"1"과 "4"는 정수임)와 같이 변수의 전체 이름에 접두사를 사용하는 것인데 변수내의 탄소원자의 최소 및 최대 수를 나타낸다. 접두사는 공간에 의해 변수에서 분리된다. 예를 들면 "Cl-C4알킬은 1 내지 4의 탄소원자의 알킬을 나타낸다(그와 반대로 주어진 표현이 없는 한 이들의 이성질형 포함)이 단일한 접두사가 주어질 때마다 접두사는 정의되는 변수의 전체 탄소원자 함량을 나타낸다. C2-C4알콕시카르보닐은 기CH₃-(CH₂)n-O-CO-(여기서 n은 0,1 또는 2임)를 기술한다. 두번째 방법에 의하면 각 부분의 정의의 탄소함량은 팔호 내에 "Ci-Cj표시를 포함하고 정의의 부분을 정의하기 전에 즉시(중간 공간이 없음) 그것을 놓음으로써 별도로 나타낸다. 이 임의적 규약에 의하면, (Cl-C3) 알콜시카르보닐은 "Cl-C3은 알콕시기의 탄소원자 함량만을 언급하기 때문에 C2-C4알콕시카르보닐로 같은 의미를 갖는다. 비슷하게 C2-C4알콕시알킬과 (Cl-C3)알콕시 (Cl-C3)알킬은 2 내지 6개의 탄소원자를 함유하는 알콕시 알킬기를 정의하는 한편, 전자의 정의는 4 또는 5개의 탄소원자를 함유하는 알콕시 또는 알킬부분만을 허락하고 후자의 정의는 3개까지의 탄소원자로 이들기를 제한하는 것으므로 두 정의는 다르다.
청구범위가 표현 명명/표시의 끝에서 매 복잡한(시클릭) 치환체를 함유할 때 그 특정 치환체는 그 특정치환체의 화학적 구조식을 또한 나타낼 도표의 하나에서 동일한 명명/표시에 상당하게 될 (괄호)내의 표시법일 것이다.
II. 정의
모든 온도는 ℃이다.
TLC는 얇은 막 크로마토그래피를 말하는 것이다,
HPLC는 고압 액체 크로마토그래피를 말한다. 이것은 아세로니트릴/메탄올(70/30)의 번화도를 사용하여물/아세로니트릴/메탄올(40/40/20)으로 용리시키면서 1ml/분으로 30분 동안 20-25℃에서 C-18 250cm 컬럼상에서 수행된다.
LDA는 리튬 디이소프로필아미드를 말한다 : [금속 -N(X7)(X8)에 있어서 금속은 리튬이고 X7과 X8은이 소프로필 이다.
LiHMDS는 리튬 비스(트리메틸실릴)아미드를 말한다.
THF는 테트라히드로푸란을 말한다.
DMF는 디메틸포름아미드를 말한다.
TEA는 트리에틸아민을 말한다,
NMR은 핵(양성자) 자기 공명 분광법을 말하는데 화학적 이동은 테토라메틸실란으로부터 ppm(8) 아래로 이동하는 것으로 기록된다.
TMS는 트리메틸실릴을 말한다.
ø는 페닐(C6H5)를 말한다.
용매쌍이 사용된다면, 사용되는 용매들의 비율은 부피/부피(v/v)이다
메드록시프로게스데톤 아세테이트는 17α-히드록시-6α-에틸-프례근-4-엔-3,20-디온 17-아세테이트이다.
THF는 테트라히드로푸란을 말한다·
p-TSA는 p-톨루엔술폰산 일무수물을 말한다.
염수는 수성의 포화된 염화나트륨 용액올 말한다.
에테르는 디에틸에테르를 말한다.
(실시예들)
다른 일레보레이션(elaboration)이 없는 한, 당업자가 앞서의 설명을 사용하여 그것의 가장 충분한 한계까지 본 발명을 실행할 수 있는 것으로 믿는다. 다음에 기술된 실시예들은 어떻게 다양한 화합물을 제조하고/하거나 어떻게 본 발명의 다양한 공정을 수행하는 가를 기술하여 만지 예증하는 것으로 설명되는 것이지어떠한 방법으로도 상기 설명을 제한하지 않는다. 당업자들은 반응체와 반응 조건과 기술 모두 절차로부터적절하게 변경될 수 있음이 곧 인정될 것이다.
(제조 1)
17β-시아노-3,17α-디히드록시안드로스트-3,5,9(11) -토리엔 3-메틸에테르( I )
미합중국 특허 제4,548,748호의 실시예 214의 일반절차를 따르고 중요하지 않은 변경을 가하지만 17β-시아노-17α-히드록시안드로스트-4,9(11) -디엔-3-온(미합중국 특허 제4,548,748 실시예 2)로 출발하여 포제 화합물을 얻는다.
(제조 2)
17β-시아노-3,11β,17α'-트리히드록안드로스트-3,5-디엔 3-에틸에테르( I )
17β-시아노-11β,17α-디히드록시안드로스트-4-엔-3-온(1.5793g), 톨루엔(4.7ml), 에탄올(1.6ml), 트리에틸오르토포르메이트(0.44eq), 피리딘 히드로클로라이드(0.6eq) 와 포름산(0.1leq) 를 조합하고 55℃까지 가열하고 휘저어 섞어준다. 별도의 트리에틸오르토포름에이트를 첨가한다. 별도의 메탄올을 모든 것을 용해시키기 위해서 첨가한다. 반응이 TLC(에틸 아세테이트/헥산 1/1)에 의해 측정되어 완결될 때 혼합물을 TEA와 헥산을 첨가하면서 감압하에서 증류시킨다. 방치 후 고체가 침전한다. 혼합물을 여과시키고 고체를 씻어준다 여액올 능축시켜(고체를 더 거른후) 포제 화합물을 얻는다.
(제조 3)
17β-시아노-11β,17α- 디히드록시 -6α-메틸안드로스트-4-엔-3-온( I )
제조 1의 일반적 절차를 따르면서 중요하지 않은 번경을 가하지만 11β-히드록시-6α-메틸안드로스트-4-엔-3,17-디온(O)으로 출발하여 표제 화합물을 얻는다. m.p. 215.3-217.5。.
NMR(CD2Cl2/CD3OD) 1.0, l.2, 1.5, 4.5 및 5.7δ.
(제조 4)
17β-시 아노-11β,17α-디히드록시 -6α-메틸안드로스트-1,4-디엔-3-온( I )
빙초산(0.050ml)를 메탄올(0.296ml)내 시안화 칼륨(97.47ml) 11ß-히드록시-6
Figure kpo00002
-메틸안드로스트-1,4-디엔-3,17-디온(0.2364mg)에 첨가한다, 초기에, 단일 생성물을 형성하고(TLC에 의함) 이것을 반응 경로상의 두번째 생성물로 차차 치환한다. 이 전환이 TLC에 의해 측정되어 완결될 때 빙초산(0.0606ml)를 첨가한다. 반응 혼합물을 최소량의 메탄올, 물 및 메틸렌클로라이드내에 용해시킨다. 생성물의 결정이 완전히 나타날 때까지 감압하에서 혼합물을 농축시킨다. 슬러리를 거르고 메탄올/물(1/1)의약간의 부분(lml)으로 결정을 씻는다. 결정은 아세트산으로 산성화시킨 에틸아세테이트로 배산시키고 여과시키고 45℃에서 하룻밤 동안 감압하에 건조시켜 표제 화합물을 얻는다. m.p. 257.7-258.9°.
NMR(DMSO-d6) 1.0, 1.1, 1.4, 4.3, 4.8, 5.8, 6.1, 6.2 및 7.3δ.
(제조 5)
17β-시아노-6α-플루오로-3,17α-디히드록시안드로스트-3,5,9(11) -트리 엔-3-메틸에테르( I )
빙초산(0.61ml)를 THF(1.4ml)와 메탄올(4.lml) 내에서 슬러리화된 시안화 칼륨(1.126g)과 6α-플루오로-3-히드록시안드로스트-3,5,9(1)-트리엔-17-온-3-메틸에테르(0,1.647g)를 질소하 42˚에서 첨가한다. 15분 후 물(1.4ml)를 29˚내지 35˚의 온도를 유지시키면서 1분에 걸쳐 적가한다. 45분 후 표제 화합물의 종결정(seed crystal)을 첨가한다. 초기에 단일 생성물이 TLC에 의해 형성되고 이것은 반은 경로 상에서 두번째 생성물에 의해 차차 치환된다. 이 전환이 완결될 때, 빙초산(0.38ml)를 첨가하고 혼합물을 20-25℃까지 냉각시킨다. 결과 결정을 진공 여과에 의해 수집하고 메탄올/물(1/1, 2×10ml)로 씻은 후 6시간동안 진공하에 50˚에서 건조시켜 표제 화합물을 얻는다. m.p. 167-172˚.
NMR(CDCl3) 0.9, 1.1, 3.6, 5.5 및 5.6δ.
(제조 6)
17β-시아노-6α-플루오로-17α-히드록시안드로스트-4,9(11)-디엔-3-온(I)
17β-시아노-6-플루오로-3,17α-디히드록시안드로스트-3,5,9(11)-트리엔-3-메틸에테르(제조 5,196.8mg), 빙초산(1.00ml) 물(0.10ml)에 p-TSA 일수화물(23.3mg)을 첨가한다. 혼합물을 20-25°에서 17분 동안 휘저어 섞어준 후 수성의 일염기 인산 칼륨(20ml)와 메틸렌클로라이드(20ml)의 혼합물 내에 따르어 붓는다. 상을 분리하고 수성층을 에틸렌클로라이드(5ml)로 씻는다. 조합된 유기층을 물(10ml)로 씻고무수 황산나트륨 상에서 건조시킨다. 혼합물을 감압하에서 오일로 농축시킨다. 에틸 아세테이트/헥산(30/70)으로 용리시키면서 칼럼 크로마토그래피하여 표제 화합물을 얻는다. m.p.222°dec).
NMR(CDCl3/CD3OD) 0.8, 1.3, 5.7 및 6.0δ.
(제조 7)
17α-시아노-17β-히드록시-16-에틸렌안드로스트-4-엔-3-온(I)
트리메틸실릴시아니드(4.7ml)와 18-크라운-6/시안화 칼륨 복합체(0,211g)를 메틸렌클로라이드(50ml)내 3-히드록시-16-메틸렌안드로스트-3,5-디엔-17-온 3-에틸에테르의 용액(0, 미합중국 특허 제4,416,821, 실시예 8,10g)에 첨가한다. 혼합물을 1시간 동안 휘저어 섞어준다. 메탄올(50ml)와 히드로플루오르산(48%,10ml)를 첨가하고 이 혼합물을 2.5시간 동안 휘저어 섞어주고 나서 메틸렌클토라이드와 염수 사이로 분배시킨다. 수성층을 메틸렌클로라이드로 추출시킨다. 유기층을 염수로 씻어주고 황산나트륨상에서 건조시키고 결정 생성물로까지 농축시키고 이소프로판올로부터 재결정시켜 표제 화합물을 제공한다.
NMR(CD2Cl2) 5 30, 5.51 및 5.69δ.
(제조 8)
17β - 시아노 -11β,17α- 디히드록시 -6 -메틸렌안드로스트 -4 -엔 -3 - 온( I )
제조 3의 일반적 절차를 따르고 중요하지 않은 변경을 가하지만 11β-히드록시-6-메틸렌안드로스트-4-엔-3,17-디온(O)으로 출발하여 표제 화합물을 얻는다. m.p. 245-255。.
NMR(CDCl3/DMSO-d6) 1.1, 1.2, 4.3, 4.5, 5.0, 5.7 및 6.3δ.
(제조 9)
17α-시 아노-17β-히드록시 안드토스트-4,9(11) -디 엔-3-온( I )
제조 7의 일반적 절차를 따르고 중요하지는 않은 변경을 가하지만 3-히드록시안드로스트-3,5,9(11)-트리엔-17-온 3-메틸에테르로 출발하여(0, 미합중국 특허 3,516,991) 표제 화합물을 제공한다.
(제조 10)
17β-시아노-17α-히드록시안드로스트-5,9(11) -디엔 3-에틸렌 케탈(I )
중요하지 않은 변경을 가하고 안드로스로-5,9(11)-디엔-17-온-3-에틸렌 케탈(O)로 출발하고 실시예59의 일반적 절차를 따라서 표제 화합물을 얻는다.
17β-시아노-17α-히드록시안드로스트-4,9(11) -디엔-3-온 17-(클로로메 틸) 디메틸실릴에테르(Ⅱ)
17β-시아노-17α-히드록시안드로스트-4,9(11)-디엔-3-온(Ⅰ,미합중국 특허 제4,500,461 실시예 2, 75.03g)을 에틸렌클로라이드(150ml)와 혼합시킨다. 대기적으로 75m1의 메틸렌클로라이드를 증류시키고 이절차를 반복한다. 그리고나서 혼합물을 -4°까지 냉각시킨다. 메틸렌클로라이드(10ml)내 4-디메틸아미노피리딘(0.6358g)의 혼합물을 스테로이드 혼합물에 첨가한다. 이것을 <5°의 온도를 유지시키면서 3분에 걸쳐 트리에틸아민(44ml)를 첨가한다. <0°의 온도를 유지시키면서 클로로메틸디메틸클로실란(38.8ml)를 첨가핀넬로부터 첨가한다. 반응이 TLC에 의해 측정되어 완결될 때까지 혼합물을 휘저어 섞어준다. 그리고나서 반응 혼합물을 캐뉼러를 통하여 활발히 휘저어 섞어주면서 미리 2°까지 냉각시킨 메틸렌클로라이드(75ml)와 수성의 일염기성 인산칼륨(243ml)에 첨가한다. 반응 용액올 플라스크를 메딜렌클로라이드로 린싱(rinsing)하고, 휘저어 섞어줌을 중지하고 층을 분리한다. 수성층을 메틸렌클로라이드(3×50ml)로 씻고 유기층을 조합한다. 유기층을 물(300ml)로 역세척한다. 각 수성 역세척액은 이소-옥탄(75ml)의 혼합물을 가지고 순서대로 차례차례 역세척된다. 이소-옥탄층올 앞서의 유기충과 조합시킨다. 이소-옥탄올 첨가시키면서 감압하에 혼합물을 농축시킨다. 증기 온도가 약 38°일때 증류를 중지한다. 슬러리를 냉가시키고 여과시킨다. 약 50°에서 감압하에 고체를 건조시켜 표제 화합물을 얻는다. m.p 138-141°.
NMR(CDCl3) 0.9, 1.0, 1.2, 3.9 및 5.7δ.
(실시예 2)
17β-시아노-17α-히드록시안드로스트-4,9(11)-디엔-3-온 17-(브로모메틸) 디메틸실릴에테르(Ⅱ)
실시예 1의 일반적 절차를 따르고 중요하지 않은 변경을 가하지만 브로모메틸디메틸클로로실란을 사용하면 표제 화합물이 얻어진다.
(실시예 3)
17β-시아노-3,17α-히드록시안드로스트-3,5,9(11)-트리엔-3-메틸에테르 17-(클로로메틸)디메틸실릴에테르(Ⅱ)
약 1°의 온도를 유지시키면서 질소하에 1°에서 17β-시아노-3,17α-디히드록시안드로스트-3,5,9(11) -트리엔-3-메틸에테르(제조 1,l68.38g) 4-디메틸-아미노피리딘(3.1562g)과 메틸렌클로라이드(860ml)의 현탁액에 3분에 걸쳐 적가한다. 클로로메틸디에틸실릴클로라이드(91.78g)을 10℃까지 온도를 높이면서 11분에 걸쳐 트리에틸아민(70.82g)을 적가한다. 클로로메틸디메틸실릴클로라이드(91.78g)을 10℃까지 온도를 높이면서 11분에 걸쳐 적가한다. 메틸렌클로라이드(1Oml)를 린스로서 사용한다. 반응 혼합물을 얼음(약700g) 함유 인산염 완충액(pH 7까지의 1.5M 칼륨 디히드로겐 포스페이트/수산화나트륨,860ml)로 따르어 붓는다. 혼합물을 7.5에서 pH를 유지시키면서 약 10분 동안 활발히 휘저어 섞어준다. 혼합물을 메틸렌클로라이드(3×500ml)로 추출시킨다. 중간층을 형성한다. 이것을 여과시킨다. 결과 고체를 물로 씻은 후 메틸클로라이드로 씻는다. 조합된 메틸렌클로라이드층을 황산 마그네슘 상에서 건조시키고 여과시키고 여액올 약 800m1까지 능축시킨다. 이 여액올 감압하에 따뜻해지도록 하여 메틸렌클로라이드를 제거시킨다. 메틸렌클로라이드를 제거시키고, 헵탄(650ml)을 최종적으로 일정한 부피를 유지시키면서 첨가한다. 약 500m1의 혭탄이 첨가된 후 결정이 형성되기 시작한다. 모든 헵탄이 첨가된 후 혼합물을 10분 동안 30°까지 따뜻하게하여 작류 메틸렌클로라이드를 제거시킨다. 혼합물을 0°까지 냉각시키고 15분 동안 유지한다. 잔류 고체를 여과시키고 헵탄(3×100ml)로 씻고 20-25°에서 일정 중량까지 건조시켜 표제 화합물을 제공한다. 여액올 열(40°)와 갑압을 써서 하룻밤 동안 죽 같은 고형 잔류물까지 농축시킨다. 혼합물을 혭탄으로 배산시키고 여과시키고 고형물을 헵탄(2×20ml)으로 씻어 별도의 표제 혼합물을 얻는다. m.p.145-153°.
NMR(CDCl3) 0.4, 0.9, 1.2, 2.9, 3.6, 5.2 및 5.3δ.
(실시예 4)
21- 클로로-17α- 히드록시프레그나-4,9(11) - 디엔 -3,20 - 디 온(IID
17β-시아노-3,17α-디히드록시안드로스트-3,5,9(11)-트리엔-3-메틸에테르 17-(클로로메틸)디메틸실릴에테르(II실시예 3,10.8g)과 건조 THF(34.0ml)를 -40°까지 냉각시킨다. <-18°에 온도를 유지시키면서 LDA[이소-옥탄의 혼합물내 1 94몰 비스(테트라히드로푸란 착물) 19.3ml]를 6분에 걸쳐 휘저어 섞어주면서 적가한다. 1/2시간 후 반응물을 -30°에서 농축된 염산(25ml)과 에틸렌 글리콜(4.2ml)에 반응 혼합물을 첨가함으로써 켄칭시킨다. 약 -30 내지 약 2°에서 3.5시간 동안 반응 혼합물을 휘저어 섞어주고 이소-옥탄(70ml)를 5분에 걸쳐 첨가한 후 약 10본에 걸쳐 물(225ml)을 첨가한다. 반응 혼합물을 여과시키고 물로 씻은 후 이소-옥탄으로 씻고 약 45°에서 하룻밤 동안 건조시켜 표제 화합물을 얻는다.
