CH624665A5

CH624665A5 -

Info

Publication number: CH624665A5
Application number: CH871876A
Authority: CH
Inventors: Hans Jacob Fex; Sten Krister Kristensson; Anders Robert Stamvik
Original assignee: Leo Ab
Priority date: 1975-07-07
Filing date: 1976-07-07
Publication date: 1981-08-14
Also published as: IE43486L; US4081461A; DE2629657A1; IT1061443B; JPS5833203B2; JPS5210237A; AU506992B2; SE432098B; GB1528321A; LU75305A1; IL49956A; FR2345463B1; SE7607682L; NL7607175A; IE43486B1; MX3923E; US4082779A; DE2629657C2; AU1549976A; DK306076A

Description

Die vorliegende Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung von N-disubstituierten Carbamatestern von aromatischen oder heteroaromatischen Phenolen.

Phenolische Carbamatester sind für verschiedene Zwecke technisch brauchbar, z. B. als pharmazeutische Wirkstoffe, wie Antitumormittel, als Biozide, z. B. Pestizide, sowie als Zwischenprodukte zur Herstellung dieser technisch nützlichen Verbindungen. So finden z.B. phenolische N-Bis-(2-chlorä-thyl)-carbamate, insbesondere diejenigen, die sich von Phenolen mit östrogener Wirksamkeit ableiten, als Antitumormittel oder als Zwischenprodukte zur Herstellung solcher nützlichen Verbindungen praktische Anwendung [vgl. hierzu GB-PS 1 016 959 und Zimel, Neoplasma 12 (1965), 3, 297],

Die am besten bekannten Verfahrensweisen, die zur Herstellung von phenolischen N-disubstituierten Carbamaten angewendet werden, sind die folgenden:

(1) die Umsetzung eines N-disubstituierten Carbamoylchlo-rids mit einem Phenol;

(2) die Umsetzung eines Phenolchlorformiats mit einem sekundären Amin.

Diese Umsetzungen werden normalerweise in Pyridin oder in einem inerten organischen Lösungsmittel in Gegenwart eines als Chlorwasserstoff-Akzeptor dienenden geeigneten Amins durchgeführt.

Die bekannten Arbeitsmethoden sind im allgemeinen aus mehreren Gründen technisch unbefriedigend: Zunächst einmal macht die Verwendung von Pyridin oder anderen Aminen bei der Umsetzung die Einschaltung von Rückgewinnungsstufen bei dem Verfahren erforderlich und bzw. oder werfen sie Probleme in bezug auf die Umweltverschmutzung auf. Zum zweiten ist die Arbeitsmethode (1) nicht allgemein anwendbar und versagt bei einigen Carbamoylchloriden. Zum dritten ist die Arbeitsmethode (2) in vielen Fällen nicht direkt anwendbar, ohne dass man zu Schutzgruppen seine Zuflucht nehmen muss, wenn das Phenol Gruppen enthält, die bei der Herstellung des Chloroformiats in Reaktion treten könnten (z.B. im Fall von alkoholischen Hydroxylgruppen).

Ein Gegenstand der vorliegenden Erfindung besteht daher darin, ein verbessertes Carbamoylierungsverfahren zur Herstellung von phenolischen N-disubstituierten Carbamaten zu entwickeln. Zugleich bildet einen Gegenstand der vorliegenden Erfindung die Entwicklung eines verbesserten Carbamoy-lierungsverfahrens zur Herstellung von phenolischen N-disubstituierten Carbamaten, die beispielsweise für die industrielle Praxis brauchbar sind, und bei dem technisch befriedigende Ausbeuten und zugleich die gewünschten Produkte in hoher Reinheit erhalten werden können. Ein weiterer Gegenstand der Erfindung besteht darin, neue erfindungsgemäss herstellbare Verbindungen und neue Lösungen verfügbar zu machen, die als Zwischenprodukte bei dem erwähnten Verfahren dienen können. Weitere Gegenstände der Erfindung können aus

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der nachfolgenden Beschreibung entnommen werden, und darüber hinaus ergeben sich noch weitere Gegenstände für den auf diesem Gebiet Sachkundigen, an den sich die Erfindung wendet, ohnehin von selbst.

