JP2515967B2 - ステロイドの１７α−シリルエ―テルからのコルチコイドおよびプロゲステロンの製法 - Google Patents

ステロイドの１７α−シリルエ―テルからのコルチコイドおよびプロゲステロンの製法

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Description

【発明の詳細な説明】
【０００１】
【産業上の利用分野】本発明は、ステロイドの１７α−
シリルエーテルの１７β−シアノヒドリンからプロゲス
テロン、１７−ヒドロキシプロゲステロンおよびコルチ
コイドを製造する方法に関する。
【０００２】
【従来の技術】ステロイドの１７β−シアノ−１７α−
ヒドロキシ−１７−エーテルは公知である。例えばシリ
ルエーテル類、t−ブチルジメチルシリルおよびＴＭＳ
(トリメチルシリル)を包含する多種類のエーテルを開示
する米国特許第４５００４６１号、第４５４８７４８号
および第４５８５５９０号参照。しかしながら、それら
のエーテルは本発明においては使用できない。α−ハロ
(ハロ)シリルエーテルは公知であり、ケイ素安定化求核
性カルバニオンへの前駆体として用いられてきた。特
に、有機合成におけるケイ素、イー・コルビン、バター
ワース(Ｅ．Ｃolvin、Ｂutterworth)、１９８１、２１
〜２９頁、シンセシス(Ｓynthesis)７１７(１９８５)、
テトラヘドロンレターズ(Ｔetrahedron Ｌetters)２
５、４２４５(１９８４)およびジャーナル・オブ・オー
ガニック・ケミストリー(Ｊournal ofＯrganic Ｃhem
istry)４８、２１１０(１９８３)参照。
【０００３】メチルグリニャールの如き炭素求核試薬の
保護されたもしくは非保護のシアノヒドリンへの分子間
付加の多くの例が知られている。非保護シアノヒドリン
については、オーガニック・リアクションズ(Ｏrganic
Ｒeactions)、エス・エム・マクエルバイン(ＭcＥlvai
n)、IV巻、２６４頁参照。ＴＭＳ保護シアノヒドリンへ
の付加例については、シンセシス(Ｓynthesis)２７０
(１９８１)、テトラヘドロン・レターズ(Ｔetrahedron
Ｌetters)２４、４０７５(１９８３)およびテトラヘド
ロン・レターズ(Ｔetrahedron Ｌetters)２７、１９３
３(１９８６)参照。
【０００４】この分子間反応は保護されたステロイドの
１７β−シアノヒドリンをプレグナンおよびコルチコイ
ド誘導体へ変換するのに用いられてきた。米国特許第４
５００４６１号、第４５４８７４８号および第４５８５
５９０号参照。また、同様の化学が、ブレチン・オブ・
ケミカル・ソサイエティ・オブ・ジャパン(Ｂull．Ｃhe
m．Ｓoc．Ｊapan)５８、９７８(１９８５)、特開昭５７
−０６２２９６号、５７−０６２２９８号、５７−０６
２２９９号および５７−０６２２３００号(各々、ダー
ウェント・アブストラクツ(Ｄerwent Ａbstracts)８２
−４２２７５Ｅ／２１、８２−４２２７７Ｅ／２１、８
２−４２２７８Ｅ／２１および８２−４２２７９Ｅ／２
１)、テトラヘドロン・レターズ(Ｔetrahedron Ｌette
rs)２００５(１９７１)および米国特許第３６９７５１
０号にも記載されている。
【０００５】求核試薬を供するためのα−ハロシランの
脱プロトンも公知である。ジャーナル・オブ・アメリカ
ン・ケミカル・ソサイエティ(Ｊ．Ａm．Ｃhem．Ｓoc．)
９９、４５３６(１９７７)、ジャーナル・オブ・ケミカ
ル・ソサイエティ・ケミカル・コミューニケーションズ
(Ｊ．Ｃhem．Ｓoc．Ｃhem．Ｃomm．)５１３(１９７７)
および２９７(１９７８)ならびにテトラヘドロン・レタ
ーズ(Ｔetrahedron Ｌetters)３９、８６７(１９８３)
参照。
【０００６】ケイ素安定化カルバニオンは当該分野でよ
く知られている。イー・コルビン(Ｅ．Ｃolvin)、有機
合成におけるケイ素、バターワーズ(Ｂutterworths)、
１９８１、２１〜２９頁およびシンセシス(Ｓynthesis)
７１７(１９８５)参照。ケイ素安定化カルバニオンシリ
ルエーテルの形成に関しては、クロロメチルシリルエー
テルをマグネシウムで還元してカルバニオンを形成し、
それをニトリルを除く種々の求電子試薬に付加すること
を記載するジャーナル・オブ・オーガニック・ケミスト
リー(Ｊ．Ｏrg．Ｃhem．)、４８、２１１０(１９８３)
およびテトラヘドロン・レターズ(Ｔetrahedron Ｌett
ers)２５、４２４５(１９８４)参照。α−リチオシリル
カルバニオンは同様にリチウムを用いる還元によって調
製され(ジャーナル・オブ・アメリカン・ケミカル・ソ
サイエティ(Ｊ．Ａm．Ｃhem．Ｓoc．)、７６、１６１９
(１９５４)、対応するナトリウムおよびカリウム誘導体
は公知である。ジャーナル・オブ・オーガニック・ケミ
ストリー(Ｊ．Ｏrg．Ｃhem．)、２６、２６０４(１９６
１)。ハロメチルシランの脱プロトンに関しては、ジャ
ーナル・オブ・アメリカン・ケミカル・ソサイエティ
(Ｊ．Ａm．Ｃhem．Ｓoc．)、９９、４５３６(１９７
７)、ジャーナル・オブ・ケミカル・ソサイエティ・ケ
ミカル・コミューニケーションズ(Ｊ．Ｃhem．Ｓoc．Ｃ
hem．Ｃomm．)５１３(１９７７)、ジャーナル・オブ・
ケミカル・ソサイエティ・ケミカル・コミューニケーシ
ョンズ(Ｊ．Ｃhem．Ｓoc．Ｃhem．Ｃomm．)、２９７(１
９７８)およびテトラヘドロン・レターズ(Ｔetrahedron
Ｌetters)３９、８６７(１９８３)参照。そこでは、
トリメチルクロロメチルシランがsec−ブチルリチウム
で脱プロトン化されている。これらの後者のケイ素安定
化カルバニオンは種々の求電子試薬に付加されている
が、それらはニトリル炭素に付加されておらず、ステロ
イド化学において用いられてなかった。
【０００７】シリルエーテルを環に取込む分子内環化は
公知であるが、炭素−炭素二重および三重結合へのラジ
カル環化に限定されており、ニトリルへのものではな
い。ジャーナル・オブ・オーガニック・ケミストリー
(Ｊ．Ｏrg．Ｃhem．)、４９、２２９８(１９８４)、ジ
ャーナル・オブ・アメリカン・ケミカル・ソサイエティ
(Ｊ．Ａm．Ｃhem．Ｓoc．)、１０７、５００(１９８
５)、テトラヘドロン・レターズ(Ｔetrahedron Ｌette
rs)２７、２２５５(１９８６)、１９８５年９月１１日
シカゴにおける第１９０回ＡＣＳ全国集会でのエム・コ
リーダ(Ｍ．Ｋoreeda)の提示参照。ニトリルへの分子内
フリーラジカル環化の促進の困難さはジャーナル・オブ
・オーガニック・ケミストリー(Ｊ．Ｏrg．Ｃhem．)、
５０、５４０９(１９８５)に記載されている。マグネシ
ウムまたはリチウム金属を用いるω−ハロゲン化ニトリ
ルを環化する方法はジャーナル・オブ・オルガノメタリ
ック・ケミストリー(Ｊ．Ｏrganometallic Ｃhem．)８
７、２５(１９７５)に記載されている。その方法はω−
ハロゲン化ニトリルを用いるものであるが、本発明とは
全く異なるものである。本発明はエーテル結合、環化側
鎖中のケイ素原子およびステロイド親核を必要とする。
最も重要には、一度環化した(エーテル結合およびケイ
素原子を欠く)先行技術のω−ハロゲン化ニトリルは開
環してα−ハロシリルエーテル(ＩＩ)では可能であるコ
ルチコイド、プロゲステロンまたは１７−ヒドロキシプ
ロゲステロンの製造に必要なＣ17側鎖を形成することが
できない。
【０００８】酸化開裂反応は当業者に公知である。ジャ
ーナル・オブ・オーガニック・ケミストリー(Ｊ．Ｏr
g．Ｃhem．)、４８、２１２０(１９８３)、テトラヘド
ロン・レターズ(Ｔetrahedron Ｌetters)２５、４２４
５(１９８４)、ジャーナル・オブ・オルガノメタリック
・ケミストリー(Ｊ．Ｏrganometallic Ｃhem．)、２６
９(１９８４)、テトラヘドロン・レターズ(Ｔetrahedro
n Ｌetters)３９、９８３(１９８３)およびテトラヘド
ロン・レターズ(Ｔetrahedron Ｌetters)２７、７５
(１９８６)参照。
【０００９】
【発明が解決しようとする課題】本発明の目的は、１７
α−ハロシリルエーテルステロイドの１７β−シアノヒ
ドリンから医薬品として有用なプロゲステロン、１７−
ヒドロキシプロゲステロンおよびコルチコイドを製造す
る新規な製法を提供することにある。
【００１０】
【課題を解決するための手段】本明細書中には、式(Ｉ
ＩＡ):
【化９】 [式中、 (Ａ−Ｉ)Ｒ6は＝ＣＨ2またはα−Ｒ6-1:β−Ｒ6-2、Ｒ
10はα−Ｒ10-1:β−Ｒ10-2、およびＲ7はα−Ｈ:β−
Ｈ、ここにＲ6-1およびＲ6-2のうちの一方は−Ｈであっ
て他方は−Ｈ、−Ｆ、−Ｃl またはＣ1−Ｃ3アルキル、
Ｒ10-1およびＲ5は一緒になって−(ＣＨ2)2−Ｃ(＝Ｒ
3-3)−ＣＨ＝または−ＣＨ＝ＣＨ−Ｃ(＝Ｒ3-3)−ＣＨ
＝、ここにＲ3-3は＝Ｏ、Ｒ3-8がＣ1−Ｃ5アルキル、−
φまたは−ＣＨ2−φである＝Ｎ−Ｒ3-8、Ｘ21およびＸ
22が同一または異なるものであって−Ｏ−または−Ｓ−
である−Ｘ21−ＣＨ2ＣＨ2−Ｘ22−、Ｘ23およびＸ24が
同一または異なるものであってＣ1−Ｃ5アルキルまたは
φでありかつＸ21およびＸ22が前記で定義したに同じで
あるα−Ｘ21−Ｘ23:β−Ｘ22−Ｘ24、またはα−Ｈ;β
−ＯＲ3-4もくしはα−ＯＲ3-4:β−Ｈ、ここにＲ3-4は
−Ｈ、Ｘ25が−Ｈ、Ｃ1−Ｃ7アルキルまたは−φである
−ＣＯ−Ｘ25、−ＣＯ−φ3、−ＣＨ2−φ、−ＣＯ−Ｃ
Ｆ3、−ＣＯ−ＣＣl3、Ｒ3-8が前記で定義したに同じで
ある−ＣＯ−Ｏ−Ｒ3-8、Ｘ26、Ｘ27およびＸ28が同一
または異なるものであってＣ1−Ｃ5アルキルまたは−φ
である−ＳiＸ26Ｘ27Ｘ28、または−Ｓi(Ｘ1)(Ｘ2)−Ｃ
(Ｘ3)(Ｘ4)(Ｘ5)、ここにＸ1は−Ｆ、−Ｃl、−Ｂr、−
ＣＨ3、−φまたは−ＯＸ1-1、ここにＸ1-1はＣ1−Ｃ5
アルキルまたは−φ、Ｘ2は−Ｆ、−Ｃl、−Ｂr、−Ｃ
Ｈ3、−φまたは−ＯＸ2-1、ここにＸ2-1はＣ1−Ｃ5ア
ルキルまたは−φ、Ｘ3は−Ｈ、−Ｃl、−Ｂrまたは−
Ｉ、Ｘ4は−Ｈ、およびＸ5は−Ｃl、−Ｂrまたは−Ｉ; (Ａ−ＩＩ)Ｒ5はＲ5-3:Ｒ5-4、Ｒ6はＲ6-3:Ｒ6-4、Ｒ10
はα−Ｒ10-3:β−Ｒ10-4、およびＲ7はα−Ｈ:β−
Ｈ、ここにＲ6-3およびＲ6-4のうち一方は−Ｈ、−Ｆ、
−Ｃl、Ｃ1−Ｃ3アルキルであって他方はＲ5-3およびＲ
5-4のうち一方と一緒になってＣ5およびＣ6間に第２の
結合を形成する、Ｒ10-4は−ＣＨ3、Ｒ10-3とＲ5-3およ
びＲ5-4のうち他方とは一緒になってＲ3-3が前記で定義
したに同じである−(ＣＨ2)2−Ｃ(＝Ｒ3-3)−ＣＨ2−; (Ａ−ＩＩＩ)Ｒ10およびＲ5は一緒になって＝ＣＨ−Ｃ
Ｈ＝Ｃ(ＯＲ3-6)−ＣＨ＝、ここにＲ3-6はＲ3-4、−
Ｈ、Ｃ1−Ｃ5アルキル、リチウム、ナトリウム、カリウ
ム、マグネシウム;Ｒ6はα−Ｒ6-5:β−Ｒ6-6、ここに
Ｒ6-5およびＲ6-6のうち一方は−Ｈであって他方は−
Ｈ、−Ｆ、−Ｃl またはＣ1−Ｃ3アルキル、およびＲ7
はα−Ｈ:β−Ｈ; (Ａ−ＩＶ)Ｒ5はα−Ｒ5-7:β−Ｒ5-8、Ｒ6はα−
Ｒ6-7:β−Ｒ6-8、Ｒ7はα−Ｈ:β−Ｈ、およびＲ10は
α−Ｒ10-7:β−Ｒ10-8、ここにＲ5-7およびＲ5-8のう
ち一方は−Ｈ、−Ｒ10-7とＲ5-7およびＲ5-8のうち他方
とは一緒になって−(ＣＨ2)2−Ｃ(＝Ｒ3-3)−ＣＨ2、こ
こにＲ3-3は前記で定義したに同じ、Ｒ10-8は−ＣＨ3、
ここにＲ6-7およびＲ6-8のうちの一方は−Ｈであって他
方は−Ｈ、−Ｆ、−Ｃl またはＣ1−Ｃ3アルキル; (Ａ−Ｖ)Ｒ6はＲ6-9:Ｒ6-10、Ｒ7はＲ7-9:Ｒ7-10、Ｒ10
はα−Ｒ10-9:β−Ｒ10-10、ここにＲ6-9およびＲ6-10
のうちの一方は−Ｈ、−Ｆ、−Ｃl、Ｃ1−Ｃ3アルキル
であって他方はＲ7-9およびＲ7-10のうち一方と一緒に
なってＣ6およびＣ7間に第２の結合を形成する。および
Ｒ7-9およびＲ7-10のうち他方は−Ｈ、Ｒ10-10は−ＣＨ
3、Ｒ10-9およびＲ5は一緒になって−(ＣＨ2)2−Ｃ(＝
Ｒ3-3)−ＣＨ＝または−ＣＨ＝ＣＨ−Ｃ(＝Ｒ3-3)−Ｃ
Ｈ＝、ここにＲ3-3は前記で定義したに同じ; (Ａ−ＶＩ)Ｒ6は＝ＣＨ2またはα−Ｒ6-11:β−
Ｒ6-12、Ｒ10はα−Ｒ10-11:β−Ｒ10-12、およびＲ7は
α−Ｈ:β−Ｈ、ここにＲ6-11およびＲ6-12のうち一方
は−Ｈであって他方は−Ｈ、−Ｆ、−Ｃl またはＣ1−
Ｃ5アルキル、Ｒ10-12は−ＣＨ3、Ｒ10-11およびＲ5は
一緒になって、−ＣＨ2−ＣＨ＝Ｃ(Ｒ3-9)−ＣＨ＝、こ
こにＲ3-9は、Ｘ29およびＸ30が同一または異なるもの
であってＣ1−Ｃ5アルキル、−φ、−ＣＨ2−φであ
り、およびＸ29およびＸ30が結合窒素原子と一緒になっ
てピロリジン、ピペリジンおよびモルホリンよりなる群
から選択される複素環を形成する−ＮＸ29Ｘ30、または
Ｒ3-6が前記で定義したに同じである−ＯＲ3-6、または
Ｒ3-6が前記で定義したに同じである−ＣＨ(α−ＯＲ1)
−ＣＨ＝Ｃ(ＯＲ3-6)−ＣＨ＝; (Ａ−ＶＩＩ)Ｒ5はＲ5-13:Ｒ5-14、Ｒ6はＲ6-13:
Ｒ6-14、Ｒ7はα−Ｈ:β−Ｈ、Ｒ10はα−Ｒ10-13:β−
Ｒ10-14、ここにＲ6-13およびＲ6-14のうち一方は−
Ｈ、−Ｆ、−Ｃl またはＣ1−Ｃ3アルキルであって他方
はＲ5-13およびＲ5-14のうちの一方と一緒になってＣ5
およびＣ6間に第２の結合を形成する、Ｒ10-14は−ＣＨ
3、Ｒ10-13はＲ5-13およびＲ5-14のうちの他方と一緒に
なって−ＣＨ＝ＣＨ−Ｃ(Ｒ3-3)−ＣＨ2−である、ここ
にＲ3-3は前記で定義したに同じである; (Ａ−ＶＩＩＩ)Ｒ5はＲ5-15:Ｒ5-16、Ｒ6はＲ6-15:Ｒ
6-16、Ｒ10はα−Ｒ10-15:β−ＣＨ3、およびＲ7はα−
Ｈ:β−Ｈ、ここにＲ6-15およびＲ6-16のうち一方は−
Ｈ、−Ｆ、−Ｃl またはＣ1−Ｃ3アルキルであって他方
はＲ5-15およびＲ5-16のうちの一方と一緒になってＣ5
およびＣ6間に第２の結合を形成する、Ｒ10-15とＲ5-15
およびＲ5-16のうちの他方とは一緒になって−ＣＨ＝Ｃ
Ｈ−Ｃ(Ｒ3-9)＝ＣＨ−、ここにＲ3-9は前記で定義した
に同じ; (Ａ−ＩＸ)Ｒ5はＲ5-17:Ｒ6-18、Ｒ6はＲ6-17:Ｒ6-18、
Ｒ10はα−Ｒ10-17:β−Ｒ10-18、およびＲ7はα−Ｈ:
β−Ｈ、ここにＲ6-17およびＲ6-18のうちの一方は−
Ｈ、−Ｆ、−Ｃl またはＣ1−Ｃ3アルキルであって他方
はＲ5-17およびＲ5-18のうちの一方と一緒になってＣ5
およびＣ6間の第２の結合を形成する、Ｒ10-17とＲ5-17
およびＲ5-18のうちの他方とは一緒になって−ＣＨ2−
ＣＨ2−Ｃ(Ｒ3-9)＝ＣＨ−、ここにＲ3-9は前記で定義
したに同じ、およびＲ10-18は−ＣＨ3; (Ａ−Ｘ)Ｒ5はα−Ｒ5-19:β−Ｒ5-20、Ｒ7はα−Ｈ:β
−Ｈ、およびＲ10はα−Ｒ10-19:β−ＣＨ3、ここにＲ
5-20およびＲ10-19は一緒になって−ＣＨ2−ＣＨ2−Ｃ
ＨＺ−ＣＨ2−、ここにＺおよびＲ5-19は一緒になって
炭素−炭素単結合、Ｒ6はα−Ｈ:β−ＯＲ6-20、ここに
Ｒ6-20はＣ1−Ｃ5アルキル; (Ｃ−Ｉ)Ｒ11はＲ11-1:Ｒ11-2、ここにＲ11-1およびＲ
11-2のうち一方はＲ9と一緒になってＣ9およびＣ11間に
第２の結合を形成する、およびＲ11-1およびＲ11-2のう
ち他方は−Ｈ; (Ｃ−ＩＩ)Ｒ11はα−Ｈ:β−Ｏ−、ここにβ−Ｏ−は
Ｒ9と一緒になってＣ9およびＣ11間にβ−立体配置であ
るエポキシドを形成する; (Ｃ−ＩＩＩ)α−Ｒ9は−Ｈ、−Ｂr、−Ｃl または−
Ｆ、およびＲ11は＝Ｏまたはα−Ｒ11-5:β−Ｒ11-6、
ここにＲ11-5およびＲ11-6のうち一方は−ＨであってＲ
11-5およびＲ11-6のうち他方は−Ｈまたは−ＯＲ3-4、
ここにＲ3-4は前記で定義したに同じ; (Ｃ−ＩＶ)α−Ｒ9は−ＯＲ9-1、ここにＲ9-1は−Ｈ、
Ｘ26、Ｘ27およびＸ28が前記で定義したに同じである−
ＳiＸ26Ｘ27Ｘ28、−ＣＯ−φ、Ｒ9-2が−Ｈである−Ｃ
Ｏ−Ｒ9-2、Ｃ1−Ｃ5アルキル、Ｒ9-3がＣ1−Ｃ5アルキ
ルである−ＯＲ9-3または−ＣＨ2−φ、およびＲ11はα
−Ｈ:β−Ｈ;R16は＝ＣＨ2またはα−Ｒ16-1:β−Ｒ
16-2、ここにＲ16-1は−Ｈ、−Ｆ、−ＣＨ3または−Ｏ
Ｒ3-4、ここにＲ3-4は前記で定義したに同じ、Ｒ16-2は
−Ｈ、−Ｆまたは−ＣＨ3、ただしＲ16-1およびＲ16-2
のうち一方は−Ｈである;Ｘ1は−Ｆ、−Ｃl 、−Ｂr、
−ＣＨ3、−φまたは−ＯＸ1-1、ここにＸ1-1はＣ1−Ｃ
5アルキルまたは−φ;Ｘ2は−Ｆ、−Ｃl、−Ｂr、−Ｃ
Ｈ3、−φまたは−ＯＸ2-1、ここにＸ2-1はＣ1−Ｃ5ア
ルキルまたは−φ;Ｘ3は−Ｈ、−Ｃl、−Ｂrまたは−Ｉ Ｘ4は−Ｈ、およびＸ5は−Ｃl、−Ｂr、または−Ｉ]の
α−ハロシリルエーテルまたはそのＣ17エピマーを記載
するする。
【００１１】(１)Ｒ16が前記で定義したに同じである式
(Ｉ)の１７−シアノ−１７−ヒドロキシステロイドまた
はそのＣ17エピマーをＸ6が−Ｃl、−Ｂr、イミダゾリ
ル、ＣＦ3−Ｃ(−Ｏ−)(＝Ｎ−)、ＣＨ3−Ｃ(−Ｏ−)＝
(Ｎ−)、−Ｏ−ＳＯ2−ＣＦ3または−ＣlＯ4であり、お
よびＸ1、Ｘ2、Ｘ3、Ｘ4およびＸ5が前記で定義したに
同じであるα−ハロシリルエーテルアダクツ、Ｘ6−Ｓi
Ｘ1Ｘ2−ＣＸ3Ｘ4Ｘ5(ＩＶ)と接触させることを特徴と
するＸ1、Ｘ2、Ｘ3、Ｘ4、Ｘ5およびＸ16がα−シリル
エーテル(ＩＩＡ)について定義したに同じである式(Ｉ
Ｉ)のα−ハロシリルエーテルまたはそのＣ17エピマー
の製法も記載する。
【００１２】α−ハロシリルエーテル(ＩＩ)はα−ハロ
シリルエーテル(ＩＩＡ)であるのが好ましい。
【００１３】また、(１)Ｘ3-Bが−Ｈ、−Ｃl、−Ｂrま
たは−Ｉであり、Ｘ5-Bが−Ｃl、−Ｂrまたは−Ｉであ
ってＲ16、Ｘ1、Ｘ2およびＸ4が前記で定義したに同じ
である式(ＩＩＢ)のハロゲン化したシリル化エーテルま
たはそのＣ17エピマーをヨウ化物、臭化物または塩化物
と接触させることを特徴とするＸ1、Ｘ2、Ｘ3、Ｘ4、Ｘ
5およびＲ16がα−シリルエーテル(ＩＩＡ)について前
記で定義したに同じである式(ＩＩ)のα−ハロシリルエ
ーテルまたはＣ17のエピマーの製法も記載する。
【００１４】α−ハロシリルエーテル(ＩＩ)はα−ハロ
シリルエーテル(ＩＩＡ)であるのが好ましい。
【００１５】本発明は、(１)Ｘ1、Ｘ2、Ｘ3、Ｘ4、Ｘ5
およびＲ16がα−ハロシリルエーテル(ＩＩＡ)について
前記で定義したに同じである式(ＩＩ)；
【化１０】 のα−ハロシリルエーテルまたはそのＣ17エピマーを少
なくとも１当量の非求核性塩基と接触させ、次いで(２)
工程(１)の反応混合物をプロチオ脱シリル化試薬(proti
odesilylation reagent)および窒素−酸素交換試薬(ni
trogen to oxygen exchange reagent)と接触させる
ことを特徴とする式(ＩＩＩ):
【化１１】 [式中、Ｘ3は−Ｈ、−Ｃl、−Ｂrまたは−Ｉ;Ｘ5は−Ｃ
l、−Ｂrまたは−Ｉ;R16は＝ＣＨ2またはα−Ｒ16-1:β
−Ｒ16-2、ここにＲ16-1は−Ｈ、−Ｆ、−ＣＨ3または
ＯＲ3-4、ここにＲ3-4は−Ｈ、Ｘ25が−Ｈ、Ｃ1−Ｃ7ア
ルキルまたは−φである−ＣＯ−Ｘ25、−Ｃ−φ3、−
ＣＨ2−φ、Ｒ3-8がＣ1−Ｃ5アルキル、−φまたは−Ｃ
Ｈ2−φである−ＣＯ−Ｏ−Ｒ3-8、Ｘ26、Ｘ27およびＸ
28が同一または異なるものであってＣ1−Ｃ5アルキルま
たは−φである−ＳiＸ26Ｘ27Ｘ28、または−Ｓi(Ｘ1)
(Ｘ2)−Ｃ(Ｘ3)(Ｘ4)(Ｘ5)、ここにＸ1は−Ｆ、−ＣＨ3
または−φ、Ｘ2は−Ｆ、−ＣＨ3または−φ、Ｘ4は−
Ｈ、およびＸ3およびＸ5は前記で定義したに同じ、Ｒ
16-2は−Ｈ、−Ｆまたは−ＣＨ3、ただしＲ16-1および
Ｒ16-2のうち一方は−Ｈである]の２１−ハロコルチコ
イドまたはそのＣ17エピマーの製法を提供する。
【００１６】２１−ハロコルチコイド(ＩＩＩ)は２１−
ハロコルチコイド(ＩＩＩＡ):
【化１２】 [式中、 (Ａ−Ｉ)Ｒ6は＝ＣＨ2またはα−Ｒ6-1:β−Ｒ6-2、Ｒ
10はα−Ｒ10-1:β−Ｒ10-2、およびＲ7はα−Ｈ:β−
Ｈ、ここにＲ6-1およびＲ6-2のうち一方は−Ｈであって
他方は−Ｈ、−Ｆ、−Ｃl またはＣ1−Ｃ3アルキル、Ｒ
10-2は−ＣＨ3、Ｒ10-1およびＲ5は一緒になって−(Ｃ
Ｈ2)2−Ｃ(＝Ｒ3-3)−ＣＨ＝または−ＣＨ＝ＣＨ−Ｃ
(＝Ｒ3-3)−ＣＨ＝、ここにＲ3-3は＝Ｏ、Ｘ21およびＸ
22が同一または異なるものであって−Ｏ−または−Ｓ−
である−Ｘ21−ＣＨ2ＣＨ2−Ｘ22−、Ｘ23およびＸ24が
同一または異なるものであってＣ1−Ｃ5アルキルまたは
−φでありかつＸ21およびＸ22が前記で定義したに同じ
であるα−Ｘ21−Ｘ23:β−Ｘ22−Ｘ24、またはα−Ｈ:
β−ＯＲ3-4もしくはα−ＯＲ3-4:β−Ｈ、ここにＲ3-4
は−Ｈ、Ｘ25が−Ｈ、Ｃ1−Ｃ7アルキルまたは−φであ
る−ＣＯ−Ｘ25、−Ｃ−φ3、−ＣＨ2−φ、Ｒ3-8がＣ1
−Ｃ5アルキル、−φまたは−ＣＨ2−φである−ＣＯ−
Ｏ−Ｒ3-8、Ｘ26、Ｘ27およびＸ28が同一または異なる
ものであってＣ1−Ｃ5アルキルまたは−φである−Ｓi
Ｘ26Ｘ27Ｘ28、または−Ｓi(Ｘ1)(Ｘ2)−Ｃ(Ｘ3)(Ｘ4)
(Ｘ5)、ここにＸ1は−Ｆ、−ＣＨ3または−φ、Ｘ2は−
Ｆ、−ＣＨ3または−φ、Ｘ3は−Ｈ、−Ｃl、−Ｂrまた
は−Ｉ、Ｘ4は−Ｈ、およびＸ5は−Ｃl、−Ｂrまたは−
Ｉ; (Ａ−ＩＩ)Ｒ5はＲ5-3:Ｒ5-4、Ｒ6はＲ6-3:Ｒ6-4、Ｒ10
はα−Ｒ10-3:β−Ｒ10-4、およびＲ7はα−Ｈ:β−
Ｈ、ここにＲ6-3およびＲ6-4のうち一方は−Ｈ、−Ｆ、
−Ｃl、Ｃ1−Ｃ3アルキルであって他方はＲ5-3およびＲ
5-4のうち一方と一緒になってＣ5およびＣ6間に第２の
結合を形成する、Ｒ10-4は−ＣＨ3、Ｒ10-3とＲ5-3およ
びＲ5-4のうち他方とは一緒になってＲ3-3が前記で定義
したに同じである−(ＣＨ2)2−Ｃ(＝Ｒ3-3)−ＣＨ2−; (Ａ−ＩＩＩ)Ｒ10およびＲ5は一緒になってＲ3-6がＲ
3-4、−Ｈ、Ｃ1−Ｃ5アルキルである＝ＣＨ−ＣＨ＝Ｃ
(ＯＲ3-6)−ＣＨ＝;Ｒ6はα−Ｒ6-5:β−Ｒ6-6、ここに
Ｒ6-5およびＲ6-6のうち一方は−Ｈであって他方は−
Ｈ、−Ｆ、−Ｃl またはＣ1−Ｃ3アルキル、およびＲ7
はα−Ｈ:β−Ｈ: (Ａ−ＩＶ)Ｒ5はα−Ｒ5-7:β−Ｒ5-8、Ｒ6はα−
Ｒ6-7:β−Ｒ6-8、Ｒ7はα−Ｈ:β−Ｈ、およびＲ10は
α−Ｒ10-7:β−Ｒ10-8、ここにＲ5-7およびＲ5-8のう
ち一方は−Ｈ、Ｒ10-7とＲ5-7およびＲ5-8のうち他方と
は一緒になって−(ＣＨ2)2−Ｃ(＝Ｒ3-3)−ＣＨ2、ここ
にＲ3-3は前記で定義したに同じ、Ｒ10-8は−ＣＨ3、こ
こにＲ6-7およびＲ6-8のうち一方は−Ｈであって他方は
−Ｈ、−Ｆ、−Ｃl またはＣ1−Ｃ3アルキル; (Ａ−Ｖ)Ｒ6はＲ6-9:Ｒ6-10、Ｒ7はＲ7-9:Ｒ7-10、Ｒ10
はα−Ｒ10-9:β−Ｒ10-10、ここにＲ6-9およびＲ6-10
のうち一方は−Ｈ、−Ｆ、−Ｃl、Ｃ1−Ｃ3アルキルで