(실시예 5)
21- 클로로-17α- 히드록시프레그나-4,9(11) - 디엔 -3,20 - 디온(IID
17β-시아노-3,17α-히드록시안드로스트-4,9(11)-디엔-3-온 17-(클로로메틸)디메틸실릴에테르 (Ⅱ실시예 1,10.4541g)과 건조 THF(35ml)를 -39°까지 냉각시킨다. 클로로트리메틸실란(2.7ml)을 첨가하고 질소플러쉬를 따른다. <-30°온도를 유지시키면서 LDA[이소-옥탄의 혼합물내 1.94몰의 비스(테르라히드로푸란 복합체),32.2ml]를 휘저어 섞어주면서 적가한다. 그리고나서 반응 혼합물을 -57°까지 냉각시키고 별도시간 동안 휘저어 섞어준다. 그리고나서 LDA(1.8ml)를 온도를|-26°까지 높아지도록|하면서 첨가한다|:
그리고나서 반응 혼합물을 농축된 염산(30ml)과 에틸렌 글리콜(4 2ml)에 첨가한다. THF/이소-옥탄(1/1,20ml)를 혼합물 내에서 씻고 온도가 8°지 오르도록 둔다 HPLC에 의해 모니터하여 반응이 완결될 때까지 이소-옥탄(70ml)를 약 10분에 걸쳐 적가한 후 물(225ml)를 첨가한다. 반응 혼합물을 여과하고 물/이소-옥탄으로 씻고 감압하에서 열로 건조시켜 표제 화합물을 얻는다.
NMR(CDCl3-CD3OD) 0.5, 1.2, 4.4, 5.4 및 5.6δ.
(실시예 6)
21-브로모-17α-히드록시프레그나-4,9(11) -디엔-3,20-디온(Ⅲ)
실시예 4와 5의 일반적인 절차를 따르면서 중요하지 않은 변화를 가하나 17β-시아노-17α-히드록시안드로스트-4,9(11) -디엔-3-온 17-(브로모메틸) 디메틸실릴에테르(II, 실시 예 2) 로 출발하여 표제 화합물을 얻는다.
(실시예 7)
17β-시아노-17α-히드록시안드로스트-1,4,9(11)-트리엔-3-온 17-(클로로메틸)디메틸실릴에테르(Ⅱ)
실시예 1과 3의 일반적 절차를 따르면서 중요하지 않은 변경을 가하나 17β-시아노-17α-히드록시안드로스트-1,4,9(11)-트리엔-3-온으로 출발하여 표제 화합물을 얻는다. m. p. 170-172°.
NMR(CDCl3) 0.5, 1.3, 4.4, 5.5, 6.0, 6 2 및 7.1δ.
(실시예 8)
17β-시아노-17α-히드록시안드로스트-4-엔-3-온 17-(브로모메틸) 디메틸실릴에테르(Ⅱ)
중요하지 않은 변경을 가하고 17β-시아노-17α-히드록시안드로스트-4-엔-3-온(미합중국 특허 4,500,461 실시예 1)과 브로모메틸디메틸클로로실란으로 시작하지만 실시예 2의 일반적 절차를 따르면 표제화합물이 얻어진다. m.p. 133-136°.
NMR(CDCl30.4, 0.9, 1.2, 2.5 및 5.7δ.
(실시예 9)
17β-시아노-17α-히드록시안드로스트-5-엔-3-온 3-에틸렌 케탈 17-(클로로메틸)디메틸실릴에테르(Ⅱ)
실시예 1과 3의 일반적 절차를 따르면서 중요하지 않은 변경을 가하나 17β-시아노-17α-히드록시안드로스트-5-엔-3-온 3-에틸렌 케탈(미합중국 특허 4,500,461, 실시예 3)으로 출발하여 표제 화합물을 얻는다. m. p. 135-136°.
(실시예 10)
17β-시아노-3-에폭시-17α-히드록시안드로스트-3,5,9(11)-트리엔 17-(클로로메틸)디에틸실릴에테르(Ⅱ)
실시예 1과 3의 일반적 절차를 따르면서 중요하지 않은 변경을 가하나 17β-시아노-3-에톡시-17α,-히드록시안드로스트-3,5,9(11)트리엔으로 출발하여 표제 화합물을 얻는다. m.p.111-118°.
(실시예 11)
17β-시아노-17α-히드록시안드로스트-4-엔-3-온 17-(클로로메틸)디메틸실릴에테르(Ⅱ)
실시예 1과 3의 일반적 절차를 따르면서 중요하지 않는 변경을 가하나 17β-시아노-17α-히드록시안드로스트-4-엔-3-온(미합중국 특허 4,500,461, 실시예 1)로 출발하여 표제 화합물을 얻는다. m p.143-147°.
(실시예 12)
17β-시아노-3,17α-디히드록시안드로스트-3,5-디엔-3-메틸에테르 17-(클로로메틸)디메틸실릴에테르(Ⅱ )
중요하지 않은 변경을 가하면서 17β-시아노-17α-히드록시안드로스트-3.5-대엔-3-메틸에테르로 출발하면서 실시예 1과 3의 일반적 절차를 따라서 표제 화합물을 얻는다. m.p 117-120°.
(실시예 13)
17β-시아노-3,17α-디히드록시안드로스트-3,5-디엔-3-메틸에테르 17-(브로모메틸)디메틸실릴에테르(Ⅱ)
실시예 1과 3의 일반적 절차를 따르면서 중요하지 않은 변경을 가하나 17β-시아노-3-에폭시-17α-히드록시-3-히드록시안드로스트-3,5-디엔-3-메틸에테르와 브로모메틸클로로실란으로 출발하여 표제 화합물을 얻는다. m.p. 122-130°.
NMR(CDCl3) 0.4, 0.5, 1.0, 2.1, 3.5, 5.1 및 5.2 δ.
(실시예 14)
21-클로로 및 21-브로모 코르티코이드(Ⅱ)
실시예 4,5 및 6의 일반적 절차를 따르면서 증요하지 않은 변경을 가하나 실시예 7 내지 13의 α-할로 실릴 에테르(Ⅱ)로 출발하여 상옹하는 21-클로로 및 21-브로모 코르티코이드(Ⅲ)를 얻는다.
(실시예 15)
17β-시아노-17α-히드록시-16β-메틸안드로스트-1,4,9(11)-트리엔-3-온(I)
16β-메틸안드로스트-l,4,9(11)-트리엔-3,17-디온(미합중국 3,010,958,12.0g)과 시안화 칼륨(7 909g)을 에탄올(24ml)내에 현탁시킨다. 그리고나서 결과 슬러리를 빙초산(3,5ml)으로 처리하고 20-25°에서 72시간 동안 마개가 꽉 닫힌 플라스크 내에서 휘지어 썩어지도록 둔다. TLC(아세톤/메틸렌콜로라이드, 4/96)그리고나서 반응 혼합물을 0°까지 냉각시키고 빙초산(4 2ml)로 켄칭시킨다. 그리고나서 고형물을 여과시킴으로써 수집하고 메탄올/물(1/1,3×10ml)로 배산시켜 감압(60mm)하에서 열(60°)에 의해 건조시켜 표제화합물을 얻는다. m.p. 241-247.5。
NMR(CD2Cl2) 1.32, 1.42, 5.58, 6.08, 6.30 및 7.25δ.
(실시예 16)
17β-시아노-17α-히드록시 -16β-메틸안드로스로-1,4,9(11)-트리엔 -3-온 17-(클로로메틸) 디메틸실릴에테르(Ⅱ)
실시예 1과 3의 일반적 절차를 따르면서 중요하지 않은 변경을 가하나 17β-시아노-17α-히드록시-16β-메틸안드로스트-1,4,9(11)-트리엔-3-온(I, 실시예 l5)로 출발하여 표제 화합물을 얻는다.
NMR(CDCl3) 0.30, 0.30, 0.91, 1.27, 1.38, 2.81, 5.55, 6.02, 6.24 및 7.17δ.
(실시예 17)
21-클로로-17α-히드록시-16β-메틸프레그나-1,4,9(11) -트리엔-3,20-디 온(Ⅲ)
17β-시아노-17α-히드록시 -16β-메틸안드로스트-1,4,9(11)-트리엔 -3-온 17-(클로로메틸) 디메틸실릴에테르(II, 실시예 16, 0.213g)을 THF(3 0ml)내에 용해시킨다. 결과 혼합물을 -30°까지 냉각시키고 THF(2.0ml)내 리튬 헥사메틸디실라지드(.71mn°1s)의 혼합물로 처리한다. 결과 혼합물을 -30°에서 5분동안 휘저어 섞어준 후 THF(1.0ml)내 트리메딜클로로실란(45mg)의 혼합물로 처리한다. 결과 혼합물을 -30°에서 l0분 동안 휘저어 섞어준 후 이소-옥탄(2 02M,0 95ml)의 혼합물내 LDA 비스(테트라히드로푸란) 복합체의 혼합물로 처리한다. 결과 혼합물을 -20°에서 50분 동안 휘저어 섞어주는데 TLC(에틸 아세데이트/시클로헥산 30/70)에 따르면 이 시간에서 모든 출발물질이 소모된다. 반응 혼합물을 수성 히드로플루오르산(48%, 16ml)를 함유한 폴리에틸렌 병에 첨가한다. 혼합물을 20-25°에서 23시간 동안 아르곤하에 휘저어 섞어준 후 물(100ml)내에 따라 붓고 에틸렌클로라이드(6×20ml)로 추출시킨다. 조합된 추출물을 무수 황산 마그네슘 상에서 건조시키고 농축시켜 표제 화합물을 얻는다.
NMR(CDCl3) 0.85, 1.11, 1.42, 4.42, 4.69, 5.55, 6.07, 6.27 및 7.25δ.
(실시예 18)
17α,21- 디히드록시 -16β- 메틸프레그나-1,4,9(11) -트리엔 -3,20- 디온 21- 아세테이트(Ⅶ)
21-클로로-17α-히드록시-16β-메틸프레그나-1,4,9(11)-트리엔-3,20-디온(III, 실시예 17, 0.151g), 아세트산 칼륨(0.099g) 트리부틸메틸 암모늄 클로라이드(0.014g), 아세트산(0.010g) 과 물을 메틸렌클로라이드(1.0ml)와 아세톤(2.5ml)내에 용해시킨다. 혼합물을 55°에서 17시간 동안 휘저언 섞어주는데, 이 시간에서 출발 물질의 생성물로의 전환이 완결된다(TLC-실리카겔, 아세톤/메틸렌클로라이드 10/90). 반응 혼합물을 수성 염산(5%,50ml)내에 따르어 붓고 메틸렌클로라이드(3×15ml)로 추출한다. 조합된 추출물을 무수 황산 마그네슘상에서 건조시키고 농축시켜 표제 화합물을 얻는다.
NMR(CD2Cl2) 0.74, 1.09, 1.38, 2.11, 4.88, 4.97, 5.54, 5.98, 6.20, 및 7.23δ.
(실시예 19)
17β-시아노-17α-히드록시안드로스트-1,5,9(1l)-트리엔-3-온 17-(클로로메틸)디메틸실릴에테르(II)
리튬 비스(트리에틸실릴)아미드의 혼합물을 건조 THF(15ml)내 17β-시아노-17α-히드록시안드로스트-1,4,9(11)-트리엔-3-온 17-(클로로메틸)디메틸 실릴 에테르(II, 실시예 7, 2.987g)을 4분 동안에 걸쳐 -50°에서 휘저어 섞어 주면서 첨가한다. 혼합물을 15°까지 따뜻하게 하고 36분 동안 휘저어 섞어준다. 혼합물을 암모늄 클로라이드 완충액과 펜탄에 첨가함으로써 켄칭시킨다. 완충 혼합물에서 추출하여 표제 화합물을 제공한다.
NMR(CDCl3) 0.4, 0.9, 1.4, 2.8, 5.5, 5.8, 5.9 및 7 3δ.
(실시예 20)
17β-시아노-3,17α-디히드록시안드로스트-1,4,9(1l)-트리엔-3-트리메틸실릴옥시에테르 17-(클로로메틸)디메틸실릴에테르(Ⅱ)
클로로트리에틸실란(0.73ml)을 -20°에서 휘저어 섞어준 건조 THF(7 0ml)내 17β-시아노-l7α-히드록시안드로스트-4,9(11) -디엔-3-온 17-(클로로메틸) 디에틸실릴에테르(II, 실시예 1, 3.0061g)에 첨가한다.
이것을 비스(트리메틸실릴) 아민(0 3ml)를 적가하고 LDA(이소옥탄의 혼합물내 1 99M 비스(테트라히드로푸란) 3.6ml)를 적각한다. 염화 암모늄 클로라이드 완충액(2M)과 펜탄에 첨가함으로써 이 혼합물을 켄칭시킨다. 완충 혼합물을 추출하여 표제 화합물을 얻는다.
NMR(CDCl3) 0.4, 0.9, 1.1, 2.9, 4.8, 5.3 및 5.4 δ.
(실시예 21)
실시예 1 및 3의 일반적인 절차를 따르고 결정적이지 않은 변경을 하지만 17β-시아노-3-히드록시-17α-히드록시안드로스트-3,5-디엔 3-에틸에테르(I ) 및 클로로에틸디메틸클로로실란으로 시작하여, 표제 화합물을 얻는다.
NMR(CDCl3) 0.4, 0.9, 1.0, 1.3, 2.9, 3.8 및 5.2δ.
(실시예 22)
2l- 클로로-17α- 히드록시프레그나-1,4,9(II ) -트리엔 -3.20 - 디온(IID
실시예 17의 일반적인 절차를 따르고 결정적이지 않은 변경을 하나 17β-시아노-17α-히드록시안드로스트-1,4,9(11)-트리엔-3-온 17-(클로로메틸)디메틸실릴에테르(II, 실시예 7)를 출발로하여, m.p. 205-206°인 표제 화합물을 얻는다.
(실시예 23)
프로게스테론(V ) 실시예 21, 7.21g)을 건조 THF(17 5ml)내에 용해시킨다. 이 혼합물을 -20°에서 9분간에 걸쳐 THF(0,2M)내에 리튬 비페닐(0 097를)의 용액에 첨가한다 펀넬을 THF(5ml)로 헹군다. 일단 첨가가 완결되면 에탄올(36ml)내 황산용액(6M,72ml)을 1본간 걸쳐 첨가한다.-20°욕올 얼음욕으로 바꾸고 반응물을 20-25°로 데우고 TLC에 의해 측정했을 때 반응이 완결될 때까지 휘저어 섞는다. 고형물을 녹이기 위해 에탄올올 더 첨가하고 물(25ml)을 첨가한다. 반응물을 작은 부피로 능축시키고, 여과시키고 여액이 더이상 산성이 되지 않을 때까지 물로 세척한다. 고형물을 메틸렌콜로라이드내에 녹이고 컬럼상에서 크로마토그래프화 시킨다. 컬럼을 메틸렌클로라이드내 에틸 아세데이트(10→30%)로 용출시킨다. 적절한 유분을 모아 농축시켜 알려진샘플, TLC(아세톤/메틸렌클로라이드,5/95)Rf=0.75와 일치하는, 표제 화합물을얻는다.
(실시예 24)
17α- 히드록시 프로게 스테본(Ⅵ)
건조 THF(5ml)내 17β-시아노-3,17α-디히드록시안드로스트-3,5-디엔-3-메틸에테르 17-(클로로메틸)디메틸실릴에테르(Ⅱ,실시예 12, 2.98g). 이어 이 용액올 -78°까지 냉각된 리튬 나프탈레니드(21.1밀리몰, THF내 0.5M) 용액에 첨가한다. 스테로이드 용액올 아주 빠르게 적가한다. 시린지를 THF(2.4ml)로 헹군다. 충분한 디클로로메탄(0.25ml)이 빠르게 적가된다. 실릴 에테르(II)를 첨가하는 것으로 시작하여메틸렌클로라이드로 켄칭시키는 것까지의 총 시간은 9분이다. 반응 혼합물을 4시간 휘저어 섞는다. 염산(21.0ml)을 5분간 첨가한다: 첫번째 반(half)은 마지막 반 보다 더 천천히 첨가된다. 산 켄칭가 완결되는경우, 반응 혼합물을 건조 얼음 아세톤 욕에서부터 제거하고 메탄올(21ml)을 첨가하고 반응 혼합물을 20-25°까지 데운다. TLC(아세톤/메틸렌클로라이드:5/59)에 의해 측정된 것으로서 반응이 완결되기만하면, 혼합물은 용매 제거를 위해 회전 냉각기상에서 농축시키고, 냉각시켜, 여과하고, 여액이 더이상 산성이 되지않을 때까지 케익을 물로 세척한다. 고형물을 2시간 동안 감압하에서 건조시킨다. 이어 고형물을 35분간54-60°에서 이소-옥탄(20ml)의 혼합물내에서 슬러리화 한다. 뜨거운 슬러리를 여과하고, 고형물을 뜨거운 이소-옥탄(3×4ml)으로 세척하고 건조시켜, TLC(아세톤/메틸렌클로라이드, 5/95)Rf=0.25 : HPLC 보유시간=10.63분인, 알려진 샘플과 일치하는, 표제 화합물을 얻는다.
(실시예25)
17β-시아노-11β,17α-디히드록시안드로스트-4-엔-3-온 17-(클로로메틸)디메틸실릴에테르(Ⅱ)
17β-시아노-11β,17α-디히드록시안드로스트-4-엔-3-온(미합중국 특허 제4,585,590호, 실시예 25, 6 28g)과 이미다졸(1.82g)을 메틸렌클로라이드(20ml)내에 현탁시키고 0。까지 냉각시킨다. 클로로(클로로메틸)디메틸실란을 적가하고 결과의 혼합물을 0°에서 15분간 휘저어 섞는다. 반응물을 포화중탄산나트륨(lml)을 첨가하고 두 액체상이 되도록 켄칭시킨다. 상을 분리한다. 수성 상을 메틸렌클로라이드(7ml)로 추출하고, 유기상을 혼합하고 대기중에서 증류시킨다. 대부부의 용매를 제거한 후, 메탄올을 더 첨가하고(10ml) 증류를 계속한다. 또, 대부분의 용매를 제거한 후 메탄올(10ml) 및 물(10ml)을 첨가한다. 혼합물을 20-25°까지 냉각하고 여과시킨다. 고형물을 냉각된(0°) 수성 메탄올(33% 수성)로 세척하고, 수시간 동안 감압하(27" Hg),45°에서 건조시켜 m.p. 258-262°(데크)인 표제 화합물을 얻는다.
NMR(CDCl3) 0.3, 1.2, 1.4, 2.8, 4.4 및 5.6δ.
(실시예 26)
21-클로로-11β, 17α-디히드록시프레그나-4 -엔 -3, 20 - 디온(Ⅲ)
17β-시아노-11β, 17α-히드록시안드로스트-4-엔-3-온 17-(클로로메틸)디메틸실릴에테르(Ⅱ, 실시예 25, 1.032g)을 THF(6ml)내에 현탁시킨다. 슬러리를 -45°까지 냉각시키고 트리메틸실릴클로라이드(0.24ml)를 첨가한다. 플라스크를 질소로 플러싱시키고 LDA(클로로헥산내 1.5M, 6ml, 3.8당량)를 35°온도를 유지하면서 5분간 슬러리에 적가한다. 이어 반응물을 -20°까지 데운다. -20°에서 한시간 후, 혼합물을 -78°까지 냉각시켜 -45°로 냉각시킨 염산(12M, 6ml)과 에틸렌 글리콜(0.5ml)을 함유하는 플라스크에 옮긴다. 혼합물을 20-25°까지 데우면서 1시간 동안 휘저어 섞는다. 이어 5ml의 증류물을 수집할 때까지, 20℃ 감압하에서 혼합물을 증류시킨다. 이어 물(5ml)을 천천히 첨가한다. 20-25°에서 10분 동안 슬러리를 휘저어 섞고, 이어 5°까지 냉각시키고 여과한다. 침전물을 물(2×5ml) 및 헥산(2×ml)으로 세척한다. 고형물을 감압, 60°에서 밤새 건조시켜 m.p. 217-221(데크)인 표제 화합물을 얻는다.
NMR(CDCl3) 0.95, 1.5, 4.4, 4.5 및 5.7δ
(실시예 28)
17β-시아노-9β, 11β-에폭시-17α-히드록시안드로스트-4-엔-3-온 17-(클로로메틸) 디메틸실릴에테르(II)
실시예 1 및 3의 일반적인 절차를 따라 결정적이지 않은 변경을 하나 17β-시아노-9β, 11β-에폭시-17α-히드록시안드로스트-4-엔-3-온(I)으로 시작하여, 표제 화합물을 얻는다.
(실시예 29)
17β-시아노-3, 11β, 17α-트리히드록시안드로스트-3, 5-디엔 3-에틸 에테르 17-(클로로메틸) 디메틸실릴 에테르(II)
17β-시아노-3, 11β, 17α-트리히드록시안드로스트-3, 5-디엔 3-에틸 에테르(I, 제조 2)를 습한 얼음/아세톤 옥내에서 냉각시킨다. 메틸렌클로라이드(3ml)에 이어 메틸렌클로라이드(0.5ml)내 4-디메틸아미노 피리딘(0.03eq)용액올 첨가한다. 그 다음 클로메틸디메틸클로로실란(1.3eq)를 적가한다. 혼합물을 0℃에서 휘저어 섞는다. 이어 반응 혼합물을 얼음 물 욕내에서 냉각된 메틸렌클로라이드(50ml/50ml)내 인산이칼륨 0.1M의 용액에다 캐눌라에 의해 옮긴다. 두 상을 분리시킨다. 수성 층을 메틸렌클로라이드로 세번 세척한다. 모든 유기층을 혼합하고 물로 역세척시켜, 황상 나트륨 상에서 건조시키고, 농축 여과시킨다. 여액올 에틸 아세테이트/헥산(10/90)으로 용출하는 실리카 겔 상에 컬럼 크로마토그래프화시킨다. 적절한 유분을 모아 농축시키고 표제화합물을 얻는다.
(실시예 30)
17β-시아노-9β, 11β-에폭시-17α-히드록시안드로스트-1, 4-디엔-3-온 17-(클로메틸)디메틸실릴에테르(Ⅱ)
빙초산(0.071ml)을 메탄올(0.43ml), 물(0.43ml) 및 THF(0.14ml)내 시안화 칼륨(137.6ml), 9β, 11β-에폭시안드로타-1, 4-디엔-3, 17-디온(0,340.5mg)의 혼합물에 첨가한다. 20-25°에서 3시간 후, 빙초산(200ul), 메틸렌클로라이드(10ml) 및 물(5ml)을 첨가한다. 층을 분리하고 유기상을 감압하에서 농축시킨다.
메틸렌클로라이드(1ml)를 첨가한 다음, 감압 하에서 증류시킨다. DMAP(8.8mg), 메틸렌클로라이드(2ml) 및 TEA(0.207ml)를 첨가하고 혼합물을 2시간동안 20-25°에서 휘저어 섞는다. 혼합물을 <-5℃까지 냉각시키고, 클로로메틸디메틸 클로로실란(0.180ml)을 첨가한다. 30분후, 수성 일염기성 인산 칼륨을 첨가하고 상을 분리한다. 수성층을 메틸렌클로라이드(5ml)로 세척한다. 유기층을 혼합하고, 물(10ml)로 세척시킨후 감압하에서 오일 상태로 농축시킨다. 오일을 에틸아세테이트/헥산(30/70)으로 용출시키면서 컬럼 크로마토그래피에 의해 정제시키고, m.p. 182-180℃인 표제화합물을 얻는다.
NMR(CD2Cl2) 0.4, 1.1, 1.4, 2.9, 3.3, 6.1 및 6.6δ
(실시예 31)
17β-시아느-11β, 17α-디히드록시안드로스트-1, 4-디엔-3-온 17-(클로로메틸) 디메틸실릴 에테르(Ⅱ)
실시예 1 및 3의 일반적인 절차를 따라 결정적이지 않은 변경을 하였으나 17β-시아노-11β, 17α-디히드록시안드로스트-1, 4-디엔-3-온(I)을 시작으로 하여 표제 화합물을 얻는다.
NMR(CDCl3/CD3OD) 0.3, 1.2, 1.4, 2.8, 4.4, 6.0, 6.1, 6.3 및 7.3δ
(실시예 32)
17β-시아노-17α-히드록시안드로스트-1, 4-디엔-3, 11-디온 17-(클로로메틸) 디메틸실릴에테르(Ⅱ)
실시예 1 및 3의 일반적인 절차를 따르고 결정적이지 않은 변경을 하였으나 17β-시아노-17α-히드록시안드로스트-1, 4-디엔-3, 11-디온(I)으로 시작하여, 표제화합물을 얻는다.
(실시예 33)
17β-시아노-17α-히드록시-6α-메틸안드로스트-4, 9(11)-디엔-3-온 17-(클로로메틸) 디메틸실릴에테르(Ⅱ)
실시예 30의 일반적인 절차를 따르고 결정적이지 않는 변경을 하나 17β-시아노-17α-히드록시-6α-메틸 안드로스트-4, 9(11)-디엔-3-온(I)으로 시작하여 표제 화합물을 얻는다.
NMR(CDCl3) 0.3, 0.9, 1.1, 1.3, 2.8, 5.5 및 5.8δ.
(실시예 34)
17β-시아노-9β, 11β-에폭시-17α-히드록시-6α-메틸안드로스트-4-엔-3-온 17-(클로로메틸) 디메틸실릴 에테르(Ⅱ)
실시예 1 및 3의 일반적인 절차에 따르고 결정적이지 않은 변경을 하였으나 17β-시아노-9β, 11β-에폭시-17α-히드록시-6α-메틸안드로스트-4-엔-3-온(I)으로 시작하여, 표제 화합물을 얻는다.
(실시예 35)
17β-시아노-11β, 17α-디히드록시-6α-메틸안드로스트-4-엔-3-온 17-(클로로메틸) 디메틸실릴에테르(Ⅱ)
실시예 1 및 3의 일반적인 절차를 따라고 결정적이지 않은 변경을 하나 17β-시아노-11β, 17α-디히드록시-6α-메틸안드로스트-엔-3-온(I, 제조 3)으로 시작하여, m.p. 238.3-239,1°인 표제화합물을 얻는다.
NMR(CD2Cl2/CD3OD) 0.3, 1.0, 1.1, 1 4, 2.8, 4.4, 및 5.7δ.
(실시예 36)
17β-시아노-17β-히드록시-6α-메틸안드로스트-1, 4, 9(11)-트리엔-3-온 17-(클로로메틸) 디메틸실릴 에테르(Ⅱ)
실시예 30의 일반적인 절차를 따르고 결정적이지 않은 변경을 하나 17β-시아노-17α-히드록시-6α-메틸안드로스트-1, 4, 9(11)-트리엔-3-온(I)으로 시작하여, m.p. 143-153°인 표제화합물을 얻는다.
NMR(CDCl3) 0.3, 0.9, 1.1, 1.4, 2.8, 5.6, 6.1, 6.3 및 7.2δ.
(실시예 37)
17β-시아노-9β, 11β-에폭시-17α-히드록시-6α-메틸안드로스트-1, 4-디엔-3-온 17-(클로로메틸) 디메틸실릴 에테르(Ⅱ)
실시예 30의 일반적인 절차를 따르고 결정적이지 않은 변경을 하나 시작하여, m.p. 161-163인 표제화합물을 얻는다.
NMR(CDCl3) 0.3, 1.1, 1.2, 1.4, 2.8, 3.3, 6.1, 6.2 및 6.6δ.
(실시예 38)
17β-시아노-11β, 17α-디히드록시-6α-메틸안드로스트-1, 4-디엔-3-온 17-(클로로메틸) 디메틸실릴 에테르(Ⅱ)
클로로메틸디메틸클로로실란(0.092ml)을 1분동안 메틸렌클로라이드(0.87ml) 및 TEA(0.11ml)내 17β-시아노-11β, 17α-디히드록시-6α-메틸안드로스트-1, 4-디엔-3-온(I, 제조 4,192.8mg) 및 DMAP(8.8mg)에 첨가하고 혼합물을 -12°까지 냉각시킨다. 혼합물을 <-8°에서 52분동안 휘저어 섞고, 이어 수성 일염기성 인산 칼륨(3ml)에 이어 메틸렌클로라이드(5ml)를 첨가한다. 층을 분리하고 수성층을 메틸렌클로라이드(2ml)로 두번 세척한다. 유기 추출물을 혼합하고 물(5ml)로 역세척시킨후, 감압하에서 농축시키고 고형물을 얻는다. 이 고형물을 뜨거운 에틸 아세틸테이트의 최소량내에 녹이고 <0℃로 냉각시킨다. 결과의 결정질을 여과하고, 헥산을 세척한 다음 45°에서 하룻밤 진공건조시켜 m.p. 250.5-251.4°인 표제 화합물을 얻는다.
NMR(CD2Cl2/CD3CD) 0.3, 1.1, 1.2, 1.5, 2.9, 4.5, 6.0, 6.3 및 7.45δ.
(실시예 39)
17β-시아노-6α-플루오로-17α-히드록시안드로스트-4, 9(11)-디엔-3-온 17-(클로로메틸) 디메틸실릴 에테르(Ⅱ)
17β-시아노-6α-플루오로-17α-히드록시안드로스트-4, 9(11)-디엔-3-온( I, 제조 6,73.8mg)에다 메틸렌클로라이드(2.0ml) 및 DMAP(4.6mg)을 첨가한다. 혼합물을 -10°까지 냉각시킨다. TEA(0.049ml)에 이어 클로로메틸디메틸클로로실란(0.031ml)을 첨가한다. 5분후에, TEA(0.060ml)를 첨가한다. 40분후에, 수성 일염기성 인산 칼륨(5ml)에 이어 메틸렌클로라이드(5ml)를 첨가하고 상을 분리한다. 수성 층을 메틸렌클로라이드(5ml)로 세척하고 혼합 유기층은 물(10ml)로 세척한다. 유기층을 무수 황산나트륨상에서 건조시키고 실리카겔(1g)을 통해 여과시킨다. 이어 농염산(15ml)을 첨가하고 혼합물을 5분 동안 격렬하게 휘저어 섞는다. 층을 분리하고 유기층을 물수분취량으로 pH 6.0이 되게 세척한다. 유기층을 무수 황산나트륨상에서 건조하고 강압하에서 오일이 되도록 농축시킨다. 에틸 아세테이트(1ml)에 이어 헥산(1ML)을 첨가하고 혼합물을 5시간동안 -10°까지 냉각한다. 결과의 결정질을 여과에 의해 수집하고, 헥산으로 세척하고, 20-25°에서 진공 건조시키고, m.p. 131-132℃인 표제화합물을 얻는다.
NMR(CDCl3) 0.4, 0.9, 1.4, 2.9, 5.8 및 6.2δ.
(실시예 40A)
17α-시아노-17β-히드록시-16-메틸렌안드로스트-4-엔-3-온 17-(클로로메틸) 디메틸실릴 에테르(Ⅱ)
메틸렌클로라이드(12.5ml)내 DMAP(0.038g)및 17α-시아노-17β-히드록시-16-메틸렌안드로스트-4-엔-3-온(I,제조 7,2.50g)의 슬러리를 질소분위기하에서 휘저어 섞으면서 -10-15°까지 냉각시킨다. TEA(1.40ml) 및 클로로메틸디메틸클로로실란(1.20ml)을 스테로이드의 혼합물에 첨가하고 결과 혼합물을 1시간동안 휘저어 섞고 이어 인산 이수소 칼륨(1.0M, 15ml)및 메틸렌클로라이드(20ml)의 혼합물을 붓는다.
혼합물을 10분동안 -10∼-5°에서 격렬하게 휘저어 섞는다. 이어 층을 분리하고 수성층을 메틸렌클로라이드로써 추출시킨다. 유기 추출물을 물로 세척하고, 황산나트륨상에서 건조시키고 조 생성물로 농축시킨다.
생성물을 에틸 아세테이트/시클로헥산(20, 80)으로 용출시키면서 실리카겔(230-400메시, 400g)상에서 크로마토그래피로 정제시킨다. 적당한 유분을 모아 농축시켜 표제화합물을 얻는다.
NMR(CD2Cl2) 0.42, 0.43, 0.79, 1.19, 2.93, 5.24, 5.40 및 5.67δ.
(실시예 40B)
21-클로로-17β-히드록시-16-메틸렌프레그나-4-엔-3, 2-디온(Ⅲ)
이소-옥탄의 혼합물내 트리메틸실릴클로라이드(0.32ml) 및 LDA(4,99M, 4.4ml)을 THF(10ml)내 17β-시아노-17β-히드록시-16-메틸렌안드로스트-4-엔-3-온 17-(클로로메틸)디메틸실릴 에테르(Ⅱ, 실시예 40A, 1.0g)의 용액에 첨가한다. 혼합물을 -71°에서 5분간 휘저어 섞은 다음, -20°로 데우고 이어, -71°로 냉각시키고 15분 더 휘저어 섞는다. 반응 혼합물을 -71°, 질소분위기하에서 휘저어 섞여지는 메탄올(8.0ml) 및 농염산(4.8ml)의 용액에다 첨가한다. 15분후에, 결과 혼합물을 20-25°까지 데우고 메틸렌클로라이드 및 물사이를 분리한다. 유리상을 물로 세척하고 황산 나트륨상에서 건조시키고 농축시킨다. 농축물을 에틸 아세테이트/시클로헥산(25.75)으로 용출시키면서 실리카 겔(230-400메시, 150g)상에서 크로마토그래피에 의해 정제시킨다. 적절한 유분을 모으고 농축시켜 표제 화합물을 얻는다.
NMR(CD2Cl2) 0.88, 1.17, 3.0, 4.60, 5.16 및 5.69δ.
(실시예 40C)
17β-히드록시-16-메틸렌프레그나-4-엔-3, 20-디온(V )
아연 가루(0.030mg) 및 빙초산(0.13ml)을 에틸 아세테이트(1.5ml)내 21-클로로-17β-히드록시-16-메틸렌프레그나-4-엔-3, 20-디온(Ⅲ, 실시예 40B, 0.050g)의 용액에다 첨가한다. 반응계를 질소로 세척하고 45°까지 데운다. 16.5시간동안 휘저어 섞은 후, THF(5ml)를 첨가하고 셀라미트를 통해 남아있는 아연제거를 위해 혼합물으 여과시킨다. 이어 여액물(5ml)과 에테르(5ml)로 분리한다. 유기 추출물을 중탄산나트륨(5%)과 에테르(5ml)로 분리한다. 유기 추출물을 중탄산나트륨(5%) 및 물로 세척하고, 황산나트륨상에서 건조시키고 표제 화합물을 얻는다.
NMR(CD2Cl2) 0.87, 1,17, 2.20, 3.40, 5.10 및 5.65δ
(실시예 41)
17β-시아노-11β, 17α-디히드록시안드로스트-4-엔-온 11-디메틸실릴옥시 에테르 17-(클로로메틸) 디메틸실릴 에테르(Ⅱ)
17β-시아노-11β, 17α-디히드록시안드로스트-4-엔-3-온(I, 2.68gm)을 메틸렌클로라이드(10ml)내에 현탁시키고 이미다졸(1.66mg)을 첨가한다. 0°로 냉각시킨후, 클로로(클로로메틸)디메틸실란(1.29ml)을 첨가한다. 0°에서 30분후, 메탄올(0.07ml)을 첨가하고, 혼합물을 20-25°로 데운다. 클로로트리메틸실란(1.55ml)을 첨가하고, 5시간후에 물을 첨가한다. 유기상을 물(2ml)로 세척하고, 무수 탄산 칼륨상에 건조시키고, 용매를 진공하에서 증발시키고 표제 화합물을 얻는다.
NMR(CDCl3) 0.1, 0.3, 1.1, 1.3, 2.8, 4.4 및 5.6δ.
(실시예 42)
17β-시아노-17α-히드록시-6-메틸렌안드로스트-4, 9(11)-디엔-3-온 17-(클로로메틸) 디메틸실릴에테르(Ⅱ)
실시예 30의 일반적인 절차에 따라고 결정적인 반경을 하진 않았으나 6-메틸렌안드로스트-4, 9(11)-디엔 3, 17-디온(0,18792-JPP-1-A)을 사용하여, m.p. 123-136°인 표제 화합물을 얻는다.