あって他方はＲ7-9およびＲ7-10のうち一方と一緒にな
ってＣ6およびＣ7間に第２の結合を形成する、およびＲ
7-9およびＲ7-10のうち他方は−Ｈ、Ｒ10-10は−Ｃ
Ｈ3、Ｒ10-9およびＲ5は一緒になって−(ＣＨ2)2−Ｃ
(＝Ｒ3-3)−ＣＨ＝または−ＣＨ＝ＣＨ−Ｃ(＝Ｒ3-3)−
ＣＨ＝、ここにＲ3-3は前記で定義したに同じ; (Ａ−ＶＩ)Ｒ6は＝ＣＨ2またはα−Ｒ6-11:β−
Ｒ6-12、Ｒ10はα−Ｒ10-11:β−Ｒ10-12、およびＲ7は
α−Ｈ:β−Ｈ、ここにＲ6-11およびＲ6-12のうち一方
は−Ｈであって他方は−Ｈ、−Ｆ、−Ｃl またはＣ1−
Ｃ5アルキル、Ｒ10-12は−ＣＨ3、Ｒ10-11およびＲ5は
一緒になってＲ3-9が、Ｒ3-6が前記で定義したに同じで
ある−ＯＲ3-6である−ＣＨ2−ＣＨ＝Ｃ(3-9)−ＣＨ
＝、またはＲ3-6が前記で定義したに同じである−ＣＨ
(α−ＯＲ1)−ＣＨ＝Ｃ(ＯＲ3-6)−ＣＨ＝; (Ａ−ＶＩＩ)Ｒ5はＲ5-13:Ｒ5-14、Ｒ6はＲ6-13:
Ｒ6-14、Ｒ7はα−Ｈ:β−Ｈ、Ｒ10はα−Ｒ10-13:β−
Ｒ10-14、ここにＲ6-13およびＲ6-14のうち一方は−
Ｈ、−Ｆ、−Ｃl またはＣ1−Ｃ3アルキルであって他方
はＲ5-13およびＲ5-14のうちの一方と一緒になってＣ5
およびＣ6間に第２の結合を形成する、Ｒ10-14は−ＣＨ
3、Ｒ10-13はＲ5-13およびＲ5-14のうち他方と一緒にな
って(Ｒ3-3)が前記で定義したに同じである−ＣＨ＝Ｃ
Ｈ−Ｃ(Ｒ3-3)−ＣＨ2−; (Ａ−ＶＩＩＩ)Ｒ5はＲ5-15:Ｒ5-16、Ｒ6はＲ6-15:Ｒ
6-16、Ｒ10はα−Ｒ10-15:β−ＣＨ3、およびＲ7はα−
Ｈ:β−Ｈ、ここにＲ6-15およびＲ6-16のうち一方は−
Ｈ、−Ｆ、−Ｃl またはＣ1−Ｃ3アルキルであって他方
はＲ5-15およびＲ5-16のうち一方と一緒になってＣ5お
よびＣ6間に第２の結合を形成する、Ｒ10-15とＲ5-15お
よびＲ5-16のうち他方とは一緒になってＲ3-9が前記で
定義したに同じである−ＣＨ＝ＣＨ−Ｃ(Ｒ3-9)＝ＣＨ
−; (Ａ−ＩＸ)Ｒ5はＲ5-17:Ｒ5-18、Ｒ6はＲ6-17:Ｒ6-18、
Ｒ10はα−Ｒ10-17:β−Ｒ10-18、およびＲ7はα−Ｈ:
β−Ｈ、ここにＲ6-17およびＲ6-18のうち一方は−Ｈ、
−Ｆ、−Ｃl またはＣ1−Ｃ3アルキルであって他方はＲ
5-17およびＲ5-18のうち一方と一緒になってＣ5および
Ｃ6間に第２の結合を形成する、Ｒ10-17とＲ5-17および
Ｒ5-18のうち他方とは一緒になって−ＣＨ2−ＣＨ2−Ｃ
(Ｒ3-9)＝ＣＨ−、ここにＲ3-9は前記で定義したに同
じ、およびＲ10-18は−ＣＨ3; (Ａ−Ｘ)Ｒ5はα−Ｒ5-19:β−Ｒ5-20、Ｒ7はα−Ｈ:β
−Ｈ、およびＲ10はα−Ｒ10-19:β−ＣＨ3、ここにＲ
5-20およびＲ10-19は一緒になって−ＣＨ2−ＣＨ2−Ｃ
ＨＺ−ＣＨ2−、ここにＺおよびＲ5-19は一緒になって
炭素−炭素単結合である、Ｒ6はＲ6-20がＣ1−Ｃ5アル
キルであるα−Ｈ:β−ＯＲ6-20; (Ｃ−Ｉ)Ｒ11はＲ11-1:Ｒ11-2、ここにＲ11-1およびＲ
11-2のうち一方はＲ9と一緒になってＣ9およびＣ11間に
第２の結合を形成する、およびＲ11-1およびＲ11-2のう
ち他方は−Ｈ; (Ｃ−ＩＩ)Ｒ11はα−Ｈ;β−Ｏ−、ここにβ−Ｏ−は
Ｒ9と一緒になってＣ9およびＣ11間にβ−立体配置であ
るエポキシドを形成する; (Ｃ−ＩＩＩ)α−Ｒ9は−Ｈ、−Ｂr、−Ｃl または−
Ｆ、およびＲ11は＝Ｏまたはα−Ｒ11-5:β−Ｒ11-6、
ここにＲ11-5およびＲ11-6のうち一方は−ＨであってＲ
11-5およびＲ11-6のうち他方は−ＨまたはＲ3-4が前記
で定義したに同じである−ＯＲ3-4; (Ｃ−ＩＶ)α−Ｒ9はＲ9-1が−Ｈである−ＯＲ9-1、Ｘ
26、Ｘ27およびＸ28が前記で定義したに同じである−Ｓ
iＸ26Ｘ27Ｘ28、−ＣＯ−φ、Ｒ9-2が−Ｈである−ＣＯ
−Ｒ9-2、Ｃ1−Ｃ5アルキル、Ｒ9-3がＣ1−Ｃ5アルキル
である−ＯＲ9-3または−ＣＨ2−φ、およびＲ11はα−
Ｈ:β−Ｈ]であるのが好ましい。
【００１７】また、本発明は、(１)Ｘ1、Ｘ2、Ｘ3、
Ｘ4、Ｘ5およびＲ16がα−ハロシリルエーテル(ＩＩＡ)
について前記で定義したに同じである式(ＩＩ)；
【化１３】 のα−ハロシリルエーテルまたはそのＣ17エピマーを少
なくとも１当量のプロトン源の存在においてタイプＢ還
元剤の有効量と接触させ、次いで(２)工程(１)の混合物
をプロチオ脱シリル化試薬および窒素−酸素交換試薬と
接触させることを特徴とする式(Ｖ):
【化１４】 [式中、Ｒ16は＝ＣＨ2またはα−Ｒ16-1:β−Ｒ16-2、
ここにＲ16-1は−Ｈ、−Ｆ、−ＣＨ3、または−Ｏ
Ｒ3-4、ここにＲ3-4はＸ25が−Ｈ、Ｃ1−Ｃ7アルキルま
たは−φである−ＣＯ−Ｘ25、−Ｃ−φ3、−ＣＨ2−
φ、Ｒ3-8がＣ1−Ｃ5アルキル、−φまたは−ＣＨ2−φ
である−ＣＯ−Ｏ−Ｒ3-8、Ｘ26、Ｘ27およびＸ28が同
一または異なるものであってＣ1−Ｃ5アルキルまたは−
φである−ＳiＸ26Ｘ27Ｘ28、または−Ｓi(Ｘ1)(Ｘ2)−
Ｃ(Ｘ3)(Ｘ4)(Ｘ5)、ここにＸ1は−Ｆ、−ＣＨ3または
−φ、Ｘ2は−Ｆ、−ＣＨ3または−φ、Ｘ3は−Ｈ、−
Ｃl または−Ｂr、Ｘ4は−Ｈ、およびＸ5は−Ｃl また
はＢr、Ｒ16-2は−Ｈ、−Ｆまたは−ＣＨ3、ただしＲ
16-1およびＲ16-2のうち一方は−Ｈである]のプロゲス
テロンの製法を提供するする。
【００１８】プロゲステロン(Ｖ)はプロゲステロン(Ｖ
Ａ):
【化１５】 [式中、 (Ａ−Ｉ)Ｒ6は＝ＣＨ2またはα−Ｒ6-1:β−Ｒ6-2、Ｒ
10はα−Ｒ10-1:β−Ｒ10-2、およびＲ7はα−Ｈ:β−
Ｈ、ここにＲ6-1およびＲ6-2のうち一方は−Ｈであって
他方は−Ｈ、−Ｆ、−Ｃl またはＣ1−Ｃ3アルキル、Ｒ
10-2は−ＣＨ3、Ｒ10-1およびＲ5は一緒になって−(Ｃ
Ｈ2)2−Ｃ(＝Ｒ3-3)−ＣＨ＝または−ＣＨ＝ＣＨ−Ｃ
(＝Ｒ3-3)−ＣＨ＝、ここにＲ3-3は＝Ｏ、Ｘ21が−Ｏ−
であってＸ22が−Ｏ−または−Ｓ−である−Ｘ21−ＣＨ
2ＣＨ2−Ｘ22−、Ｘ23およびＸ24が同一または異なるも
のであってＣ1−Ｃ5アルキルまたは−φでありかつＸ21
およびＸ22が前記で定義したに同じであるα−Ｘ21−Ｘ
23:β−Ｘ22−Ｘ24、またはα−Ｈ:β−ＯＲ3-4もしく
はα−ＯＲ3-4:β−Ｈ、ここにＲ3-4は−Ｈ、Ｘ25が−
Ｈ、Ｃ1−Ｃ7アルキルまたは−φである−ＣＯ−Ｘ25、
−Ｃ−φ3、−ＣＨ2−φ、Ｒ3-8がＣ1−Ｃ5アルキル、
−φまたは−ＣＨ2−φである−ＣＯ−Ｏ−Ｒ3-8、
Ｘ26、Ｘ27およびＸ28が同一または異なるものであって
Ｃ1−Ｃ5アルキルまたは−φである−ＳiＸ26Ｘ
27Ｘ28、または−Ｓi(Ｘ1)(Ｘ2)−Ｃ(Ｘ3)(Ｘ4)(Ｘ5)、
ここにＸ1は−Ｆ、−ＣＨ3または−φ、Ｘ2は−Ｆ、−
ＣＨ3または−φ、Ｘ3は−Ｈ、−Ｃl、または−Ｂr、Ｘ
4は−Ｈ、およびＸ5は−Ｃl、または−Ｂr; (Ａ−ＩＩ)Ｒ5はＲ5-3:Ｒ5-4、Ｒ6はＲ6-3:Ｒ6-4、Ｒ10
はα−Ｒ10-3:β−Ｒ10-4、およびＲ7はα−Ｈ:β−
Ｈ、ここにＲ6-3およびＲ6-4のうち一方は−Ｈ、−Ｆ、
−Ｃl、Ｃ1−Ｃ3アルキルであって他方はＲ5-3およびＲ
5-4のうち一方と一緒になってＣ5およびＣ6間に第２の
結合を形成する、Ｒ10-4は−ＣＨ3、Ｒ10-3とＲ5-3およ
びＲ5-4のうち他方とは一緒になってＲ3-3が前記で定義
したに同じである−(ＣＨ2)2−Ｃ(＝Ｒ3-3)−ＣＨ2−; (Ａ−ＩＩＩ)Ｒ10およびＲ5は一緒になってＲ3-6がＲ
3-4、−Ｈ、Ｃ1−Ｃ5アルキルである＝ＣＨ−ＣＨ＝Ｃ
(ＯＲ3-6)−ＣＨ＝;Ｒ6はα−Ｒ6-5:β−Ｒ6-6、ここに
Ｒ6-5およびＲ6-6のうち一方は−Ｈであって他方は−
Ｈ、−Ｆ、−Ｃl またはＣ1−Ｃ3アルキル、およびＲ7
はα−Ｈ:β−Ｈ; (Ａ−ＩＶ)Ｒ5はα−Ｒ5-7:β−Ｒ5-8、Ｒ6はα−
Ｒ6-7:β−Ｒ6-8、Ｒ7はα−Ｈ:β−Ｈ、およびＲ10は
α−Ｒ10-7:β−Ｒ10-8、ここにＲ5-7およびＲ5-8のう
ち一方は−Ｈ、Ｒ10-7とＲ5-7およびＲ5-8のうち他方と
は一緒になって−(ＣＨ2)2−Ｃ(＝Ｒ3-3)−ＣＨ2、ここ
にＲ3-3は前記で定義したに同じ、Ｒ10-8は−ＣＨ3、こ
こにＲ6-7およびＲ6-8のうち一方は−Ｈであって他方は
−Ｈ、−Ｆ、−Ｃl またはＣ1−Ｃ3アルキル; (Ａ−Ｖ)Ｒ6はＲ6-9:Ｒ6-10、Ｒ7はＲ7-9:Ｒ7-10、Ｒ10
はα−Ｒ10-9:β−Ｒ10-10、ここにＲ6-9およびＲ6-10
のうち一方は−Ｈ、−Ｆ、−Ｃl、Ｃ1−Ｃ3アルキルで
あって他方はＲ7-9およびＲ7-10のうち一方と一緒にな
ってＣ6およびＣ７間に第２の結合を形成する、および
Ｒ７−９およびＲ7-10のうち他方は−Ｈ、Ｒ10-10は−
ＣＨ3、Ｒ10-9およびＲ5は一緒になって−(ＣＨ2)2−Ｃ
(＝Ｒ3-3)−ＣＨ＝または−ＣＨ＝ＣＨ−Ｃ(＝Ｒ3-3)−
ＣＨ＝、ここにＲ3-3は前記で定義したに同じ; (Ａ−ＶＩ)Ｒ6は＝ＣＨ2またはα−Ｒ6-11:β−
Ｒ6-12、Ｒ10はα−Ｒ10-11:β−Ｒ10-12、およびＲ7は
α−Ｈ:β−Ｈ、ここにＲ6-11およびＲ6-12のうち一方
は−Ｈであって他方は−Ｈ、−Ｆ、−Ｃl またはＣ1−
Ｃ5アルキル、Ｒ10-12は−ＣＨ3、Ｒ10-11およびＲ5は
一緒になってＲ3-9が、Ｒ3-6が前記で定義したに同じで
ある−ＯＲ3-6である−ＣＨ2−ＣＨ＝Ｃ(Ｒ3-9)−ＣＨ
＝、またはＲ3-6が前記で定義したに同じである−ＣＨ
(α−ＯＲ1)−ＣＨ＝Ｃ(ＯＲ3-6)−ＣＨ＝; (Ａ−ＶＩＩ)Ｒ5はＲ5-13:Ｒ5-14、Ｒ6はＲ6-13:
Ｒ6-14、Ｒ7はα−Ｈ:β−Ｈ、Ｒ10はα−Ｒ10-13:β−
Ｒ10-14、ここにＲ6-13およびＲ6-14のうち一方は−
Ｈ、−Ｆ、−Ｃl またはＣ1−Ｃ3アルキルであって他方
はＲ5-13およびＲ5-14のうちの一方と一緒になってＣ5
およびＣ6間に第２の結合を形成する、Ｒ10-14は−ＣＨ
3、Ｒ10-13はＲ5-13およびＲ5-14のうち他方と一緒にな
って(Ｒ3-3)が前記で定義したに同じである−ＣＨ＝Ｃ
Ｈ−Ｃ(Ｒ3-3)−ＣＨ2−; (Ａ−ＶＩＩＩ)Ｒ5はＲ5-15:Ｒ5-16、Ｒ6はＲ6-15:Ｒ
6-16、Ｒ10はα−Ｒ10-15:β−ＣＨ3、およびＲ7はα−
Ｈ:β−Ｈ、ここにＲ6-15およびＲ6-16のうち一方は−
Ｈ、−Ｆ、−Ｃl またはＣ1−Ｃ3アルキルであって他方
はＲ5-15およびＲ5-16のうち一方と一緒になってＣ5お
よびＣ6間に第２の結合を形成する、Ｒ10-15とＲ5-15お
よびＲ5-16のうち他方とは一緒になってＲ3-9が前記で
定義したに同じである−ＣＨ＝ＣＨ−Ｃ(Ｒ3-9)＝ＣＨ
−; (Ａ−ＩＸ)Ｒ5はＲ5-17:Ｒ5-18、Ｒ6はＲ6-17:Ｒ6-18、
Ｒ10はα−Ｒ10-17:β−Ｒ10-18、およびＲ7はα−Ｈ:
β−Ｈ、ここにＲ6-17およびＲ6-18のうち一方は−Ｈ、
−Ｆ、−Ｃl またはＣ1−Ｃ3アルキルであって他方はＲ
5-17およびＲ5-18のうち一方と一緒になってＣ5および
Ｃ6間に第２の結合を形成する、Ｒ10-17とＲ5-17および
Ｒ5-18のうち他方とは一緒になって−ＣＨ2−ＣＨ2−Ｃ
(Ｒ３−９）＝ＣＨ−、ここにＲ３−９は前記で定義し
たに同じ、およびＲ10-18は−ＣＨ3; (Ａ−Ｘ)Ｒ5はα−Ｒ5-19:β−Ｒ5-20、Ｒ7はα−Ｈ:β
−Ｈ、およびＲ10はα−Ｒ10-19:β−ＣＨ3、ここにＲ
5-20およびＲ10-19は一緒になって−ＣＨ2−ＣＨ2−Ｃ
ＨＺ−ＣＨ2−、ここにＺおよびＲ5-19は一緒になって
炭素−炭素単結合である、Ｒ6はＲ6-20がＣ1−Ｃ5アル
キルであるα−Ｈ:β−ＯＲ6-20; (Ｃ−Ｉ)Ｒ11はＲ11-1:Ｒ11-2、ここにＲ11-1およびＲ
11-2のうち一方はＲ9と一緒になってＣ9およびＣ11間に
第２の結合を形成する、およびＲ11-1およびＲ11-2のう
ち他方は−Ｈ; (Ｃ−ＩＩ)Ｒ11はα−Ｈ:β−Ｏ−、ここにβ−Ｏ−は
Ｒ9と一緒になってＣ9およびＣ11間にβ−立体配置であ
るエポキシドを形成する; (Ｃ−ＩＩＩ)α−Ｒ9は−Ｈ、−Ｂr、−Ｃl または−
Ｆ、およびＲ11は＝Ｏまたはα−Ｒ11-5:β−Ｒ11-6、
ここにＲ11-5およびＲ11-6のうち一方は−ＨであってＲ
11-5およびＲ11-6のうち他方はＲ3-4が前記で定義した
に同じである−ＯＲ3-4; (Ｃ−ＩＶ)α−Ｒ9はＲ9-1が−Ｈである−ＯＲ9-1、Ｘ
26、Ｘ27およびＸ28が前記で定義したに同じである−Ｓ
iＸ26Ｘ27Ｘ28、−ＣＯ−φ、Ｒ9-2が−Ｈである−ＣＯ
−Ｒ9-2、Ｃ1−Ｃ5アルキル、Ｒ9-3がＣ1−Ｃ5アルキル
である−ＯＲ9-3または−ＣＨ2−φ、およびＲ11はα−
Ｈ:β−Ｈ]であるのが好ましい。
【００１９】また、本発明は、(１)Ｘ1、Ｘ2、Ｘ3、
Ｘ4、Ｘ5およびＲ16がα−ハロシリルエーテル(ＩＩＡ)
について前記で定義したに同じである式(ＩＩ)；
【化１６】 のα−ハロシリルエーテルまたはそのＣ17エピマーをタ
イプＡ還元剤の有効量と接触させ、次いで(２)工程(１)
の混合物をプロチオ脱シリル化試薬および窒素−酸素交
換試薬で加水分解することを特徴とする式(ＶＩ):
【化１７】 [式中、Ｙは−Ｈ、−Ｃl、−Ｂrまたは−Ｉ;Ｒ16は＝Ｃ
Ｈ2またはα−Ｒ16-1:β−Ｒ16-2、ここにＲ16-1は−
Ｈ、−Ｆ、−ＣＨ3または−ＯＲ3-4、ここにＲ3-4は−
Ｈ、Ｘ25が−Ｈ、Ｃ1−Ｃ7アルキルまたは−φである−
ＣＯ−Ｘ25、−Ｃ−φ3、−ＣＨ2−φ、Ｒ3-8がＣ1−Ｃ
5アルキル、−φまたは−ＣＨ2−φである−ＣＯ−Ｏ−
Ｒ3-8、Ｘ26、Ｘ27およびＸ28が同一または異なるもの
であってＣ1−Ｃ5アルキルまたは−φである−ＳiＸ26
Ｘ27Ｘ28、または−Ｓi(Ｘ1)(Ｘ2)−Ｃ(Ｘ3)(Ｘ4)
(Ｘ5)、ここにＸ1は−Ｆ、−ＣＨ3または−φ、Ｘ2は−
Ｆ、−ＣＨ3またはφ、Ｘ3は−Ｈ、−Ｃl または−Ｂ
r、Ｘ4は−Ｈ、およびＸ5は−Ｃl またはＢr、Ｒ16-2は
−Ｈ、−Ｆまたは−ＣＨ3、ただしＲ16-1およびＲ16-2
のうち一方は−Ｈである]の１７−ヒドロキシプロゲス
テロンまたはそのＣ17エピマーの製法を提供する。
【００２０】１７−ヒドロキシプロゲステロン(ＶＩ)は
１７−ヒドロキシプロゲステロン(ＶＩＡ):
【化１８】 [式中、 (Ａ−Ｉ)Ｒ6は＝ＣＨ2またはα−Ｒ6-1:β−Ｒ6-2、Ｒ
10はα−Ｒ10-1:β−Ｒ10-2、およびＲ7はα−Ｈ:β−
Ｈ、ここにＲ6-1およびＲ6-2のうち一方は−Ｈであって
他方は−Ｈ、−Ｆ、−Ｃl またはＣ1−Ｃ3アルキル、Ｒ
10-2は−ＣＨ3、Ｒ10-1およびＲ5は一緒になって−(Ｃ
Ｈ2)2−Ｃ(＝Ｒ3-3)−ＣＨ＝または−ＣＨ＝ＣＨ−Ｃ
(＝Ｒ3-3)−ＣＨ＝、ここにＲ3-3は＝Ｏ、Ｘ21およびＸ
22が同一または異なるものであって−Ｏ−または−Ｓ−
である−Ｘ21−ＣＨ2ＣＨ2−Ｘ22−、Ｘ23およびＸ24が
同一または異なるものであってＣ1−Ｃ5アルキルまたは
−φでありかつＸ21およびＸ22が前記で定義したに同じ
であるα−Ｘ21−Ｘ23:β−Ｘ22−Ｘ24、またはα−Ｈ:
β−ＯＲ3-4もしくはα−ＯＲ3-4:β−Ｈ、ここにＲ3-4
は−Ｈ、Ｘ25が−Ｈ、Ｃ1−Ｃ7アルキルまたは−φであ
る−ＣＯ−Ｘ25、−Ｃ−φ3、−ＣＨ2−φ、Ｒ3-8がＣ1
−Ｃ5アルキル、−φまたは−ＣＨ2−φである−ＣＯ−
Ｏ−Ｒ3-8、Ｘ26、Ｘ27およびＸ28が同一または異なる
ものであってＣ1−Ｃ5アルキルまたは−φである−Ｓi
Ｘ26Ｘ27Ｘ28、または−Ｓi(Ｘ1)(Ｘ2)−Ｃ(Ｘ3)(Ｘ4)
(Ｘ5)、ここにＸ1は−Ｆ、−ＣＨ3または−φ、Ｘ2は−
Ｆ、−ＣＨ3または−φ、Ｘ3は−Ｈ、−Ｃl、またはＢ
r、Ｘ4は−Ｈ、およびＸ5は−Ｃl、または−Ｂr; (Ａ−ＩＩ)Ｒ5はＲ5-3:Ｒ5-4、Ｒ6はＲ6-3:Ｒ6-4、Ｒ10
はα−Ｒ10-3:β−Ｒ10-4、およびＲ7はα−Ｈ:β−
Ｈ、ここにＲ6-3およびＲ6-4のうち一方は−Ｈ、−Ｆ、
−Ｃl、Ｃ1−Ｃ3アルキルであって他方はＲ5-3およびＲ
5-4のうち一方と一緒になってＣ5およびＣ6間に第２の
結合を形成する、Ｒ10-4は−ＣＨ3、Ｒ10-3とＲ5-3およ
びＲ5-4のうち他方とは一緒になってＲ3-3が前記で定義
したに同じである−(ＣＨ2)2−Ｃ(＝Ｒ3-3)−ＣＨ2−; (Ａ−ＩＩＩ)Ｒ10およびＲ5は一緒になって＝ＣＨ−Ｃ
Ｈ＝Ｃ(ＯＲ3-6)−ＣＨ＝、ここにＲ3-6はＲ3-4、−
Ｈ、Ｃ1−Ｃ5アルキル;Ｒ6はα−Ｒ6-5:β−Ｒ6-6、こ
こにＲ6-5およびＲ6-6のうち一方は−Ｈであって他方は
−Ｈ、−Ｆ、−ＣlまたはＣ1−Ｃ3アルキル、およびＲ7
はα−Ｈ:β−Ｈ; (Ａ−ＩＶ)Ｒ5はα−Ｒ5-7:β−Ｒ5-8、Ｒ6はα−
Ｒ6-7:β−Ｒ6-8、Ｒ7はα−Ｈ:β−Ｈ、およびＲ10は
α−Ｒ10-7:β−Ｒ10-8、ここにＲ5-7およびＲ5-8のう
ち一方は−Ｈ、Ｒ10-7とＲ5-7およびＲ5-8のうち他方と
は一緒になって−(ＣＨ2)2−Ｃ(＝Ｒ3-3)−ＣＨ2、ここ
にＲ3-3は前記で定義したに同じ、Ｒ10-8は−ＣＨ3、こ
こにＲ6-7およびＲ6-8のうち一方はＨであって他方は−
Ｈ、−Ｆ、−Ｃl またはＣ1−Ｃ3アルキル; (Ａ−Ｖ)Ｒ6はＲ6-9:Ｒ6-10、Ｒ7はＲ7-9:Ｒ7-10、Ｒ10
はα−Ｒ10-9:β−Ｒ10-10、ここにＲ6-9およびＲ6-10
のうち一方は−Ｈ、−Ｆ、−Ｃl、Ｃ1−Ｃ3アルキルで
あって他方はＲ7-9およびＲ7-10のうち一方と一緒にな
ってＣ6およびＣ7間に第２の結合を形成する、およびＲ
7-9およびＲ7-10のうち他方は−Ｈ、Ｒ10-10は−Ｃ
Ｈ3、Ｒ10-9およびＲ5は一緒になって−(ＣＨ2)2−Ｃ
(＝Ｒ3-3)−ＣＨ＝または−ＣＨ＝ＣＨ−Ｃ(＝Ｒ3-3)−
ＣＨ＝、ここにＲ3-3は前記で定義したに同じ; (Ａ−ＶＩ)Ｒ6は＝ＣＨ2またはα−Ｒ6-11:β−
Ｒ6-12、Ｒ10はα−Ｒ10-11:β−Ｒ10-12、およびＲ7は
α−Ｈ:β−Ｈ、ここにＲ6-11およびＲ6-12のうち一方
は−Ｈであって他方は−Ｈ、−Ｆ、−Ｃl またはＣ1−
Ｃ5アルキル、Ｒ10-12は−ＣＨ3、Ｒ10-11およびＲ5は
一緒になってＲ3-9が、Ｒ3-6が前記で定義したに同じで
ある−ＯＲ3-6である−ＣＨ2−ＣＨ＝Ｃ(Ｒ3-9)−ＣＨ
＝、またはＲ3-6が前記で定義したに同じである−ＣＨ
(α−ＯＲ1)−ＣＨ＝Ｃ(ＯＲ3-6)−ＣＨ＝; (Ａ−ＶＩＩ)Ｒ5はＲ5-13:Ｒ5-14、Ｒ6はＲ6-13:
Ｒ6-14、Ｒ7はα−Ｈ:β−Ｈ、Ｒ10はα−Ｒ10-13:β−
Ｒ10-14、ここにＲ6-13およびＲ6-14のうち一方は−
Ｈ、−Ｆ、−Ｃl またはＣ1−Ｃ3アルキルであって他方
はＲ5-13およびＲ5-14のうちの一方と一緒になってＣ5
およびＣ6間に第２の結合を形成する、Ｒ10-14は−ＣＨ
3、Ｒ10-13はＲ5-13およびＲ5-14のうち他方と一緒にな
って(Ｒ3-3)が前記で定義したに同じである−ＣＨ＝Ｃ
Ｈ−Ｃ(Ｒ3-3)−ＣＨ2−; (Ａ−ＶＩＩＩ)Ｒ5はＲ5-15:Ｒ5-16、Ｒ6はＲ6-15:Ｒ
6-16、Ｒ10はα−Ｒ10-15:β−ＣＨ3、およびＲ7はα−
Ｈ:β−Ｈ、ここにＲ6-15およびＲ6-16のうち一方は−
Ｈ、−Ｆ、−Ｃl またはＣ1−Ｃ3アルキルであって他方
はＲ5-15およびＲ5-16のうち一方と一緒になってＣ5お
よびＣ6間に第２の結合を形成する、Ｒ10-15とＲ5-15お
よびＲ5-16のうち他方とは一緒になってＲ3-9が前記で
定義したに同じである−ＣＨ＝ＣＨ−Ｃ(Ｒ3-9)＝ＣＨ
−; (Ａ−ＩＸ)Ｒ5はＲ5-17:Ｒ5-18、Ｒ6はＲ6-17:Ｒ6-18、
Ｒ10はα−Ｒ10-17:β−Ｒ10-18、およびＲ7はα−Ｈ:
β−Ｈ、ここにＲ6-17およびＲ6-18のうち一方は−Ｈ、
−Ｆ、−Ｃl またはＣ1−Ｃ3アルキルおよび他方はＲ
5-17およびＲ5-18のうち一方と一緒になってＣ5および
Ｃ6間に第２の結合を形成する、Ｒ10-17とＲ5-17および
Ｒ5-18のうち他方とは一緒になって−ＣＨ2−ＣＨ2−Ｃ
(Ｒ3-9)＝ＣＨ−、ここにＲ3-9は前記で定義したに同
じ、およびＲ10-18は−ＣＨ3; (Ａ−Ｘ)Ｒ5はα−Ｒ5-19:β−Ｒ5-20、Ｒ7はα−Ｈ:β
−Ｈ、およびＲ10はα−Ｒ10-19:β−ＣＨ3、ここにＲ
5-20およびＲ10-19は一緒になって−ＣＨ2−ＣＨ2−Ｃ
ＨＺ−ＣＨ2−、ここにＺおよびＲ5-19は一緒になって
炭素−炭素単結合である、Ｒ6はＲ6-20がＣ1−Ｃ5アル
キルであるα−Ｈ:β−ＯＲ6-20; (Ｃ−Ｉ)Ｒ11はＲ11-1:Ｒ11-2、ここにＲ11-1およびＲ
11-2のうち一方はＲ9と一緒になってＣ9およびＣ11間に
第２の結合を形成する、およびＲ11-1およびＲ1 1-2のう
ち他方は−Ｈ; (Ｃ−ＩＩ)Ｒ11はα−Ｈ:β−Ｏ−、ここにβ−Ｏ−は
Ｒ9と一緒になってＣ9およびＣ11間にβ−立体配置であ
るエポキシドを形成する; (Ｃ−ＩＩＩ)α−Ｒ9は−Ｈ、−Ｂr、−Ｃl または−
Ｆ、およびＲ11は＝Ｏまたはα−Ｒ11-5:β−Ｒ11-6、
ここにＲ11-5およびＲ11-6のうち一方は−ＨであってＲ
11-5およびＲ11-6のうち他方は−ＨまたはＲ3-4が前記
で定義したに同じである−ＯＲ3-4; (Ｃ−ＩＶ)α−Ｒ9はＲ9-1が−Ｈである−ＯＲ9-1、Ｘ
26、Ｘ27およびＸ28が前記で定義したに同じである−Ｓ
iＸ26Ｘ27Ｘ28、−ＣＯ−φ、Ｒ9-2が−Ｈである−ＣＯ
−Ｒ9-2、Ｃ1−Ｃ5アルキル、Ｒ9-3がＣ1−Ｃ5アルキル
である−ＯＲ9-3または−ＣＨ2−φ、およびＲ11はα−
Ｈ:β−Ｈ]であるのが好ましい。
【００２１】また、本発明は、 (１)Ｘ1、Ｘ2、Ｘ3、Ｘ4、Ｘ5およびＲ16がα−ハロシ
リルエーテル(ＩＩＡ)について前記で定義したに同じで
ある式(ＩＩ)；
【化１９】 のα−ハロシリルエーテルまたはそのＣ17エピマーをタ
イプＡ還元剤の有効量と接触させ、次いで (２)工程(１)の混合物を酸化剤と接触させ、次いで (３)工程(２)の混合物をプロチオ脱シリル化試薬および
窒素−酸素交換試薬と接触させることを特徴とするＲ16
が前記１７−ヒドロキシプロゲステロン(ＶＩ)について
定義したに同じである式(ＶＩＩ)；
【化２０】 のコルチコイドまたはそのＣ17エピマーの製法を提供す
るする。
【００２２】コルチコイド(ＶＩＩ)はＲ5、Ｒ6、Ｒ7、
Ｒ8、Ｒ9、Ｒ10、Ｒ11およびＲ16が１７−ヒドロキシプ
ロゲステロン(ＶＩＡ)で定義したに同じであるコルチコ
イド(ＶＩＩＡ)；
【化２１】 であるのが好ましい。
【００２３】以下に、本発明を詳しく説明する。α−ハ
ロシリルエーテル(ＩＩ)は対応する１７−シアノ−１７
−ヒドロキシステロイド(Ｉ)を適当なα−ハロシリルエ
ーテルアダクツ(ＩＶ)と反応させることにより該ヒドロ
キシステロイド(Ｉ)から調製される。α−ハロシリルエ
ーテル(ＩＩ)はα−ハロシリルエーテル(ＩＩＡ)である
のが好ましい。１７−シアノ−１７−ヒドロキシステロ
イド(Ｉ)は当業者に公知であるか、あるいは当業者に公
知の方法により公知の１７−ケトアンドロスタン(Ｏ)か
ら容易に調製される。例えば、β−シアノヒドリンにつ
いては米国特許第４５００４６１号、α−シアノヒドリ
ンについてはテトラヘドロン・レターズ(Ｔetrahedron
Ｌetters)２４、４５５９(１９８３)参照。１７−シア
ノ−１７−ヒドロキシステロイド(Ｉ)およびα−置換シ
リルエーテル(ＩＩ)については、Ｃ17におけるシアノ基
はα−もしくはβ−立体配置のいずれかであり得る;Ｃ
17におけるシアノ基は１７β−シアノ−１７α−ヒドロ
キシステロイド(Ｉ)および１７β−シアノ−１７α−シ
リルエーテル(ＩＩ)を与えるβ−立体配置であるのが好
ましい。従って、本特許出願において「１７−シアノ−
１７−ヒドロキシ」なる語を用いる場合、特定のステロ
イド化合物に言及するときを除き、それは双方のＣ17エ
ピマーを意味しかつそれらを包含する。１７α−シアノ
−１７β−ヒドロキシステロイド(ＩＩ)および１７β−
シアノ−１７α−ヒドロキシステロイド(ＩＩ)はともに
本発明のすべての態様において使用でき、当業者に公知
の方法によって調製される。例えば、調製例７および９
はテトラヘドロン・レターズ(Ｔetrahedron Ｌetters)
２４、４５５９(１９８３)に記載されている方法の応用
である。
【００２４】１７−シアノ−１７−ヒドロキシステロイ
ド(Ｉ)をまず乾燥した有機溶媒でスラリー化する。適当
な有機溶媒は塩化メチレン、ＴＨＦ、トルエン、ジクロ
ロエタン、ＤＭＦ、ジメトキシエタン、アセトニトリル
およびそれらの混合物を包含する。有機溶媒は塩化メチ
レンまたはＤＭＦであるのが好ましい。好ましくは次い
で反応混合物を約−１０〜０℃まで冷却する。次いで１
７−シアノ−１７−ヒドロキシステロイド(Ｉ)をα−ハ
ロシリルエーテルアダクツ(ＩＶ)と接触させる。α−ハ
ロシリルエーテルアダクツ(ＩＶ)は当業者に公知である
かまたは当業者に公知の方法により公知化合物から容易
に調製できる。例えば、α−ハロシリルハライド(ＩＶ)
は対応するアルキルシリルハライドのハロゲン化によっ
て容易に調製できる。かくして、クロロメチルジメチル
クロロシラン(ＩＶ)はトリメチルクロロシランの塩素化
によって調製される。同様に、ジクロロメチルジメチル
クロロシランはトリメチルクロロシランの二塩素化、お
よびクロロメチルトリクロロシランはメチルトリクロロ
シランの塩素化により調製される。テトラヘドロン(Ｔe
trahedron)２６、２７９(１９７０)およびジャーナル・
オブ・アメリカン・ケミカル・ソサイエティ(Ｊ．Ａm．
Ｃhem．Ｓoc．)７３、８２４(１９５１)参照。該接触
は、アルキルリチウム、カルシウムおよびナトリウムハ
イドライド、メシチルリチウム、tert−ブチルリチウ
ム、sec−ブチルリチウム、n−ブチルリチウム、リチウ
ム−t−ブトキシド、カリウムt−ブトキシド、ナトリウ
ム第三級アミレート、ジソディオシアナミド、ジリチオ
Ｎ,Ｎ'−ジフェニルヒドラジン、および金属がリチウ
ム、ナトリウム、カリウムまたはマグネシウムであり、
Ｘ7がＣ1−Ｃ7アルキル、トリメチルシリルまたはシク
ロヘキシルであり、Ｘ8がＸ7または１−(１−フェニル
ペンチル)である金属−Ｎ(Ｘ7)(Ｘ8)、ならびにピペリ
ジン、２,２,６,６−テトラメチルピペリジン、２,６−
ジ−t−ブチルピペリジン、２,６−ジメチルピペリジ
ン、エチレンジアミン、トリメチルエチレンジアミン、
モルホリン、イミダゾール、２−アミノピリジンおよび
アミン類の金属塩よりなる群から選択される酸スカベン
ジャーの存在におけるのが好ましい。酸スカベンジャー
は溶液中で遊離プロトンを捕集もしくは捕捉し、それに
より望ましくない副作用を防止する化合物である。アミ
ンの酸スカベンジャーは、Ｘ12、Ｘ13およびＸ14が同一
または異なるものであって−Ｈ、−φ、−ＣＨ2−φ、
−ＣＨ2ＣＨ2−φ、メチルフェニル、所望により１個も
しくはそれ以上の酸素もしくは窒素原子で置換されてい
てよいＣ1−Ｃ9アルキルである式ＮＸ12Ｘ13Ｘ14のもの
であり、該アルキル基は結合窒素原子および１個または
それ以上の酸素もしくは窒素原子で環化して所望により
１ないし３個のＣ1−Ｃ4アルキルで置換されていてよい
ピリジン、ポリアリルアミン、ポリエチレンイミン、ベ
ンジル化ポリエチレンイミン、ポリビニルピリジン、ビ
アザビシクロ[２.２.２.]オクタン、イミダゾール、Ｎ
−メチルモルホリン、Ｎ−メチルピペリジン、Ｎ−メチ
ルイミダゾール、２−メチルイミダゾール、１,８−ジ
アザビシクロ[５.４.０]ウンデク−７−エンおよび１,
５−ジアザビシクロ[４.３.０.]ノン−５−エンよりな
る群から選択される１ないし３個の環を形成する。ただ
し、Ｘ12、Ｘ13およびＸ14のうち２個以下は−Ｈであり
得る。好ましい酸スカベンジャーはトリエチルアミン、
トリブチルアミン、ジイソプロピルエチルアミン、トリ
メチルアミン、ピリジン、イミダゾール、Ｎ−メチルモ
ルホリン、Ｎ−メチルピペリジン、Ｎ−メチルイミダゾ
ール、２−メチルイミダゾールであり、最も好ましいも
のはＴＥＡおよびイミダゾールである。酸スカベンジャ
ーは約１ないし約５当量の量で加えるべきであり;ＴＥ
Ａを用いる場合は好ましくは約１.３当量の量とする。
該接触はシリル化触媒の存在において行うのが好まし
い。適当なシリル化触媒はＸ16およびＸ17が同一または
異なるものであってＣ1−Ｃ5アルキルであり、該アルキ
ル基が所望により結合窒素原子および１個もしくはそれ
以上の窒素もしくは酸素原子と一緒になって複素環を形
成できる−ＮＸ16Ｘ17で４位が置換されたピリジン、ピ
リジン−Ｎ−オキシド、ベンズイミダゾール、置換基が
Ｃ1−Ｃ5アルキルまたは−φである置換イミダゾールを
包含し、好ましいものは４−ジメチルアミノピリジンま
たはイミダゾールである。シリル化触媒は約０.５ない
し１０モル％の量;好ましくは約２モル％の量で加える
べきである。α−ハロシリルエーテルアダクツ(ＩＶ)に
関しては、少なくとも１当量、好ましくは約１.１ない
し約１.５当量、より好ましくは約１.２当量を用いるべ
きである。反応はＴＬＣ、ＨＰＬＣ等によりモニター
し、通常、(触媒を用いる場合)温度に応じて２時間以内
に完了する。例えば、酸スカベンジャーとしてＴＥＡお
よびシリル化触媒として４−ジメチルアミノピリジンを
用いるクロロメチルジメチルクロロシラン(ＩＶ)につい
ては、反応は−５°において１時間以内に完了する。α
−ハロシリルエーテル(ＩＩ)の単離が容易なクエンチ剤
に反応混合物を加えることにより反応物をクエンチする
ことができる。ある場合には、酸スカベンジャー複合体
を単に濾過により除去することができる。しばしば、単
離することなくα−ハロシリルエーテル(ＩＩ)の反応を
直接に続行することができ、この場合は反応混合物のク
エンチングは不要である。実施例７４参照。クエンチン
グ剤の例は、例えば、リン酸緩衝液、塩化アンモニウム
緩衝液および希酢酸を包含する。酸もしくは塩基感応基
またはシリルエーテル基自身を加水分解するのを避ける
ためにクエンチ混合物のpＨをコントロールする。一般
に、リン酸緩衝液(pＨ４.５)、リン酸二水素カリウムも
しくはナトリウム溶液が好ましい。常法により抽出によ
ってα−ハロシリルエーテル(ＩＩ)を得る。
【００２５】Ｘ1およびＸ2のいずれかがまたは双方がエ
ーテル、各々−Ｏ−Ｘ1-1および−ＯＸ2-1、または−Ｆ
である状況においては、出発α−ハロシリルエーテルア
ダクツ(ＩＶ)は、好ましくは、選択的に置換されて所望
の生成物が得られる−Ｃlまたは−ＢrとしてのＸ1およ
び／またはＸ2を有する。参考例３９−４４参照。α−
ハロシリルエーテルアダクツ(ＩＶ)をまず１７−シアノ
−１７−ヒドロキシステロイド(Ｉ)、次いでアルコール
と反応させる。いずれの順序も可能で、同等と考えられ
るが、これは好ましい置換の順序である。
【００２６】−ＦであるＸ1またはＸ2については、フッ
化カリウム、ナトリウムもしくはテトラブチルアンモニ
ウムを包含する適当なフッ化物源でα−ハロ置換アダク
ツ(ＩＶ)を処理しなければならない。これらのα−ハロ
シリルエーテル(ＩＶ)は本発明のすべての態様で使用で
きるが、それらは、タイプＡ還元剤続いて酸化剤を用い
るコルチコイド(ＶＩＩ)の直接調製に特に適している。
【００２７】α−ハロシリルエーテル(ＩＩ)は、以下に
記載する如く、プロゲステロン(Ｖ)、ヒドロキシプロゲ
ステロン(ＶＩ)、コルチコイド(ＶＩＩ)およびコルチコ
イド(ＶＩＩ)の製造の中間体である２１−ハロコルチコ
イド(ＩＩＩ)の製造に有用である。本明細書にて記載す
る各α−ハロシリルエーテル(ＩＩ)は以下に記載し例示
する如く、対応するプロゲステロン(Ｖ)、ヒドロキシプ
ロゲステロン(ＶＩ)、コルチコイド(ＶＩＩ)および２１
−ハロコルチコイド(ＩＩＩ)に変換できる。
【００２８】α−ハロシリルエーテル(ＩＩ)はα−ハロ
シリルエーテル(ＩＩＡ)であるのが好ましい。Ｃ17にお
けるシアノ基はβ立体配置であるのが好ましい。α−ハ
ロシリルエーテル(ＩＩ)は△4−３−ケトステロイドま
たは△1,4−３−ケトステロイドであるいはその保護形
(Ａ−ＶＩ、Ａ−ＶＩＩＩおよびＡ−ＩＸ)であるのが好
ましい。Ｃ環は(１)△9(11)官能性を包含し、(２)Ｒ11
が＝ＯまたはＲ11-5およびＲ11-6のうち一方が−Ｈであ
ってＲ11-5およびＲ11-6のうち他方が−Ｈまたは−ＯＨ
であるα−Ｒ11-5:β−Ｒ11-6である場合、−Ｈまたは
−Ｆであるα−Ｒ9を有し、(３)Ｒ11が、Ｒ11-5および
Ｒ11-6のうち一方が−ＨであってＲ11-5およびＲ11-6の
うち他方が−Ｈ、−ＯＨであるα−Ｒ11-5:β−
Ｒ11-6、−ＳiＸ26Ｘ27Ｘ28または−Ｓi(Ｘ1)(Ｘ2)−Ｃ
(Ｘ3)(Ｘ4)(Ｘ5)である場合、−Ｈ、−Ｆ、−Ｃl また
は−Ｂrであるα−Ｒ9を有するのが好ましい。Ｒ16-1お
よびＲ16-2のうち一方が−Ｈであって他方が−Ｈまたは
−ＣＨ3であるのが好ましい。Ｘ1が−ＣＨ3または−Ｏ
Ｘ1-1であってＸ2が−ＣＨ3または−ＯＸ2-1であり、Ｘ
3が−Ｈ、−Ｃl、−Ｂrであり、およびＸ5が−Ｃl また
は−Ｂrであるのが好ましい。Ｘ1およびＸ2が−ＣＨ3で
あり、Ｘ3が−ＨであってＸ5が−Ｃl であるのがより好
ましい。好ましいα−ハロシリルエーテル(ＩＩ)は参考
例１〜３、４〜１０、１２、１３〜１５、１６、１７〜
３０、３１Ａ、３２〜３９、４５、４６〜４８、４９、
５０〜５２および５４の化合物である。より好ましいの
は参考例１、３、４、２２、２７、３４および３６のα
−ハロシリルエーテル(ＩＩ)である。
【００２９】α−ハロシリルエーテル(ＩＩ)はヨウ化
物、臭化物または塩化物を用いる置換反応によって他の
α−ハロシリルエーテル(ＩＩ)から調製できる。ケイ素
に対してα位のハロゲン基(Ｘ3またはＸ5)は置換反応に
よって異なるハロゲン化物と容易に交換される。例え
ば、Ｘ1およびＸ2が−ＣＨ3であり、Ｘ3およびＸ4が−
ＨであってＸ5が−Ｂrである場合のα−ハロシリルエー
テル(ＩＩ)に関しては、α−ハロシリルエーテル(ＩＩ)
を塩化物もしくはヨウ化物イオンと接触させることによ
ってＸ5を−Ｃl または−Ｉに変化させることができ
る。これはＸ5が−Ｉであるα−ハロシリルエーテル(Ｉ
Ｉ)を調製する好ましい方法である。参考例４７および
４９参照。また、これは本発明の操作においてはα−ハ
ロシリルエーテル(ＩＩ)が必要以上に長時間望まないハ
ライドイオンと接触させないことが重要であることを意
味する。例えば、参考例２、１０または４６の実行にお
いて反応混合物をシリル化を完成するのに必要なよりも
長い間接触状態にしておくと、形成されるＴＥＡ塩酸塩
からの反応における塩化物イオンによる−Ｂrの交換に
よってかなりの量のクロロメチルジメチルシリルエーテ
ル(ＩＩ)が形成される。
【００３０】α−ハロシリルエーテル(ＩＩ)を少なくと
も１当量の非求核性塩基、続いてプロチオ脱シリル化試
薬および窒素−酸素交換試薬と接触させる(クエンチン
グする)ことによってα−ハロシリルエーテル(ＩＩ)は
２１−ハロコルチコイド(ＩＩＩ)に変換される。非求核
性塩基はＸ4を脱プロトン化するのに十分強い塩基であ
る。非求核性塩基の例はメシチルリチウム、tert−ブチ
ルリチウム、sec−ブチルリチウム、n−ブチルリチウ
ム、リチウム−t−ブトキサイド、カリウムt−ブトキサ
イド、ナトリウム第三級アミレート、ジソジオシアナミ
ド、ジリチオＮ,Ｎ'−ジフェニルヒドラジン、および金
属がリチウム、ナトリウム、カリウムまたはマグネシウ
ムであり、Ｘ7がＣ1−Ｃ7アルキル、トリメチルシリル
およびシクロヘキシルであり、Ｘ8がＸ7または１−(１
−フェニルペンチル)である金属−Ｎ(Ｘ7)(Ｘ8)、なら
びにピペリジン、２,２,６,６−テトラメチルピペリジ
ン、２,６−ジ−t−ブチルピペリジン、２,６−ジメチ
ルピペリジン、エチレンジアミン、トリメチルエチレン
ジアミン、モルホリン、イミダゾールおよび２−アミノ
ピリジンの金属塩を包含する。好ましい非求核性塩基は
メシチルリチウム、tert−ブチルリチウム、sec−ブチ
ルリチウム、n−ブチルリチウム、ジソジオシアナミ
ド、ジリチオＮ,Ｎ'−ジフェニルヒドラジン、および金
属がリチウム、ナトリウム、カリウムまたはマグネシウ
ムであり、Ｘ7がＣ1−Ｃ7アルキル、トリメチルシリル
またはシクロヘキシルであり、Ｘ8がＸ7または１−(１
−フェニルペンチル)である金属−Ｎ−(Ｘ7)(Ｘ8)、な
らびにピペリジン、２,２,６,６−テトラメチルピペリ
ジン、２,６−ジ−t−ブチルピペリジン、２,６−ジメ
チルピペリジン、エチレンジアミン、トリメチルエチレ
ンジアミン、モルホリン、イミダゾールおよび２−アミ
ノピリジンの金属塩であり、より好ましいのはＬＤＡで
ある。Ｘ3およびＸ5が−Ｃl または−Ｂrである場合、
非求核性塩基はＸ7およびＸ8がトリメチルシリルである
塩基であるのが好ましい。約１〜約４当量の非求核性塩
基を用いる。少なくとも１当量が必要であり、(分子中
に反応性官能基の不存在において)好ましくは約１.５当
量を用いるべきである。α−ハロシリルエーテル(ＩＩ)
がＲ11におけるヒドロキシル基および／または非保護Ａ
環(３−ケトン)を有する場合、当業者に公知の如く、各
反応性官能基についてさらなる当量が必要である。例え
ば、１１β−ヒドロキシ−△4−３−ケトα−ハロシリ
ルエーテル(ＩＩ)(実施例１０)に関しては、少なくとも
３当量、すなわち１１β−ヒドロキシル官能基について
１当量、Ａ環について１当量および反応について１当量
必要である。ＴＬＣまたはＨＰＬＣによってモニターし
て反応が完了すると、プロチオ脱シリル化試薬および窒
素−酸素交換試薬でクエンチする。プロチオ脱シリル化
試薬は、 １)水またはアルコールおよび酸、ここに核アルコール
はＲ50がＣ1−Ｃ7アルキル、−φ、−ＣＨ2−φ、−Ｃ
Ｈ2ＣＨ2−ＯＣＨ3よりなる群から選択される式Ｒ50−
ＯＨ、Ｔ51がＣ2−Ｃ7アルキルであるＨＯ−Ｒ51−Ｏ
Ｈ、プロピレングリコール、エチレングリコール、グリ
セロールであり;該酸はＨＦ、ＨＣl、ＨＢr、ＨＩ、Ｈ3
ＰＯ4、Ｈ2ＳＯ4、過塩素酸、ホウフッ化水素酸、ＮaＨ
ＳＯ4、ＮaＨ2ＰＯ4、ポリマー状スルホン酸系カチオン
交換樹脂、nが０ないし１２であるＨＯＯＣ−(ＣＨ2)n
−ＣＯＯＨ、酒石酸、クエン酸、Ｘ19が−Ｆ、−Ｃl、
−Ｂrまたは−ＩであるＢ(Ｘ19)3、Ａl(Ｘ19)4、Ｓn(Ｘ
19)4、Ｓn(Ｘ19)2およびＴi(Ｘ19)4、Ｒ52が−Ｈ、Ｃ1
−Ｃ12アルキル、−φ、メチルフェニル、−ＣＦ3、−
ＯＣl3であるＲ52−ＣＯＯＨおよびＲ52−ＳＯ3−Ｈ、
Ｘ12、Ｘ13およびＸ14が同一または異なるものであって
−Ｈ、−φ、−ＣＨ2−φ、−ＣＨ2ＣＨ2−φ、メチル
フェニル、所望により１個またはそれ以上の酸素もしく
は窒素原子で置換されていてよいＣ1−Ｃ9アルキルであ
り、該アルキル基が結合窒素原子および１個もしくはそ
れ以上の酸素もしくは窒素原子で環化して１ないし３個
の環を形成でき、ただしＸ12、Ｘ13およびＸ14のうち少
なくとも１個は−Ｈである式ＮＸ12Ｘ13Ｘ14のアミンの
塩酸塩および臭化水素酸塩よりなる群から選択される;
および ２) フッ化物イオン、ここに該フッ化物イオンはＢ
Ｆ3、ＣsＦ、ＫＦ、ＮaＦ、ＬiＦ、ＬiＢＦ4およびn−
(ブチル)4ＮＦよりなる群から選択される;よりなる群か
ら選択される。窒素−酸素交換試薬は、 １)水および前記で定義したに同じ酸;および ２)Ｒ53およびＲ54が同一または異なるものであってＣ1
−Ｃ7アルキルであり、該アルキル基が結合カルボニル
基と一緒になって５〜７員の飽和環を形成できる式Ｒ53
−ＣＯ−Ｒ54のケトン、Ｒ55がＣ1−Ｃ5アルキルまたは
−φである式Ｒ55−ＣＨＯのアルデヒド、またはピルビ
ン酸;よりなる群から選択される。最も簡単で、容易で
安価でかつ好ましい操作は双方のカテゴリーに属する丁
度１つの試薬を用いることである。該試薬は水および酸
であるのが好ましい。少なくとも１当量の水を用いるの
が好ましく、ほとんどいずれの酸も用いることができ
る。該酸はＮＦ、ＨＣl、ＨＢr、ＨＩ、Ｈ3ＰＯ4、Ｈ2
ＳＯ4、過塩素酸、ホウフッ化水素酸、ギ酸、酢酸、プ
ロピオン酸およびシュウ酸よりなる群から選択されるの
が好ましい。該酸はＨＦ、ＨＣl、ＨＢr、Ｈ2ＳＯ4、メ
タンスルホン酸および酢酸であるのが好ましい。Ｘ5が
−Ｂrである場合、該酸はＨＢrであるのが好ましい。３
−ケトステロイドの場合には、さらなる非求核性塩基以
外にＣl−Ｓi−(ＣＨ3)3、(Ｆ3Ｃ−ＣＯ)2−Ｏ−、
Ｘ9、Ｘ10およびＸ11がＣ1−Ｃ5アルキル、−φ、−Ｃ
l、Ｘ15がＣ1−Ｃ5アルキルまたは−φである−ＯＸ15
であってＸ20が−Ｃl または−ＢrであるＸ20−Ｓi−Ｘ
9Ｘ1 0Ｘ11、Ｘ18が−φまたはt−ブチルである(Ｘ18−
ＣＯ)2−Ｏ−、Ｘ18−ＣＯ−Ｃl よりなる群から選択さ
れる化合物の０.５〜１.０当量を用いる第１の工程を行
うのが好ましい。好ましいのはクロロトリメチルシラン
である。該クロロトリメチルシランは非求核性塩基との
反応間のいずれの時点で加えることもできるが、好まし
くは非求核性塩基を加える前に加える。非求核性塩基を
α−ハロシリルエーテル(ＩＩ)に添加できるか、あるい
はα−ハロシリルエーテル(ＩＩ)を非求核性塩基に加え
ることができる。アルコールの存在において第２の工程
を行うのが好ましい。アルコールは必要ではないが、し
ばしば加水分解速度を増大させる。アルコールの例はＲ
50がＣ1−Ｃ7アルキル、−φ、−ＣＨ2−φ、−ＣＨ2Ｃ
Ｈ2−ＯＣＨ3よりなる群から選択されるＲ50−ＯＨ、Ｒ
51がＣ2−Ｃ7アルキルであるＨＯ−Ｒ51−ＯＨ、プロピ
レングリコール、エチレングリコールおよびグリセロー
ルを包含する。アルコールがエチレングリコール、メタ
ノールまたはイソプロパノールであるのが好ましい。α
−ハロシリルエーテル(ＩＩ)が△1'4−３−ケトＡ環を
有する場合、反応系列は(１)α−ハロシリルエーテル
(ＩＩ)を少なくとも１当量のＬiＨＭＤＳと接触させ、
(２)反応混合物を少なくとも２当量の非求核性塩基と接
触させ、次いで(３)工程(２)の反応混合物を少なくとも
１当量の水および酸と接触させるものであるのが好まし
い。反応系列は(１)α−ハロシリルエーテル(ＩＩ)を少
なくとも１当量のＬiＨＭＤＳと接触させ、(２)Ｃ3−エ
ノラートをエーテルとして捕え、(３)反応混合物を少な
くとも２当量の非求核性塩基と接触させ、次いで(４)工
程(３)の反応混合物を少なくとも１当量の水および酸と
接触させるのがより好ましい。第１の工程の接触は＜８
０°、好ましくは約２５〜約−８０°で行うべきであ
る。塩基がＬＤＡである場合、α−ハロシリルエーテル
(ＩＩ)に応じ、該接触は一般に＜−１５°におけるもの
であるべきである。該反応用の適当な溶媒はＴＨＦ、ジ
メトキシエタン、トルエン、メチルt−ブチルエーテ
ル、シクロヘキサンおよびそれらの混合物を包含する。
ＬＤＡがヘキサン中にある状態以外では溶媒は好ましく
はＴＨＦであり、好ましい溶媒はＴＨＦ／ヘキサン混合
物である。好ましい２１−ハロコルチコイド(ＩＩＩ)は
実施例１、２、５、７、１０、１１、１３、１５、１
８、２６〜２８、２９、３０および３２の化合物であ
る。より好ましいのは実施例１、５、７、２６〜２８お
よび３０の２１−ハロコルチコイド(ＩＩＩ)である。
【００３１】２１−ハロコルチコイド(ＩＩＩ)は当業者
によく知られており、当業者に公知の方法によって医薬
上有用なコルチコイドに容易に変換され、かつそれ自体
医薬上有用である。米国特許第４６１９９２１号参照。
例えば、２１−クロロ−１７α−ヒドロキシプレグナ−
４,９(１１)−ジエン−３,２０−ジオンが公知である。
米国特許第４３５７２７９号(実施例５)および米国特許
第４６４２７０２号(実施例５)参照。２１−ブロモ−１
７α−ヒドロキシプレグナ−４,９(１１)−ジエン−３,
２０−ジオンが公知である。米国特許第４０４１０５５
号(実施例５９)参照。かくして、アシル化物での置換は
２１−アシルコルチコイドを与え、例えば、アセテート
での置換はヒドロコルチコイド２１−アセテートの調製
に有用な２１−アセチル−１７α−ヒドロキシプレグナ
−４,９(１１)−ジエン−３,２０−ジオンを与える。２
１−置換基の、例えば亜鉛および酢酸での還元は１７−
ヒドロキシプロゲステロンを与える。Ｒ61が−ＣＨ3で
ある場合、１７−ヒドロキシプロゲステロンはメドロキ
シプロゲステロンアセテートの調製に有用である。
【００３２】α−ハロシリルエーテル(ＩＩ)は、(１)そ
れを有効量のタイプＡ還元剤と接触させ、(２)工程(１)
の混合物をプロチオ脱シリル化試薬および窒素−酸素交
換試薬と接触させることによって対応する１７−ヒドロ
キシプロゲステロン(ＶＩ)に変換することもできる。反
応系列は、(１)α−ハロシリルエーテル(ＩＩ)を２当量
またはそれ以上のタイプＡ還元剤と接触させ、(２)工程
(１)の混合物を非プロトン性クエンチング剤と接触さ
せ、次いで(３)プロチオ脱シリル化試薬および窒素−酸
素交換試薬と接触させるのがより好ましい。タイプＡ還
元剤は、有効量でα−ハロシリルエーテル(ＩＩ)と反応
させ、続いて非プロトン性クエンチング剤、プロチオ脱
シリル化試薬および窒素−酸素試薬と反応させた場合１
７−ヒドロキシプロゲステロン(ＶＩ)を生成する試薬で
ある。タイプＡ還元剤の例は、以下のアントラセン、ナ
フタセン、ベンズアントラセン、２０−メチルコラント
レン、ニトロベンゼン、メタジニトロベンゼン、１,３,
５−トリニトロベンゼン、２,３,７−トリニトロフルオ
レノン、ベンゾフェノン、ナフタレンとリチウムおよび
ナトリウムとの複合体;以下のビフェニル、ジ−tert−
ブチルビフェニル、ジメチルアミノナフタレン、トリメ
チルボラン、ジ−tert−ブチルナフタレンとリチウムと
の複合体;アンモニア、ヘキサメチルホスホリックトリ
アミド、１８−クラウン−６またはトリス(３,６−ジオ
キサヘプチル)アミンで溶解したリチウム、ナトリウ
ム、カリウムまたはカルシウム;マグネシウム、リチウ
ム;またはＸ5が−Ｉである場合のn−ブチルリチウムを
包含する。タイプＡ還元剤はリチウムもしくはナトリウ
ムナフタレニド、リチウムおよびナトリウムアントラセ
ン、リチウムビフェニル、リチウムジ−tert−ブチルビ
フェニル、リチウムジメチルアミノナフタレン、リチウ
ムトリメシチルボラン、リチウムジ−tert−ブチルナフ
タレン、アンモニア、ヘキサメチルホスホリックトリア
ミド、１８−クラウン−６またはトリス(３,６−ジオキ
サヘプチル)アミンで溶解したリチウム、ナトリウムま
たはカルシウム;マグネシウム;Ｘ5が−Ｉである場合のn
−ブチルリチウムであるのが好ましい。タイプＡ還元剤
はリチウムビフェニル、ナトリウムもしくはリチウムナ
フタレニドまたはリチウム４,４'−ジ−tert−ブチルビ