NMR(CDCl3) 0.4, 0.9, 1.3, 2.8, 5.0, 5.1, 5.6 및 5.9δ.
(실시예 43)
17β-시아노-17α-히드록시-6-메틸안드로스트-4, 6, 9(11)-트리엔-3-온 17-(클로로메틸) 디메틸실릴 에테르(Ⅱ)
실시예 30의 일반적인 절차에 따르고 결정적인 변경을 하진 않았지만 6-메틸안드로스트-4, 6, 9(11)-트리엔-3, 17-디온(O)을 출발로하여 m.p. 149-159°안 표제 화합물을 얻는다.
NMR(CDCl3) 0.3, 0.9, 1.2, 1.8, 2.8, 5.5, 5.8 및 5.9δ.
(실시예 44)
17β-시아노-11β-, 17α-디히드록시-6-메틸렌안드로스트-4-엔-3-온 17-(클로로메틸) 디메틸실릴 에테르(Ⅱ)
실시예 38의 일반적인 절차에 따르고 결정적이지 않은 변경을 하였으나 17β-시아노-11β-, 17α-디히드록시-6-메틸렌안드로스트-4-엔-3-온(I, 제조 8)을 사용하여 m.p. 204-206°인 표제 화합물을 얻는다.
NMR(CDCl3) 0.3, 1.2, 1.3, 2.8, 4.5, 5.0 및 5.8δ.
(실시예 45)
17β-시아노-6-플루오프-3, 17α-디히드록시안드로스트-3, 5, 9(11)-트리엔 3-메틸에테르 17-(클로로메틸) 디메틸실릴 에테르(Ⅱ)
TEA(0.080ml)를 메틸렌클로라이드(0.50ml)내 DMAP(2.9mg) 및 17β-시아노-6-플루오로-3, 17α-디히드록시안드로스트-3, 5, 9(11)-트리엔 3-메틸에테르(I,제조 5,78.5mg)에 첨가하고, 혼합물을 -12°까지 냉각시킨다. 클로로메틸디메틸클로로실란(0.033ml)을 첨가하고 혼합물을 -10°에서 25분동안 휘저어 섞는다. 클로로메틸디메틸클로로실란(0.333ml)에 이어 TEA(0.035ml)를 첨가한다. 18분후, 수성 일염기성 인산 칼륨(4ml)에 이어 메틸렌클로라이드(5ml)내에 첨가한다. 층을 분리하고 수성층을 메틸렌클로라이드(2ml)를 세척하다. 혼합 유기 층을 무수 황산 나트륨상에서 건조시키고 여과시킨다. 여액을 감압하에서 오일로 농축시킨다. 에틸 아세테이트/헥산(5/95)으로 용출하고 컬럼 크로마토그래피하여 표제 화합물을 얻는다.
NMR(CDCl3) 0.4, 0.9, 1.2, 2.9, 3.6, 5.5 및 5.6δ.
(실시예 46)
17β-시아노-17β, 17α-디히드록시안드로스트-1, 4-디엔-3-온 11-트리메틸실릴옥시에테르 17-(클롤메틸) 디메틸실릴 에테르(Ⅱ)
실시예 41의 일반적인 절차를 따르고 결정적이지 않은 변경을 하였으나, 17β-시아노 11β, 17α-디히드록시안드로스트 1, 4-디엔-3-온(I)으로 시작하여, 표제 화합물을 얻는다.
(실시예 47)
17β-시아노-17α-히드록시안드로스트-1, 4, 9(11)-트리엔-3-온 17-(디클로로메틸)디메틸실릴 에테르(Ⅱ)
실시예 70의 일반적인 절차를 따르고, 결정적이지 않은 변경을 하였으나 17β-시아노-17α-히드록시안드로스트-1, 4, 9(11)-트리엔-3-온(I)으로 시작하여, m.p. 199-201.5°인 표제 화합물을 얻는다.
NMR(CDCl3) 0.4, 0.5, 1.0, 1.4, 5.3, 5.6, 6.0, 6.2, 6.3 및 7.2δ.
(실시예 48)
17β-시아노-17α-히드록시안드로스트-4-엔-3-온 17(클로로메틸)메톡시메틸실릴에테르[규소중심에 있는 부분입체 이성질체의 혼합물](Ⅱ)
DMAP(11.3mg), 메틸렌클로라이드(1.4ml) 및 TEA(0.152ml)를 17β-시아노-17α-히드록시안드로스트-4-엔-3-온 (Ⅰ, 284.6mg)에 첨가하고 <-50°까지 혼합물을 냉각시킨다. 클로로메틸메틸디클로로실란(0.128ml)을 첨가하고 혼합물을 15분동안 20-25°까지 데우고 -10°까지 냉각시킨다. TEA(0.16ml)에 이어 메탄올(0.044ml)을 첨가하고 혼합물을 20-25°까지 데운다. 50분후, 메탄올(0.10ml), 메틸렌클로라이드(10ml) 및 수성 일염기성 인산 칼륨(5ml)를 첨가하고 층을 분리한다. 유기층을 물(5ml)로 세척하고, 이어 감압하에서 농축시킨다. 결과의 오일을 2m1 에틸 아세테이트내에 녹이고, 황산 나트륨상에 건조시키고, 여과시켜 감압하에서 오일로 농축시킨다. 에틸 아세테이트 및 헥산의 혼합물에서부터 -10°에서 결정화하여 여과한 다음, 높은 진공하에서 건조시켜, 결정질을 얻고 표제 화합물을 얻는다.
NMR(CDCl3) 0.4, 0.9, 1.2, 2.8, 3.6 및 5.7δ.
(실시예 49)
17β-시아노-3, 7α-디히드록시안드로스트-3, 5, 9(11)-트리엔 3-메틸 에테르 17-(클로로메틸)메톡시 메틸실릴에테르[규소 중심에서 부분입체 이성질체의 혼합물](Ⅱ)
실시예 48의 일반적인 절차에 따르고 결정적이지 않은 변경을 하지만 17β-시아노-3, 17α-디히드록시-안드로스트 3, 5, 9(11)-트리엔 3-메틸 에테르(I)로 시작하여 표제 화합물을 얻는다.
NMR(CDCl3) 0.4, 0.9, 1.1, 2.8, 3.6, 5.1, 5.2 및 5.5δ.
(실시예 50)
17β-시아노-3, 17α-디히드록시안드로스트-3, 5, 9(11)트리엔 3-메틸 에테르 17-(클로로메틸) 이소프로폭시메틸실리 에테르[규소 중심에서 부분입체 이성질체의 혼합물](Ⅱ)
DMAP(0.3716g), 메틸렌클로라이드(25ml) 및 TEA(2.70ml)를 17β-시아노-3, 17α-디히드록시안드로스트-3, 5, 9(11)-트리엔 3-메틸 에테르(I)에 첨가하고 혼합물을 <-5°로 냉각시킨다. 클로로메틸메틸디클로로실란(2.20ml)을 첨가하고 혼합물을 20-25°까지 데운다. 25분후, 혼합물을 -5°까지 냉각시키고, TEA(2.70ml)에 이어 2-프로판올(3.60ml)을 첨가한다. 15분후, 수성 일염기성 인산 칼륨(10ml)을 첨가하고 층을 분리한다. 수성층을 메틸렌클로라이드(5ml)로 세척하다. 혼합된 유기층을 물(5ml)로 세척하고, 황산 나트륨상에서 건조시키고, 여과하고 오일로 농축시킨다. 에틸아세테이트/헥산(2/98)으로 용출시키면서 컬럼크로마토그래피하여 표제 화합물을 얻는다.
NMR(CDCl3) 0.4, 0.9, 1.1, 1.2, 2.8, 3.6, 4.2, 5.1, 5.2 및 5.5δ
(실시예 51)
17β-시아노-17α-히드록시안드로스ㅡ-4-엔-3-온 17-(클로로메틸) 디이소프로폭시실릴 에테르(Ⅱ) DMAP(12.3mg) 및 메틸렌클로라이드(1.0ml)를 17β-시아노-17α-히드록시안드로스트-4-엔-3-온(I, 266.2mg)에 첨가하고 혼합물을 <-5°까지 냉각시킨다. TEA(0.150ml)에 이어 클로로메틸트리클로로실란(0.114ml)을 첨가하고 혼합물을 25분간 휘저어 섞는다. TEA(0.290ml)에 이어 2-프로판올(0.149ml)을 첨가한다. 5분후에, 혼합물을 20-25°까지 데운다. 45분후에, 반응혼합물을 펜탄(30ml) 및 수성 일염기성 인산 칼륨(7ml)에 붓는다. 반응 플라스크를 펜탄(10ml)으로 헹군다. 층을 분리하고 수성 층을 펜탄(5ml)으로 세척한다. 유기층을 혼합하고, 수성 황산 나트륨상에서 건조시키고, 여과시켜 감압하에서 농축시킨다. 농축물을 컬럼 크로마토그래피와 에틸아세테이트/헥산(10/90)의 용출은 표제 화합물을 제공한다.
NMR(CDCl3) 1.0, 1.2, 1.3, 2.8, 4.3 및 5.7δ.
(실시에 52)
17β-시아노-17α-히드록시안드로스트-4, 9(11)-디엔-3-온 17-(클로로메틸) 디이소프로폭시실린 에테르(Ⅱ)
펜탄(3ml), 물(1Ml) 및 빙초산(35ml)을 17β-시아노-3, 17α-디히드록시안드로스트-3, 5, 9(11)-트리엔 3-메틸 에테르 17-(클로로메틸) 디이소프로폭시실릴에테르(I, 실시예 53,244mg)에 첨가한다. 2분간 격렬하게 휘저어 섞어준후, 반응 혼합물을 에틸 아세테이트(30ml)와 수성 일염기성 인산 칼륨(10ml)내에 붓는다. 층을 분리하고 유기층을 무수 황산나트륨상에서 건조시키고, 여과시키고 감압하에서 농축시켜 표제 화합물을 얻는다.
NMR(CDCl3) 0.9, 1.2, 1.3, 2.7, 4.3, 5.5 및 5.7δ.
(실시예 53)
17β-시아노-3, 17α-디히드록시안드로스트-3, 5, 9(11)-트리엔 3-메틸 에테르 17-(클로로메틸) 디메틸실릴 에테르(Ⅱ)
4-디메틸아미노피리딘(0.7013g) 및 메틸렌클로라이드(50ml)에 이어 TEA(32.0ml)를 17β-시아노-3, 17α-니히드록시안드로스트-3, 5, 9(11) -트리엔 3-메틸 에테르(I, 18.58g)에 첨가한다. 혼합물이 균질해지면, 혼합물을 -10°까지 냉각시키고 클로로메틸트리크롤로실란(7.9ml)을 첨가한다. -5°이하를 유지하면서 혼합물을 3시간동안 휘저어 섞는다. 혼합물을 -78°까지 냉각시키고 -10°이하를 유지하도록 하는 그러한 속도에서 이소프로판올을 첨가한다. 이어 혼합물을 2시간동안 20-25°에서 휘저어 섞고, 이어 수성 일염기성 인산 칼륨(150ml)상의 펜탄(400ml)에다 붓는다. 상을 분리하고 수성 상을 펜탄(200ml)으로 세척한다. 혼합 유기상을 물(100ml)로 세척하고 감압하에서 약 400ml로 농축시킨 다음, 3일 동안 -20°까지 냉각시킨다. 결과의 결정질을 진공여과에 의해 제거하고 펜탄(100ml)을 세척한다. 모액을 무수 황상 나트륨상에서 건조시키고, 여과시키고 오일로 농축시킨다. 이것을 실리카 겔(50g) 컬럼상에 놓고 에틸 아세테이트/헥산(2/98, 100ml)으로 용출시킨다. 첫번째 240ml를 제거하고 나머지 용출제를 감압하에서 투명한 오일로 농축시킨다. 이 오일을 2일간 20-25°, 높은 진공하에서 방치한 다음 5일간 -20°에서 결정화시킨다. 결정질을 -20°에서 펜탄(2×20ml)으로 세척하고 20-25°에서 높은 진공하 1일 동안 건조시켜 m.p. 79-81인 표제 화합물을 얻는다.
NMR(CDCl3) 0.9, 1.1, 1.2, 2.7, 3.6, 4.3, 5.1, 5.3 및 5.5δ.
(실시예 54)
17α-시아노-17β-히드록시안드로스트-4, 9-(11)-디엔-3-온 17-(클로로메틸) 디메틸실릴 에테르(Ⅱ)
실시예 40A의 일반적인 절차에 따르고 결정적이지 않는 변경을 하였으나 17α-시아노-17β-히드록시안드로스트-4, 9(11)-디엔-3-온(I, 제조 9)으로 시작하여, m.p. 35.8-138.8°인 표제 화합물을 얻었다.
NMR(CDCl3) 0.4, 0.8, 1.4, 2.9, 5.6 및 5.7δ.
(실시예 55)
21- 클로로-17β- 히드록시프레그나-4, 9(11)-디엔-3, 20-디온(Ⅲ)
실시예 40B의 일반적인 절차에 따르고 결정적이지 않은 변경을 하였으나 17α-시아노-17β-히드록시안드로스트-4, 9(11)-디엔-3-온 17-(클로로메틸)디메틸실릴에테르(II, 실시예 54)로써 출발하여, m.p. 227-228.5°인 표제 화합물을 얻는다.
NMR(CDCl3) 0.2, 0.7, 2.7, 5.5 및 5.6δ.
(실시예 56)
17β, 21-디히드록시프레그나-4, 9(11)-디엔-3, 20-디온 21-아세테이트(Ⅶ)
실시예 18의 일반적인 절차에 따르고 결정적이지 않는 변경을 하였으나, 21-클로로-17β-히드록시프레그나-4, 19(11)-디엔-3, 20-디온(Ⅲ, 실시예 55)으로 시작하여 m.p. 175-176.8°인 표제 화합물을 얻는다.
(실시예 57)
17β-시아노-17α-히드록시안드로스트-5-엔-3-온 3-에틸렌 케탈 17-(브로모 메틸) 디메틸실릴 에테르(Ⅱ)
실시예 2의 일반적인 절차를 따르고 결정적이지 않은 변경을 하였으나 17β-시아노-17α-히드록시안드로스트-5-엔-3-온 3-에틸렌케탈로 시작하여(I, 미합중국 특허 제4,500,461호 실시예), 표제 화합물을 얻는다.
NMR(CDCl3) 0.4, 0.9, 1.0, 1.5, 2.6, 3.9 및 5.5δ
(실시예 58)
17β-시아노-17α-히드록시안드로스트-5-엔-3-온 3-에틸렌케탈 17-(요오드 메틸)디메틸실릴 에테르(Ⅱ)
17β-시아노-17α-히드록시안드로스트-5-엔-3-온 3-에틸렌케탈 17-(브로모 메탈) 디메틸실릴 에테르(Ⅱ 실시예 57, 0.857gm) 및 요오드화 나트륨(0.52gm)을 아세톤(5ml)내에 녹이고 3시간동안 가열환류시킨다. 용매를 진공하에서 제거하고 잔류물을 에틸 아세테이트 및 헥산으로 분리한다. 유기상을 분리하고, 무수 황산 나트륨상에서 건조시키고, 헥산으로 대치하면서 그 용매를 진공하에서 제거한다. 생성물을 분리하여 표제 화합물을 얻는다.
NMR(CDCl3) 0.4, 0.9, 1.0, 2.1, 3.9 및 5.3δ
(실시예 59)
17β-시아노-17α-히드록시안드로스트-4, 9(11)-디엔-3-온 17-(디클로로메틸)디메틸실릴에테르(Ⅱ)
실시예 1의 일반적인 절차를 따르고 결정적이지 않은 변경을 하였으나 디클로로메틸디메틸클로로실란으로 시작하여 m.p. 165-174°인 표제 화합물을 얻는다.
(실시예 60)
21, 21-디클로로-17α-히드록시프레그나-4, 9(11)-디엔-3, 20-디온(Ⅲ)
THF(1.0몰, 0.7ml)내 리튬 헥사메틸디실라지드의 용액을 -65°, THF(1.0ml)내 17β-시아노-17α-히드록시안드로스트-4, 9(11)-디엔-3-온 17-(디클로로메틸)디메틸실릴에테르(Ⅱ, 실시예 59, 0.1095gm) 용액에다 약 -65°-45°온도를 유지하는 질소하에서 적가한다. 이어 온도를 0°로 데운다. 반응물을 -45°까지 다시 냉각시킨다. 반응물을 메탄올(3ml) 및 농염산(3ml)의 용액으로 퀸칭시킨다. 반응물을 20-25°까지 데운다. 혼합물을 메틸렌클로라이드로 추출시킨다. 농축물은 에틸 아세테이트 헥산(20/80)에 이어 에틸 아세테이트/헥산(50/50)을 사용하여 실리카겔 상에서 크로마토그래피시켜 표제 화합물을 얻는다.
NMR(CDCl3) 0.7, 1.3, 5.5, 5.7 및 6.5δ.
(실시예 61)
17α-히드록시프레그나-4, 9(11)-디엔-3, 20-디온(Ⅵ)
건조 THF(20ml)을 아르곤하에서 리튬 와이어(64.lmg) 및 4,4'-디-t-부틸비페닐(3.047g)에 첨가한다. 혼합물을 -10°까지 냉각시킨후, 안정된(persistent) 청녹색이 될때까지 음파파쇄처리한다(sonicated) 혼합물을 -5°에서 3시간동안 휘저어 섞고, -70°로 냉각시킨다. THF(20ml)내 17β-시아노-3, 17α-디히드록시안드로스트-3, 5, 9(11)-트리엔 3-메틸 에테르 17-(클로로 메틸)디이소프로폭시실릴 에테르(Ⅱ, 실시예 53, 928.0mg)를 5분간 적가한다. 즉시 1, 2-디클로로에탄(10ml)에 이어 메탄올(5ml) 및 황산(6M, 10ml)을 첨가한다. 혼합물을 20-25°까지 데우고 20시간동안 휘저어 섞는다. 상을 분리하고 수성 상을 메틸렌클로라이드(30ml)로써 세척한다. 혼합된 유기 상을 물(2×20ml)로 세척하다. 메탄올(30ml)을 유기 상에 첨가한 후황산 나트륨상에 건조시킨다. 혼합물을 여과하고 감압하에서 결정질로 농축시킨다. 결정질을 진공여과에 의해 수집된 뜨거운 펜탄(100ml)으로 가루화하고(triturated), 펜탄(3×50ml)으로 세척한다. 50°에서 20시간동안 결정질을 건조시켜 표제 화합물을 얻는다.