フェニルであるのがより好ましい。約２.２〜約５当
量、より好ましくは約２.５〜約３当量のタイプＡ還元
剤を用いるのが好ましい。当量は還元剤によって供給さ
れる電子の当量数をいう。次いで、いずれの残存するタ
イプＡ還元剤も、Ｘ37およびＸ38が同一または異なるも
のであってＣ1−Ｃ3アルキルまたは−φであるφ−ＣＨ
＝ＣＸ37Ｘ38;Ｘ31、Ｘ32、Ｘ33、Ｘ34、Ｘ35およびＸ
36が同一または異なるものであって−Ｈ、−Ｆ、−Ｃ
l、−Ｂr、−Ｉ、Ｃ1−Ｃ7アルキル、ハロゲン原子が−
Ｆ、−Ｃl、−Ｂrおよび−ＩであるＣ1−Ｃ4ハロアルキ
ルであるＸ31Ｘ32Ｘ33Ｃ−ＣＸ34Ｘ35Ｘ36;Ｘ31Ｘ32Ｘ
33Ｃ−ＣＨ＝ＣＨ−ＣＸ34Ｘ35Ｘ36;Ｘ31Ｘ32Ｃ＝ＣＸ
34−ＣＸ35＝ＣＸ35Ｘ36およびベンゾエートの如き非プ
ロトン性クエンチング剤で破壊する。好ましいものはジ
クロロエタン、ジブロモエタン、およびベンゾエートで
あり、より好ましいものは１,２−ジクロロエタンであ
る。非プロトン性クエンチング剤の目的はプロトンがさ
らなる工程中に加えられる前に過剰のタイプＡ還元剤を
反応混合物から除去することにある。還元剤の除去に先
立ってプロトンが加えられると、ほとんどの還元剤(タ
イプＢ還元剤含む)はかなりの量の対応するプロゲステ
ロン(Ｖ)を副生成物として生じさせる。理想的には、１
７−ヒドロキシプロゲステロン(ＶＩ)のみを生成させる
には、(マグネシウムの如き)タイプＡ−非タイプＢ還元
剤を用いることができるが、またはタイプＡ還元剤の量
を出発α−ハロシリルエーテル(ＩＩ)を丁度消費するの
に十分なだけに限定することができる。実際には、過剰
量のタイプＡ還元剤を用い、次いで過剰のタイプＡ還元
剤を非プロトン性クエンチング剤で破壊するのがしばし
ば容易かつ好ましい。適当な溶媒はＴＨＦ、ジメトキシ
エタン単独でまたはヘキサン、ヘプタン、オクタン、ト
ルエン、メチル−tert−ブチルエーテルおよびそれらの
混合物の如き非反応性溶媒と混合したものを包含する。
好ましいのはＴＨＦである。個々の還元剤および個々の
α−置換シリルエーテル(ＩＩ)に応じて、接触は、約−
８０〜約２０°、好ましくは約−２０〜約０℃、より好
ましくは約−１０°で行う。個々の状況について当業者
に公知の如く、還元剤およびシリルエーテル(ＩＩ)を低
温で接触させ、ＴＬＣで測定して反応が起こるまで混合
物を加温する。そのようにして、最小量の熱を用いる所
望の反応が得られる。当業者に公知の如く、個々のシリ
ルエーテル(ＩＩ)、溶媒、温度等に応じて反応は１分以
内または２０時間にわたって完了する(接触時間)。通
常、反応は短時間、例えば約１〜５分のうちに完了す
る。還元剤がなくなるまで非プロトン性クエンチング剤
を加える。次いで、反応混合物をクエンチし、２１−ハ
ロコルチコイド(ＩＩＩ)について前記したのと同一の剤
を用いて同様の方法で加水分解する。
【００３３】α−ハロシリルエーテル(ＩＩ)は、Ｘ3お
よびＸ5がともに−Ｈでない場合、同様の方法によって
２１−ハロコルチコイド(ＩＩＩ)に変換することもでき
る。参考例５３参照。
【００３４】α−ハロシリルエーテル(ＩＩ)は、１当量
またはそれ以上のプロトンの存在において有効量のタイ
プＢ還元剤と接触させ、続いてプロチオ脱シリル化試薬
および窒素−酸素交換試薬と反応させることによって対
応するプロゲステロン(Ｖ)に変換することができる。有
効量のタイプＢ還元剤は少なくとも４当量要し、好まし
くは約４.５〜約６当量を用いる。タイプＢ還元剤の例
は以下のアントラセン、ナフタセン、ベンズアントラセ
ン、２０−メチルコラントレン、ニトロベンゼン、メタ
−ジニトロベンゼン、１,３,５−トリニトロベンゼン、
２,３,７−トリニトロフルオレノン、ベンゾフェノン、
ナフタレンのリチウムおよびナトリウム複合体;以下の
ビフェニル、ジ−tert−ブチルビフェニル、ジメチルア
ミノナフタレン、トリメシチルボラン、ジ−tertブチル
ナフタレンのリチウム複合体;アンモニア、ヘキサメチ
ルホスホリックトリアミド、１８−クラウン−６または
トリス(３,６−ジオキサヘプチル)アミンで溶解したリ
チウム、ナトリウム、カリウムまたはカルシウムを包含
する。好ましいのはリチウムもしくはナトリウムナフタ
レニド、リチウムおよびナトリウムアントラセン、リチ
ウムビフェニル、リチウムジ−tert−ブチルビフェニ
ル、リチウムジメチルアミノナフタレン、リチウムトリ
メシチルボラン、リチウムジ−tert−ブチルナフタレ
ン、アンモニア、ヘキサメチルホスホリックトリアミ
ド、１８−クラウン−６またはトリス(３,６−ジオキサ
ヘプチル)アミンで溶解したリチウム、ナトリウムまた
はカルシウムであり、より好ましいのはリチウムビフェ
ニル、ナトリウムもしくはリチウムナフタリドまたはリ
チウム４,４'−ジ−tert−ブチルビフェニルである。別
法として、タイプＡ還元剤、続いての十分量のタイプＢ
還元剤でのシリルエーテル(ＩＩ)の処理を行うことがで
きる。用いる還元剤はタイプＢのすべてが好ましい。プ
ロゲステロン(Ｖ)への還元を達成するには、１当量また
はそれ以上のプロトンの存在において接触が起こらなけ
ればならない。適当なプロトン源は水、Ｒ50がＣ1−Ｃ7
アルキル、−φ、−ＣＨ2−φ、−ＣＨ2ＣＨ2−ＯＣＨ3
よりなる群から選択されるＲ50−ＯＨ、Ｒ51がＣ2−Ｃ7
アルキルであるＨＯ−Ｒ51−ＯＨ、プロピレングリコー
ル、エチレングリコール、グリセロール、ＨＦ、、ＨＣ
l、ＨＢr、ＨＩ、Ｈ3ＰＯ4、過塩素酸、ホウフッ化水素
酸、ＮaＨＳＯ4、ＮaＨ2ＰＯ4、ポリマー状スルホン酸
系カチオン交換樹脂、nが０〜１２であるＨＯＯＣ−(Ｃ
Ｈ2)n−ＣＯＯＨ、酒石酸、Ｘ19が−Ｆ、−Ｃl、−Ｂr
または−ＩであるＢ(Ｘ19)3、Ａl(Ｘ19)4、Ｓn
(Ｘ19)4、Ｓn(Ｘ19)2およびＴi(Ｘ19)4、Ｒ52が−Ｈ、
Ｃ1−Ｃ12アルキル、−φ、メチルフェニル、−ＣＦ3、
−ＣＣl3であるＲ52−ＣＯＯＨおよびＲ52−ＳＯ3−Ｈ
よりなる群から選択される酸;Ｘ12、Ｘ13およびＸ14が
同一または異なるものであって−Ｈ、−φ、−ＣＨ2−
φ、−ＣＨ2ＣＨ2−φ、メチルフェニル、所望により１
個またはそれ以上の酸素または窒素原子で置換されてい
てよいＣ1−Ｃ9アルキルであり、該アルキル基が結合窒
素原子および１個もしくはそれ以上の酸素もしくは窒素
原子で環化して１〜３個の環を形成でき、ただしＸ12、
Ｘ13およびＸ14のうち少なくとも１つは−Ｈである式Ｎ
Ｘ12Ｘ13Ｘ14のアミンの塩酸塩および臭化水素酸塩なら
びにそれが遊離−ＯＨ基を含有している場合のα−ハロ
シリルエーテル(ＩＩ)のステロイド部を包含する。好ま
しいプロトン源は水および酸である。α−ハロシリルエ
ーテル(ＩＩ)は、もしそれが非保護ヒドロキシ基を含有
していると、それ自体プロトン源として働くことができ
る。プロトン源は、α−ハロシリルエーテル(ＩＩ)と共
に、またはα−ハロシリルエーテル(ＩＩ)と還元剤との
接触に続いて加えることができる。α−ハロシリルエー
テル(ＩＩ)と還元剤との接触に続いてプロトン源を加え
るのが好ましい。適当な溶媒はＴＨＦ、ジメトキシエタ
ンならびにヘキサン、ヘプタン、オクタン、トルエン、
メチル−tert−ブチルエーテルおよびそれらの混合物の
如き非反応性溶媒を包含する。好ましいのはＴＨＦであ
る。該接触は約−８０〜約２０°、好ましくは−３０〜
約１０°、より好ましくは約−２０°で行う。当業者に
公知の如く、個々のシリルエーテル(ＩＩ)、溶媒、温度
等に応じて、反応は１分以内または２０時間にわたって
完了する。通常、反応は短時間、約１分〜約５分内に完
了する。２１−ハロコルチコイド(ＩＩＩ)について記載
したのと同一の試薬を用いて同様に反応混合物をクエン
チし、加水分解する。便宜には、プロトン源およびプロ
チオ脱シリル化試薬および窒素−酸素交換試薬は同一の
もの、例えばメタノールまたはエチレングリコール中の
水性塩化水素または硫酸であるのが好ましい。
【００３５】ケイ素−炭素結合の酸化切断反応は当業者
に公知である。ジャーナル・オブ・オーガニック・ケミ
ストリー(Ｊ．Ｏrg．Ｃhem．)４８、２１２０(１９８
３)、テトラヘドロン・レターズ(Ｔetrahedron Ｌette
rs)２５、４２４５(１９８４)、ジャーナル・オブ・オ
ルガノメタリック・ケミストリー(Ｊ．Ｏrganometallic
Ｃhem．)、２６９(１９８４)、テトラヘドロン(Ｔetrah
edron)３９、９８３(１９８３)およびテトラヘドロン・
レターズ(Ｔetrahedron Ｌetters)２７、７５(１９８
６)参照。
【００３６】(１)有効量のタイプＡ還元剤と接触させ、
(２)工程(１)の混合物を酸化剤と接触させ、次いで(３)
工程(２)の混合物をプロチオ脱シリル化試薬および窒素
−酸素交換試薬と接触させることによって、式ＩＩのα
−ハロシリルエーテルを直接にコルチコイド(ＶＩＩ)に
変換することができる。実施例１７に例示する如くα−
ハロシリルエーテル(ＩＩ)と２当シド、Ｎ−フェニルス
ルホニル−３−フェニルオキサアジリジンおよびm−ク
ロロ過安息香酸を包含し、好ましいのは過酸化水素、m
−クロロ過安息香酸およびトリメチルアミン−Ｎ−オキ
シドである。酸化剤の塩は遊離酸化剤と同等である。２
１−ハロコルチコイド(ＩＩＩ)について前記したのと同
一の試薬を用いて同様に反応混合物をクエンチし、加水
分解する。
【００３７】α−ハロシリルエーテル(ＩＩ)からプロゲ
ステロン(Ｖ)へおよび１７−ヒドロキシプロゲステロン
(ＶＩ)への方法の差異は、プロゲステロン(Ｖ)に関し、
少なくとも４当量の還元剤を要し、少なくとも１当量の
プロトン源が工程(１)の接触中に存在しなければならな
いことである。１７−ヒドロキシプロゲステロン(ＩＶ)
への方法に関しては２当量のタイプＡ還元剤のみが必要
であり、非プロトン性クエンチング剤を用いることがで
きる。例えば、１７−ヒドロキシプロゲステロン(ＶＩ)
への方法に関しては、プロトン源が存在せず、クエンチ
ング剤が非プロトン性クエンチング剤である場合、(好
ましくはないが)４当量のタイプＡ還元剤を用いること
ができる。
【００３８】α−ハロシリルエーテル(ＩＩ)が還元され
ないのが所望される場合、存在するいずれの還元可能な
官能基も保護されていることが重要である。還元可能な
官能基は還元剤に応じ、エノン、ケトンおよびハライド
を包含する。かかる官能基が還元剤によって還元されな
いことを所望する場合、当業者に公知である如く、エノ
ンはケタールまたはジエノールエーテルもしくはジエノ
ラートとして保護される。
【００３９】２１−ハロコルチコイド(ＩＩＩ)、プロゲ
ステロン(Ｖ)および１７−ヒドロキシプロゲステロン
(ＩＶ)の製造については、反応およびクエンチングが不
活性雰囲気、好ましくは窒素またはアルゴンの雰囲気、
最も好ましくはアルゴン雰囲気中で行うことが重要であ
る。
【００４０】本明細書中で記載する化合物(Ｉ〜ＩＩ
Ｉ、ＶおよびＶＩ)はＣ17に不斉中心を有する。ステロ
イド環系の面特性のため、Ｃ17における２つの置換基は
当業者によってα(下方)およびβ(上方)立体配置と呼ば
れるステロイド環系の平面の上方および下方の相互関係
を有する。チャートＡ〜Ｄ(および請求の範囲)に記載し
た化学式は記載した式について通常の立体配置を示す
が、これらの式は同様にエピ立体配置を開示し、包含す
ることを意味する。例えば、シアノヒドリン(Ｉ)に関し
ては、通常の立体配置は式(１)に記載されたもの、１７
β−シアノ−１７α−ヒドロキシである。しかしなが
ら、定義によるこの式は１７α−シアノ−１７β−ヒド
ロキシであるシアノヒドリン(Ｉ)についてのエピ立体配
置を包含することを意味する。ステロイド(ＩＩ、ＩＩ
ＩおよびＶＩ)についても同様である。
【００４１】１７β−ヒドロキシステロイドは一般に医
薬剤として用いられておらず、かくして１７α−ヒドロ
キシステロイドよりも少数しか知られておらずかつ記載
されていないが、それらは医薬品の製造における有用な
中間体たり得る。参考例３１および実施例１１は２１−
クロロ−１７β−ヒドロキシプレグナンおよびその有用
なメレンゲストロールアセテート前駆体(米国特許第４
５６７００１号)への変換を記載する。実施例５４〜５
６はヒドロコルチゾン中のこの不純物の濃度を測定する
ための分析標準物として有用な１７−エピヒドロコルチ
ゾンについての前駆体の調製を記載する。
【００４２】定義および約束 以下の定義および説明は明細書および請求の範囲の双方
を包含する全書類を通じて用いる語句に関するものであ
る。Ｉ．式についての約束および変数の定義 明細書および請求の範囲中の各種化合物または分子フラ
グメントを表わす化学式は明確に定義された構造特徴に
加え変数置換基を含有できる。これらの変数置換基は文
字または続いての数添字を伴った文字、例えば、「Ｚ」ま
たは「i」が整数である「Ｒi」によって見分けられる。これ
らの変数置換基は一価または二価のいずれかである。す
なわち、１個または２個の化学結合によって式に結合し
た基を表わす。例えば、基Ｚは、式ＣＨ3−Ｃ(＝Ｚ)Ｈ
に結合する場合は二価を表わす。ＲiおよびＲj基は、式
ＣＨ3−ＣＨ2−Ｃ(Ｒi)(Ｒj)Ｈ2に結合する場合は一価
の変数置換基を表わす。前記のものの如く、化学式を直
線状に書く場合は、括弧に含まれた変数置換基は括弧に
含まれた変数置換基のすぐ左側の原子に結合している。
２個まれたそれ以上の連続する変数置換基が括弧に入れ
られている場合、連続する変数置換基の各々は、括弧に
含まれていない左側の直前の原子に結合している。かく
して、前記式において、ＲiおよびＲjはともに前の炭素
原子に結合している。また、ステロイドの如き確立され
た炭素原子ナンバリングシステムを有するいずれの分子
についても、これらの炭素原子は、「i」が炭素原子番号
に対応する整数であるＣiとして命名される。例えば、
Ｃ6は、ステロイド化学の分野における当業者により伝
統的に命名されている如く、６位またはステロイド核に
おける炭素原子番号を表わす。同様に、「Ｒ6」なる語は
Ｃ6位における(一価または二価いずれかの)変数置換基
を表わす。
【００４３】直線状に描かれた化学式またはその部分は
直鎖状の原子を表わす。記号「−」は、一般に、鎖中の２
個の原子間の結合を表わす。かくして、ＣＨ3−Ｏ−Ｃ
Ｈ2−Ｃ(Ｒi)Ｈ−ＣＨ3は２−置換−１−メトキシプロ
パン化合物を表わす。同様に、記号「＝」は二重結合、例
えばＣＨ2＝Ｃ(Ｒi)−Ｏ−ＣＨ3、および記号「≡」は三
重結合、例えばＨＣ≡Ｃ−ＣＨ(Ｒi)−ＣＨ2−ＣＨ3を
表わす。カルボニル基は２つの方法:−ＣＯ−または−
Ｃ(＝Ｏ)−のうちいずれか一方で表わすが、前者が簡明
で好ましい。
【００４４】環状(環)化合物もしくは分子フラグメント
化学式は直線状で描くこともできる。かくして、化合物
４−クロロ−２−メチルピリジンは、星印(＊)を付した
原子が相互に結合してその結果環を形成するという約束
の下に、Ｎ＊＝Ｃ(ＣＨ3)−ＣＨ＝ＣＣl−ＣＨ＝ＣＨ＊
によって直線状で表わすことができる。同様に環状分子
フラグメント、４−(エチル)−１−ピペラジニルは、−
Ｎ＊−(ＣＨ2)2−Ｎ(Ｃ2Ｈ5)−ＣＨ2−Ｃ＊Ｈ2によって
表わすことができる。
【００４５】本明細書中におけるいずれの化合物の剛直
な環状(環)構造についても、剛直環状化合物の各炭素原
子に結合した置換基について環平面に関する配位を定義
する。環系の一部である炭素原子に結合した２個の置換
基−Ｃ(Ｘ1)(Ｘ2)を有する飽和化合物について、２個の
置換基は環に対してアクシャルまたはエカトリアルのい
ずれかであり得、アクシャル／エカトリアル間で変わる
ことができる。しかしながら、環および相互に対する２
個の置換基の位置は相互に固定されたままである。時
々、いずれかの置換基は面の上もしくは下(アクシャル)
よりもむしろ環の面内(エカトリアル)に存在し、１の置
換基は常に他の置換基よりも上方にある。かかる化合物
を描く式において、もう１つの置換基(Ｘ2)の下方にあ
る置換基(Ｘ1)はアルファ(α)立体配置に同じであり、
破線、ダッシュ線または点線で炭素原子に結合させるこ
とにより、すなわち記号「---」または「…」によって表わ
される。他の置換基(Ｘ1)の上方に結合した対応する置
換基(Ｘ2)はベータ(β)立体配置に同じであり、炭素原
子への破線でない線の結合によって示される。
【００４６】変数置換基が２価である場合、変数の定義
において、原子価は一緒になるか、または別々に存在す
るか、または共に存在するかしてよい。例えば、−Ｃ
(＝Ｒi)−の如き炭素原子に結合した変数Ｒiは二価であ
って、オキソまたは(かくしてカルボニル基−ＣＯ−を
形成する)ケトとして、あるいは別々に結合した一価の
変数置換基α−Ｒi-jおよびβ−Ｒi-kとして定義され
る。二価の変数、Ｒiが二個の一価の変数置換基よりな
ると定義される場合、二価の変数を定義するのに用いる
約束は「α−Ｒi-j:β−Ｒi-k」の形かまたはそれをいく
らか変形したものである。かかる場合において、α−Ｒ
i-jおよびβ−Ｒi-kは共に炭素原子に結合して−Ｃ(α
−Ｒi-j)(β−Ｒi-k)を生じる。例えば、二価の変数
Ｒ6、(Ｃ6における)−Ｃ(＝Ｒ6)−が２個の一価の変数
置換基よりなると定義される場合、２個の一価の変数置
換基はα−Ｒ6-1:β−Ｒ6-2、……α−Ｒ6-9:β−Ｒ
6-10等であり、−Ｃ(α−Ｒ6-1)(β−Ｒ6-2)−、…−Ｃ
(α−Ｒ6-9)(β−Ｒ6-10)等を生じる。同様に、二価の
変数、(Ｃ11における)−Ｃ(＝Ｒ11)−については、２個
の一価の変数置換基はα−Ｒ11-1:β−Ｒ11-2である。
(例えば、環中における炭素、炭素二重結合の存在のた
め)別々のαおよびβ立体配置が存在しない環置換基、
および環の一部でない炭素原子に結合した置換基につい
ては、前記約束がなお使用されるが、αおよびβ命名は
省略される。
【００４７】丁度二価の変数が２個の別々の一価変数置
換基として定義できるように、２個の別々の一価変数置
換価は一緒になって二価の変数を形成すると定義するこ
とができる。例えば式−Ｃ1(Ｒi)Ｈ−Ｃ2(Ｒj)Ｈ−(Ｃ1
およびＣ2は、各々、任意に第１および第２の炭素原子
と定義される)においては、ＲiおよびＲjは一緒になっ
て(１)Ｃ1およびＣ2間に第２の結合または(２)オキサ
(−Ｏ−)の如き二価の基を形成すると定義され、それに
より、該式はエポキシドを記載する。ＲiおよびＲjが一
緒になって基−Ｘ−Ｙ−の如きより複雑な集団を形成す
る場合、該集団の配位は、前記式におけるＣ1がＸに結
合しかつＣ2がＹに結合しているという具合である。か
くして、約束により、「…ＲiおよびＲjは一緒になって
−ＣＨ2−ＣＨ2−Ｏ−ＣＯ−を形成する…」という表現
は、そこではカルボニルがＣ2に結合しているラクトン
を意味する。しかしながら、「…ＲjおよびＲiが一緒に
なって−ＣＨ2−ＣＨ2−Ｏ−ＣＯ−を形成する…」と表
現した場合、約束は、そこではカルボニルがＣ1に結合
したラクトンを意味する。
【００４８】変数置換基の炭素原子含有量は２つの方法
のうち一方で示す。第１の方法は「Ｃ1−Ｃ4」のような変
数の完全な名称への接頭辞を用い、そこでは「１」および
「４」は変数中の最小および最大炭素原子数を表わす整数
である。該接頭辞は変数からスペースを置いて分離され
る。例えば、「Ｃ1−Ｃ4アルキル」は１ないし４個の炭素
原子のアルキルを表わし、(それと反対の表示がされな
い限り、その異性体形を包含する)。この単一の接頭辞
が付せられた場合は常に、該接頭辞は定義される変数の
全炭素原子含有量を示す。かくして、Ｃ2−Ｃ4アルコキ
シカルボニルはnが０、１または２である基ＣＨ3−(Ｃ
Ｈ2)n−Ｏ−ＣＯ−を記載する。第２の方法によると、
「Ｃi−Ｃj」表示を括弧に入れてそれを定義される定義部
の直前(スペースを置かない)に書くことによって、各定
義部分のみの炭素含有量が別々に示される。この選択自
由な約束により、(Ｃ1−Ｃ3)アルコキシカルボニルはＣ
2−Ｃ4アルコキシカルボニルと同一の意味を有する。な
ぜなら、該「Ｃ1−Ｃ3」はアルコキシ基の炭素原子含有量
のみに言及しているからである。同様に、Ｃ2−Ｃ6アル
コキシアルキルおよび(Ｃ1−Ｃ3)アルコキシ(Ｃ1−Ｃ3)
アルキルは２〜６個の炭素原子を含有するアルコキシア
ルキル基を定義するが、２つの定義は異なる。というの
は、前者の定義はアルコキシまたはアルキル部分いずれ
かが単独で４個または５個の炭素原子を含有するのを許
容するが、後者の定義はこれらの基いずれをも３個の炭
素原子までに制限するからである。請求の範囲がかなり
複雑な(環状)置換基を含有する場合、その特定の置換基
を命名する／名称を与える語句の最後において、その特
定の置換基の化学構造式をやはり記載するチャートの１
つにおける同一の名前／名称に対応する(括弧)中の記号
を付す。
【００４９】ＩＩ．定義 すべての温度は摂氏単位である。ＴＬＣは薄層クロマト
グラフィーをいう。ＨＰＬＣは高速液体クロマトグラフ
ィーをいう:アセトニトリル／メタノール(７０／３０)
に至るグラジエントを用い、水／アセトニトリル／メタ
ノール(４０／４０／２０)で溶出し、Ｃ−１８ ２５０
cmカラム上、２０〜２５°において、１ml／分で３０分
間行った。
【００５０】ＬＤＡはリチウムジイソプロピルアミドを
いう;[金属−Ｎ(Ｘ7)(Ｘ8)については金属はリチウム、
Ｘ7およびＸ8はイソプロピルである]
【００５１】ＬiＨＭＤＳはリチウムビス(トリメチルシ
リル)アミドをいう。ＴＨＦはテトラヒドロフランをい
う。ＤＭＦはジメチルホルムアミドをいう。ＴＥＡはト
リエチルアミンをいう。ＮＭＲは核(プロトン)磁気共鳴
スペクトルをいい、化学シフトはテトラメチルシランか
ら低磁場へのppm(δ)で報告する。ＴＭＳはトリメチル
シリルをいう。φはフェニル(Ｃ6Ｈ5)をいう。溶媒対を
用いる場合、用いる溶媒の比は容量／容量(v／v)であ
る。メドロキシプロゲステロンアセテートは１７α−ヒ
ドロキシ−６α−メチルプレグン−４−エン−３,２０
−ジオン・１７−アセテートをいう。ＴＨＦはテトラヒ
ドロフランをいう。p−ＴＳＡはp−トルエンスルホン酸
一水和物をいう。セーラインは水性飽和塩化ナトリウム
溶液をいう。エーテルはジエチルエーテルをいう。
【００５２】
【実施例】当業者ならばさらに技工を凝らすことなく、
これまでの記載を用いて本発明を最大限に実施できると
信じる。以下の詳細な実施例は各種化合物の製造の仕方
および／または各種本発明の方法を行う仕方を記載する
ものであり、それらは単に例示するものであってこれま
での開示を何ら限定するものではないと解釈されるべき
である。当業者ならば反応体ならびに反応の条件および
技術の双方に関する方法から適当な変法を直ちに認識す
るであろう。
【００５３】調製例１ １７β−シアノ−３,１７α−
ジヒドロキシアンドロスタ−３,５,９(１１)−トリエン
・３−メチルエーテル(Ｉ) １７β−シアノ−１７α−ヒドロキシアンドロスタ−
４,９(１１)−ジエン−３−オン(米国特許第４５４８７
４８号、実施例２)で出発する以外は限定的変形を行う
ことなく、米国特許第４５４８７４８号、実施例２１４
の一般法により、表記化合物を得る。
【００５４】調製例２ １７β−シアノ−３,１１β,１
７α−トリヒドロキシアンドロスタ−３,５−ジエン・
３−エチルエーテル(Ｉ) １７β−シアノ−１１β,１７α−ジヒドロキシアンド
ロスト−４−エン−３−オン１.５７９３g、トルエン
４.７ml、エタノール(１.６ml)、オルトギ酸トリエチル
０.４４当量、ピリジン塩酸塩０.６当量およびギ酸０.
１１当量を合し、５５℃まで加熱し、撹拌する。オルト
ギ酸トリエチルをさらに加える。エタノールをさらに加
えてすべてを可溶化する。ＴＬＣ(酢酸エチル／ヘキサ
ン、１／１)によって測定して反応が完了すると、ＴＥ
Ａおよびヘキサンを加えながら減圧下で混合物を蒸留す
る。静置後、固体が沈澱する。混合物を濾過し、固体を
洗浄する。濾液を濃縮して油とし(より多くの固体を濾
去した後)、表記化合物を得る。
【００５５】調製例３ １７β−シアノ−１１β,１７
α−ジヒドロキシ−６α−メチルアンドロスト−４−エ
ン−３−オン(Ｉ) １１β−ヒドロキシ−６α−メチルアンドロスト−４−
エン−３,１７−ジオン(Ｏ)で出発する以外は限定的な
変形をすることなく、調製例１の一般法により、表記化
合物を得る。融点、２１５.３〜２１７.５°;ＮＭＲ(Ｃ
Ｄ2Ｃl2／ＣＤ3ＯＤ)１.０、１.２、１.５、４.５およ
び５.７δ
【００５６】調製例４ １７β−シアノ−１１β,１７
α−ジヒドロキシ−６α−メチルアンドロスタ−１,４
−ジエン−３−オン(Ｉ) 氷酢酸０.０５０mlをメタノール０.３９６mlおよび水
０.２６４ml中の１１β−ヒドロキシ−６α−メチルア
ンドロスタ−１,４−ジエン−３,１７−ジオン(Ｏ)２３
６.４mg、シアン化カリウム９７.４７mgに加え、混合物
を２０〜２５°で撹拌する。ＴＬＣによると最初、単一
の生成物が形成され、それは反応の進行間にわたって徐
々に第２の生成物によって置き換えられる。ＴＬＣによ
り測定してこの変換が完了すると、氷酢酸０.０６０６m
lを加える。反応混合物を最小量のメタノール、水およ
び塩化メチレンに溶解する。生成物の晶出が完了したよ
うに見えるようになるまで混合物を減圧下で濃縮する。
スラリーを濾過し、結晶をメタノール／水(１／１)数回
分１mlで洗浄する。酢酸で酸性化した酢酸エチルで結晶
をトリチュレートし、濾過し、４５℃にて一晩減圧下で
乾燥して表記化合物を得る。融点、２５７.７〜２５８.
９°;ＮＭＲ(ＤＭＳＯ−Ｄ6)１.０、１.１、１.４、４.
３、４.８、５.８、６.１、６.２および７.３δ
【００５７】調製例５ １７β−シアノ−６α−フルオ
ロ−３,１７α−ジヒドロキシアンドロスター３,５,９
(１１)トリエン・３−メチルエーテル(Ｉ) ４２℃にて窒素下、ＴＨＦ１.４mlおよびメタノール４.
１ml中でスラリー化した６α−フルオロ−３−ヒドロキ
シアンドロスター３,５,９(１１)−トリエン−１７−オ
ン・３−メチルエーテル(Ｏ)１.６４７g、シアン化カリ
ウム１.１２６gに氷酢酸０.６１mlを加える。１５分
後、温度を２９°および３５°間に維持しつつ、１分間
にわたって水１.４mlを滴下する。４５分後、表記化合
物の種結晶を加える。最初に、ＴＬＣによると単一の生
成物が形成され、それは反応の進行間にわたって徐々に
第２の生成物によって置き換えられる。この変換が完了
すると、氷酢酸０.３８mlを加え、混合物を２０〜２５
°まで冷却する。得られた結晶を真空濾過によって収集
し、メタノール／水(１／１、２×１０ml)で洗浄し、真
空下、５０℃にて６時間乾燥して表記化合物を得る。融
点、１６７〜１７２°;ＮＭＲ(ＣＤＣl3)０.９、１.
１、３.６、５.５および５.６δ
【００５８】調製例６ １７β−シアノ−６α−フルオ
ロ−１７α−ヒドロキシアンドロスター４,９(１１)−
ジエン−３−オン(Ｉ) １７β−シアノ−６−フルオロ−３,１７α−ジヒドロ
キシアンドロスター３,５,９(１１)−トリエン・３−メ
チルエーテル(調製例５)１９６.８mgに氷酢酸１.００m
l、水０.１０ml、次いでp−ＴＳＡ−水和物２３.３mgを
加える。混合物を２０〜２５°で１７分間撹拌し、次い
で水性一塩基性リン酸カリウム２０mlおよび塩化メチレ
ン２０mlの混合物中に注ぐ。相を分離し、水性層を塩化
メチレン５mlで洗浄する。合した有機層を水１０mlで洗
浄し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥する。混合物を減圧
下で濃縮して油とする。酢酸エチル／ヘキサン(３０／
７０)で溶出するカラムクロマトグラフィーにより表記
化合物を得る。融点、２２２°(分解);ＮＭＲ(ＣＤＣl3
／ＣＤ3ＯＤ)０.８、１.３、５.７および６.０δ
【００５９】調製例７ １７α−シアノ−１７β−ヒド
ロキシ−１６−メチレンアンドロスト−４−エン−３−
オン(Ｉ) トリメチルシリルシアニド４.７mlおよび１８−クラウ
ン−６／シアン化カリウム複合体０.２１１gを３−ヒド
ロキシ−１６−メチレンアンドロスタ−３,５−ジエン
−１７−オン・３−メチルエーテル(Ｏ、米国特許第４
４１６８２１号、実施例８、１０g)の塩化メチレン５０
ml中溶液に加える。混合物を１時間撹拌する。メタノー
ル５０mlおよびフッ化水素酸(４８％)１０mlを加え、混
合物を２.５時間撹拌し、次いで塩化メチレンおよびセ
ーライン間に分配する。水性層を塩化メチレンで抽出す
る。有機抽出物をセーラインで洗浄し、硫酸ナトリウム
上で乾燥し、濃縮して結晶生成物とし、これをイソプロ
パノールから再結晶して表記化合物を得る。ＮＭＲ(Ｃ
Ｄ2Ｃl2)５.３０、５.５１および５.６９δ
【００６０】調製例８ １７β−シアノ−１１β,１７
α−ジヒドロキシ−６−メチレンアンドロスト−４−エ
ン−３−オン(Ｉ) １１β−ヒドロキシ−６−メチレンアンドロスト−４−
エン−３,１７−ジオン(Ｏ)で出発する以外は限定的な
変形を行うことなく、調製例３の一般法により、表記化
合物を得る。融点、２４５−２５５°;ＮＭＲ(ＣＤＣl3
／ＤＭＳＯ−Ｄ6)１.１、１.２、４.３、４.５、５.
０、５.７および６.３δ
【００６１】調製例９ １７α−シアノ−１７β−ヒド
ロキシアンドロスタ−４,９(１１)−ジエン−３−オン
(Ｉ) ３−ヒドロキシアンドロスタ−３,５,９(１１)−トリエ
ン−１７−オン・３−メチルエーテル(Ｏ、米国特許第
３５１６９９１号)で出発する以外は限定的な変形を行
うことなく、調製例７の一般法により、表記化合物を得
る。
【００６２】調製例１０ １７β−シアノ−１７α−ヒ
ドロキシアンドロスタ−５,９(１１)−ジエン・３−エ
チレンケタール(Ｉ)アント゛ロスタ -5,９(１１)−ジエン−１７−オン・３−エチレ
ンケタール(Ｏ)で出発する以外は限定的な変形を行うこ
となく、参考例４８の一般法により、表記化合物を得
る。
【００６３】参考例１ １７β−シアノ−１７α−ヒド
ロキシアンドロスタ−４,９(１１)−ジエン−３−オン
・１７−(クロロメチル)ジメチルシリルエーテル(ＩＩ) １７β−シアノ−１７α−ヒドロキシアンドロスタ−
４,９(１１)−ジエン−３−オン(Ｉ、米国特許第４５０
０４６１号、実施例２)７５.０３gを塩化メチレン１５
０mlと混合する。大気圧下、塩化メチレン７５mlを蒸留
して除去し、該操作をくり返す。次いで、混合物を−４
°まで冷却する。塩化メチレン１０ml中の４−ジメチル
アミノピリジン０.６３５８gの混合物をステロイド混合
物に加える。続いて、＜５°に温度を維持しつつ３分間
にわたってトリエチルアミン４４mlを加える。温度を＜
０°に維持しつつ滴下漏斗からクロロメチルジメチルク
ロロシラン３８.８mlを加える。ＴＬＣにより測定して
反応が完了するまで混合物を撹拌する。次いで、あらか
じめ２°まで冷却した水性一塩基性リン酸カリウム２４
３mlおよび塩化メチレン７５mlの混合物に激しく撹拌し
ながら反応混合物をカニューレを介して加える。反応混
合物フラスコを塩化メチレンですすぎ、撹拌を停止し、
層を分離する。水性層を塩化メチレン(３×５０ml)で洗
浄し、有機相を合する。有機相を水３００mlで逆洗す
る。各水性逆洗液を順次イソオクタン類の混合物７５ml
で順番に逆洗する。イソオクタン層を前の有機層と合す
る。イソオクタンを添加しつつ混合物を減圧下で濃縮す
る。蒸気温度が約３８°になると蒸留を停止する。スラ
リーを冷却し、濾過する。約５０°にて固体を減圧下で
乾燥して表記化合物を得る。融点、１３８〜１４１°;
ＮＭＲ(ＣＤＣl3)０.９、１.０、１.２、３.９および
５.７δ
【００６４】参考例２ １７β−シアノ−１７α−ヒド
ロキシアンドロスタ−４,９(１１)−ジエン−３−オン
・１７−(ブロモメチル)ジメチルシリルエーテル(ＩＩ) ブロモメチルジメチルクロロシランを用いる以外は限定
的な変形を行うことなく、参考例１の一般法により、表
記化合物を得る。
【００６５】参考例３ １７β−シアノ−３,１７α−
ジヒドロキシアンドロスタ−３,５,９(１１)−トリエン
・３−メチルエーテル１７−(クロロメチル)ジメチルシ
リルエーテル(ＩＩ) 温度を約１°に維持しつつ窒素下、１°にて、１７β−
シアノ−３,１７α−ジヒドロキシアンドロスタ−３,
５,９(１１)−トリエン・３−メチルエーテル(調製例
１)１６８.３８g、４−ジメチルアミノピリジン３.１５
６２gおよび塩化メチレン８６０mlの懸濁液に５分間に
わたってトリエチルアミン７０.８２gを滴下する。１０
°まで昇温しつつ、塩化クロロメチルジメチルシリル９
１.７８gを１１分間にわたって滴下する。塩化メチレン
１０mlをすすぎとして用いる。反応混合物を氷約７００
g含有するリン酸緩衝液(１.５Ｍリン酸二水素カリウム
／水酸化ナトリウム、pＨ７へ)８６０ml中に注ぐ。pＨ
を約７.５に保ちつつ混合物を約１０分間激しく撹拌す
る。混合物を塩化メチレン(３×５００ml)で抽出する。
中間層が形成される。それを濾過する。得られた固体を
水、次いで塩化メチレンで洗浄する。合した塩化メチレ
ン層を硫酸マグネシウム上で乾燥し、濾過し、濾液を濃
縮して約８００mlとする。この濾液を減圧下で加温して
塩化メチレンを除去する。塩化メチレンを除去しなが
ら、ヘプタン６５０mlを加えてほとんど一定の容量に維
持する。ヘプタン約５００ml加えた後、結晶が形成され
始める。すべてのヘプタンを加えた後、混合物を１０分
間で３０°まで加温して残存する塩化メチレンを除去す
る。混合物を０°まで冷却し、１５分間保持する。得ら
れた固体を濾過し、ヘプタン(３×１００ml)で洗浄し、
２０〜２５°で乾燥して一定重量として表記化合物を得
る。加熱(４０℃)および減圧を用いて濾液を一晩でどろ
どろした固体残渣まで濃縮する。混合物をヘプタンでト
リチュレートし、濾過し、固体をヘプタン(２×２０ml)
で洗浄してさらに表記化合物を得る。融点１４５〜１５
３°;ＮＭＲ(ＣＤＣl3)０.４、０.９、１.２、２.９、
３.６、５.２および５.３δ
【００６６】参考例４ ２１−クロロ−１７α−ヒドロ
キシプレグナ−４,９(１１)−ジエン−３,２０−ジオン
(ＩＩＩ） １７β−シアノ−３，１７α−ジヒドロキシアンドロス
タ−３,５,９(１１)−トリエン・３−メチルエーテル１
７−(クロロメチル)ジメチルシリルエーテル(ＩＩ、実
施例３)１０.８gおよび乾燥ＴＨＦ３４.８mlを−４０°
まで冷却する。ＬＤＡ[イソオクタン類混合物１９.３ml
中の１.９４モルのビス(テトラヒドロフラン複合体)]を
温度を＜１８°に維持しつつ撹拌しながら６分間にわた
って滴下する。１／２時間後、反応混合物を−３０°の
濃塩酸２５mlおよびエチレングリコール４.２mlの混合
物に加えることによって反応物をクエンチする。反応混
合物を約−３０〜約２５℃にて約３.５時間撹拌し、イ
ソオクタン７０mlを５分間にわたって、続いて水２２５
mlを１０分間にわたって加える。反応混合物を濾過し、
水続いてイソオクタンで洗浄し、約４５°で一晩乾燥し
て表記化合物を得る。
【００６７】実施例２ ２１−クロロ−１７α−ヒドロ
キシプレグナ−４,９(１１)−ジエン−３,２０−ジオン
(ＩＩＩ) １７β−シアノ−１７α−ヒドロキシアンドロスタ−
４,９(１１)−ジエン−３−オン・１７−(クロロメチ
ル)ジメチルシリルエーテル(ＩＩ、実施例１)１０.４５
４１gおよび乾燥ＴＨＦ３５mlを−３９°まで冷却す
る。クロロトリメチルシラン２.７mlを加え、続いて窒
素をフラッシュする。ＬＤＡ[イソオクタン類混合物３
２.２ml中の１.９４モルのビス(テトラヒドロフラン複
合体)]を温度を＜−３０°に維持しつつ撹拌しながら滴
下する。次いで、反応混合物を−５７°まで冷却し、さ
らに１時間撹拌する。次いで、−２６°まで昇温させつ
つＬＤＡ１.８mlを加える。次いで、反応混合物を濃塩
酸３０mlおよびエチレングリコール４.２mlに加える。
ＴＨＦ／イソオクタン類(１／１)２０mlを混合物に流し
込み、温度を８°まで上昇させる。ＨＰＬＣによってモ
ニターして反応が完了すると、イソオクタン類７０mlを
１０分間にわたって滴下し、続いて水２２５mlを加え
る。反応混合物を濾過し、水／イソオクタン類で洗浄
し、加熱しながら減圧下で乾燥して表記化合物を得る。
ＮＭＲ(ＣＤＣl3−ＣＤ3ＯＤ)０.５、１.２、４.４、
５.４および５.６δ
【００６８】実施例３ ２１−ブロモ−１７α−ヒドロ
キシプレグナ−４,９(１１)−ジエン−３,２０−ジオン
(ＩＩＩ) １７β−シアノ−１７α−ヒドロキシアンドロスタ−
４,９(１１)−ジエン−３−オン・１７−(ブロモメチ
ル)ジメチルシリルエーテル(ＩＩ、参考例２)で出発す
る以外は限定的な変形を行うことなく、実施例１および
２の一般法により、表記化合物を得る。
【００６９】参考例４ １７β−シアノ−１７α−ヒド
ロキシアンドロスタ−１,４,９(１１)−トリエン−３−
オン・１７−(クロロメチル)ジメチルシリルエーテル
(ＩＩ) １７β−シアノ−１７α−ヒドロキシアンドロスタ−
１,４,９(１１)−トリエン−３−オンで出発する以外が
限定的な変形を行うことなく、参考例１および３の一般
法により、表記化合物を得る。融点１７０.５〜１７２
℃;ＮＭＲ(ＣＤＣl3)０.５、１.３、４.４、５.５、６.
０、６.２および７.１δ
【００７０】参考例８ １７β−シアノ−１７α−ヒド
ロキシアンドロスト−４−エン−３−オン・１７−(ブ
ロモメチル)ジメチルシリルエーテル(ＩＩ) １７β−シアノ−１７α−ヒドロキシアンドロスト−４
−エン−３−オン(米国特許第４５００４６１号、実施
例１)およびブロモメチルジメチルクロロシランで出発
する以外は限定的な変形を行うことなく、参考例２の一
般法により、表記化合物を得る。融点１３３〜１３６
°;ＮＭＲ(ＣＤＣl3)０.４、０.９、１.２、２.５およ
び５.７δ
【００７１】参考例９ １７β−シアノ−１７α−ヒド
ロキシアンドロスト−５−エン−３−オン・３−エチレ
ンケタール１７−(クロロメチル)ジメチルシリルエーテ
ル(ＩＩ) １７β−シアノ−１７α−ヒドロキシアンドロスト−５
−エン−３−オン・３−エチレンケタール(米国特許第
４５００４６１号、実施例３)で出発する以外は限定的
な変形を行うことなく、参考例１および３の一般法によ
り、表記化合物を得る。融点１３５〜１３６°
【００７２】参考例７ １７β−シアノ−３−エトキシ
−１７α−ヒドロキシアンドロスタ−３,５,９(１１)−
トリエン・１７−(クロロメチル)ジメチルシリルエーテ
ル(ＩＩ) １７β−シアノ−３−エトキシ−１７α−ヒドロキシア
ンドロスタ−３,５,９(１１)−トリエンで出発する以外
は限定的な変形を行うことなく、参考例１および３の一
般法により、表記化合物を得る。融点１１１〜１１８°
【００７３】参考例８ １７β−シアノ−１７α−ヒド
ロキシアンドロスト−４−エン−３−オン・１７−(ク
ロロメチル)ジメチルシリルエーテル(ＩＩ) １７β−シアノ−１７α−ヒドロキシアンドロスト−４
−エン−３−オン(米国特許第４５００４６１号、実施
例１)で出発する以外は限定的な変形を行うことなく、
参考例１および３の一般法により、表記化合物を得る。
融点１４３〜１４６°
【００７４】参考例９ １７β−シアノ−３,１７α−
ジヒドロキシアンドロスタ−３,５−ジエン・３−メチ
ルエーテル１７−(クロロメチル)ジメチルシリルエーテ
ル(ＩＩ) １７β−シアノ−１７α−ヒドロキシ−３−ヒドロキシ
アンドロスタ−３,５−ジエン・３−メチルエーテルで
出発する以外は限定的な変形を行うことなく、参考例１
および３の一般法により、表記化合物を得る。融点１１
７〜１２０°
【００７５】参考例１０ １７β−シアノ−３,１７α
−ジヒドロキシアンドロスタ−３,５−ジエン・３−メ
チルエーテル１７−(ブロモメチル)ジメチルシリルエー
テル(ＩＩ) １７β−シアノ−１７α−ヒドロキシ−３−ヒドロキシ
アンドロスタ−３,５−ジエン・３−メチルエーテルお
よびブロモメチルジメチルクロロシランで出発する以外
は限定的な変形を行うことなく、参考例１および３の一
般法により、表記化合物を得る。融点１２２〜１３０
°;ＮＭＲ(ＣＤＣl3)０.４、０.５、１.０、２.１、３.
５、５.１および５.２δ
【００７６】実施例４ ２１−クロロおよび２１−ブロ
モコルチコイド(ＩＩＩ) 参考例４〜１０のα−ハロシリルエーテル(ＩＩ)で出発
する以外は限定的な変形を行うことなく、実施例１、２
および３の一般法により、対応する２１−クロロおよび
２１−ブロモコルチコイド(ＩＩＩ)を得る。
【００７７】参考例１１ １７β−シアノ−１７α−ヒ
ドロキシ−１６β−メチルアンドロスタ−１,４,９(１
１)−トリエン−３−オン(Ｉ) １６β−メチルアンドロスタ−１,４,９(１１)−トリエ
ン−３,１７−ジオン(米国特許第３０１０９５８号)１
２.０gおよびシアン化カリウム７.９０９gをメタノール
２４mlに懸濁する。次いで、得られたスラリーを氷酢酸
３.５mlで処理し、きつく栓をしたフラスコ中、２０〜
２５°にて７２時間撹拌する。ＴＬＣ(アセトン／塩化
メチレン、４／９６)。次いで、反応混合物を０°まで
冷却し、氷酢酸４.２mlでクエンチする。次いで、濾過
によって固体を収集し、メタノール／水(１／１、３×
１０ml)でトリチュレートし、減圧下(６０mm)で加熱(６
０°)することによって乾燥して表記化合物を得る。融
点２４１〜２４７.５°;ＮＭＲ(ＣＤ2Ｃl2)１.３２、
１.４２、５.５８、６.０８、６.３０および７.２５δ
【００７８】参考例１２ １７β−シアノ−１７α−ヒ
ドロキシ−１６β−メチルアンドロスタ−１,４,９(１
１)−トリエン−３−オン・１７−(クロロメチル)ジメ
チルシリルエーテル(ＩＩ) １７β−シアノ−１７α−ヒドロキシ−１６β−メチル
アンドロスタ−１,４,９(１１)−トリエン−３−オン
(Ｉ、参考例１１)で出発する以外は限定的な変形を行う
ことなく、参考例１および実施例３の一般法により、表
記化合物を得る。ＮＭＲ(ＣＤＣl3)０.３０、０.３０、
０.９１、１.２７、１.３８、２.８１、５.５５、６.０
２、６.２４および７.１７δ
【００７９】実施例５ ２１−クロロ−１７α−ヒドロ
キシ−１６β−メチルプレグナ−１,４,９(１１)−トリ
エン−３,２０−ジオン(ＩＩＩ) １７β−シアノ−１７α−ヒドロキシ−１６β−メチル
アンドロスタ−１,４,９(１１)−トリエン−３−オン・
１７−(クロロメチル)ジメチルシリルエーテル(ＩＩ、
参考例１２)０.２１３gをＴＨＦ３.０mlに溶解する。得
られた混合物を−３０°まで冷却し、次いでＴＨＦ２.
０ml中のリチウムヘキサメチルジシラジド０.７１ミリ
モルの混合物で処理する。得られた混合物を−３０°で
５分間撹拌し、次いでＴＨＦ１.０ml中のトリメチルク
ロロシラン４５mgの混合物で処理する。得られた混合物
を−３０°で１０分間撹拌し、次いでイソオクタン類混
合物(２.０２Ｍ)０.９５ml中のＬＤＡビス(テトラヒド
ロフラン)複合体の混合物で処理する。得られた混合物
を−２０°で５０分間撹拌し、その時点で、ＴＬＣ(酢
酸エチル／シクロヘキサン、３０／７０)によるとすべ
ての出発物質は消費されてしまっている。反応混合物を
フッ化水素酸(４８％)１.６mlを含有するポリエチレン
製ビンに加える。混合物をアルゴン下、２０〜２５°に
て２３時間撹拌し、次いで水１００ml中に注ぎ、塩化メ
チレン(６×２０ml)で抽出する。合した抽出物を無水硫
酸マグネシウム上で乾燥し、濃縮して表記化合物を得
る。ＮＭＲ(ＣＤＣl3)０.８５、１.１１、１.４２、４.
４２、４.６９、５.５５、６.０７、６.２７および７.
２５δ
【００８０】実施例６ １７α,２１−ジヒドロキシ−
１６β−メチルプレグナ−１,４,９(１１)−トリエン−
３,２０−ジオン・２１−アセテート(ＶＩＩ) ２１−クロロ−１７α−ヒドロキシ−１６β−メチルプ
レグナ−１,４,９(１１)−トリエン−３,２０−ジオン
(ＩＩＩ、実施例５)０.１５１g、酢酸カリウム０.０９
９g、塩化トリブチルメチルアンモニウム０.０１４g、
酢酸０.０１０gおよび水を塩化メチレン１.０mlおよび
アセトン２.５mlに溶解する。混合物を５５°で１７時
間撹拌し、その時点で出発物質の生成物への変換は完了
している(ＴＬＣシリカゲル、アセトン／塩化メチレ
ン、１０／９０)。反応混合物を５％塩酸５０ml中に注
ぎ、塩化メチレン(３×１５ml)で抽出する。合した抽出
物を無水硫酸マグネシウム上で乾燥し、濃縮して表記化
合物を得る(ＣＤ2Ｃl2)０.７４、１.０９、１.３８、
２.１１、４.８８、４.９７、５.５４、５.９８、６.２
０および７.２３δ
【００８１】参考例１３ １７β−シアノ−１７α−ヒ
ドロキシアンドロスタ−１,５,９(１１)−トリエン−３
−オン・１７−(クロロメチル)ジメチルシリルエーテル
(ＩＩ) −５０°で撹拌しながら、４分間にわたって、リチウム
ビス(トリメチルシリル)アミドの混合物を乾燥ＴＨＦ１
５ml中の１７β−シアノ−１７α−ヒドロキシアンドロ
スタ−１,４,９(１１)−トリエン−３−オン・１７−
(クロロメチル)ジメチルシリルエーテル(ＩＩ、実施例
７)２.９８７gに加える。混合物を１５°まで加温し、
３６分間撹拌する。塩化アンモニウム緩衝液およびペン
タンに加えることによって混合物をクエンチする。緩衝
液混合物からの抽出により表記化合物を得る。ＮＭＲ
(ＣＤＣl3)０.４、０.９、１.４、２.８、５.５、５.