NMR(CDCl3/CD3OD) 0.4, 1.2, 2.0, 5.4 및 5.5δ
(실시예 62)
17α, 21-디히드록시프레그나-4, 9(11) -디엔-3, 20-디온(Ⅶ)
아르곤하에서 리튬 와이어(77.9mg) 및 4, 4'-디-t-부틸비페닐(3.780g)에다 THF(30ml)를 첨가한다. 혼합물을 -10°로 냉각시킨후, 안정된 청녹색이 될때까지 음파파쇠처리한다. 18°에서 17시간동안 혼합물을 휘저어 섞은 후, -52°까지 냉각시키고, THF(7ml)내 17β-시아노-3, 17α-디히드록시안드로스트-3, 5, 9(11) -트리엔 3-메틸 에테르 17-(클로로메틸) 디이소프로폭실릴리 에테르(Ⅱ, 실시예 53,912.3g)를 2분간 적가한다. 즉시, 1, 2-디클로로에탄(0.30ml)에 이어 무수 과산화수소(30%, 8ml)를 첨가한다. 온도를 10°이하, 1시간 동안 유지시킨 후 메탄올(5ml) 및 황산(6M, 10ml)을 첨가한다. 이어 혼합물을 1시간동안 20-25°에서 휘저어 섞는다. 메틸렌클로라이드(30ml)를 첨가하고 상을 분리한다. 수성층을 메틸렌클로라이드(2×10ml)로 세척한다. 유기층을 혼합하고 물(2×20ml)로 세척하고, 수성 티오황산나트륨(1M, 50ml) 및 물(2×50ml)로 세척한다. 메탄올(25ml)을 유기상에 첨가한 후, 무수 황산 나트륨상에서 건조시킨다. 혼합물을 여과하고 강압하에서 결정질로 농축시킨다. 아세톤/메틸렌클로라이드(5.95)로써 용출하는 실리카겔 상의 컬럼크로마토그래피시켜, m.p. 243-249°인 표제 화합물을 얻는다.
NMR(CDCl3/CD3OD) 0.4, 1.2, 5.4 및 5.5δ.
(실시예 63)
21-브로모-17α-히드록시프레그나-4-엔-3, 20-디온(Ⅲ)
17β-시아노-3, 17α-디히드록시안드로스트-3, 5-디엔 3-메틸 에테르 17(브로모 메틸) 디메틸실릴 에테르(Ⅱ, 실시예 13, 0.5005gm) 및 건조 THF(0.7mls)를 -31°까지 냉각시킨다. 이소-옥탄(2.07M, 1.0ml)의 혼합물내 LDA의 용액을 -31°를 유지하는 2분간 휘저어 섞으면서 적가한다. 8시간 후 반응물을 -70°까지 냉각시키고 에틸렌 글리콜(0.17ml) 및 농염산(0.9ml)의 용액을 첨가함으로써 퀸칭시킨다. 반응 혼합물을 20-25°로 데우고 18시간 휘저어 섞는다. 시클로헥산(0.6ml)에 이어 물(2.6ml)을 첨가한다. 반응 혼합물을 여과물에 이어 시클로헥산으로 세척하고 60°에서 하룻밤동안 건조시키고 표제 화합물(21-클로로 스테로이드)을 얻는다.
NMR(CD3OC/CDCl3) 0.6, 1.1, 3.2, 4.3, 4.4 및 5.6δ
(실시예 64)
21-브로모-17α-히드록시프레그나-4-엔-3, 20-디온(Ⅱ)
실시예 63의 일반적인 절차를 따르고 결정적이지 않은 변경을 하진 않았으나 염산대신 브롬화수소산을 사용하여, 표제 화합물를 상응하는 21-클로로 스테롤이드, 21-클로로-17α-히드록시프레그나-4-엔-3, 20-디온이 없이 얻었다
(실시예 65)
21-브로모-17α-히드록시프레그나-4-엔-3, 20-디온(Ⅲ)
실시예 63의 일반적인 절차를 따라 결정적이지 않은 변경을 하였으나 20-25°에서 10분간 반응 혼합물을 휘저어 섞고 퀸칭시킨으로써, 본질적으로 상응하는 21-클로로 스테로이드, 21-클로로-17α-히드록시프레그나-엔-3, 20-디온이 없는, 표제 화합물을 얻는다.
(실시예 66)
21-클로로-17α-히드록시프레그나-4, 9(11)-디엔-3, 20-디온(Ⅲ)
3-히드록시안드로스트-3, 5, 9(11)-트리엔-17-온 3-메틸 에테르(O. 미합중국 특허 제3,516,991호, 실시예 1,22.5g), 시안화 칼륨(9.1g), 메탄올(30.3ml) 및 THF(18ml)를 혼합하고 32°까지 가열한다. 아세트산(6.3ml)을 30분간 첨가하고 32°에서 1.5시간 동안 휘저어 섞여진 혼합물에 이어 아세트산(6.3ml)를 30분간 첨가하고 1시간동안 휘저어 섞는다. 메탄올(3.6ml)을 1시간동안 첨가한 후, 혼합물을 30분간 휘저어 섞는다.
물(30ml, 15ml 및 7.5ml)을 1.5시간, 1.5시간 및 30분 동안 첨가하고 물을 4시간 및 0.5시간 사이에 각각 휘저어 섞는다. 혼합물을 0°까지 냉각시키고, 아세로산(2.5ml)을 첨가하고 혼합물을 0°에서 30분동안 휘저어 섞는다. 메탄올(4.7ml), 물(50ml) 및 아세트산(0.3ml)을 첨가하고, 혼합물을 여과시키고 건조시켜 17β-시나오-3, 17α-디히드록시안드로스트-3, 5, 9(11)-트리엔 3-메틸 에테르(I )을 얻는다.
메틸렌클로라이드내 피리딘(10m1내 2ml) 17β-시아노-3, 17α-디히드록시안드로스트-3, 5, 9(11)-트리엔-3-메틸에테르(Ⅰ, 20g), 메틸렌클로라이드(140ml)을 혼합한다. 물(10ml)내의 염화나트륨(3.5g)을 첨가하고 혼합물을 5분간 휘저어 섞는다. 상을 분리하고, 수성 상을 메틸렌클로라이드(2×10ml)로 추출하고 유기상을 혼합한다. 혼합물을 85m1 증류화하고 0°로 냉각시킨다. TEA(8.2ml)내 이니다졸(2.5g)을 첨가하고 이어 0+2°를 유지하면서 메틸렌클로라이드 린스(1×1ml, 1×5ml) 및 클로로메틸 디메틸클로로실란(10.8ml)을 천천히 첨가한다. 이 혼합물을 탈기시켜, 물(110ml)을 첨가하고 10분동안 격렬하게 휘저어 섞는다. 상을 분리하고, 수성상을 메틸렌클로라이드(2×10ml)로 추출하고 원 유기상과 혼합한다. GC분석이 <1부피%의 메틸렌클로라이드를 보일때까지 헵탄(123ml)으로 메틸렌클로라이드를 대처하여 유기상을 농축시킨다. 혼합물을 휘저어 섞고, 0°로 냉각시키고, 여과시켜 17β-시아노-3, 17α-디히드록시안드로스트-3, 5, 9(11)-트리엔 3-메틸 에테르 17-(클로로메틸) 디메틸 실릴 에테르(Ⅱ)를 얻는다.
THF(62.5ml)내 실릴 에테르(Ⅱ, 24g)를 -40°로 냉각시키고 약 -35°-약 40°를 천천히 유지하면서 LDA(42ml)를 첨가한다. <-40°로 예비냉각된 에틸렌 글리콜(8.75ml) 및 농염산(72ml)을 0°에서 유지시키면서 첨가한다. 혼합물을 20°±2°에서 1시간 동안 가수분해시킨다. 헵탄(16ml) 및 물(10ml)을 첨가하고 1시간동안 휘저어 섞으면서 50°까지 혼합물을 가열한다. 혼합물을 -5°로 냉각하고 물(2×30ml)을 첨가하면서 30분동안 휘저어 섞는다. 혼합물을 여과하고 고형물을 질소하 60°에서 건조하여 표제 화합물을 얻는다.
비-사용된 상, 여액, 세제등을 배치하기 전에, 시안화물을 위해 체크하고, 필요하다면 하이포 아염소산 나트륨으로 처리하고 적절하 처리와 함께 아황산 나트륨으로 퀸칭시킨다.
(실시예 67)
17β-시아노 3, 17α-디히드록시안드로스트-3, 5-디엔 3-메틸 에테르 17-(요오도 메틸) 디메틸 실릴 에테르(Ⅱ)
실시예 58의 일반적인 절차에 따라 결정적이지 않는 변경을 하였으나 17β-시아노-3, 17α-디히드록시안드로스트-3, 5-디엔 3-에틸 에테르 17-(브로모 메틸) 디메틸실릴 에테르(Ⅱ, 실시예 13)로 시작하여, 표제 화합물을 얻는다.
NMR(CDCl3) 0.4, 0.9, 1.0, 2.0, 3.5, 5.1 및 5.2δ.
(실시예 68)
17α-히드륵시프로게스테론(VI)
나트륨 금속(0.1507gm) 및 무수 암모니아(약 13ml)를 건조된 질소 퍼어지(purge) 플라스크에서 혼합한다. 용해된 모든 나트륨 금속을 확실히 하기 위해 환류시킨다.17β-시아노-17α-히드록시안드로스트-5-엔-3-온 3-에틸렌 케탈 17-(클로로메틸) 디메틸실릴 에테르(II,실시예 9,0.4419gm)를 THF(2.0ml)내에 용해시키고 -78℃에서 3분간 적가한다. 반응물을 반응물의 색이 번화할때까지 적가함으로써 이소프렌으로
Figure kpo00003
칭시킨다. 암모늄 클로라이드(0.7537gm)를 첨가하고 반응을 20-25℃까지 데운다. 암모니아를 감압에 의해 제거하고 혼합물을 냉각하고 농염산/메탄올(2/1,30m1)을 첨가한다. 반응 혼합물을 밤새 휘저어 섞는다. 물을 첨가하고 에틸렘 클로라이드를 사용하여 추출작업을 행한다. 혼합 유기층을 역세척하고 황산나트륨으로 건조시킨 다음 감압하에서 농축시켜 표제 화합물을 얻는다. 표제 학합물의 동일성은 LC를 사용하는 확실한 샘플과 비교함으로써 확인한다.
(실시예 69)
17α-히드록시프로게스테론(VI)
17β-시아노-17α-히드록시안드로스트-5-엔-3-온 3-에틸렌 케탈 17-(요오드메틸) 디메틸실릴 에테르(II,실시예 58,0.4935gm)를 THF(2.0ml)와 혼합하고 -78℃까지 냉각시키다. 헥산(1.6몰,0.89ml)내 부틸리튬 용액을 2분 동안 첨가한다. TLC에 의해 측정한 바와 같이 완전해질 때까지 반응을 휘저어 섞는다. 5
Figure kpo00004
에 달하는 온도를 허용하는 반응 물을
Figure kpo00005
칭시키기 위해 메탄올(10ml) 및 농염산(1Oml)의 용액올 첨가한다. TLC 및 LC에 의해 완결될때까지 20-25℃에서 반응을 휘저어 섞는다. 헵탄을 반응물(2.5-5ml)에 첨가한다. 물을 첨가하면서 감압하에서 혼합물을 농축시킨다. 결과의 슬러리를 냉각시키고, 여과시키고 물, 및 헥산을 세척한다. 감압하에서 고형물을 건조시키고 표제 화합물을 얻는다. 표제 화합물의 동일성은 TLC(실리카겔 및 아세톤/메틸렌클로라이드,10/90) Rf=0.5를 사용하여 확실한 샘플과 비교함으로써 확인된다.
(실시예 70)
17β-시아노-17α-히드록시안드로스트-5,9(11)-디엔-3-온 3-에틸렌 케탈 17-(디클로로메틸) 디메틸실릴에테르(II)
TEA(1.00ml)를 메틸렌클로라이드(5.0ml)내 17β-시아노-17α-히드록시안드로스트-5,9(11)-디엔-3-온 3-에틸렌 케탈(I,제조 10,1.58g) 및 4-디메틸아미노피리딘(49.5mg)를 첨가하고 -10℃로 혼합물을 냉각시킨다. 이어 디클로로메틸 디메틸클로로실란(0.875ml)을 20초동안 첨가한다. 혼합물을 2시간동안 -5℃이하에서 휘저어 섞고 난후 pH 7로 조정하기 위해 수성 일염기성 인산 칼륨(15ml)에 이어 에틸 아세테이트(10ml)를 첨가한다. 상을 분리하고 수성 층을 에틸 아세테이트(10ml)로 세척한다. 혼합 유기상을 물(10ml)로 세척하고, 무수 황산 나트륨을 사용하여 건조시키고, 여과시키고 오일로 농축시킨다. 헥산(5ml)을 첨가하고 혼합물을 20-25℃에서 결정화시킨다. 결정질을 진공여과로 수집하고, 헥산(2×20ml)으로 세척하고 45
Figure kpo00006
에서 18시간 동안 진공하에서 건조시켜, m.p. 131-134
Figure kpo00007
인 표제 화합물을 얻는다.
NMR(CDCl3) 0.5, 0.9, 1.3, 4.0, 5.3, 5.4 및 5.5δ.
(실시예 71)
17β-시아노-17α-히드록시안드로스트-5,9(11)-디엔-3-온 3-에틸렌 케탈 17-(클로로메틸) 디메틸실릴 에테르(II)
실시예 1 및 3의 일반적인 절차를 따르고 결정적이지 않은 변경을 하였으나 17β-시아노-17α-히드록시안드로스트-5,9(11)-디엔-3-온 3-에틸렌 케탈( I )로써 시작하여 표제 화합물을 얻는다.
(실시예 72)
17β-시아노-17α-히드록시안드로스트-5,9(11)-디엔-3-온 3-에틸렌 케탈 17-(브로모메틸) 디메틸실릴 에테르(II)
실시예 2의 일반적인 절차를 따르고 결정적이지 않은 변경을 하였으나 17β-시아노-17α-히드록시안드로스트-5,9(11)-디엔-3-온 3-에틸렌 케탈( I )로 시작하여, 표제 화합물을 얻는다.
(실시예 73)
17α- 히드록시프로게스테론(VI)
건조 THF(3ml) 내 마그네슘 분말(180mg) 및 17β-시아노-17α-히드록시안드로스트-5-엔-3-온 3-에틸렌 케탈 17-(브로모메틸) 디메틸실릴 에테르(II,실시예 57,360.7mg)의 혼합물을 요오드화메틸(0.020ml) 및 디브로모메탄(0.030ml)으로 처리한다. 혼합물을 간단하게 음파파쇄 처리한다. 디브로모에탄(0.25ml)를 휘저어 섞으면서 적가하고 환류를 유지하기 위해 약하게 가열한다. 결과 슬러리를 THF내에 녹이고, 혼합물을 수성 염산(6몰)/메탄올(1/1,5ml)으로
Figure kpo00008
칭시킨다. 용매를 증류에 의해 물로 대처하고, 혼합물을 여과하여 표제 화합물을 얻었으며, 이는 TLC(실라카겔,아세톤/메틸렌클로라이드 5.95), Rf=0.44에 의해 확실한 샘플과 동일하다.
(실시예 74)
21- 클로로-17α- 히드록시프레그나-4,9(11)-디 엔-3,20-디온(III)
17β-시아노-17α-히드록시안드로스트-4,9(11)-디엔-3-온( I,3.316gm)과 4-디메 틸아미노피리딘(63mg)을 건조 THF(5ml) 내에서 슬러리화하고, TEA(1.9ml)로 처리하고 즉시 얼음-아세톤 옥내에서 냉각시킨다. 클로로메틸디메틸클로로실란(1.54ml)을 빠르게 휘저어 섞으면서 적가한다. 1시간 후, 혼합물을 2시간동안 20-25
Figure kpo00009
로 데우고, 17β-시아노-17α-히드록시안드로스트-4,9(11)-디엔-3-온 17-(클로로메틸) 디메틸실릴 에테르(II)를 함유하는 혼합물을 얻는다. 이 혼합물을 건조 얼음-아세톤 욕내에서 빠르게 휘저어 섞으면서, 건조 THF(75ml)내 (디이소프로필아민[7.0ml]과 7-부틸리늄-헥산[1. 6몰,26.6m1 42.6밀리몰에서 제조한) LDA 용액에다 적가하여 옮긴다(10분). 1시간후, 혼합물을 온도가 약 0
Figure kpo00010
가 되게 하는 발열반응을 일으키게 하면서, 수성 염산(6M,25ml)으로
Figure kpo00011
칭시킨다. 물(∼50ml) 및 에탄올(∼50ml)를 첨가하고, 20-25
Figure kpo00012
에서 20시간동안 격렬하게 휘저어 섞는다. 생성물을 여과에 의해 회수하고 물 및 에탄올로 계속해서 세척하여 표제 화합물을 얻는다. 두번째 수확물을 모액을 농축시켜 얻는다.
(실시예 75)
21-클로로-6α-플루오로-17α-히드록시프레그나-4,9(11)-디엔-3,20-디온(m)
실시예 5의 일반적인 절차를 따르고 결정적이지 않은 변경을 하였으나 17β-시아노-6α-플루오로-17α-히드록시안드로스트-4,9(11)-디엔-3-온 17-(클로로메틸) 디메틸 실릴 에테르(II,실시예 39)로 시작하여, 표제 화합물을 얻는다.
(실시예 76)
21-클로로-17α-히드록시-6α-메틸프레그나-,4,9(11)-디엔-3,20-디엔(III)
실시예 5의 일반적인 절차를 따르고 결정적이지 않은 변경을 하였으나 l7β-시아노-17α-히드록시-6α-메틸안드로스트-4,9(11)-디엔-3-온 17-(클로로메틸) 디메틸실릴에테르(II,실시예 33)으로 시작하여, 표제 화합물을 얻는다.
(실시예 77)
21- 클로로-17α-히드록시-6α-메틸프레그나-1,4,9(11)-트리엔-3,20-디온(III)
실시예 17의 일반적인 절차를 따르고 결정적이지 않은 변경을 하였으나 17β-시아노-17α-히드록시-6α-메틸안드로스트-1,4,9(11)-트리엔-3-온 17-(클로로메틸) 디메틸실릴 에테르(II,실시예 36)로 시작하여, 표제 화합물을 얻는다.