８、５.９および７.３δ
【００８２】参考例１４ １７β−シアノ−３,１７α
−ジヒドロキシアンドロスタ−１,４,９(１１)−トリエ
ン・３−トリメチルシリルオキシエーテル１７−(クロ
ロメチル)ジメチルシリルエーテル(ＩＩ) −２０°で撹拌した乾燥ＴＨＦ７.０ml中の１７β−シ
アノ−１７α−ヒドロキシアンドロスタ−４,９(１１)
−ジエン−３−オン・１７−(クロロメチル)ジメチルシ
リルエーテル(ＩＩ、参考例１)３.００６１gにクロロト
リメチルシラン０.７３mlを加える。これに続いてビス
(トリメチルシリル)アミン０.３mlを滴下し、次いでＬ
ＤＡ(イソオクタンの混合物３.６ml中の１.９９Ｍビス
(テトラヒドロフラン))を滴下する。塩化アンモニウム
緩衝液(２Ｍ)およびペンタンに加えることによって混合
物をクエンチする。緩衝液混合物からの抽出により表記
化合物を得る。ＮＭＲ(ＣＤＣl3)０.４、０.９、１.
１、２.９、４.８、５.３および５.４δ
【００８３】参考例１５ １７β−シアノ−３−エトキ
シ−１７α−ヒドロキシアンドロスタ−３,５−ジエン
・１７−(クロロメチル)ジメチルシリルエーテル(ＩＩ) １７β−シアノ−３−ヒドロキシ−１７α−ヒドロキシ
アンドロスタ−３,５−ジエン・３−エチルエーテル
(Ｉ)およびクロロエチルジメチルクロロシランで出発す
る以外は限定的な変形を行うことなく、参考例１および
３の一般法により、表記化合物を得る。ＮＭＲ(ＣＤＣl
3)０.４、０.９、１.０、１.３、２.９、３.８および
５.２δ
【００８４】参考例７ ２１−クロロ−１７α−ヒドロ
キシプレグナ−１,４,９(１１)−トリエン−３,２０−
ジオン(ＩＩＩ) １７β−シアノ−１７α−ヒドロキシアンドロスタ−
１,４,９(１１)−トリエン−３−オン・１７−(クロロ
メチル)ジメチルシリルエーテル(ＩＩ、参考例４)で出
発する以外は限定的な変形を行うことなく、実施例５の
一般法により、表記化合物を得る。融点２０５〜２０６
°
【００８５】実施例８ プロゲステロン(Ｖ) １７β−シアノ−３−エトキシ−１７α−ヒドロキシア
ンドロスタ−３,５−ジエン・１７−(クロロメチル)ジ
メチルシリルエーテル(ＩＩ、参考例１５)７.２１gを乾
燥ＴＨＦ１７.５mlに溶解する。この混合物を−２０°
において９分間にわたって、ＴＨＦ(０.２Ｍ)中のリチ
ウムビフェニル０.０９７モルの溶液に加える。漏斗を
ＴＨＦ５mlですすぐ。いったん添加が完了すると、メタ
ノール３６ml中の硫酸(６Ｍ)７２mlの溶液を１分間にわ
たって添加する。−２０°浴を氷浴と取り換え、反応物
を２０〜２５°まで加温し、ＴＬＣによって測定して反
応が完了するまで撹拌する。さらにメタノールを加えて
固体を溶解し、水２５mlを加える。反応物を濃縮して小
容量とし、濾過し、濾液がもはや酸性でなくなるまで水
で洗浄する。固体を塩化メチレンに溶解し、カラム上の
クロマトグラフィーに付す。塩化メチレン中の酢酸エチ
ル(１０→３０％)でカラムを溶出する。適当なフラクシ
ョンをプールし、濃縮して表記化合物を得るが、これは
公知試料と一致する。ＴＬＣ(アセトン／塩化メチレ
ン、５／９５)Ｒf＝０.７５
【００８６】 実施例９ １７α−ヒドロキシプロゲステロン(ＶＩ) 乾燥ＴＨＦ５ml中の１７β−シアノ−３,１７α−ジヒ
ドロキシアンドロスタ−３,５−ジエン・３−メチルエ
ーテル１７−(クロロメチル)ジメチルシリルエーテル
(ＩＩ、参考例９)２.９８g。次いで、−７８°まで冷却
してあるリチウムナフタレニド(２１.１ミリモル、ＴＨ
Ｆ中での０.５Ｍ)の溶液にこの溶液を加える。ステロイ
ド溶液を滴下するが余り急速には行わない。シリンジを
ＴＨＦ２.４mlですすぐ。十分なジクロロメタン０.２５
mlをすばやく滴下する。シリルエーテル(ＩＩ)の添加開
始から塩化メチレンでのクエンチングまでの合計時間は
９分である。反応混合物を４分間撹拌する。塩酸２１.
０mlを５分間にわたって加える;最初の半分は後半の半
分よりもゆっくりと。酸クエンチが完了すると、反応混
合物をドライアイスアセトン浴から取り出し、メタノー
ル２１mlを加え、反応混合物を２０〜２５°まで加温す
る。いったんＴＬＣ(アセトン／塩化メチレン:５／９
５)によって測定して反応が完了すると、混合物をロー
タリエバポレーター上で濃縮して溶媒を除去し、冷却
し、濾過し、濾液がもはや酸性ではなくなるまでケーキ
を水で洗浄する。固体を減圧下で２時間乾燥する。次い
で、５４〜６０°において、固体を３５分間でイソオク
タン類の混合物２０ml中でスラリー化する。熱スラリー
を濾過し、固体を熱イソオクタン類(３×４ml)で洗浄
し、乾燥して表記化合物を得るが、これは公知試料と一
致する。ＴＬＣ(アセトン／塩化メチレン、５／９５)Ｒ
f＝０.２５;ＨＰＬＣ保持時間＝１０.６３分
【００８７】参考例１６ １７β−シアノ−１１β,１
７α−ジヒドロキシアンドロスト−４−エン−３−オン
・１７−(クロロメチル)ジメチルシリルエーテル(ＩＩ) １７β−シアノ−１１β,１７α−ジヒドロキシアンド
ロスト−４−エン−３−オン(米国特許第４５８５５９
０号、実施例２５)６.２８gおよびイミダゾール１.８２
gを塩化メチレン２０mlに懸濁し、０°まで冷却する。
クロロ(クロロメチル)ジメチルシランを滴下し、得られ
た混合物を０°で１５分間撹拌する。飽和炭酸水素ナト
リウム１mlを加えることによって反応物をクエンチし、
その結果２つの液相が生じる。相を分離する。水性相を
塩化メチレン７mlで抽出し、有機相を合し、大気圧下で
蒸留する。ほとんどの溶媒が除去された後、さらにメタ
ノール１０mlを加え、蒸留を続ける。再び、ほとんどの
溶媒が除去された後、メタノール１０mlおよび水１０ml
を加える。混合物を２０〜２５°まで冷却し、濾過す
る。固体を冷(０°)水性メタノール(３３％水性)で洗浄
し、減圧下(２７"Ｈg)、４５°にて数時間乾燥して表記
化合物を得る。融点２５８〜２６２°(分解);ＮＭＲ(Ｃ
ＤＣl3)０.３、１.２、１.４、２.８、４.４および５.
６δ
【００８８】実施例１０ ２１−クロロ−１１β,１７
α−ジヒドロキシプレグン−４−エン−３,２０−ジオ
ン(ＩＩＩ) １７β−シアノ−１１β,１７α−ジヒドロキシアンド
ロスト−４−エン−３−オン・１７−(クロロメチル)ジ
メチルシリルエーテル(ＩＩ、参考例１６)１.０３２gを
ＴＨＦ６mlに懸濁する。スラリーを−４５°まで冷却
し、塩化トリメチルシリル０.２４mlを加える。フラス
コを窒素でフラッシュし、温度を３５°以下に維持しつ
つＬＤＡ(シクロヘキサン６ml中で１.５Ｍ、３.８当量)
を５分間にわたってスラリーに添加する。次いで、反応
物を−２０°まで加温する。−２０°における１時間
後、混合物を−７８°まで冷却し、−４５°まで冷却し
たエチレングリコール０.５mlおよび塩酸(１２Ｍ)６ml
を含有するフラスコに移す。２０〜２５°まで加温する
間に混合物を１時間撹拌する。次いで、減圧下、２０°
において、蒸留物５mlが収集されるまで混合物を蒸留す
る。次いで、水５mlをゆっくり加える。スラリーを２０
〜２５°にて１０分間撹拌し、次いで５°まで冷却し、
濾過する。沈澱を水(２×５ml)およびヘキサン２mlで洗
浄する。固体を減圧下、６０°にて一晩乾燥して表記化
合物を得る。融点２１７〜２２１(分解);ＮＭＲ(ＣＤＣ
l3)０.９５、１.５、４.４、４.５および５.７δ
【００８９】参考例１７ １７β−シアノ−９β,１１
β−エポキシ−１７α−ヒドロキシアンドロスト−４−
エン−３−オン・１７−(クロロメチル)ジメチルシリル
エーテル(ＩＩ) １７β−シアノ−９β,１１β−エポキシ−１７α−ヒ
ドロキシアンドロスト−４−エン−３−オン(Ｉ)で出発
する以外は限定的な変形を行うことなく、参考例１およ
び３の一般法により、表記化合物を得る。
【００９０】参考例１８ １７β−シアノ−３,１１β,
１７α−トリヒドロキシアンドロスタ−３,５−ジエン
・３−エチルエーテル１７−(クロロメチル)ジメチルシ
リルエーテル(ＩＩ) １７β−シアノ−３,１１β,１７α−トリヒドロキシア
ンドロスタ−３,５−ジエン・３−エチルエーテル(Ｉ、
調製例２)を湿った氷／アセトン浴中で冷却する。塩化
メチレン３ml、続いて４−ジメチルアミノピリジン０.
０３当量の塩化メチレン０.５ml中溶液を加える。これ
に続いて、クロロメチルジメチルクロロシラン１.３当
量を滴下する。混合物を０°で撹拌する。次いで、反応
混合物をカニューレによって、氷水浴中で冷却した塩化
メチレン中の１.０Ｍリン酸二カリウムの溶液(５０ml／
５０ml)に移す。２相を分離させる。水性層を塩化メチ
レンで３回洗浄する。すべての有機相を合し、水で逆洗
し、硫酸ナトリウム上で乾燥し、濃縮し、濾過する。濾
液を酢酸エチル／ヘキサン(１０／９０)で溶出するシリ
カゲル上のカラムクロマトグラフィーに付す。適当なフ
ラクションをプールし、濃縮して表記化合物を得る。
【００９１】参考例１９ １７β−シアノ−９β,１１
β−エポキシ−１７α−ヒドロキシアンドロスタ−１,
４−ジエン−３−オン・１７−(クロロメチル)ジメチル
シリルエーテル(ＩＩ) メタノール０.４３ml、水０.４３mlおよびＴＨＦ０.１
４ml中の９β,１１β−エポキシアンドロスタ−１,４−
ジエン−３,１７−ジオン(Ｏ)３４０.５mg、シアン化カ
リウム１３７.６mgの混合物に氷酢酸０.０７１mlを加え
る。２０〜２５°における３時間後、氷酢酸２００μ
l、塩化メチレン１０mlおよび水５mlを加える。層分離
を行ない、減圧下で有機層を濃縮する。塩化メチレン１
mlを加え、次いで減圧下で留去する。ＤＭＡＰ８.８m
g、塩化メチレン２mlおよびＴＥＡ０.２０７mlを加え、
混合物を２０〜２５°にて２時間撹拌する。混合物を＜
−５℃まで冷却し、クロロメチルジメチルクロロシラン
０.１８０mlを加える。３０分後、水性一塩基性リン酸
カリウム５mlを加え、相分離を行う。水性層を塩化メチ
レン５mlで洗浄する。有機層を合し、水１０mlで洗浄
し、次いで減圧下で濃縮して油とする。酢酸エチル／ヘ
キサン(３０／７０)で溶出するカラムクロマトグラフィ
ーによって油を精製して表記化合物を得る。融点１８２
〜１８５°;ＮＭＲ(ＣＤ2Ｃl2)０.４、１.１、１.４、
２.９、３.３、６.１および６.６δ
【００９２】参考例２０ １７β−シアノ−１１β,１
７α−ジヒドロキシアンドロスタ−１,４−ジエン−３
−オン・１７−(クロロメチル)ジメチルシリルエーテル
(ＩＩ) １７β−シアノ−１１β,１７α−ジヒドロキシアンド
ロスタ−１,４−ジエン−３−オン(Ｉ)で出発する以外
は限定的な変形を行うことなく、参考例１および３の一
般法により、表記化合物を得る。ＮＭＲ(ＣＤＣl3／Ｃ
Ｄ3ＯＤ)０.３、１.２、１.４、２.８、４.４、６.０、
６.１、６.３および７.３δ
【００９３】参考例２１ １７β−シアノ−１７α−ヒ
ドロキシアンドロスタ−１,４−ジエン−３,１１−ジオ
ン・１７−(クロロメチル)ジメチルシリルエーテル(Ｉ
Ｉ) １７β−シアノ−１７α−ヒドロキシアンドロスタ−
１,４−ジエン−３,１１−ジオン(Ｉ)で出発する以外は
限定的な変形を行うことなく、参考例１および３の一般
法により、表記化合物を得る。
【００９４】参考例２２ １７β−シアノ−１７α−ヒ
ドロキシ−６α−メチルアンドロスタ−４,９(１１)−
ジエン−３−オン・１７−(クロロメチル)ジメチルシリ
ルエーテル(ＩＩ) １７β−シアノ−１７α−ヒドロキシ−６α−メチルア
ンドロスタ−４,９(１１)−ジエン−３−オン(Ｉ)で出
発する以外は限定的な変形を行うことなく、参考例１９
の一般法により、表記化合物を得る。ＮＭＲ(ＣＤＣl3)
０.３、０.９、１.１、１.３、２.８、５.５および５.
８δ
【００９５】参考例２３ １７β−シアノ−９β,１１
β−エポキシ−１７α−ヒドロキシ−６α−メチルアン
ドロスト−４−エン−３−オン・１７−(クロロメチル)
ジメチルシリルエーテル(ＩＩ) １７β−シアノ−９β,１１β−エポキシ−１７α−ヒ
ドロキシ−６α−メチルアンドロスト−４−エン−３−
オン(Ｉ)で出発する以外は限定的な変形を行うことな
く、参考例１および３の一般法により、表記化合物を得
る。
【００９６】参考例２４ １７β−シアノ−１１β,１
７α−ジヒドロキシ−６α−メチルアンドロスト−４−
エン−３−オン・１７−(クロロメチル)ジメチルシリル
エーテル(ＩＩ) １７β−シアノ−１１β,１７α−ジヒドロキシ−６α
−メチルアンドロスト−４−エン−３−オン(Ｉ、調製
例３)で出発する以外は限定的な変形を行うことなく、
参考例１および３の一般法により、表記化合物を得る。
融点２３８.３〜２３９.１°;ＮＭＲ(ＣＤ2Ｃl2／ＣＤ3
ＯＤ)０.３、１.０、１.１、１.４、２.８、４.４およ
び５.７δ
【００９７】参考例２５ １７β−シアノ−１７α−ヒ
ドロキシ−６α−メチルアンドロスタ−１,４,９(１１)
−トリエン−３−オン・１７−(クロロメチル)ジメチル
シリルエーテル(ＩＩ) １７β−シアノ−１７α−ヒドロキシ−６α−メチルア
ンドロスタ−１,４,９(１１)−トリエン−３−オン(Ｉ)
で出発する以外は限定的な変形を行うことなく、参考例
１９の一般法により、表記化合物を得る。融点１４３〜
１５４°;ＮＭＲ(ＣＤＣl3)０.３、０.９、１.１、１.
４、２.８、５.６、６.１、６.３および７.２δ
【００９８】参考例２６ １７β−シアノ−９β,１１
β−エポキシ−１７α−ヒドロキシ−６α−メチルアン
ドロスタ−１,４−ジエン−３−オン・１７−(クロロメ
チル)ジメチルシリルエーテル(ＩＩ) １７β−シアノ−９β,１１β−エポキシ−１７α−ヒ
ドロキシ−６α−メチルアンドロスタ−１,４−ジエン
−３−オン(ＩＩ)で出発する以外は限定的な変形を行う
ことなく、参考例１９の一般法により、表記化合物を得
る。融点１６１〜１６３;ＮＭＲ(ＣＤＣl3)０.３、１.
１、１.２、１.４、２.８、３.３、６.１、６.２および
６.６δ
【００９９】参考例２７ １７β−シアノ−１１β,１
７α−ジヒドロキシ−６α−メチルアンドロスタ−１,
４−ジエン−３−オン・１７−(クロロメチル)ジメチル
シリルエーテル(ＩＩ) 塩化メチレン０.８７mlおよびＴＥＡ０.１１ml中の１７
β−シアノ−１１β,１７α−ジヒドロキシ−６α−メ
チルアンドロスタ−１,４−ジエン−３−オン(Ｉ、調製
例４)１９２.８mgおよびＤＭＡＰ８.８mlに１分間にわ
たってクロロメチルジメチルクロロシラン０.０９２ml
を加え、混合物を−１２°まで冷却する。混合物を＜−
８°にて５２分間撹拌し、次いで水性一塩基性リン酸カ
リウム３ml、続いて塩化メチレン５mlを加える。層分離
を行い、水性層を塩化メチレン２mlで２回洗浄する。有
機抽出物を合し、水５mlで逆洗し、次いで減圧下で濃縮
して固体を得る。この固体を最小量の熱酢酸エチルに溶
解し、次いで＜０°まで冷却する。得られた結晶を濾過
し、ヘキサンで洗浄し、次いで４５°にて真空中で一晩
乾燥して表記化合物を得る。融点２５０.５〜２５１.４
°;ＮＭＲ(ＣＤ2Ｃl2／ＣＤ3ＯＨ)０.３、１.１、１.
２、１.５、２.９、４.５、６.０、６.３および７.４５
δ
【０１００】参考例３０ １７β−シアノ−６α−フル
オロ−１７α−ヒドロキシアンドロスタ−４,９(１１)
−ジエン−３−オン・１７−(クロロメチル)ジメチルシ
リルエーテル(ＩＩ) １７β−シアノ−６α−フルオロ−１７α−ヒドロキシ
アンドロスタ−４,９(１１)−ジエン−３−オン(Ｉ、調
製例６)７３.８mgに塩化メチレン２.０mlおよびＤＭＡ
Ｐ４.６mgを加える。混合物を−１０°まで冷却する。
ＴＥＡ０.０４９ml、続いてクロロメチルジメチルクロ
ロシラン０.０３３mlを加える。５分後、ＴＥＡ０.０６
０mlを加える。４０分後、水性一塩基性リン酸カリウム
５ml、続いて塩化メチレン５mlを加え、相分離を行う。
水性層を塩化メチレン５５mlで洗浄し、合した有機層を
水１０mlで洗浄する。有機層を無水硫酸ナトリウム上で
乾燥し、シリカゲル１gを通して濾過する。次いで、濃
塩酸１５mlを加え、５分間混合物を激しく振盪する。層
分離を行ない、有機層をpＨ約６.０となるまで水数回分
で洗浄する。有機層を無水硫酸ナトリウム上で乾燥し、
減圧下で濃縮して油とする。酢酸エチル１ml、続いてヘ
キサン１mlを加え、５時間で混合物を−１０°まで冷却
する。得られた結晶を濾過によって収集し、ヘキサンで
洗浄し、２０〜２５°にて真空中で乾燥して表記化合物
を得る。融点１３１〜１３２℃;ＮＭＲ(ＣＤＣl3)０.
４、０.９、１.４、２.９、５.８および６.２δ
【０１０１】参考例３１Ａ １７α−シアノ−１７β−
ヒドロキシ−１６−メチレンアンドロスト−４−エン−
３−オン・１７−(クロロメチル)ジメチルシリルエーテ
ル(ＩＩ) １７α−シアノ−１７β−ヒドロキシ−１６−メチレン
アンドロスト−４−エン−３−オン(Ｉ、調製例７)２.
５０gおよびＤＭＡＰ０.０３８gの塩化メチレン１２.５
ml中スラリーを窒素雰囲気下、撹拌しながら−１０〜−
１５°まで冷却する。ＴＥＡ１.４０mlおよびクロロメ
チルジメチルクロロシラン１.２０mlをステロイド混合
物に加え、得られた混合物を１時間撹拌し、次いでリン
酸二水素カリウム(１.０Ｍ)１５mlおよび塩化メチレン
２０mlの混合物中に注ぐ。−１０〜−５°にて混合物を
１０分間激しく撹拌する。次いで層分離を行い、水性層
を塩化メチレンで抽出する。有機抽出物を水で洗浄し、
硫酸ナトリウム上で乾燥し、濃縮して粗生成物とする。
酢酸エチル／シクロヘキサン(２０／８０)で溶出するシ
リカゲル(２３０〜４００メッシュ)４００g上のクロマ
トグラフィーによって該生成物を精製する。適当なフラ
クションをプールし、濃縮して表記化合物を得る。ＮＭ
Ｒ(ＣＤ2Ｃl2)０.４２、０.４３、０.７９、１.１９、
２.９３、５.２４、５.４０および５.６７δ
【０１０２】実施例１１ ２１−クロロ−１７β−ヒド
ロキシ−１６−メチレンプレグン−４−エン−３,２０
−ジオン(ＩＩＩ) イソオクタン類混合物中の塩化トリメチルシリル０.３
２mlおよびＬＤＡ(４.99M)４.４mlを１７α−シアノ−
１７β−ヒドロキシ−１６−メチレンアンドロスト−４
−エン−３−オン・１７−(クロロメチル)ジメチルシリ
ルエーテル(ＩＩ、実施例４０Ａ)１.０gのＴＨＦ１０ml
中溶液に加える。混合物を−７１°にて５分間撹拌し、
次いで−２０°まで加温し、次いで−７１°まで冷却
し、さらに１５分間撹拌する。−７１°にて窒素雰囲気
下、急速に撹拌しながら、反応混合物を濃塩酸４.８ml
およびメタノール８.０mlの溶液に加える。１５分後、
得られた混合物を２０〜２５°まで加温し、塩化メチレ
ンおよび水間に分配する。有機相を水で洗浄し、硫酸ナ
トリウム上で乾燥し、濃縮する。酢酸エチル／シクロヘ
キサン(２５／７５)で溶出するシリカゲル(２３０〜４
００メッシュ)１５０g上のクロマトグラフィーによって
濃縮物を精製する。適当なフラクションをプールし、濃
縮して表記化合物を得る。ＮＭＲ(ＣＤ2Ｃl2)０.８８、
１.１７、３.０、４.６０、５.１６および５.６９δ
【０１０３】実施例１２ １７β−ヒドロキシ−１６−
メチルプレグン−４−エン−３,２０−ジオン(Ｖ) 亜鉛ダスト０.０３０mgおよび氷酢酸０.１３mlを２１−
クロロ−１７β−ヒドロキシ−１６−メチレンプレグン
−４−エン−３,２０−ジオン(ＩＩＩ、実施例１１)０.
０５０gの酢酸エチル１.５ml中溶液に加える。反応系を
窒素でパージし、４５°まで加温する。１６.５時間撹
拌した後、ＴＨＦ５mlを加え、セライト(celite)を通し
て混合物を濾過して残存する亜鉛を除去する。次いで、
濾液を水５mlおよびエーテル５ml間に分配する。有機抽
出物を炭酸水素ナトリウム(５％)および水で洗浄し、硫
酸ナトリウム上で乾燥し、濃縮して表記化合物を得る。
ＮＭＲ(ＣＤ2Ｃl2)０.８７、１.１７、２.２０、３.４
０、５.１０および５.６５δ
【０１０４】参考例３２ １７β−シアノ−１１β,１
７α−ジヒドロキシアンドロスト−４−エン−３−オン
・１１−ジメチルシリルオキシエーテル１７−(クロロ
メチル)ジメチルシリルエーテル(ＩＩ) １７β−シアノ−１１β,１７α−ジヒドロキシアンド
ロスタ−４−エン−３−オン(Ｉ)２.６８gmを塩化メチ
レン１０mlに懸濁し、イミダゾール１.６６gmを加え
る。０°まで冷却した後、クロロ(クロロメチル)ジメチ
ルシラン１.２９mlを加える。０°における３０分後、
メタノール０.０７mlを加え、混合物を２０〜２５°ま
で加温する。クロロトリメチルシラン１.５５mlを加
え、５時間後水２mlを加える。有機相を水２mlで洗浄
し、無水炭酸カリウム上で乾燥し、真空下で溶媒を蒸発
させて表記化合物を得る。ＮＭＲ(ＣＤＣl3)０.１、０.
３、１.１、２.８、４.４および５.６δ
【０１０５】参考例３３ １７β−シアノ−１７α−ヒ
ドロキシ−６−メチレンアンドロスタ−４,９(１１)−
ジエン−３−オン・１７−(クロロメチル)ジメチルシリ
ルエーテル(ＩＩ) ６−メチレンアンドロスタ−４,９(１１)−ジエン−３,
１７−ジオン(Ｏ、１８７９２−ＪＰＰ−１−Ａ)を用い
る以外は限定的な変形を行うことなく、参考例１９の一
般法により、表記化合物を得る。融点１２３〜１３６
°;ＮＭＲ(ＣＤＣl3)０.４、０.９、１.３、２.８、５.
０、５.１、５.６および５.９δ
【０１０６】参考例３４ １７β−シアノ−１７α−ヒ
ドロキシ−６−メチルアンドロスタ−４,６,９(１１)−
トリエン−３−オン・１７−(クロロメチル)ジメチルシ
リルエーテル(ＩＩ) ６−メチルアンドロスタ−４,６,９(１１)−トリエン−
３,１７−ジオン(Ｏ)で出発する以外は限定的な変形を
行うことなく、参考例１９の一般法により、表記化合物
を得る。融点１４９〜１５９°;ＮＭＲ(ＣＤＣl3)０.
３、１.２、１.８、２.８、５.５、５.８および５.９δ
【０１０７】参考例３５ １７β−シアノ−１１β,１
７α−ジヒドロキシ−６−メチレンアンドロスト−４−
エン−３−オン・１７−(クロロメチル)ジメチルシリル
エーテル(ＩＩ) １７β−シアノ−１１β,１７α−ジヒドロキシ−６−
メチレンアンドロスト−４−エン−３−オン(Ｉ、調製
例８)を用いる以外は限定的な変形を行うことなく、参
考例２７の一般法により、表記化合物を得る。融点２０
４〜２０６°;ＮＭＲ(ＣＤＣl3)０.３、１.２、１.３、
２.８、４.５、５.０および５.８δ
【０１０８】参考例３６ １７β−シアノ−６−フルオ
ロ−３,１７α−ジヒドロキシアンドロスタ−３,５,９
(１１)−トリエン・３−メチルエーテル１７−(クロロ
メチル)ジメチルシリルエーテル(ＩＩ) 塩化メチレン０.５０ml中の１７β−シアノ−６−フル
オロ−３,１７α−ジヒドロキシアンドロスタ−３,５,
９(１１)−トリエン・３−メチルエーテル(Ｉ、調製例)
７８.５mgおよびＤＭＡＰ２.９mgにＴＥＡ０.０８０ml
を加え、混合物を−１２°まで冷却する。クロロメチル
ジメチルクロロシラン０.０３３mlを加え、混合物を＜
−１０°にて２５分間撹拌する。クロロメチルジメチル
クロロシラン０.０３３ml、次いでＴＥＡ０.０３５mlを
加える。１８分後、水性一塩基性リン酸カリウム４ml、
続いて塩化メチレン５mlを加える。層分離を行い、水性
層を塩化メチレン２mlで洗浄する。合した有機層を無水
硫酸ナトリウム上で乾燥し、濾過する。濾液を減圧下で
濃縮して油とする。酢酸エチル／ヘキサン(５／９５)で
溶出するカラムクロマトグラフィーにより表記化合物を
得る。ＮＭＲ(ＣＤＣl3)０.４、０.９、１.２、２.９、
３.６、５.５および５.６δ
【０１０９】参考例３７ １７β−シアノ−１１β,１
７α−ジヒドロキシアンドロスタ−１,４−ジエン−３
−オン・１１−トリメチルシリルオキシエーテル１７−
(クロロメチル)ジメチルシリルエーテル(ＩＩ) １７β−シアノ−１１β,１７α−ジヒドロキシアンド
ロスタ−１,４−ジエン−３−オン(Ｉ)で出発する以外
は限定的な変形を行うことなく、参考例３２の一般法に
より、表記化合物を得る。
【０１１０】参考例３８ １７β−シアノ−１７α−ヒ
ドロキシアンドロスタ−１,４,９(１１)−トリエン−３
−オン・１７−(ジクロロメチル)ジメチルシリルエーテ
ル(ＩＩ) １７β−シアノ−１７α−ヒドロキシアンドロスタ−
１,４,９(１１)−トリエン−３−オン(Ｉ)で出発する以
外は参考例５０の一般法により、表記化合物を得る。融
点１９９〜２０１.５°;ＮＭＲ(ＣＤＣl3)０.４、０.
５、１.０、１.４、５.３、５.６、６.０、６.２、６.
３および７.２δ
【０１１１】参考例３９ １７β−シアノ−１７α−ヒ
ドロキシアンドロスト−４−エン−３−オン・１７−
(クロロメチル)メトキシメチルシリルエーテル[ケイ素
中心におけるジアステレオマーの混合物](ＩＩ) ＤＭＡＰ１１.３mg、塩化メチレン１.４mlおよびＴＥＡ
０.１５２mlを１７β−シアノ−１７α−ヒドロキシア
ンドロスタ−４−エン−３−オン(Ｉ)２８４.６mgに加
え、混合物を＜−５°まで冷却する。クロロメチルメチ
ルジクロロシラン０.１２８mlを加え、混合物を１５分
間で２０〜２５°まで加温し、次いで−１０°まで冷却
する。ＴＥＡ０.１６ml、続いてメタノール０.０４４ml
を加え、混合物を２０〜２５°まで加温する。５０分
後、メタノール０.１０ml、塩化メチレン１０mlおよび
水性一塩基性リン酸カリウム５mlを加え、層分離を行
う。有機層を水５mlで洗浄し、次いで減圧下で濃縮す
る。得られた油を酢酸エチル２mlに溶解し、硫酸ナトリ
ウム上で乾燥し、濾過し、減圧下で濃縮して油とする。
酢酸エチルおよびヘキサンの混合物からの−１０°にお
ける結晶化により結晶が得られ、それを濾過し、次いで
高真空下で乾燥して表記化合物を得る。ＮＭＲ(ＣＤＣl
3)０.４、０.９、１.２、２.８、３.６および５.７δ
【０１１２】参考例４０ １７β−シアノ−３,１７α
−ジヒドロキシアンドロスタ−３,５,９(１１)−トリエ
ン・３メチルエーテル１７−(クロロメチル)メトキシメ
チルシリルエーテル[ケイ素中心におけるジアステレオ
マーの混合物](ＩＩ) １７β−シアノ−３,１７α−ジヒドロキシアンドロス
タ−３,５,９(１１)−トリエン・３−メチルエーテル
(Ｉ)で出発する以外は限定的な変形を行うことなく、参
考例３９の一般法により、表記化合物を得る。ＮＭＲ
(ＣＤＣl3)０.４、０.９、１.１、２.８、３.６、５.
１、５.２および５.５δ
【０１１３】参考例４１ １７β−シアノ−３,１７α
−ジヒドロキシアンドロスタ−３,５,９(１１)−トリエ
ン・３−メチルエーテル１７−(クロロメチル)イソプロ
ポキシメチルシリルエーテル[ケイ素中心におけるジア
ステレオマーの混合物](ＩＩ) ＤＭＡＰ０.３７１６g、塩化メチレン２５mlおよびＴＥ
Ａ２.７０mlを１７β−シアノ−３,１７α−ジヒドロキ
シアンドロスタ−３,５,９(１１)−トリエン・３−メチ
ルエーテル(Ｉ)に加え、混合物を＜−５°まで冷却す
る。クロロメチルメチルジクロロシラン２.２０mlを加
え、混合物を２０〜２５°まで加温する。２５分後、混
合物を−５°まで冷却し、ＴＥＡ２.７０ml、次いで２
−プロパノール３.６０mlを加える。１５分後、水性一
塩基性リン酸カリウム１０mlを加え、層分離を行う。水
性層を塩化メチレン５mlで洗浄する。合した有機層を水
５mlで洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥し、濾過し、濃
縮して油とする。酢酸エチル／ヘキサン(２／９８)で溶
出するカラムクロマトグラフィーにより表記化合物を得
る。ＮＭＲ(ＣＤＣl3)０.４、０.９、１.１、１.２、
２.８、３.６、４.２、５.１、５.２および５.５δ
【０１１４】参考例４２ １７β−シアノ−１７α−ヒ
ドロキシアンドロスト−４−エン−３−オン・１７−
(クロロメチル)ジイソプロポキシシリルエーテル(ＩＩ) ＤＭＡＰ１２.３mgおよび塩化メチレン１.０mlを１７β
−シアノ−１７α−ヒドロキシアンドロスト−４−エン
−３−オン(Ｉ)２６６.２mgに加え、混合物を＜−５°
まで冷却する。ＴＥＡ０.１５０ml、続いてクロロメチ
ルトリクロロシラン０.１１４mlを加え、混合物を２５
分間撹拌する。ＴＥＡ０.２９０ml、続いて２−プロパ
ノール０.１４９mlを加える。５分後、混合物を２０〜
２５°まで加温する。４５分後、反応混合物をペンタン
３０mlおよび水性一塩基性リン酸カリウム７mlに注ぐ。
反応フラスコをペンタン１０mlですすぐ。層分離を行
い、水性層をペンタン５mlで洗浄する。有機層を合し、
無水硫酸ナトリウム上で乾燥し、濾過し、減圧下で濃縮
する。酢酸エチル／ヘキサン(１０／９０)で溶出する濃
縮物のカラムクロマトグラフィーにより表記化合物を得
る。ＮＭＲ(ＣＤＣl3)１.０、１.２、１.３、２.８、
４.３および５.７δ
【０１１５】参考例４３ １７β−シアノ−１７α−ヒ
ドロキシアンドロスタ−４,９(１１)−ジエン−３−オ
ン・１７−(クロロメチル)ジイソプロポキシシリルエー
テル(ＩＩ) ペンタン３ml、水１mlおよび氷酢酸３５mlを１７β−シ
アノ−３,１７α−ジヒドロキシアンドロスタ−３,５,
９(１１)−トリエン・３−メチルエーテル１７−(クロ
ロメチル)ジイソプロポキシシリルエーテル(Ｉ、参考例
４４)２４４mgに加える。２分間激しく撹拌した後、反
応混合物を酢酸エチル３０mlおよび水性一塩基性リン酸
カリウム１０ml中に注ぐ。層分離を行い、有機層を無水
硫酸ナトリウム上で乾燥し、濾過し、減圧下で濃縮して
表記化合物を得る。ＮＭＲ(ＣＤＣl3)０.９、１.２、
１.３、２.７、４.３、５.５および５.７δ
【０１１６】参考例４４ １７β−シアノ−３,１７α
−ジヒドロキシアンドロスタ−３,５,９(１１)−トリエ
ン・３−メチルエーテル１７−(クロロメチル)ジイソプ
ロポキシシリルエーテル(ＩＩ) ４−ジメチルアミノピリジン０.７０１３gおよび塩化メ
チレン５０ml、続いてＴＥＡ３２.０mlを１７β−シア
ノ−３,１７α−ジヒドロキシアンドロスタ−３,５,９
(１１)−トリエン・３−メチルエーテル(Ｉ)１８.５８g
に加える。混合物が均質になると、混合物を−１０°ま
で冷却し、クロロメチルトリクロロシラン７.９mlを加
える。温度を−５°以下に維持しつつ混合物を３時間撹
拌する。混合物を−７８°まで冷却し、温度を−１０°
以下に維持できる速度でイソプロパノール２３mlを加え
る。次いで混合物を２０〜２５°で２時間撹拌し、次い
で水性一塩基性リン酸カリウム１５０ml上のペンタン４
００ml中に注ぐ。相分離を行い、水性相をペンタン２０
０mlで洗浄する。合した有機相を水１００mlで洗浄し、
減圧下で濃縮して約４００mlとし、次いで３日間、−２
０°まで冷却する。得られた結晶を真空濾過によって除
去し、ペンタン１００mlで洗浄する。母液を無水硫酸ナ
トリウム上で乾燥し、濾過し、濃縮して油とする。これ
をシリカゲル５０gカラム上に置き、酢酸エチル／ヘキ
サン(２／９８)１００mlで溶出する。最初の２４０mlを
捨て、減圧下で残りの溶出物を濃縮して清澄な油とす
る。この油を２０〜２５°で高真空下に２日間置き、次
いで−２０°で５日間結晶化させる。−２０°で結晶を
ペンタン(２×２０ml)で洗浄し、高真空下、２０〜２５
°で１日乾燥して表記化合物を得る。融点７９〜８１
°;ＮＭＲ(ＣＤＣl3)０.９、１.１、１.２、２.７、３.
６、４.３、５.１、５.３および５.５δ
【０１１７】参考例４５ １７α−シアノ−１７β−ヒ
ドロキシアンドロスタ−４,９(１１)−ジエン−３−オ
ン・１７−(クロロメチル)ジメチルシリルエーテル(Ｉ
Ｉ) １７α−シアノ−１７β−ヒドロキシアンドロスタ−
４,９(１１)−ジエン−３−オン(Ｉ、調製例９)で出発
する以外は限定的な変形を行うことなく、参考例３１Ａ
の一般法により、表記化合物を得る。融点１３５.８〜
１３８.８°;ＮＭＲ(ＣＤＣl3)０.４、０.８、１.４、
２.９、５.６および５.７δ
【０１１８】実施例１３ ２１−クロロ−１７β−ヒド
ロキシプレグナ−４,９(１１)−ジエン−３,２０−ジオ
ン(ＩＩＩ) １７α−シアノ−１７β−ヒドロキシアンドロスタ−
４,９(１１)−ジエン−３−オン・１７−(クロロメチ
ル)ジメチルシリルエーテル(ＩＩ、参考例４５)で出発
する以外は限定的な変形を行うことなく、実施例１１の
一般法により、表記化合物を得る。融点２２７〜２２
８.５°;ＮＭＲ(ＣＤＣ3)０.２、０.７、２.７、５.５
および５.６δ
【０１１９】実施例１４ １７β,２１−ジヒドロキシ
プレグナ−４,９(１１)−ジエン−３,２０−ジオン・２
１−アセテート(ＶＩＩ) ２１−クロロ−１７β−ヒドロキシプレグナ−４,９(１
１)−ジエン−３,２０−ジオン(ＩＩＩ、実施例１３)で
出発する以外は限定的な変形を行うことなく、実施例６
の一般法により、表記化合物を得る。融点１７５〜１７
６.８°
【０１２０】参考例４６ １７β−シアノ−１７α−ヒ
ドロキシアンドロスト−５−エン−３−オン・３−エチ
レンケタール１７−(ブロモメチル)ジメチルシリルエー
テル(ＩＩ) １７β−シアノ−１７α−ヒドロキシアンドロスト−５
−エン−３−オン・３−エチレンケタール(Ｉ、米国特
許第４５００４６１号、実施例３)で出発する以外は限
定的な変形を行うことなく、参考例２の一般法により、
表記化合物を得る。ＮＭＲ(ＣＤＣl3)０.４、０.９、
１.０、１.５、２.６、３.９および５.５δ
【０１２１】参考例４７ １７β−シアノ−１７α−ヒ
ドロキシアンドロスト−５−エン−３−オン・３−エチ
レンケタール１７−(ヨードメチル)ジメチルシリルエー
テル(ＩＩ) １７β−シアノ−１７α−ヒドロキシアンドロスト−５
−エン−３−オン−３−エチレンケタール１７−(ブロ
モメチル)ジメチルシリルエーテル(ＩＩ、参考例４６)
０.８５７gmおよびヨウ化ナトリウム０.５２gmをアセト
ン０.５ml中にとり、還流下で３時間加熱する。真空下
で溶媒を除去し、残渣を酢酸エチルおよびヘキサン間に
分配する。有機相を分離し、無水硫酸ナトリウム上で乾
燥し、ヘキサンで置き換えながら真空下で溶媒を除去す
る。生成物を分離して表記化合物を得る。ＮＭＲ(ＣＤ
Ｃl3)０.４、０.９、１.０、２.１、３.９および５.３
δ
【０１２２】参考例４８ １７β−シアノ−１７α−ヒ
ドロキシアンドロスタ−４,９(１１)−ジエン−３−オ
ン・１７−(ジクロロメチル)ジメチルシリルエーテル
(ＩＩ) ジクロロメチルジメチルクロロシランで出発する以外は
限定的な変形を行うことなく、参考例１の一般法によ
り、表記化合物を得る。融点１６５〜１７４°
【０１２３】参考例１５ ２１,２１−ジクロロ−１７
α−ヒドロキシプレグナ−４,９(１１)−ジエン−３,２
０−ジオン(ＩＩＩ) 温度を約−６５°〜４５°に維持しつつ、窒素下、−６
５°にて、リチウムヘキサメチルジシラジド(ＬiＨＭＤ
Ｓ)のＴＨＦ(１.０モル、０.７ml)中溶液を１７β−シ
アノ−１７α−ヒドロキシアンドロスタ−４,９(１１)
−ジエン−３−オン・１７−(ジクロロメチル)ジメチル
シリルエーテル(ＩＩ、参考例４８)０.１０９５gmのＴ
ＨＦ１.０ml中溶液に加える。次いで温度を０°まで昇
温する。再び、反応物を−４５°まで冷却する。反応物
をメタノール３mlおよび濃塩酸３mlの溶液でクエンチす
る。反応物を２０〜２５°まで加温する。混合物を塩化
メチレンで抽出する。合した層を硫酸ナトリウム上で乾
燥し、濾過し、濃縮する。酢酸エチル／ヘキサン(２０
／８０)、続いて酢酸エチル／ヘキサン(５０／５０)を
用いるシリカゲル上のクロマトグラフィーに濃縮物を付
して表記化合物を得る。ＮＭＲ(ＣＤＣl3)０.７、１.
３、５.５、５.７および６.５δ
【０１２４】実施例１６ １７α−ヒドロキシプレグナ
−４,９(１１)−ジエン−３,２０−ジオン(ＶＩ) アルゴン下、乾燥ＴＨＦ２０mlをリチウム線６４.１mg
および４,４'−ジ−t−ブチルビフェニル３.０４７gに
加える。混合物を−１０°まで冷却し、次いで青〜緑色
が消えなくなるまで超音波処理する。混合物を−５°で
３時間撹拌し、次いで−７０°まで冷却する。ＴＨＦ２
０ml中の１７β−シアノ−３,１７α−ジヒドロキシア
ンドロスタ−３,５,９(１１)−トリエン・３−メチルエ
ーテル１７−(クロロメチル)ジイソプロポキシエーテル
(ＩＩ、参考例４４)９２８.０mgを５分間にわたって滴
下する。直ちに、１,２−ジクロロエタン１０ml、続い
てメタノール５mlおよび硫酸(６Ｍ)１０mlを加える。混
合物を２０〜２５°まで加温し、２０時間撹拌する。相
分離を行ない、水性相を塩化メチレン３０mlで洗浄す
る。合した有機相を水(２×２０ml)で洗浄する。メタノ
ール３０mlを有機相に加え、これを硫酸ナトリウム上で
乾燥する。混合物を濾過し、減圧下で濃縮して結晶とす
る。熱ヘプタン１００mlで結晶をトリチュレートし、真
空濾過によって収集し、ペンタン(３×５０ml)で洗浄す
る。結晶を５０°で２０時間乾燥して表記化合物を得
る;ＮＭＲ(ＣＤＣl3／ＣＤ3ＯＤ)０.４、１.２、２.
０、５.４および５.５δ
【０１２５】実施例１７ １７α,２１−ジヒドロキシ
プレグナ−４,９(１１)−ジエン−３,２０−ジオン(Ｖ
ＩＩ) アルゴン下、リチウム線７７.９mgおよび４,４'−ジ−t
−ブチルビフェニル３.７８０gにＴＨＦ３０mlを加え
る。混合物を−１０°まで冷却し、次いで青〜緑色が消
えなくなるまで超音波処理する。混合物を−１８°で１
７時間撹拌し、次いで−５２°まで冷却し、ＴＨＦ７ml
中の１７β−シアノ−３,１７α−ジヒドロキシアンド
ロスタ−３,５,９(１１)−トリエン・３−メチルエーテ
ル１７−(クロロメチル)ジイソプロポキシシリルエーテル(Ｉ
Ｉ、参考例４４)９１２.３gを２分間にわたって滴下す
る。直ちに、１,２−ジクロロエタン０.３０ml、続いて
水性過酸化水素(３０％)８mlを加える。温度を−１０°
以下に１時間維持し、次いでメタノール５mlおよび硫酸
(６Ｍ)１０mlを加える。次いで、混合物を２０〜２５°
にて１時間撹拌する。塩化メチレン３０mlを加え、相分
離を行う。水性層を塩化メチレン(２×１０ml)で洗浄す
る。有機層を合し、水(２×２０ml)、水性チオ硫酸ナト
リウム(１Ｍ)５０mlおよび水(２×５０ml)で洗浄する。
メタノール２５mlを有機相を加え、次いでこれを無水硫
酸ナトリウム上で乾燥する。混合物を濾過し、減圧下で
濃縮して結晶とする。アセトン／塩化メチレン(５／９
５)で溶出するシリカゲル上のカラムクロマトグラフィ
ーにより表記化合物を得る。融点２４３〜２４９°;Ｎ
ＭＲ(ＣＤＣl3／ＣＤ3ＯＨ)０.４、１.２、５.４および
５.５δ
【０１２６】参考例１８ ２１−ブロモ−１７α−ヒド
ロキシプレグン−４−エン−３,２０−ジオン(ＩＩＩ) １７β−シアノ−３,１７α−ジヒドロキシアンドロス
タ−３,５−ジエン・３−メチルエーテル１７−(ブロモ
メチル)ジメチルシリルエーテル(ＩＩ、参考例１０)０.
５００５gmおよび乾燥ＴＨＦ０.７mlを−３１°まで冷
却する。イソオクタン類の混合物中のＬＤＡの溶液(２.
０７Ｍ)１.０mlを、温度を−３１°に維持しつつ撹拌し
ながら２分間にわたって滴下する。８分後反応物を−７
０°まで冷却し、濃塩酸０.９mlおよびエチレングリコ
ール０.１７mlの溶液を加えることによって反応物をク
エンチする。反応混合物を２０〜２５°まで加温し、１
８時間撹拌する。シクロヘキサン０.６ml、続いて水２.
６mlを加える。反応混合物を濾過し、水、続いてシクロ
ヘキサンで洗浄し、６０°で一晩乾燥して(２１−クロ
ロステロイドの混った)表記化合物を得る。ＮＭＲ(ＣＤ
3ＯＤ／ＣＤＣl3)０.６、１.１、３.２、４.３、４.４
および５.６δ
【０１２７】実施例１９ ２１−ブロモ−１７α−ヒド
ロキシプレグン−４−エン−３,２０−ジオン(ＩＩＩ） 塩酸の代わりに臭化水素酸を用いる以外は限定的な変形
を行うことなく、実施例１８の一般法により、対応する
２１−クロロステロイド、２１−クロロ−１７α−ヒド
ロキシプレグン−４−エン−３，２０−ジオンを含まな
い表記化合物を得る。
【０１２８】実施例２０ ２１−ブロモ−１７α−ヒド
ロキシプレグン−４−エン−３,２０−ジオン(ＩＩＩ) 反応混合物を２０〜２５°で１０分間撹拌し、続いてク
エンチングする以外は限定的な変形を行うことなく、実
施例１８の一般法により、対応する２１−クロロ−ステ
ロイド、２１−クロロ−１７α−ヒドロキシプレグン−
４−エン−３,２０−ジオンを実質的に含まない表記化
合物を得る。
【０１２９】実施例２１ ２１−クロロ−１７α−ヒド
ロキシプレグナ−４,９(１１)−ジエン−３,２０−ジオ
ン(ＩＩＩ) ３−ヒドロキシアンドロスター３,５,９(１１)−トリエ
ン−１７−オン・３−メチルエーテル(Ｏ、米国特許第
３５１６９９１号、実施例１)２２.５g、シアン化カリ
ウム９.１g、メタノール３０.３mlおよびＴＨＦ１８ml
を合し、３２°まで加熱する。酢酸６.３mlを３０分間
にわたって加え、混合物を３２°で１.５時間撹拌し、
続いて酢酸６.３mlを３０分間にわたって加え、１時間
撹拌する。メタノール３.６mlを１時間にわたって加
え、次いで混合物を３０分間撹拌する。水(３０ml、１
５mlおよび７.５ml)を４時間および０.５時間の水添加
間隔の間撹拌しながら、各々１.５時間、１.５時間およ
び３０分間にわたって加える。混合物を０°まで冷却
し、酢酸２.５mlを加え、混合物を０°にて３０分間撹
拌する。メタノール４.７ml、水５０mlおよび酢酸０.３
mlを加え、混合物を濾過し、乾燥して１７β−シアノ−
３,１７α−ジヒドロキシアンドロスター３,５,９(１
１)−トリエン・３−メチルエーテル(Ｉ)を得る。
【０１３０】１７β−シアノ−３,１７α−ジヒドロキ
シアンドロスター３,５,９(１１)−トリエン・３−メチ
ルエーテル(Ｉ)２０g、塩化メチレン１４０ml、塩化メ
チレン中のピリジン(１０ml中の２ml)を混合する。水１
０ml中の塩化ナトリウム３.５gを加え、混合物を５分間
撹拌する。相分離を行い、水性相を塩化メチレン(２×
１０ml)で抽出し、有機相を合する。８５mlを留去する
ことによって混合物を濃縮し、０°まで冷却する。ＴＥ
Ａ８.２ml中のイミダゾール２.５gを加え、続いて温度
を０＋２°に維持しつつクロロメチルジメチルクロロシ
ラン１０.８mlおよび塩化メチレンすすぎ液(１×１ml、
１×５ml)をゆっくり添加する。混合物を脱気し、水１
１０mlを加え、１０分間激しく撹拌する。相分離を行
い、水性相を塩化メチレン(２×１０ml)で抽出し、もと
の有機相と合する。塩化メチレンをヘプタン１２３mlで
置き換えつつ、ＧＣ分析が塩化メチレンが＜１容量％を
示すまで有機相を濃縮する。混合物を撹拌し、０°まで
冷却し、濾過して１７β−シアノ−３,１７α−ジヒド
ロキシアンドロスター３,５,９(１１)−トリエン・３−
メチルエーテル１７−(クロロメチル)ジメチルシリルエ
ーテル(ＩＩ)を得る。
【０１３１】ＴＨＦ６２.５ml中のシリルエーテル(Ｉ
Ｉ)２４gを−４０°まで冷却し、温度を約−３５°〜約
−４０°に保持しつつＬＤＡ４２mlをゆっくり加える。
予め＜−４０°まで冷却した濃塩酸７２mlおよびエチレ
ングリコール８.７５mlを温度を０°に維持しつつ加え
る。混合物を２０°±２°にて１時間加水分解する。ヘ
プタン１６mlおよび水１０mlを加え、撹拌しながら１時
間、混合物を５０°まで加熱する。混合物を−５°まで
冷却し、水(２×３０ml)を加えつつ、３０分間撹拌す
る。混合物を濾過し、窒素下で固体を乾燥して表記化合
物を得る。
【０１３２】未使用相、濾液、洗液等を廃棄する前にシ
アン化物についてチェックすべきであり、要すれば、次
亜塩素酸ナトリウムで処理し、亜硫酸ナトリウムでクエ
ンチングを行い、同時に適当な処置を行う。
【０１３３】参考例４９ １７β−シアノ−３,１７α
−ジヒドロキシアンドロスター３,５−ジエン・３−メ
チルエーテル１７−(ヨードメチル)ジメチルシリルエー
テル(ＩＩ) １７β−シアノ−３,１７α−ジヒドロキシアンドロス
ター３,５−ジエン・３−メチルエーテル１７−(ブロモ
メチル)ジメチルシリルエーテル(ＩＩ、参考例１０)で
出発する以外は限定的な変形を行うことなく、参考例４
７の一般法により、表記化合物を得る。ＮＭＲ(ＣＤＣl
3)０.４、０.９、１.０、２.０、３.５、５.１および
５.２δ
【０１３４】実施例２２ １７α−ヒドロキシプロゲス
テロン(ＶＩ) 金属ナトリウム０.１５０７gmおよび無水アンモニア約
１３mlを、乾燥窒素をパージしたフラスコ中で合する。
混合物を還流してすべての金属ナトリウムが溶解するの
を確実とする。１７β−シアノ−１７α−ヒドロキシア
ンドロストー５−エン−３−オン・３−エチレンケター
ル１７−(クロロメチル)ジメチルシリルエーテル(Ｉ
Ｉ、参考例６)０.４４１９gmをＴＨＦ２.０mlに溶解
し、−７８°にて３分間にわたって滴下する。イソプレ
ンを滴下することにより、反応物の色が変化するまで、
反応物をイソプレンでクエンチする。塩化アンモニウム
０.７５３７gmを加え、反応物を２０〜２５°まで加温
する。減圧によってアンモニアを除去し、混合物を冷却
し、濃塩酸／メタノール(２／１)３０mlを加える。反応
混合物を一晩撹拌する。水を加え、塩化メチレンを用い
る抽出仕上げ処理を行う。合した有機層を逆洗し、硫酸
ナトリウムで乾燥し、減圧下で濃縮して表記化合物を得
る。ＬＣを用いる標品との比較により、表記化合物の同
一性を確認する。
【０１３５】実施例２３ １７α−ヒドロキシプロゲス
テロン(ＶＩ) １７β−シアノ−１７α−ヒドロキシアンドロスト−５
−エン−３−オン・３−エチレンケタール１７−(ヨー
ドメチル)ジメチルシリルエーテル(ＩＩ、参考例４７)
０.４９３５gmをＴＨＦ２.０mlと混合し、−７８°まで
冷却する。ブチルリチウムのヘキサン中溶液(１.６モ
ル、０.８９ml)を２分間にわたって加える。ＴＬＣによ
り測定して反応が完了するまで反応物を撹拌する。メタ
ノール１０mlおよび濃塩酸１０mlの溶液を加えて反応物
をクエンチし、温度は５°に達する。ＴＬＣおよびＬＣ
によって反応が完了するまで２０〜２５°にて反応物を
撹拌する。ヘプタンを反応物に加える(２.５〜５ml)。
水を加えながら、減圧下で混合物を濃縮する。得られた
スラリーを冷却し、濾過し、水およびヘキサンで洗浄す
る。減圧下で固体を乾燥して表記化合物を得る。ＴＬＣ
(シリカゲルおよびアセトン／塩化メチレン、１０／９
０)Ｒf＝０.５を用いる標品との比較により表記化合物
の同一性を確認する。
【０１３６】参考例５０ １７β−シアノ−１７α−ヒ
ドロキシアンドロスタ−５,９(１１)−ジエン−３−オ
ン・３−エチレンケタール１７−(ジクロロメチル)ジメ
チルシリルエーテル(ＩＩ) 塩化エチレン５.０ml中の１７β−シアノ−１７α−ヒ
ドロキシアンドロスタ−５,９(１１)−ジエン−３−オ
ン・３−エチレンケタール(Ｉ、調製例１０)１.５８６g
および４−ジメチルアミノピリジン４９.５mgにＴＥＡ
１.００mlを加え、混合物を−１０°まで冷却する。次
いでジクロロメチルジメチルクロロシラン０.８７５ml
を２０秒間にわたって加える。混合物を−５°以下で２
時間撹拌し、次いで水性一塩基性リン酸カリウム１５ml
を加えてpＨを７に調整し、続いて酢酸エチル１０mlを
加える。相分離を行い、水性層を酢酸エチル１０mlで洗
浄する。合した有機層を水１０mlで洗浄し、無水硫酸ナ
トリウムを用いて乾燥し、濾過し、濃縮して油とする。
ヘキサン５mlを加え、２０〜２５°にて混合物を結晶化
させる。真空濾過によって結晶を収集し、ヘキサン(２
×２０ml)で洗浄し、４５°にて真空下で１８時間乾燥
して表記化合物を得る。融点１３１〜１３４°;ＮＭＲ
(ＣＤＣl3)０.５、０.９、１.３、４.０、５.３、５.４
および５.５δ
【０１３７】参考例５１ １７β−シアノ−１７α−ヒ
ドロキシアンドロスター５,９(１１)−ジエン−３−オ
ン・３−エチレンケタール１７−(クロロメチル)ジメチ
ルシリルエーテル(ＩＩ) １７β−シアノ−１７α−ヒドロキシアンドロスター
５,９(１１)−ジエン−３−オン・３−エチレンケター
ル(Ｉ)で出発する以外は限定的な変形を行うことなく、
実参考１および３の一般法により、表記化合物を得る。
【０１３８】参考例５２ １７β−シアノ−１７α−ヒ
ドロキシアンドロスター５,９(１１)−ジエン−３−オ
ン・３−エチレンケタール１７−(ブロモメチル)ジメチ
ルシリルエーテル(ＩＩ) １７β−シアノ−１７α−ヒドロキシアンドロスター
５,９(１１)−ジエン−３−オン・３−エチレンケター
ル(Ｉ)で出発する以外は限定的な変形を行うことなく、
参考例２の一般法により、表記化合物を得る。
【０１３９】実施例２４ １７α−ヒドロキシプロゲス