(실시예 78)
21-클로로-17α-히드록시프레그나-4,9(11)-디엔-3,20-디온(III) 및 17β-히드록시 프레그나-4,9(11) -디엔-3,20-디온(VI).
THF(15ml)를 아르곤하에서 리튬 와이어(49.6mg) 및 4,4'-디-3차부틸비페닐(2.337g)에 첨가한다. 혼합물을 -10
Figure kpo00013
로 냉각시킨 후 안정된 청녹색이 될때까지 음파파쇄 처리하고 l8시간동안 -20
Figure kpo00014
에서 휘저어 섞고, 이어 -78
Figure kpo00015
로 냉각시킨다. THF(10ml)내 -78에서 17β-시아노-17α-히드록시안드로스트-5,9(11)-디엔-3-온 3-에틸렌 케탈 17-(디클로로메틸) 디메틸실릴 에테르(II,실시예 70,338.1mg)의 용액올 빠르게 첨가한다. 즉시, 황산(6M,7.7ml)내 ,2-디클로로에탄(1.2ml)에 이어 메탄올(3.3ml)을 첨가한다. 혼합물을 20-25
Figure kpo00016
에서 2일간 휘저어 섞은 후, 메틸렌클로라이드(50ml) 및 물(50ml)을 첨가한다. 상을 분리하고 수성 층을 메틸렌클로라이드(10ml)로 세척한다. 혼합 유기층을 물(2×20ml)로 세척한 후, 감압하에서 오일로 농축시키고 역상 구매 HPLC에 의해 크로마토그래프화시키고 보유시간-13.48분(표준 샘플과 일치)인 표제화합물(III)을 얻고, 기타 적당한 유분을 모아 농축시켜 표제 화합물(Vl)을 얻는다.
(실시예 79)
21-클로로-11β,17α-디히드록시프레그나-4-엔-3,20-디온(III)
실시예 5의 일반적인 절차를 따르고 결정적이지 않은 변경을 하고 17β-시아노-11β,17α-디히드록시안드로스트-4-엔-3-온 17-(클로로메틸) 디메틸실릴에테르(II,실시예 25)로 시작하여, m.p. 247-249
Figure kpo00017
인 표제 화합물을 얻는다.
(실시예 80)
21-클로로-11β,17α-디히드록시프레그나-1,4-디엔-3,20-디온(III)
실시예 l7의 일반적인 절차를 따르고 결정적이지 않은 변경을 하고 l7β-시아노-17β,17α-디히드록시안드로스트-1,4-디엔-3-온 17-(클로로메틸) 디메틸실릴 에테르(II,실시예 31)로 시작하고 LiHMDS 2당량 및 LDA 3.8당량을 사용하여, m p, 238-240
Figure kpo00018
인 표제 화합물을 얻는다.
(실시예 81)
21-클로로-11β,17α- 디히드록시프레그나-4-엔-3,20-디온(III)
실시예 5의 일반적인 절차를 따르고 결정적이지 않을 변경을 하고 17β-시아노-11β,17α-디히드록시안드로스트-4-엔-3-온 11-디메틸시릴옥시 에테르 17-(클로로메틸) 디메틸 실릴 에테르(II,실시예 41)로시작하고 LDA 2.8당량 및 트리메틸실릴크로라이드 1 당량을 사용하여, m.p. 247-249
Figure kpo00019
인 표제 화합물을 얻는다.
(실시예 82)
17β-시아노-9α-플루오로-11β,17α-디히드록시안드로스트-1,4-디엔-3-온 17-(클로로메틸) 디메틸 실릴에테르(II)
실시예 17의 일반적인 절차를 따르고 결정적이지 않은 변경을 하였으나 17β-시아노-6α-플루오로-11β,17α-디히드록시안드로스트-1,4-디엔-3-온( I )으로 시작하여, m p. 267-274
Figure kpo00020
인 표제 화합물을 얻는다.
(실시예 83)
21-클로로-11β,17α - 디히드록시-6α-메틸프레그나-1,4-디엔-3,20-디온(III)
실시예 17의 일반적인 절차를 따르고 결정적이지 않은 변경을 하였으나 17β-시아노-11β,17α-디히드록시-6α-메틸안드로스트-1,4-디엔-3-온 17-클로로메틸) 디메틸 실릴 에테르(II, 실시예 38)로 사용하여, 표제 화합물을 얻는다.
(실시예 84)
프레그나-4,9(11)-디엔-3,20-디온(V)
실시예 23의 일반적인 절차를 따르고 결정적이지 않은 변경을 하였으나 17β-시아노-3-에톡시-17α-히드록시안드로스트-3,5,9(11)-트리엔 17-(클로로메틸) 디메틸실릴 에테르(II, 실시예 10)로 시작하여, 표제 화합물을 얻는다.
도표A
Figure kpo00021
Figure kpo00022
Figure kpo00023
도표 B
Figure kpo00024
도표 C
Figure kpo00025
Figure kpo00026
Figure kpo00027
도표 D
Figure kpo00028
Figure kpo00029
Figure kpo00030
Figure kpo00031

Claims (29)

  1. 하기 일반구조식(IIA)의 α-할로 실릴 에테르와 이들의 Cl7에피머 :
    Figure kpo00032
    상기식에서
    (A- I ) R6는 =CH₂ 또는 α-R6-1: βR6-2이며, R10은 α-R10-1β-R10-2이고, R7은α-H : β-H 이며, 이때 R6-1과 R6-2중 하나는 -H이고 다른 하나는 -H,-F,Cl 또는 Cl-C3알킬이며, Rl0-2는 -CH₃이고, 함께 선택되는 Rl0-l과 R5는 -(CH₂)2-C(=R3-3)-CH= 또는 -CH=CH-C(=R3-3)-CH= 이며, 여기서 R3-3은 =O, =N-R3-8[이때 R3-8은 Cl-C5알킬,-C 6 H 5 또는 -CH₂-CH₂-C 6 H5, -X21-CH₂CH₂-X22-(여기서, X21과 X22는 같거나 다르며 -O- 또는 -S- 임], α-X21-X23: β-X22-X24(여기서 X23과 X24는 같거나 다르며 Cl-C5알킬 또는 -C6H5이며, X21과 X22는 상기한 바와 같음) 또는α-H : β-OR3-4또는 α-OR3-4:β-H[여기서 R3-4는 -H -CO-X25{여기서 X25는 -H,Cl-C7알킬또는-C 6 H 5 임} -C-(-C 6 H 5 )3,-CH₂-C 6 H 5 ,-CO-CF3-CO-CCl3,-CO-O-R3-8(여기서 R3-8-은 상기한 바와 같음) -SiX26X27X28{여기서 X26, X27및 X28은 같거나 다르며 Cl-C5알킬 또는 -C6H5임}또는 -Si(X1)(X2)-C(X3)(X4)(X5) {여기서 X1은 -F, -Cl, -Br, -CH₃,-C 6 H 5 또는 -OX1-l(이때 X1-1은 Cl-5알킬 또는-C 6 H 5 임)이며, X2는 -F, -Cl, -Br, -CH₃,-C 6 H 5 또는 -OX2-1(이때 X2-1은 Cl-C5알킬 또는-C 6 H 5 임)이며 X3은 -H, -Cl, -Br 또는 -I이며, X4는 -H이고, X5는 -Cl,-Br 또는 -I임}]이며 ;
    (A-II) R5는 R5-3, R5-4이고, R6는 R6-3: R6-4이며, Rl0은 α-R10-3: β-Rl0-4이고, R7은 α-H : β-H이며, 여기서 R6-3과 R6-4중 하나는 -H, -F, -Cl, Cl-C3알킬이고, R5-3및 R5-4중 하나와 함께 선택되는 R6-3과 R6-4중 나머지 하나는 C5와 C6사이에 제2결합을 형성하며, Rl0-4는 -CH₃이고 Rl0-3및 함께 선택되는 R5-3과 R5-4중 다른 하나는 -(CH₂)2-C(=R3-3)-CH₂-로서, 이때 R3-3은 상기한 바와 같으며 ;
    (A-III) 함께 선택되는 Rl0과 R5는 =CH-CH=C(OR3-6) -CH=로서, 여기서 R3-6은 R3-4, -H, Cl-C5알킬, 리튬, 나트륨, 칼륨, 마그네슘 이고 ; R6은 α-R6-5: β-R6-6이며, 이때 R6-5와 R6-6중 하나는 -H이고 다른 하나는 -H, -F, -Cl 또는 Cl-C3알킬이며, R7은 α-H : β-H이며 ;
    (A-IV) R5는 α-R5-7: β-R5-8이고, R6은 α-R6-7: β-R6-6이며, R7은 α-H : β-H이고, R10은 α-Rl0-7: β-Rl0-8이며, 여기서 R5-7과 R5-8중 하나는 -H이고, Rl0-7및 함께 선택되는 R5-7과 R5-8중 다른 하나는 -(CH₂)2-C(=R3-3) -CH₂이며, 여기서 R3-3은 상기한 바와 같고, R10-8은 -CH₃이며, R6-7과 R6-8중 하나는 -H이며 다른 하나는 -H, -F,-Cl 또는 Cl-C3알킬이며 ;
    (A-V) R6은 R6-9: R6-10이고, R7은 R7-9: R7-l0이며, R10은 α-Rl0-9: β-R10-10으로서, 여기서 R6-9와 R6-10중 하나는 -H, -F, Cl, Cl-C3알킬이고 R7-9와 R7-10중 하나와 함께 선택되는 R6-9와 R6-10중 다른하나는 C6과 C7사이에 제2결합을 형성하고, R7-9와 R7-10중 다른 하나는 -H이며, Rl0-10은 -CH₃이고,Rl0-9및 함께 선택되는 R5는 -C(CH₂)2-C(=R3-3)-CH= 또는 -CH=CH-C(R3-3)=CH=이며, 여기서 R3-3은 상기한 바와 같으며 ,
    (A-VI) R6는 =CH₂ 또는 α-R6-11: β-R6-12이고, Rl0은 α-Rl0-11β-Rl0-12이며, R7은 α-H : β-H이며, 여기서 R6-11과 R6-l2중 하나는 -H이며 다른 하나는 -H, -F, -Cl 또는 Cl-C5알킬이고, Rl0-12는 -CH₃이며, 함께 선택되는 Rl0-1l및 R5는 -CH₂-CH=C(R3-9)-CH= 로서, 여기서 R3-9는 -NX29X30(여기서 X29와 X30은 같거나 다르며, Cl-C5알킬,-C 6 H 5 ,-CH₂-C 6 H 5 이며, X29와 X30은 부착된 질소원자와 함께 취해져서, 피롤리딘, 피페리딘 및 모르폴린으로 구성된 기로 부터 선택된 헤테로시클릭고리를 형성함), 또는 -OR3-6(여기서 R3-6은 상기한 바와같음) 및 -CH(α-OR1)-CH=C(OR3-6)-CH=(여기서 R3-6은 상기한 바와 같음)이며 ;
    (A-VlI) R5는 R5-13: R5-14로서, 여기서, R6-13: R6-l4이며, R7은 α-H : β-H이고, R10은 α-R10-l3: β-R10-14로서, 여기서, R6-13과 R6-14중 하나는 -H, -F, -Cl 또는 Cl-C3알킬이며 R5-13과 R5-14중 하나와 함께 선택되는 R6-13과 R6-14중 다른 하나는 C5와 C6사이에 제2결합을 형성하고, Rl0-14는 -CH₃이며, R5-13과 R5-14중 나머지 하나와 함께 선택되는 Rl0-13은 -CH=CH-C(R3-3)-CH₂-이며 여기서 R3-3은 상기한 바와 같으며 ;
    (A-VIII) R5는 R5-15: R5-16이고, R6은 R6은 R6-15: R6-16이며, Rl0은 α-Rl0-15: β-CH₃이고, R7은 α-H : β-H이며, 여기서 R6-15와 R6-l6중 하나는,-H, -F, Cl 및 Cl-C3알킬이며 R5-l5와 R5-16중 하나와 함께 선택되는 R6-15와 R6-l6중 나머지 하나는 C5와 C6사이에 제2결합을 형성하고, R5-15및 R5-16중 나머지 하나와 함께 선택되는 Rl0-15는 -CH=CH-C(R3-9)=CH- 이며 여기서 R3-9는 상기한 바와 같으며 ;
    (A-IX) R5는 R5-17: R5-18이고, R6은 R6-17: R6-18이며, Rl0은 α-R10-17: β-Rl0-18이며, R7은 α-H : β-H이고, 여기서 R6-17과 R6-18중 하나는 -H, -F, -Cl 및 Cl-C3알킬이며 R5-17과 R5-l8중 하나와 함께 선택되는 R6-17과 R6-18중 나머지 하나는 C5와 C6사이에 제2결합을 형성하고, R5-17과 R6-18중 나머지 하나와 함께 선택되는 Rl0-17은 -CH₂-CH₂-C(R3-9)=CH-이며 여기서 R3-9는 상기한 바와 같고 R10-18은 -CH₃이며 ;
    (A-X) R5는 α-R5-19: β-R5-20이고, R7은 α-H : β-H이며, Rl0은 α-Rl0-19: β-CH₃이고, 함께 선택되는 R5-20과 Rl0-l9는 -CH₂-CH₂-CHZ-CH₂-로서, 여기서 함께 선택되는 R5-19와 Z는 탄소-탄소단일 결합을 형성하고, R6는α-H :β-OR6-20이고 이때 R6-20은 Cl-C5알킬이며 ;
    (C- I ) R11은 R11-l: R11-2이며 이때 R11-1과 R11-2중 하나는 R9와 함께 선택되어 C9와 C11사이에 제 2 결합을 형성하고, R11-1과 R11-2중 나머지 하나는 -H이며 ;
    (C-II) R11은 α-H : β-O- 이며 여기서 β-O-는 R9와 함께 선택되어 β-위치에서 C9와 C11사이의 에폭시드를 형성하며 ;
    (C-III) α-R9는 -H, -Br, -Cl 또는 -F이고,-R11은 =O 또는 α-R11-5: β-R11-6이며, 여기서 R11-5와 R11-6중 하나는 -H이고 R11-5와 R11-6중 나머지 하나는 -H 또는 상기한 바의 -OR3-4이며 ;
    (C-IV) α-R9는 -OR9+1은 -H, SiX26X27X28(이때 X26,X27및 X28은 상기한 바와 같음),-CO-C 6 CH 5 , -CO-R9=+2(여기서 R9-2는 -H, Cl-C5알킬임), -OR9-3(여기서 R9-3은 C1-5알킬 또는 -CH₂-C6H5)이고, R11은 α-H : β-H이며 ; R16은 =CH₂ 또는 α-R16-1: β-R16-2로서, 여기서 Rl6-1은 -H, -F, CH₃ 또는 -OR3-4(이때 R3-4는 상기한 바와 같음)이고, Rl6-2는 -H, -F 및 -CH₃이며 단 R16-1과 R16-2중 하나는 -H이며 ; X1은 -F,-Cl, -Br, -CH₃,-C 6 CH 5 또는 -OX1-1이며 여기서X1-1은 Cl-C5알킬 또는-C 6 CH 5 이며 ; X2는 -F, -Cl, -Br, -CH₃,-C 6 CH 5 또는 -OX2-1이며 이때X2-1은 Cl-C5알킬 또는-C 6 CH 5 이며 ; X3은 -H, -Cl, -Br 또는 -I이고, X4는 -H이며, X5는 -Cl, -Br 또는 -I이다.
  2. 제 1 항에 있어서, R6이 =CH₂ 또는 α-R6-1: β-R6-2이며, Rl0이 α-R10-1:β-Rl0-2(여기서 R6-1과 R6-2중 하나는 -H이며 다른 하나는 -H, -F, -Cl 또는 Cl-C3알킬이며, Rl0-2는 -CH₃이고, 함께 선택되는 Rl0-1과 R5는 -(CH₂)2-C(=R3-3)-CH= 이며 이때 R3-3은 =O 이다)인 α-할로 실릴 에테르(II ).
  3. 제 1 항에 있어서, R6가=CH₂또는α-R6-l: β-R6-2이며, Rl0이α-Rl0-1: β-R10-2(여기서 R6-l과 R6-2중 하나는 -H이며 다른 하나는 -H, -F, -Cl 또는 Cl-C3알킬이며, R10-2는 -CH₃이고, 함께 선택되는 R10-l과 R5는 -CH=CH-CO-CH= 이다)인 α-할로 실릴 에테르(II).
  4. 제 1 항에 있어서, R6가 =CH₂ 또는 α-R6-11: β-R6-12이고, Rl0은 α-Rl0-11: β-Rl0-12이며, R7은α-H : β-H인 α-할로 실릴 에테르(II).
  5. 제 1 항에 있어서, R5가 R5-15: R5-16이고, R6이 R6-15: R6-16이며, Rl0은 α-R10-11: β-CH₃이고, R7은 α-H : β-H인 α-할로 실릴 에테르(II).
  6. 제 1 항에 있어서, R5는 R5-17: R5-18이고, R6는 R6-17: R6-18이며, R10은 α-Rl0-17: β-R10-18이며, R7은 α-H : β-H인 α-할로 실릴 에테르(II).
  7. 제 1 항에 있어서, R11이 R11-1: R11-2(여기서 R11-1과 R11-2중 하나는 R9와 함께 선택되어 C9와 C11사이에 제2결합을 형성하고, R11-1과 R11-2중 나머지 하나는 -H 이다)인 α-할로 실릴 에테르(II).
  8. 제 1 항에 있어서,α-R9는 -H 또는 -F이고, R11은 =O 또는 α-R11-5: β-R11-6(여기서 R11-5와 R11-6중 하나는 -H이며 R11-5와 R11-6중 나머지 하나는 -H 또는 -OH 이다)인 α-할로 실릴 에테르(II).
  9. 제 1 항에 있어서,α-R9는 -H, -F, -Cl 또는 -Br이며, R11은 α-R11-5: β-R11-6(여기서 R11-5와 R11-6중 하나는 -H이고 R11-5와 R11-6중 나머지 하나는 -H, -OH,-SiX26X27X28또는 -Si(X1)(X2)-C(X3)(X4)(X5) 이다)인 α-할로 실릴 에테르(II).
  10. 제 1 항에 있어서, X1이 -CH₃ 또는 -OX1-1인 α-할로 실릴 에테르(II).
  11. 제 1 항에 있어서, X2가 -CH₃ 또는 -OX2-1인 α-할로 실릴 에테르(II).
  12. 제 1 항에 있어서, X3이 -H, -Cl 및 -Br인 α-할로 실릴 에테르(II).