テロン(ＶＩ) １７β−シアノ−１７α−ヒドロキシアンドロスト−５
−エン−３−オン・３−エチレンケタール１７−(ブロ
モメチル)ジメチルシリルエーテル(ＩＩ、参考例４６)
３６０.７mgおよびマグネシウム粉末１８０mgの乾燥Ｔ
ＨＦ３ml中混合物をヨウ化メチル０.０２０mlおよびジ
ブロモエタン０.０３０mlで処理する。混合物を軽く超
音波処理する。撹拌し次いでわずかに加熱して還流を維
持しつつジブロモエタン０.２５mlを滴下する。得られ
たスラリーをＴＨＦ中にとり、混合物を塩酸(６モル)／
メタノール(１／１、５ml)でクエンチする。蒸留によっ
て溶媒を水と置き換え、混合物を濾過して表記化合物を
得るが、これはＴＬＣ(シリカゲル、アセトン／塩化メ
チレン、５／９５)Ｒf＝０.４４によると標品と同一で
ある。
【０１４０】実施例２５ ２１−クロロ−１７α−ヒド
ロキシプレグナ−４,９(１１)−ジエン−３,２０−ジオ
ン(ＩＩＩ) １７β−シアノ−１７α−ヒドロキシアンドロスター
４,９(１１)−ジエン−３−オン(Ｉ)３.３１６gmおよび
４−ジメチルアミノピリジン６３mgを乾燥ＴＨＦ５ml中
でスラリー化し、ＴＥＡ１.９mlで処理し、直ちに氷−
アセトン浴中で冷却する。急速に撹拌しながらクロロメ
チルジメチルクロロシラン１.５４mlを滴下する。１時
間後、混合物を２時間にわたって２０〜２５°まで加温
し、１７β−シアノ−１７α−ヒドロキシアンドロスタ
ー４,９(１１)−ジエン−３−オン・１７−(クロロメチ
ル)ジメチルシリルエーテル(ＩＩ)を含有する混合物を
得る。ドライアイス−アセトン浴中で急速に撹拌しつ
つ、この混合物を(ジイソプロピルアミン７.０mlおよび
７−ブチルリチウム−ヘキサン(１.６モル、２６.６m
l、４２.６ミリミル)から調製した)ＬＤＡの溶液に滴下
(１０分間)して移す。１時間撹拌した後、塩酸(６Ｍ)２
５mlでクエンチするが、発熱により温度は約０°とな
る。水〜５０mlおよびメタノール〜５０mlを加え、２０
〜２５°にて混合物を２０時間激しく撹拌する。濾過に
よって生成物を回収し、順次水およびメタノールで洗浄
して表記化合物を得る。母液を濃縮して第２収量を得
る。
【０１４１】実施例２６ ２１−クロロ−６α−フルオ
ロ−１７α−ヒドロキシプレグナ−４,９(１１)−ジエ
ン−３,２０−ジオン(ＩＩＩ) １７β−シアノ−６α−フルオロ−１７α−ヒドロキシ
アンドロスター４,９(１１)−ジエン−３−オン・１７
−(クロロメチル)ジメチルシリルエーテル(ＩＩ、参考
例３０)で出発する以外は限定的な変形を行うことな
く、実施例２の一般法により、表記化合物を得る。
【０１４２】実施例２７ ２１−クロロ−１７α−ヒド
ロキシ−６α−メチルプレグナ−４,９(１１)−ジエン
−３−オン(III) １７β−シアノ−１７α−ヒドロキシ−６α−メチルア
ンドロスタ−４,９(１１)−ジエン−３−オン・１７−
(クロロメチル)ジメチルシリルエーテル(ＩＩ、参考例
２２)で出発する以外は限定的な変形を行うことなく、
実施例２の一般法により、表記化合物を得る。
【０１４３】実施例２８ ２１−クロロ−１７α−ヒド
ロキシ−６α−メチルプレグナ−１,４,９(１１)−トリ
エン−３,２０−ジオン(ＩＩＩ) １７β−シアノ−１７α−ヒドロキシ−６α−メチルア
ンドロスタ−１,４,９(１１)−トリエン−３−オン・１
７−(クロロメチル)ジメチルシリルエーテル(II,参考例
２５)で出発する以外は限定的な変形を行うことなく、
実施例５の一般法により、表記化合物を得る。
【０１４４】参考例５３ ２１−クロロ−１７α−ヒド
ロキシプレグナ−４,９(１１)−ジエン−３,２０−ジオ
ン(ＩＩＩ)および１７α−ヒドロキシプレグナ−４,９
(１１)−ジエン−３,２０−ジオン(ＩＶ） アルゴン下、ＴＨＦ１５ｍｌをリチウム線４９.６mgお
よび４,４'−ジ−tert−ブチルビフェニル２.３３７gに
加える。混合物を−１０°まで冷却し、次いで青〜緑色
が消えなくなるまで超音波処理し、−２０°にて１８時
間撹拌し、次いで−７８°まで冷却する。１７β−シア
ノ−１７α−ヒドロキシアンドロスタ−５,９(１１)−
ジエン−３−オン・３−エチレンケタール１７−(ジク
ロロメチル)ジメチルシリルエーテル(ＩＩ、実施例７
０)３３８.１mgのＴＨＦ１０ml中溶液を−７８°にて急
速に加える。直ちに、１,２−ジクロロエタン１.２ml、
続いて硫酸(６Ｍ)７.７ml中のメタノール３.３mlを加え
る。混合物を２０〜２５°にて２日目撹拌し、次いで塩
化メチレン５０mlおよび水５０mlを加える。相分離を行
い、水性層を塩化メチレン１０mlで洗浄する。合した有
機層を水(２×２０ml)で洗浄し、次いで減圧下で濃縮し
て油とし、逆相グラジエントＨＰＬＣによるクロマトグ
ラフィーに付して表記化合物(ＩＩＩ)、保持時間＝１
３.４８分(標品と一致する)、を得、他の適当なフラク
ションをプールし、濃縮して表記化合物(ＶＩ)を得る。
【０１４５】実施例２９ ２１−クロロ−１１β,１７
α−ジヒドロキシプレグン−４−エン−３,２０−ジオ
ン(ＩＩＩ) １７β−シアノ−１１β,１７α−ヒドロキシアンドロ
スト−４−エン−３−オン・１７−(クロロメチル)ジメ
チルシリルエーテル(ＩＩ、参考例１６)で出発し、ＬＤ
Ａ３.８当量および塩化トリメチルシリルを用いる以外
は限定的な変形を行うことなく、実施例２の一般法によ
り、表記化合物を得る。融点２４７〜２４９°
【０１４６】実施例３０ ２１−クロロ−１１β,１７
α−ジヒドロキシプレグナ−１,４−ジエン−３,２０−
ジオン(ＩＩＩ) １７β−シアノ−１１β,１７α−ジヒドロキシアンド
ロスタ−１,４−ジエン−３−オン・１７−(クロロメチ
ル)ジメチルシリルエーテル(ＩＩ、参考例２０)で出発
し、ＬiＨＭＤＳ２当量およびＬＤＡ３.８当量を用いる
以外は限定的な変形を行うことなく、実施例５の一般法
により、表記化合物を得る。融点２３８〜２４０°
【０１４７】実施例３１ ２１−クロロ−１１β,１７
α−ジヒドロキシプレグン−４−エン−３,２０−ジオ
ン(ＩＩＩ) １７β−シアノ−１１β,１７α−ジヒドロキシアンド
ロスト−４−エン−３−オン・１１−ジメチルシリルオ
キシエーテル１７−(クロロメチル)ジメチルシリルエー
テル(ＩＩ、参考例３２)で出発し、ＬＤＡ２.８当量お
よび塩化トリメチルシリル１当量用いる以外は限定的な
変形を行うことなく、実施例２の一般法により、表記化
合物を得る。融点２４７〜２４９°
【０１４８】参考例５４ １７β−シアノ−９α−フル
オロ−１１β,１７α−ジヒドロキシアンドロスタ−１,
４−ジエン−３−オン・１７−(クロロメチル)ジメチル
シリルエーテル(ＩＩ) １７β−シアノ−６α−フルオロ−１１β,１７α−ジ
ヒドロキシアンドロスタ−１,４−ジエン−３−オン(I)
で出発する以外は限定的な変形を行うことなく、実施例
５の一般法により、表記化合物を得る。融点２６７〜２
７４°
【０１４９】実施例３２ ２１−クロロ−１１β,１７
α−ジヒドロキシ−６α−メチルプレグナ−１,４−ジ
エン−３,２０−ジオン(ＩＩＩ) １７β−シアノ−１１β,１７α−ジヒドロキシ−６α
−メチルアンドロスタ−１,４−ジエン−３−オン・１
７−(クロロメチル)ジメチルシリルエーテル(ＩＩ、参
考例２７)で出発する以外は限定的な変形を行うことな
く、実施例５の一般法により、表記化合物を得る。
【０１５０】実施例３３ プレグナ−４,９(１１)−ジ
エン−３,２０−ジオン(Ｖ) １７β−シアノ−３−エトキシ−１７α−ヒドロキシア
ンドロスタ−３,５,９(１１)−トリエン・１７−(クロ
ロメチル)ジメチルシリルエーテル(ＩＩ、参考例７)で
出発する以外は限定的な変形を行うことなく、実施例８
の一般法により、表記化合物を得る。
【０１５１】
【発明の効果】本発明により、１７α−ハロシリルエー
テルステロイドの１７β−シアノヒドリンから医薬品と
して有用なプロゲステロン、１７−ヒドロキシプロゲス
テロンおよびコルチコイドを得る製法が提供される。
【０１５２】チャートＡ
【化２２】
【０１５３】チャートＢ
【化２３】
【０１５４】チャートＣ
【化２４】
【０１５５】チャートＤ
【化２５】
───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (72)発明者 スコット・デンマーク アメリカ合衆国イリノイ州61801、アー バナ、ウエスト・ワシントン・ストリー ト105番

Claims (8)

    (57)【特許請求の範囲】
  1. 【請求項１】 (１)式ＩＩ: 【化１】 [式中、 Ｘ1は−Ｆ、−Ｃl、−Ｂr、−ＣＨ3、−φまたはＸ1-1
    がＣ1〜Ｃ5アルキルもしくは−φである−ＯＸ1-1;Ｘ2
    は−Ｆ、−Ｃl、−Ｂr、−ＣＨ3、−φまたはＸ2-1がＣ
    1〜Ｃ5アルキルもしくは−φである−ＯＸ2-1;Ｘ3は−
    Ｈ、−Ｃl、−Ｂrまたは−Ｉ；Ｘ4は−Ｈ；Ｘ5は−Ｃ
    l、−Ｂrまたは−Ｉ;Ｒ16は＝ＣＨ2またはα−Ｒ16-1:
    β−Ｒ16-2、ここにＲ16-1は−Ｈ、−Ｆ、−ＣＨ3また
    は−ＯＲ3-4、ここに、Ｒ3-4は、 Ｘ25が−Ｈ、Ｃ1−Ｃ7アルキルまたは−φである−ＣＯ
    −Ｘ25、 −Ｃ−φ3、−ＣＨ2−φ、 Ｒ3-8がＣ1−Ｃ5アルキル、−φまたは−ＣＨ2−φであ
    る−ＣＯ−Ｏ−Ｒ3-8、 −ＣＯ−ＣＦ3、−ＣＯ−ＣＣ
    l3、 Ｘ26、Ｘ27およびＸ28が同一または異なるものであって
    Ｃ1−Ｃ5アルキルまたは−φである−ＳiＸ26Ｘ27Ｘ28
    または −Ｓi(Ｘ1)(Ｘ2)−Ｃ(Ｘ3)(Ｘ4)(Ｘ5)、ここにＸ1は−
    Ｆ、−Ｃl、−Ｂr、−ＣＨ3、−φまたは−ＯＸ1-1、こ
    こにＸ1-1はＣ1−Ｃ5アルキルまたは−φ、Ｘ2は−Ｆ、
    −Ｃl、−Ｂr、−ＣＨ3、−φまたは−ＯＸ2-1、ここに
    Ｘ2-1はＣ1−Ｃ5アルキルまたは−φ、Ｘ3は−Ｈ、−Ｃ
    l、−Ｂrまたは−Ｉ、Ｘ4は−Ｈ、およびＸ5は−Ｃl、
    −Ｂrまたは−Ｉ、Ｒ16-2は−Ｈ、−Ｆまたは−ＣＨ3、
    ただしＲ16-1およびＲ16-2のうち一方は−Ｈである]の
    α−ハロシリルエーテルまたはそのＣ17エピマーを該α
    −ハロシリルエーテル(ＩＩ)の−ＣＸ3Ｘ4Ｘ5部位を脱
    プロトンするのに十分な強さの非求核性塩基の少なくと
    も１当量と接触させ、次いで(２)工程(１)の反応混合物
    をプロチオ脱シリル化試薬および窒素−酸素交換試薬と
    接触させることを特徴とする式ＩＩＩ: 【化２】 [式中、 Ｘ3は−Ｈ、−Ｃl、−Ｂrまたは−Ｉ;Ｘ5は−Ｃl、−Ｂ
    rまたは−Ｉ;Ｒ16は＝ＣＨ2またはα−Ｒ16-1:β−Ｒ
    16-2、ここにＲ16-1は−Ｈ、−Ｆ、−ＣＨ3または−Ｏ
    Ｒ3-4、ここにＲ3-4は−Ｈ、 Ｘ25が−Ｈ、Ｃ1−Ｃ7アルキルまたは−φである−ＣＯ
    −Ｘ25、 −Ｃ−φ3、−ＣＨ2−φ、 Ｒ3-8がＣ1−Ｃ5アルキル、−φまたは−ＣＨ2−φであ
    る−ＣＯ−Ｏ−Ｒ3-8、 Ｘ26、Ｘ27およびＸ28が同一
    または異なるものであってＣ1−Ｃ5アルキルまたは−φ
    である−ＳiＸ26Ｘ27Ｘ28または −Ｓi(Ｘ1)(Ｘ2)−Ｃ(Ｘ3)(Ｘ4)(Ｘ5)、ここにＸ1は−
    Ｆ、−ＣＨ3または−φ、Ｘ2は−Ｆ、−ＣＨ3または−
    φ、Ｘ4は−Ｈ、およびＸ3およびＸ5は前記で定義した
    に同じ、Ｒ16-2は−Ｈ、−Ｆまたは−ＣＨ3、ただしＲ
    16-1およびＲ16-2のうち一方は−Ｈである]の２１−ハ
    ロコルチコイドまたはそのＣ17エピマーの製法。
  2. 【請求項２】 該非求核性塩基がＬＤＡであり;工程
    (１)においてＣl−Ｓi−(ＣＨ3)3を使用し;プロチオ脱
    シリル化試薬および窒素−酸素交換試薬が少なくとも１
    当量の水および酸であり、ここに該酸がＨＦ、ＨＣl、
    ＨＢr、Ｈ3ＰＯ4、Ｈ2ＳＯ4、過塩素酸、ホウフッ化水
    素酸、ギ酸、酢酸、プロピオン酸およびシュウ酸よりな
    る群から選択され;工程(２)の該接触がアルコールの存
    在において行われ、ここに該アルコールがエチレングリ
    コール、メタノールまたはイソプロパノールであり;α
    −ハロシリルエーテル(ＩＩ)におけるＣ17のシアノ基が
    β立体配置である請求項１記載の製法。
  3. 【請求項３】 (１)少なくとも１当量のプロトン源の存
    在において、式ＩＩ: 【化３】 [式中、Ｘ1は−Ｆ、−Ｃl、−Ｂr、−ＣＨ3、−φまた
    はＸ1-1がＣ1−Ｃ5アルキルもしくは−φである−ＯＸ
    1-1;Ｘ2は−Ｆ、−Ｃl、−Ｂr、−ＣＨ3、−φまたはＸ
    2-1がＣ1−Ｃ5アルキルもしくは−φである−ＯＸ2-1;
    Ｘ3は−Ｈ、−Ｃl、−Ｂrまたは−Ｉ;Ｘ4は−Ｈ、 Ｘ5は−Ｃl、−Ｂrまたは−Ｉ;Ｒ16は＝ＣＨ2またはα
    −Ｒ16-1:β−Ｒ16-2、ここにＲ16-1は−Ｈ、−Ｆ、−
    ＣＨ3または−ＯＲ3-4、ここにＲ3-4は−Ｈ、 Ｘ25が−Ｈ、Ｃ1−Ｃ7アルキルまたは−φである−ＣＯ
    −Ｘ25、 −Ｃ−φ3、−ＣＨ2−φ、 −ＣＯ−φ3、−ＣＨ2−φ、 −ＣＯ−ＣＦ3、−ＣＯ−ＣＣl3、−ＣＯ−Ｏ−Ｒ3-8、
    ここにＲ3-8はＣ1−Ｃ5アルキル、−φまたは−ＣＨ2−
    φ、 −ＳiＸ26Ｘ27Ｘ28、ここにＸ26、Ｘ27およびＸ28は同
    一または異なるものであってＣ1−Ｃ5アルキルまたは−
    φ、または −Ｓi(Ｘ1)(Ｘ2)−Ｃ(Ｘ3)(Ｘ4)(Ｘ5)、ここにＸ1は−
    Ｆ、−Ｃl、−Ｂr、−ＣＨ3、−φまたは−ＯＸ1-1、こ
    こにＸ1-1はＣ1−Ｃ5アルキルまたは−φ;Ｘ2は−Ｆ、
    −Ｃl、−Ｂr、−ＣＨ3、−φまたは−ＯＸ2-1、ここに
    Ｘ2-1はＣ1−Ｃ5アルキルまたは−φ;Ｘ3は−Ｈ、−Ｃ
    l、−Ｂrまたは−Ｉ、Ｘ4は−Ｈ、およびＸ5は−Ｃl、
    −Ｂrまたは−Ｉ、Ｒ16-2は−Ｈ、−Ｆまたは−ＣＨ3、
    ただしＲ16-1およびＲ16-2のうち一方は−Ｈである]の
    α−ハロシリルエーテルまたはそのＣ17エピマーをタイ
    プＢ還元剤の有効量と接触させ、次いで(２)工程(１)の
    混合物をプロチオ脱シリル化試薬および窒素−酸素交換
    試薬と接触させることを特徴とする式Ｖ: 【化４】 [式中、Ｒ16は＝ＣＨ2またはα−Ｒ16-1:β−Ｒ16-2、
    ここにＲ16-1は−Ｈ、−Ｆ、−ＣＨ3または−ＯＲ3-4、
    ここにＲ3-4は−Ｈ、 Ｘ25が−Ｈ、Ｃ1−Ｃ7アルキルまたは−φである−ＣＯ
    −Ｘ25、 −Ｃ−φ3、−ＣＨ2−φ、 Ｒ3-8がＣ1−Ｃ5アルキル、−φまたは−ＣＨ2−φであ
    る−ＣＯ−Ｏ−Ｒ3-8、 Ｘ26、Ｘ27およびＸ28が同一または異なるものであって
    Ｃ1−Ｃ5アルキルまたは−φである−ＳiＸ26Ｘ27Ｘ28
    または −Ｓi(Ｘ1)(Ｘ2)−Ｃ(Ｘ3)(Ｘ4)(Ｘ5)、ここにＸ1は−
    Ｆ、−ＣＨ3または−φ、Ｘ2は−Ｆ、−ＣＨ3または−
    φ、Ｘ3は−Ｈ、−Ｃlまたは−Ｂr、Ｘ4は−Ｈ、および
    Ｘ5は−Ｃlまたは−Ｂr、Ｒ16-2は−Ｈ、−Ｆまたは−
    ＣＨ3、ただしＲ16-1およびＲ16-2のうち一方は−Ｈで
    ある]のプロゲステロンＶの製法。
  4. 【請求項４】 ４当量またはそれ以上のタイプＢ還元剤
    を用い;該タイプＢ還元剤がリチウムビフェニル、ナト
    リウムもしくはリチウムナフタリドまたはリチウム４,
    ４'−ジ−tert−ブチルビフェニルであり;プロトン源が
    水および酸であり;プロチオ脱シリル化試薬および窒素
    −酸素交換試薬が少なくとも１当量の水および酸であ
    り、ここに該酸がＨＦ、ＨＣl、ＨＢr、ＨＩ、Ｈ3Ｐ
    Ｏ4、Ｈ3ＳＯ4、過塩素酸、ホウフッ化水素酸、ギ酸、
    酢酸、プロピオン酸およびシュウ酸よりなる群から選択
    され;Ｃ17におけるシアノ基がβ立体配置である請求項
    ３記載のプロゲステロン(Ｖ)の製法。
  5. 【請求項５】 (１)式ＩＩ: 【化５】 [式中、Ｘ1は−Ｆ、−Ｃl、−Ｂr、−ＣＨ3、−φまた
    はＸ1-1がＣ1−Ｃ5アルキルもしくは−φである−ＯＸ
    1-1;Ｘ2は−Ｆ、−Ｃl、−Ｂr、−ＣＨ3、−φまたはＸ
    2-1がＣ1−Ｃ5アルキルもしくは−φである−ＯＸ2-1;
    Ｘ3は−Ｈ、−Ｃl、−Ｂrまたは−Ｉ；Ｘ4は−Ｈ;Ｘ5は
    −Ｃl、−Ｂrまたは−Ｉ;Ｒ16は＝ＣＨ2またはα−Ｒ
    16-1:β−Ｒ16-2、ここにＲ16-1は−Ｈ、−Ｆ、−ＣＨ3
    または−ＯＲ3-4、ここにＲ3-4は−Ｈ、 Ｘ25が−Ｈ、Ｃ1−Ｃ7アルキルまたは−φである−ＣＯ
    −Ｘ25、 −Ｃ−φ3、−ＣＨ2−φ、 −ＣＯ−ＣＦ3、−ＣＯ−ＣＣl3、−ＣＯ−Ｏ−Ｒ3-8、
    ここにＲ3-8はＣ1−Ｃ5アルキル、−φまたは−ＣＨ2−
    φ、 −ＳiＸ26Ｘ27Ｘ28、ここにＸ26、Ｃ27およびＸ28は同
    一または異なるものであってＣ1−Ｃ5アルキルまたは−
    φ、または −Ｓi(Ｘ1)(Ｘ2)−Ｃ(Ｘ3)(Ｘ4)(Ｘ5)、ここにＸ1は−
    Ｆ、−Ｃl、−Ｂr、−ＣＨ3、−φまたは−ＯＸ1-1、こ
    こにＸ1-1はＣ1−Ｃ5アルキルまたは−φ、Ｘ2は−Ｆ、
    −Ｃl、−Ｂr、−ＣＨ3、−φまたは−ＯＸ2-1、ここに
    Ｘ2-1はＣ1−Ｃ5アルキルまたは−φ;Ｘ3は−Ｈ、−Ｃ
    l、−Ｂrまたは−Ｉ、Ｘ4は−Ｈ、およびＸ5は−Ｃl、
    −Ｂrまたは−Ｉ、Ｒ16-2は−Ｈ、−Ｆまたは−ＣＨ3、
    ただしＲ16-1およびＲ16-2のうち一方は−Ｈである]の
    α−ハロシリルエーテルまたはそのＣ17エピマーを有効
    量のタイプＡ還元剤と接触させ、 (２)工程(１)の混合物をプロチオ脱シリル化試薬および
    窒素−酸素交換試薬で加水分解することを特徴とする式
    ＶＩ： 【化６】 ［式中、Ｙは−Ｈ、−Ｃl、−Ｂrまたは−Ｉ;Ｒ16は＝
    ＣＨ2またはα−Ｒ16-1:β−Ｒ16-2、ここにＲ16-1は−
    Ｈ、−Ｆ、−ＣＨ3または−ＯＲ3-4、ここにＲ3-4は−
    Ｈ、 Ｘ25が−Ｈ、Ｃ1−Ｃ7アルキルまたは−φである−ＣＯ
    −Ｘ25、 −Ｃ−φ3、−ＣＨ2−φ、 Ｒ3-8がＣ1−Ｃ5アルキル、−φまたは−ＣＨ2−φであ
    る−ＣＯ−Ｏ−Ｒ3-8、 ＳiＸ26Ｘ27Ｘ28、ここにＸ26、Ｘ27およびＸ28は同一
    または異なるものであってＣ1−Ｃ5アルキルまたは−
    φ、または −Ｓi(Ｘ1)(Ｘ2)−Ｃ(Ｘ3)(Ｘ4)(Ｘ5)、ここにＸ1は−
    Ｆ、−ＣＨ3または−φ、Ｘ2は−Ｆ、−ＣＨ3または−
    φ、Ｘ3は−Ｈ、−Ｃlまたは−Ｂr、Ｘ4は−Ｈ、および
    Ｘ5は−ＣlまたはＢr、Ｒ16-2は−Ｈ、−Ｆまたは−Ｃ
    Ｈ3、ただしＲ16-1およびＲ16-2のうち一方は−Ｈであ
    る]の１７−ヒドロキシプロゲステロンまたはそのＣ17
    エピマーの製法。
  6. 【請求項６】 タイプＡ還元剤がリチウムビフェニル、
    ナトリウムもしくはリチウムナフタリドまたはリチウム
    ４,４'−ジ−tert−ブチルビフェニルであり;約２.２〜
    約５当量のタイプＡ還元剤を用い;プロチオ脱シリル化
    試薬および窒素−酸素交換試薬が少なくとも１当量の水
    および酸であり、ここに該酸がＨＦ、ＨＣl、ＨＢr、Ｈ
    Ｉ、Ｈ3ＰＯ4、Ｈ2ＳＯ4、過塩素酸、ホウフッ化水素
    酸、ギ酸、酢酸、プロピオン酸およびシュウ酸よりなる
    群から選択され；非プロトン性クエンチング剤がジクロ
    ロエタン、ジブロモエタンおよび安息香酸塩よりなる群
    から選択され；α−ハロシリルエーテル(ＩＩ)のＣ17に
    おけるシアノ基がβ立体配置である請求項５記載の１７
    −ヒドロキシプロゲステロン(ＶＩ)の製法。
  7. 【請求項７】 (１)式ＩＩ: 【化７】 [式中、 Ｘ1は−Ｆ、−Ｃl、−Ｂr、−ＣＨ3、−φまたはＣＸ
    1-1がＣ1−Ｃ5アルキルもしくは−φである−ＯＸ1-1;
    Ｘ2は−Ｆ、−Ｃl、−Ｂr、−ＣＨ3、−φまたはＸ2-1
    がＣ1−Ｃ5アルキルもしくは−φである−ＯＸ2-1;Ｘ3
    は−Ｈ、−Ｃl、−Ｂrまたは−Ｉ;Ｘ4は−Ｈ;Ｘ5は−Ｃ
    l、−Ｂrまたは−Ｉ;Ｒ16は＝ＣＨ2またはα−Ｒ16-1:
    β−Ｒ16-2、ここにＲ16-1は−Ｈ、−Ｆ、−ＣＨ3また
    は−ＯＲ3-4、ここにＲ3-4は−Ｈ、 Ｘ25が−Ｈ、Ｃ1−Ｃ7アルキルまたは−φである−ＣＯ
    −Ｘ25、 −Ｃ−φ3、−ＣＨ2−φ、 −ＣＯ−ＣＦ3、−ＣＯ−ＣＣl3、−ＣＯ−Ｏ−Ｒ3-8、
    ここにＲ3-8はＣ1−Ｃ5アルキル、−φまたは−ＣＨ2−
    φ、 −ＳiＸ26Ｘ27Ｘ28、ここにＸ26、Ｘ27およびＸ28は同
    一または異なるものであってＣ1−Ｃ5アルキルまたは−
    φ、または −Ｓi(Ｘ1)(Ｘ2)−Ｃ(Ｘ3)(Ｘ4)(Ｘ5)、ここにＸ1は−
    Ｆ、−Ｃl、−Ｂr、−ＣＨ3、−φまたは−ＯＸ1-1、こ
    こにＸ1-1はＣ1−Ｃ5アルキルまたは−φ;Ｘ2は−Ｆ、
    −Ｃl、−Ｂr、−ＣＨ3、−φまたは−ＯＸ2-1、ここに
    Ｘ2-1はＣ1−Ｃ5アルキルまたは−φ;Ｘ3は−Ｈ、−Ｃ
    l、−Ｂrまたは−Ｉ、Ｘ4は−Ｈ、およびＸ5は−Ｃl、
    −Ｂrまたは−Ｉ、Ｒ16-2は−Ｈ、−Ｆまたは−ＣＨ3、
    ただしＲ16-1およびＲ16-2のうち一方は−Ｈである]の
    α−ハロシリルエーテルまたはそのＣ17エピマーを有効
    量のタイプＡ還元剤と接触させ、 (２)工程(１)の混合物を酸化剤と接触させ、次いで (３)工程(２)の混合物をプロチオ脱シリル化試薬および
    窒素−酸素交換試薬と接触させることを特徴とする式Ｖ
    ＩＩ: 【化８】 [式中、 Ｒ16は＝ＣＨ2またはα−Ｒ16-1:β−Ｒ16-2、ここにＲ
    16-1は−Ｈ、−Ｆ、−ＣＨ3または−ＯＲ3-4、ここにＲ
    3-4は−Ｈ、 Ｘ25が−Ｈ、Ｃ1−Ｃ7アルキルまたは−φである−ＣＯ
    −Ｘ25、 −Ｃ−φ3、−ＣＨ2−φ、 Ｘ3-8がＣ1−Ｃ5アルキル、−φまたは−ＣＨ2−φであ
    る−ＣＯ−Ｏ−Ｒ3-8、 −ＳＩＸ26Ｘ27Ｘ28、ここにＸ26、Ｘ27およびＸ28は同
    一または異なるものであってＣ1−Ｃ5アルキルまたは−
    φ、または −Ｓi(Ｘ1)(Ｘ2)−Ｃ(Ｘ3)(Ｘ4)(Ｘ5)、ここにＸ1は−
    Ｆ、−ＣＨ3、−φ、Ｘ2は−Ｆ、−ＣＨ3、または−
    φ、Ｘ3は−Ｈ、−Ｃl、または−Ｂr、Ｘ4は−Ｈ、およ
    びＸ5は−Ｃlまたは−Ｂr、Ｒ16-2は−Ｈ、−Ｆまたは
    −ＣＨ3、ただしＲ16-1およびＲ16-2のうち一方は−Ｈ
    である]のコルチコイドまたはそのＣ17エピマーの製
    法。
  8. 【請求項８】 α−ハロシリルエーテル(ＩＩ)のＣ17に
    おけるシアノ基がβ立体配置であり;タイプＡ還元剤が
    リチウムビフェニル、ナトリウムもしくはリチウムナフ
    タリドまたはリチウム４,４'−ジ−tert−ブチルビフェ
    ニルよりなる群から選択され:酸化剤が過酸化水素、m−
    クロロ過安息香酸またはトリメチルアミン−Ｎ−オキシ
    ドであり;プロチオ脱シリル化試薬および窒素−酸素交
    換試薬が少なくとも１当量の水および酸であり、ここに
    該酸がＨＦ、ＨＣl、ＨＢr、ＨＩ、Ｈ3ＰＯ4、Ｈ2Ｓ
    Ｏ4、過塩素酸、ホウフッ化水素酸、ギ酸、酢酸、プロ
    ピオン酸およびシュウ酸よりなる群から選択され;非プ
    ロトン性クエンチング剤がジクロロエタン、ジブロモエ
    タンまたは安息香酸塩である請求項７記載のコルチコイ
    ド(ＶＩＩ)の製法。
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