  13. 제 1 항에 있어서, X5가 -Cl 또는 -Br인 α-할로 실릴 에테르(II).
  14. 제 1 항에 있어서, R16-1과 R16-2중 하나가 -H이며 다른 하나가 -H 또는 -CH₃인 α-할로 실릴에테르(II)
  15. 제 1 항에 있어서, C17의 시아노기가 β-위치로 있는 α-할로 실릴 에테르(II).
  16. 제 1 항에 있어서,α-할로 실릴 에테르(II)가 하기로 구성된 군으로 부터 선택된 α-할로 실릴 에테르(II).
    17β-시아노-17α-히드록시안드로스트-4,9 (11)-디엔-3-온 17-(클로로-메틸)디메틸실릴 에테르,
    17β-시아노-17α-히드록시안드로스트-4,9 (11)-디엔-3-온 17-(브로모메틸)디메틸실 릴 에테르,
    17β-시아노-3,17α-히드록시안드로스트-3,5,9(11)-트리엔-3-메틸 에테르 17-(클로로메틸)디메틸실릴 에테르,
    17β-시아노-17α-히드록시안드로스트-1,4,9(11)-트리엔-3-온 17-(클로로-메틸)디 메틸실릴 에테르,
    17β-시아노-17α-히드록시안드로스트-4-엔-3-온 17-(브로모메틸)디메틸실릴 에테르,
    17β-시아노-17α-히드록시안드로스트-5-엔-3-온 3-에틸렌 케탈 17-(클로로메틸)디메틸실릴 에테르,
    17β-시아노-3-3-에톡시-17α-히드록시안드로스트-3,5,9(11)-트리엔 17-(클로로메 틸)디메틸실릴 에테르,
    17β-시아노-17α-히드록시안드로스트-4-엔-3-온 17-(클로로메틸)디메틸실릴 에테르,
    17β-시아노-3,17α-히드록시안드로스트-3,5-디엔-3-메틸 에테르 17-(클로로메틸)디메틸실릴 에테르,
    17β-시아노-3,17α-디히드록시안드로스트-3,5-디엔-3-메틸 에테르 17-(브로모메틸)디메틸실릴 에테르,
    17β-시아노-17α-히드록시-16β-메틸안드로스트-1,4,9(11)-트리엔-3-온 17-(클로로메틸)디메틸실릴 에테르,
    17β-시아노-17α-히드록시안드로스트-1,5,9(11)-트리엔-3-온 17-(클로로메틸)디메 틸실릴 에테르,
    17β-시아노-3,17α-디히드록시안드로스트-2,4,9(11)-트리엔 3-트리메딜실릴옥시 에테르 17-(클로로메틸)디메틸실릴 에테르,
    17β-시아노-3-에톡시-17α-히드록시안드로스트-3,5-디엔 17-(클로로메틸)디메틸실릴 에테르,
    17β-시아노-9β-17β-디히드록시안드로스트-4-엔-3-온 17-(클로로메틸)디메틸실릴 에테르,
    17β-시아노-9β-11β-에폭시-17α-히드록시안드로스트-4-엔-3-온 17-(클로로메틸)디메틸실릴 에테르,
    17β-시아노-3,11β-17α-트리히드록시안드로스트-3,5-디엔 3-메틸 에테르 에테르 17-(클로로메틸)디메틸실릴 에테르,
    17β-시아노-9β-11β-에폭시-17α-히드록시안드로스트-1,4-디엔-3-온 17-(클로로메틸)디메틸실릴 에테르,
    17β-시아노-11β,17α-디히드록시안드로스트-1,4-디엔-3-온 17-(클로로메틸)디메틸실릴 에테르,
    17β-시아노-17α-히드록시-6α-메틸안드로스트-4,9(11)-디엔-3-온 17-(클로로메틸)디메틸실릴 에테르,
    17β-시아노-9α,11α-에폭시-17α-히드록시-6α-메틸안드로스트-4-엔-3-온 17-(클로로메틸)디메틸실릴 에테르,
    17β-시아노-11β,17α-디히드록시-6α-메틸안드로스트-4-엔-3-온 17-(클로로메틸)디메틸실릴 에테르,
    17β-시아노-17α,-히드록시-6α-메틸안드로스트-1,4,9(11)-트리엔-3-온 17-(클로로메틸)디메틸실릴 에테르,
    17β-시아노-9β,11β-에폭시-17α-히드록시-6α-메틸안드로스트-1,4-디엔-3-온 17-(클로로메틸)디메틸실릴 에테르,
    17β-시아노-11β,17α-디히드록시-6α-메틸안드로스트-1,4-디엔-3-온 17-(클로로메틸)디메틸실릴 에테르,
    17β-시아노-6α-플루오로-17α-히드록시안드로스트-4,9(11)-디엔-3-온 17-(클로로메틸)디메틸실릴 에테르,
    17β-시아노-17β-히드록시-16-메틸안드로스트-4-엔-3-온 17-(클로로메틸)디메틸실릴 에테르,
    17β-시아노-11β,17α-디히드록시안드로스트-4-엔-3-온 11-디메틸실릴옥시 에테르 17-(클로로메틸)디메틸실릴 에테르,
    17β-시아노-17α-히드록시-16-메틸안드로스트-4,9(11)-디엔-3-온 17-(클로로메틸)디메틸실릴 에테르,
    17β-시아노-17α-히드록시-6-메틸안드로스트-4,6,9(11)-트리엔-3-온 17-(클로로메틸)디메틸실릴 에테르,
    17β-시아노-11β,17α-디히드록시-6-메틸안드로스트-4-엔-3-온 17-(클로로메틸)디메틸실릴 에테르,
    17β-시아노-6-플루오로-3,17α -디히드록시안드로스트-3,5,9-(11)-트리엔 3-메틸 에테르 17-(클로로메틸)디메틸실릴 에테르,
    에테르,
    17β-시아노-11β,17α-디히드록시안드로스트-1,4-디엔-3-온 11-트리메틸실릴옥시 에테르 17-(클로로메틸)디메틸실릴 에테르,
    17β-시아노-17α-히드록시안드로스트-1,4,9(11)-트리엔-3-온 17-(디클로로메틸)디메틸실릴 에테르,
    17β-시아노-17α-히드록시안드로스트-4-엔-3-온 17-(클로로메틸)디메틸실릴 에테르,
    17β-시아노-17β-히드록시안드로스트-4,9(11)-디엔-3-온 17-(클로로메틸)디메틸실릴 에테르,
    17β-시아노-17α-히드록시안드로스트-5-엔-3-온 3-에틸렌 케탈 17-(브로모메틸)디메틸실릴 에테르,
    17β-시아노-17α-히드록시안드로스트-5-엔-3-온 3-에틸렌 케탈 17-(요오도메틸)디메틸실릴 에테르,
    17β-시아노-17α-히드록시안드로스트-4,9(11)-디엔-3-온 17-(디클로로메틸)디메틸실릴 에테르,
    17β-시아노-3,17α-히드록시안드로스트-3,5-디엔-3-메틸에테르 17-(요오드메틸)디메틸실릴 에테르,
    17β-시아노-17α-히드록시안드로스트-5,9(11)-디엔-3-온 3-에틸렌 케탈 17-(디클로로메틸)디메틸실릴 에테르,
    17β-시아노-17α-히드록시안드로스트-5,9(11)-디엔-3-온 3-에틸렌 케탈 17-(클로로메틸)디메틸실릴 에테르,
    17β-시아노-17α-히드록시안드로스트-5,9(11)-디엔-3-온 3-에틸렌 케탈 17-(브로모메틸)디메틸실릴 에테르,
    17β-시아노-9α-플루오로-11β,17α-디히드록시안드로스트-1,4-디엔-3-온 17-(클로로메틸)디메틸실릴 에테르,
  17. 제16항에 있어서,α-할로 실릴 에테르(II)가 하기로 구성된 군으로부터 선택된 α-할로 실릴 에테르(II) :
    17β-시아노-17α-히드록시안드로스트-4,9(11)- 디엔-3-온 17-(클로로메틸)디메틸 실릴 에테르,
    17β-시아노-3,17α-디히드록시안드로스트-3,5-9(11)-트리엔-3-메틸 에테르 17-(클로로메틸)디메틸실릴 에테르,
    17β-시아노-17α-히드록시안드로스트-1,4,9(11)-트리엔-3-온 17-(클로로메틸)디메틸실릴 에테르,
    17β-시아노-17α-히드록시-6α-메틸안드로스트-4,9(11)-디엔-3-온 17-(클로로메틸) 디메틸실릴 에테르,
    17β-시아노-17α-히드록시-6α-메틸안드로스트-1,4,9(11)-트리엔-3-온 17-(클로로메틸)디메틸실릴 에테르,
    17β-시아노-17α-히드록시-6-메틸안드로스트-4,6,9(11)-트리엔-3-온 17-(클로로메틸)디메틸실릴 에테르,
    17β-시아노-6-플루오로-3,17α-디히드록시안드로스트-3,5,9(11)-트리엔-3-메틸 에테르 17-(클로로메틸)디메틸실릴 에테르,
  18. (1) 하기 일반 구조식(II)의 α-할로 실릴 에테르 및 이들의 C17에피머를 α-할로 실릴 에테르(II)의 -CX3X4X5부분을 탈양성자화 하기에 충분히 강한 적어도 일당량의 비-친핵성 염기와 접촉시키고, (2) 단계(1)의 반응 혼합물을 프로티오데실화제 및 질소를 산소로 교환하는 시약과 접촉시키는 것을 포함하는 하기 일반 구조식(III)의 21-할로 코르티코이드 및 이들의 C17에피머를 제조하는 방법 :
    Figure kpo00033
    상기 식에서 X1은 -F, -Cl, -Br, -CH3,-C 6 H 5 또는 -OX1-1(X1-1은 C1-5알킬-C 6 H 5 임)이며; X2는 -F, Cl, -Br, -CH3,-C 6 H 5 또는 -OX2-1(여기서 X2-1은 C1-5알킬-C 6 H 5 임)이며; X3은 -H, -C1,-Br 또는 -I이며 , X5는 -C1, -Br 또는 -I이며 , R16은 =CH₂ 또는α-R16-1: β16-2이며, 여기서 R16-1은 -H, -F, -CH₃ 또는 -OR3-4이며 이때 R3-4는 -CO-X25(여기서 X25는 -H, C1-C7알킬 또는-C 6 H 5 임) -C-(C6H5)3, -CH₂-C 6 H 5 -CO-O-R3-8(여기서 R3-8은 Cl-C5알킬 또는-C 6 H 5 또는 -CH₂-C6H5임) 또는 또는 -SiX26X27X28(여기서 X26, X27및 X28은 같거나 다르며 Cl-C5알킬 또는-C 6 H 5 임) 또는 -Si(X1)(X2)-C(X3)(X4)(X5)이며, 이때 X1은 -F, Cl, -Br, -CH3,-C 6 H 5 또는 -OX1-1(여기서 X1-1은 C1-C5알킬 또는-C 6 H 5 임)이며, X3는 -H, Cl, -Br 또는 -I이며, X4는 -H이며 X5는 Cl, -Br 또는 -I이며, R16-2는 -H, -F 및 CH3이며, 단 R16-1과 R16-2중 하나는 H이며 ;
    Figure kpo00034
    상기 식에서 X3은 -H, -Cl, -Br 또는 -I이며 ; X5는 -Cl, -Br 또는 -I이며 ; R16은 =CH2또는 α-R16-1: β-R16-2이며, 여기서 R16-1은 -H, -F, -CH3또는 -OR3-4이며 이때 R3-4는 -H-CC-X25(여기서 X25는 -H, C1-C7알킬 또는-C 6 H 5 임) -C-(C 6 H 5 )3, -CH2 -C 6 H 5
    -CO-O-R3-8(여기서 R3-8은 C1-C5알킬,-C 6 H 5 또는 -CH2 -C 6 H 5 임) -SiX26X27X28(여기서 X26, X27및 X28은 같거나 다르며 C1-C5알킬 또는-C 6 H 5 임) 또는 -Si(X1)(X2)-C(X3)(X4)(X5)이며, 여기서 X1은 -F, -CH3, 또는-C 6 H 5 이며, X2는 -CH3또는-C 6 H 5 이며, X4는 -H이며 X3과 X5는 상기에서 정의한 바와 같으며, R16-2는 -H, -F 및 -CH3이며, 단 R16-1과 R16-2중 하나는 H이다.
  19. 제18항에 있어서, 비-친핵성 염기가 LDA이며; 단계(1)에서 Cl-Si(CH3)3을 사용하고; 프로티오데실화제와 질소를 산소로 교환하는 시약이 적어도 1당량의 물 및 HF, HCl, HBr, HI, H3PO4, H2SO4, 과염산, 플루오로붕산, 포름산, 아세트산, 프로피온산 및 옥살산으로 구성된 군으로부터 선택된 산이며; 단계(2)의 접촉을 에틸렌 글리콜, 메탄올 또는 이소프로판올과 같은 알코올의 존재하에 수행하며, α-할로 실릴 에테르(II)의 C17위치의 시아노기가 β-위치로 있는 일반구조식(III)의 21-할로 코르티코이드를제조하는 방법.
  20. 하기 일반 구조식(I)의 17-시아노-17-히드록시 스테로이드 및 이들의 C17에피머와 하기 α-할로 실릴 에테르 부가물(IV)를 접촉시키는 것을 포함하는 하기 일반 구조식(II)의 α-할로 실릴 에테르의제조 방법 :
    Figure kpo00035
    상기 식에서 X1은 -F, Cl, -Br, -CH3,-C 6 H 5 또는 -OX1-1(X1-1은 C1-C5알킬 또는 -C6H5임)이며 ; X2는 -F, -Cl, -Br, -CH3,-C 6 H 5 또는 -OX2-1(여기서 X2-1은 C1-C5알킬 또는 -C6H5임)이며 ; X3은 -H, -Cl, -Br 또는 -I이며 ; X4는 -H이며 ; X5는 -Cl, -Br 또는 -I이며 ; R16은 =CH₂ 또는 α-R16-1: β16-2이며, 이때 R16-1은 -H, -F, -CH₃ 또는 -OR3-4이며, 여기서 R3-4는 -H -CO-X25(여기서 X25는 -H, C1-C7알킬 또는-C 6 H 5 임) -C-(C 6 H 5 )3, -CH₂-C 6 H 5 -CO-CF3, -CO-CCl3, -CO-O-R3-8(여기서 R3-8은 C1-C5알킬,-C 6 H 5 또는 -CH₂-C 6 H 5 임) -SiX26X27X28(여기서 X26, X27및 X28은 같거나 다르며 C1-C5알킬 또는-C 6 H 5 임) 또는 -Si(X1)(X2)-C(X3)(X4)(X5)이며, 이때 X1, X2, X3, X4및 X5는 상기한 바와 같으며 R16-2는 -H, -F 및 CH₃이며, 단 R16-1과 R16-2중 하나는 -H이다 ;
    Figure kpo00036
    상기 식에서, R16은 상기에서 정의한 바와 같다 ;
    X6-SiX1X2-CX3X4X5(IV)
    상기 식에서 X6은 -Cl, -Br, 이미다졸릴, CF3-C(-O-)(=N-), CH3-C(-O)(=N-1), -O-SO2-CF3및 -ClO4이며 X1, X2, X3, X4, 및 X5는 상기한 바와 같다.
  21. 제20항에 있어서, 접촉이 트리에틸아미, 트리부틸아민, 디이소프로필에틸아민, 트리메틸아민, 피리딘, 이미다졸, N-메틸모르폴린, N-메틸이미다졸, 2-메틸이미다졸로 구성된 군으로부터 선택된 산스케빈저의 존재하에서 수행되고 ; 접촉이 4-디메틸아미노피리딘, 4-피롤리디노피리딘, 이미다졸, N-메틸이미다졸 및 2-메틸이미다졸로 구성된 군으로부터 선택된 실리화 촉매의 존재하에서 수행되고 ; X1이 -CH3또는 -OX1-1이며, X2가 -CH3는 -OX2-1이며 X3이 -H, -Cl, -Br이며 X5는 -Cl 또는 -Br이며 ; C17에서의 시아노기가 β-배치로 있는 α-치환된 실릴에테르(II)의 제조방법.
  22. (1) 적어도 1당량의 양성자 공급원 존재하에 하기 일반구조식(II)의 α-할로 실릴 에테르 및 그의 C17에피머와 형태 B 환원제의 효과량을 접촉시키고 ; (2) 단계(1)의 화합물을 프로티오데실화제와 질소를 산호로 교환하는 시약을 접촉시키는 것을 포함하는 하기 일반구조식(V)의 프로게스테론의 제조방법 :
    Figure kpo00037
    상기 식에서, R16은 =CH₂ 또는 α-R16-1: β-R16-2이며, 여기서 R16-1은 -H, -F, -CH₃ 또는 -OR3-4이며 이때 R3-4는 -H -CO-X25(여기서 X25는 -H, C1,-C7알킬 또는 -C 6 H 5 임) -C(-C 6 H 5 )3, CH2 -C 6 H 5 -CO-OR3-8(여기서 R3-8)은 C1-C5알킬,-C 6 H 5 또는 -CH2 -C 6 H 5 임) -SiX26X27X28(여기서 X26은 X27및 X28은 같거나 다르며 C1-C5알킬 또는-C 6 H 5 임) 또는 -Si(X1)(X2)-C(X3)(X4)(X5)이며, 이때, X1은 -F, -CH₃ 또는-C 6 H 5 이며 X2는 -F, -CH₃ 또는-C 6 H 5 이며 X3은 -H, -Cl 또는 -Br이며 X4는 -H이며 X5는 -Cl 또는 -Br이며 R16-2는 -H, -F 및 -CH₃이며 단 R16-1과 R16-2중 하나는 -H이다 ;
    Figure kpo00038
    상기 식에서 X1은 -F, -Cl, -Br, CH3, -C6H5또는 OX1-1(여기서 X1-1은 C1-C5알킬 또는-C 6 H 5 임)이며 ; X2는 -F, Cl, -Br, -CH3,-C 6 H 5 또는 -OX2-1(여기서 X2-1은 C1-C5알킬 또는-C 6 H 5 임)이며 ; X3은 -H, -Cl, -Br 또는 -I이며 ; X4는 -H이며 , X5는 -Cl, -Br 또는 -I이며 ; R16은 =CH₂ 또는 α-R16-1: β-R16-2이며 여기서 R16-1은 -H, -F, -CH₃ 또는 -OR3-4이며 이때 R3-4는 -H -CO-X25(여기서 X25는 -H, C1-C7알킬 또는-C 6 H 5 임) -C(-C 6 H 5 )3, CH2 -C 6 H 5 -CO-CF3, -CO-CCl3, -CO-O-R3-8(여기서 R3-8)은 C1-C5알킬,-C 6 H 5 또는 -CH2 -C 6 H 5 임) -SiX26X27X28(여기서 X26, X27및 X28은 같거나 다르며 C1-C5알킬 또는-C 6 H 5 임) 또는 -Si(X1)(X2)-C(X3)(X4)(X5)이며, 이때, X1은 -F, -Cl, -Br, -CH₃-C 6 H 5 또는 -OX1-1(여기서 X1-1은 C1-C5알킬 또는-C 6 H 5 임)이며, X2는 -F, Cl, -Br, -CH₃,-C 6 H 5 또는 -OX2-1(여기서, X2-1은 C1-C5알킬 또는-C 6 H 5 임)이며; X3은 -H, -Cl, -Br 또는 -I이며 X4는 -H이며 X5는 -Cl, -Br 또는 -I이며 R16-2는 -H, -F 및 -CH₃이며, 단 R16-1는 -H, -F 및 -CH₃이며, 단 R16-1과 R16-2중 하나는 -H이다.
  23. 제22항에 있어서, 4당량 이상의 형태 B 환원제가 사용되고; 형태 B환원제가 리튬 비폐닐, 나트륨 또는 리튬 나트타리드 또는 리튬 4,4'-디-3차-부틸비폐닐이며 ; 양성자 공급원이 물 및 산이며; 프로티오데실화제와 질소를 산소로 교환하는 시약이 적어도 1당량의 물 및 HF, HCl, HBr, HI, H3PO4, H2SO4, 과염산, 플루오로붕산, 포름산, 아세트산, 프로피온산 및 옥살산으로 구성된 군으로 부터 선택된 산이고 C17에서의 시아노기가 β-위치로 있는 프로게스테론(V)의 제조방법.
  24. (1) 하기 일반구조식(II)의 α-할로 실릴 에테르 및 이들의 C17에피머를 형태 A 환원제 유효량과 접촉시키고 (2) 단계(1)의 혼합물을 프로티오데실화제와 질소를 산소로 교환하는 시약으로 가수분해시키기는 것을 포함하는 하기 일반구조식(VI) 및 이들의 C17에피머의 17-히드록시프로케스데론의 제조 방법:
    Figure kpo00039
    상기 식에서 Y는 -H, -Cl, Br 및 -I이며 , R16은 =CH₂ 또는 α-R16-1: β-R16-2이며 여기서 R16-1은 -H, -F, CH₃ 또는 -OR3-4이며 이때 R3-4는 -H, -CO-X25(여기서 X25는 -H, C1-C7알킬 또는-C 6 H 5 임),-C-(C 6 H 5 ), -CH₂,-C 6 H 5 -CO-O-R3-8(여기서 R3-8은 C1-C5알킬,-C 6 H 5 또는 -CH2 -C 6 H 5 임) SiX26X27X28(여기서 X26, X27및 X28은 같거나 다르며 C1-C5알킬 또는-C 6 H 5 임) 또는 -Si(X1)(X2)-C(X3)(X4)(C5)이며 이때 X1은 -F, CH₃, 또는-C 6 H 5 이며 X2는 -F, -CH₃ 또는-C 6 H 5 이며; X3은 -H, -Cl 또는 -Br이며 X4는 -H이며 X5는 -Cl 또는 -Br이며 R16-2는 -H, -F 및 -CH₃이며 단 R16-1과 R16-2중 하나는 -H이다.
    Figure kpo00040
    상기 식에서 X1은 -F, -Cl, -Br, -CH₃-C 6 H 5 또는 -OX1-1(여기서 X1-1은 C1-C5알킬 또는-C 6 H 5 임)이며; X2는 -F, -Cl, -Br, CH3,-C 6 H 5 또는 -OX2-1(X2-1은 C1-C5알킬 또는-C 6 H 5 임)이며; X3는 -H, Cl, -Br 또는 -I이며 ; X4는 -H이며 , X5는 -Cl, -Br 또는 -I이며; R16은 =CH₂ 또는 α-R16-1이며, 여기서 R16-1은 -H, -F, -CH₃ 또는 -OR3-4이며 여기서 R3-4는 -H, -CO-X25(이때 X25는 -H, C1-C7알킬 또는-C 6 H 5 임), -C(-C 6 H 5 )3, -CH2 -C 6 H 5 -CO-CF3, -CO-CCl3, -CO-O-R3-8(이때, R3-8은 C1-C5알킬,-C 6 H 5 또는 -CO2 -C 6 H 5 임) -SiX26X27X28(여기서 X26, X27및 X28은 같거나 다르며 C1-C5알킬 또는-C 6 H 5 임) 또는 -Si(X1)(X2)-C(X3)(X4)(X5)이며 이때 X1은 -F, -Cl, -Br, -CH3,-C 6H 5 또는 -OX1-1(여기서 X1-1은 C1-C5알킬 또는-C 6 H 5 임)이며; X2는 -F, -Cl, -Br, -CH3,-C 6 H 5 또는 -OX2-1(여기서 X2-1은 C1-C5알킬 또는-C 6 H 5 임)이며 ; X3은 -H, -Cl, -Br 또는 -I이며 X4는 -H이며 X5는 -Cl, -Br 또는 -I이며 R16-2는 -H, -F 및 -CH3이며 단 R16-1과 R16-2중 하나는 -H이다.
  25. 제24항에 있어서, 형태 A환원제가 리튬 비폐닐, 나트륨 또는 리튬 나프탈리드 또는 리튬 4,4'-디-3차-부틸 비폐닐 ; 2.2 내지 5당량의 형태 A환원제가 사용되며 프로티오데실화제와 질소를 산소로 교환하는 시약이 HF, HCl, HBr, HI, H3PO4, H2SO4과염산, 플루오로붕산, 포름산, 아세트산, 프로피온산 및 옥살산으로 구성된 군으로부터 선택된 적어도 일당량의 산과 물이고, 비양성자성
    Figure kpo00041
    제가 디클로로에탄, 디브로모에탄, 및 벤조에이트로 구성된 군으로부터 선택되고 ; α-할로 실릴에테르(II)의 C17에서의 시아노기가 β-위치로 있는 17-히드록시프로게스테론(VI)의 제조 방법.
  26. (1) 하기 일반구조식(II B)의 할로겐화 실릴화된 에테르 및 이들의 C17에피머를 요오드화물, 브롬화물 또는 염화물과 접촉시키는 것으로 구성된 하기 일반구조식(II)의 α-할로 실릴 에테르의 제조 방법 :
    Figure kpo00042
    상기 식에서 X1은 -F, -Cl, -Br, -CH₃-C 6 H 5 또는 -OX1-1(여기서 X1-1은 C1-C5알킬 또는-C 6 H 5 임)이며; X2는 -F, -Cl, -Br, CH3,-C 6 H 5 또는 -OX2-1(X2-1은 C1-C5알킬 또는-C 6 H 5 임)이며; X3는 -H, Cl, -Br 또는 -I이며 ; X4는 -H이며 , X5는 -Cl, -Br 또는 -I이며; R16은 =CH₂ 또는 α-R16-1: β-R16-2이며, 여기서 R16-1은 -H, -F, -CH₃ 또는 -OR3-4이며 여기서 R3-4는 -H, -CO-X25(이때 X25는 -H, C1-C7알킬 또는-C 6 H 5 임), -C(-C 6 H 5 )3, -CH2 -C 6 H 5 -CO-CF3, -CO-CCl3, -CO-O-R3-8(이때, R3-8은 C1-C5알킬,-C 6 H 5 또는 -CO2 -C 6 H 5 임) -SiX26X27X28(여기서 X26, X27및 X28은 같거나 다르며 C1-C5알킬 또는-C 6 H 5 임) 또는 -Si(X1)(X2)-C(X3)(X4)(X5)이며 이때 X1은 -F, -Cl, -Br, -CH3,-C 6 H 5 또는 -OX1-1(여기서 X1-1은 C1-C5알킬 또는-C 6 H 5 임)이며, X2는 -F, -Cl, -Br, -CH3,-C 6 H 5 또는 -OX2-1(여기서 X2-1은 C1-C5알킬 또는-C 6 H 5 임)이며 , X3은 -H, -Cl, -Br 또는 -I이며 X4는 -H이며 X5는 -Cl, -Br 또는 -I이며 R16-2는 -H, -F 및 -CH3이며 단 R16-1과 R16-2중 하나는 -H이다;
    Figure kpo00043
    상기식에서 X3-B는 -H, -Cl, -Br 또는 -I이며 X5-B는 -Cl, -Br 또는 -I이며 R16, X1, X2및 X4는 상기한 바와 같다.
  27. 제26항에 있어서, X3과 X3-B가 -H이며 요오드화물을 사용하는 α-실릴 에테르(II)의 제조방법.
  28. (1)하기 일반구조식(II)의 α-할로 실릴 에테르 및 그의 C17에피머를 효과량의 형태 A 환원제와 접촉시키고, (2) 단계(1)의 혼합물을 산화제와 접촉시키고, (3) 단계 (2)의 혼합물을 프로티오데실화제 및 질소를 산소로 교환하는 시약과 접촉시키는 것을 포함하는 하기 일반구조식(VII)의 코르티코이드와 이들의 C17에피머를 제조하는 방법 :
    Figure kpo00044
    상기 식에서 R16은 =CH₂ 또는 α-R16-l: β-R16-2이며 여기서 R16-1은 -H, -F, -CH₃ 또는 -OR3-4이며 이때 R3-4는 -H, -CO-X25(여기서 X25는 -H, C1-C7알킬 또는-C 6 H 5 임) -C-C 6 H 5 )3, -CH2 -C 6 H 5 -CO-O-R3-8(R3-8은 C1-C5알킬,-C 6 H 5 또는 -CH2-C 6 H 5 임) -SiX26, X27, X28(여기서 X26, X27및 X28은 같거나 다르며 C1-C5알킬 또는-C 6 H 5 임) 또는 -Si(X1)(X2)-C(X3)(X4)(X5)이며 여기서 X1은 -F, -CH₃ 또는-C 6 H 5 이며 X2는 -F, -CH₃ 또는-C 6 H 5 이며 X3은 -H, -Cl 또는 -Br이며 X4는 -H이며 X5는 -Cl 또는 -Br이며 R16-2는 -H, -F 및 CH3이며 단, R16-1과 R16-2중 하나는 -H이며 ;
    Figure kpo00045
    상기 식에서 X1은 -F, -Cl, -Br, -CH₃-C 6 H 5 또는 -OX1-1(여기서 X1-1은 C1-C5알킬 또는-C 6 H 5 임)이며; X2는 -F, -Cl, -Br, CH3,-C 6 H 5 또는 -OX2-1(X2-1은 C1-C5알킬 또는-C 6 H 5 임)이며; X3는 -H, Cl, -Br 또는 -I이며 ; X4는 -H이며 ; X5는 -Cl, -Br 또는 -I이며; R16은 =CH₂ 또는 α-R16-1: β-R16-2이며, 여기서 R16-1은 -H, -F, -CH₃ 또는 -OR3-4이며 여기서 R3-4는 -H, -CO-X25(이때 X25는 -H, C1-C7알킬 또는-C 6 H 5 임), -C(-C 6 H 5 )3, -CH2 -C 6 H 5 -CO-CF3, -CO-CCl3, -CO-O-R3-8(이때, R3-8은 C1-C5알킬,-C 6 H 5 또는 -CO2 -C 6 H 5 임) -SiX26X27X28(여기서 X26, X27및 X28은 같거나 다르며 C1-C5알킬 또는-C 6 H 5 임) 또는 -Si(X1)(X2)-C(X3)(X4)(X5)이며 이때 X1은 -F, -Cl, -Br, -CH3,-C 6 H 5 또는 -OX1-1(여기서 X1-1은 C1-C5알킬 또는-C 6 H 5 임)이며; X2는 -F, -Cl, -Br, -CH3,-C 6 H 5 또는 -OX2-1(여기서 X2-1은 C1-C5알킬 또는-C 6 H 5 임)이며 ; X3은 -H, -Cl, -Br 또는 -I이며 X4는 -H이며 X5는 -Cl, -Br 또는 -I이며 R16-2는 -H, -F 및 -CH3이며 단 R16-1과 R16-2중 하나는 -H이다.
  29. 제28항에 있어서, α-할로 실릴 에테르(II) C17의 시아노기가 β-위치로 있고 형태 A환원제가 리튬비폐닐, 나트륨 또는 리튬 나프탈리드 또는 리튬 4,4-디-3차-부틸 비폐닐로 구성된 군으로 부터 선택되고 ; 산화제가 과산화 수소, m-클로로퍼벤조산과 트리메틸아민-N-산화물이며, 프로티오데실화제 및 질소를 산소로 교환하는 시약이 적어도 1당량의 물 및 HF, HCl, HBr, HI, H3PO4, H2SO4, 과염산, 플루오로붕산, 포름산, 아세트산, 프로피온산 및 옥살산으로 구성된 군으로 부터 선택된 것이고, 비양자성 퀜칭제가 디클로로에탄, 디브로모에탄 및 벤조에이트인 코르티오크이드(VII)의 제조 방법.
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Cited By (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US7821945B2 (en) 2005-01-08 2010-10-26 Sejong Industry-Academy Cooperation Foundation Method of downloading data in peer-to-peer service of wired and wireless integrated network and node therefor

Families Citing this family (17)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US5972922A (en) * 1990-06-11 1999-10-26 Alcon Laboratories, Inc. Steroids which inhibit angiogenesis
JPH05507912A (ja) * 1990-06-11 1993-11-11 アルコン・ラボラトリーズ，インコーポレイテッド 血管形成を阻害するステロイド
WO1995030684A1 (en) * 1994-05-09 1995-11-16 Pharmacia & Upjohn Company SYNTHESIS OF 17β-CYANO-3-ETHOXY-17α-HYDROXY-6-METHYLANDROSTA-3,5,9(11)-TRIENE
US5929262A (en) * 1995-03-30 1999-07-27 The United States Of America As Represented By The Department Of Health And Human Services Method for preparing 17α-acetoxy-11β-(4-N, N-dimethylaminophyl)-19-Norpregna-4,9-diene-3, 20-dione, intermediates useful in the method, and methods for the preparation of such intermediates
ATE396197T1 (de) 2000-03-17 2008-06-15 Us Gov Health & Human Serv 17-alpha-substituierte-11-beta-substituierte-4- aryl und 21-substituierte 19-norpregnadienedione mit antigestagener aktivität
KR101701404B1 (ko) * 2008-05-28 2017-02-01 레베라겐 바이오파마 인코포레이티드 질환의 치료를 위한 ＮＦ-κＢ 의 비호르몬성 스테로이드 조절제
WO2011127048A2 (en) 2010-04-05 2011-10-13 Validus Biopharma NON-HORMONAL STEROID MODULATORS OF NF-ĸB FOR TREATMENT OF DISEASE
CN103601786A (zh) * 2013-11-22 2014-02-26 湖南新合新生物医药有限公司 甲基泼尼松龙关键中间体的制备方法
CN103833814A (zh) * 2014-03-06 2014-06-04 浙江仙居君业药业有限公司 17羟基-孕甾-4-烯-3,20-二酮-21-醋酸酯的制备方法
CN103910775A (zh) * 2014-03-31 2014-07-09 仙居县圃瑞药业有限公司 17α-羟基黄体酮的合成方法
CN104311619A (zh) * 2014-07-08 2015-01-28 仙居县圃瑞药业有限公司 一种采用串联法合成黄体酮的方法
CN104311625B (zh) * 2014-11-06 2016-03-23 江西赣亮医药原料有限公司 一种醋酸氟轻松中间体的制备方法
US10799514B2 (en) 2015-06-29 2020-10-13 Reveragen Biopharma, Inc. Non-hormonal steroid modulators of NF-kappa beta for treatment of disease
CN105801651B (zh) * 2016-04-19 2018-03-06 浙江仙居君业药业有限公司 一种17α‑羟基黄体酮的合成方法
CN109517020B (zh) * 2018-11-22 2020-12-15 湖南原野医药有限公司 Delta-9,11-羟基黄体酮的合成方法
US11382922B2 (en) 2019-03-07 2022-07-12 Reveragen Biopharma, Inc. Aqueous oral pharmaceutical suspension compositions
CN117257775A (zh) * 2023-11-01 2023-12-22 南京羚诺生物医药技术研究院有限公司 一种子宫内膜异位症用口溶膜制剂及其制备方法

Family Cites Families (11)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
FR2082129A5 (ko) * 1970-03-04 1971-12-10 Roussel Uclaf
SE387854B (sv) * 1973-11-21 1976-09-20 O L Lindblad Paverkningsorgan, foretredesvis avsett att anvendas i samband med fordonsekerhetsselar
US4081537A (en) * 1975-10-10 1978-03-28 Schering Aktiengesellschaft Δ15 -Steroids and pharmaceutical compositions thereof
JPS5762299A (en) * 1980-10-01 1982-04-15 Mitsubishi Chem Ind Ltd Preparation of 17alpha-cyanosteroid
JPS5762298A (en) * 1980-10-01 1982-04-15 Mitsubishi Chem Ind Ltd Preparation of 17alpha-cyanosteroid
JPS5762296A (en) * 1980-10-01 1982-04-15 Mitsubishi Chem Ind Ltd Preparation of 17alpha-hydroxyprogesterone derivative
US4500461A (en) * 1984-02-03 1985-02-19 The Upjohn Company Cyanohydrin process
US4548748A (en) * 1984-02-03 1985-10-22 The Upjohn Company Cyanohydrin process
EP0153001B1 (en) * 1984-02-03 1992-03-11 The Upjohn Company Steroids having an enamide or enimide group and their preparation
US4585590A (en) * 1984-02-03 1986-04-29 The Upjohn Company Cyanohydrin process
DE3427486A1 (de) * 1984-07-23 1986-01-30 Schering AG, Berlin und Bergkamen, 1000 Berlin Verfahren zur herstellung von 6(alpha)-methylsteroiden

Cited By (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US7821945B2 (en) 2005-01-08 2010-10-26 Sejong Industry-Academy Cooperation Foundation Method of downloading data in peer-to-peer service of wired and wireless integrated network and node therefor

Also Published As

Publication number Publication date
GR3005079T3 (ko) 1993-05-24
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