Eine bekannte Methode zur Katalyse von bestimmten organischen Reaktionen ist beispielsweise die sogenannte «Phasentransfer-Katalyse» oder «Ionenpaar-Extraktion». Zusammenfassende Abhandlungen über diese Methode haben z.B. J. Dockx in Synthesis 1973, 8,441 und E. V.Dehmlow in An-gew. Chem. 86 (1974), 5, 187 veröffentlicht.

Bei einer derartigen Methode wird im allgemeinen die Umsetzung einer organischen Verbindung (die gegebenenfalls in einem organischen Lösungsmittel gelöst ist) mit einer ionisierten organischen oder anorganischen Verbindung katalytisch beschleunigt durch die Anwesenheit eines Phasentransfer-Ka-talysators, d.h. einer quaternären Ammoniumverbindung oder eines Kronenäthers ( «Crown-ether» ) (der ein macrocyclischer Polyäther mit metallkomplexbildenden Eigenschaften ist). Die Funktion des Katalysators besteht darin, die ionisierte Verbindung, die normalerweise in organischen Lösungsmitteln unlöslich ist, als ein Ionenpaar mit dem quaternären Ammoniumion (oder dem Kronenätherkomplex mit einem Alkalimetall-Kation) in der organischen Phase löslich zu machen und so die gewünschte Umsetzung mit der organischen Verbindung zu beschleunigen. Normalerweise wird die Umsetzung in einem Zweiphasen-Lösungsmittelsystem, das aus Wasser und einem halogenierten Kohlenwasserstoff-Löser besteht, durchgeführt.

Die Methode wird — soweit bekannt - hauptsächlich für die Alkylierung von anorganischen Anionen oder Anionen aus sauren organischen Verbindungen praktisch benutzt. Hingegen ist von der Methode nicht bekannt, dass sie auch für die Acy-lierung, einschliesslich der Carbamoylierung, von organischen Verbindungen anwendbar ist, und eine solche Anregung ist auch an keiner Stelle gegeben worden, und zwar im wesentlichen deshalb, weil Wasser oder wässriges Alkali bei der Methode zwingend anwesend ist. Die Hydrolyse ist daher eine erwartete Nebenreaktion bei der Methode, und Acylierungs-mittel sind bekanntlich üblicherweise gegen eine Hydrolyse empfindlich. Acylchloride sind in der Tat bekannt für ihre Hygroskopizität und Instabilität selbst unter normalen Feuchtigkeitsbedingungen, so dass sie im allgemeinen stets nur in dicht verschlossenen Behältern gelagert werden.

Trotz dieser gegenteiligen Ansichten ist nun gefunden worden, dass es normalerweise möglich ist, die Carbamoylierung von Phenolen unter Verwendung von N-disubstituierten Car-bamoylchloriden, d.h. tertiären Carbamoylchloriden, in einer phasentransferkatalysierten Umsetzung in Gegenwart von wässrigem Alkalihydroxid und eines Phasentransfer-Katalysa-tors zwecks Bildung von N-disubstituierten phenolischen Car-bamatestern durchzuführen.

Das erfindungsgemässe Verfahren zur Herstellung von N-disubstituierten Carbamatestern von aromatischen oder heteroaromatischen Phenolen durch entsprechende Carbamoylierung von aromatischen oder heteroaromatischen phenolischen Hydroxyverbindungen ist dadurch gekennzeichnet, dass man in flüssiger Phase eine aromatische oder heteroaromatische Hydroxyverbindung, ein tertiäres Carbamoylchlorid, ein wässriges Alkalihydroxid und einen Phasentransfer-Katalysator zur Umsetzung bringt, wobei letzterer aus einem Kronenäther, der ein macrocyclischer Polyäther ist, der Äthergruppen enthält, die durch 1 bis 3 Kohlenstoffatome getrennt sind und bei dem einige der O-Àtome der Ätherbindungen gegebenenfalls durch NH- oder S-Bindungen ersetzt sind, oder einer Verbindung der Formel Q+X~ besteht, in der Q+ ein quaternäres Ammonium-Kation oder ein quaternäres Phosphonium-Kation darstellt und X" für ein anorganisches Anion steht.

Es ist weiter gefunden worden, dass es bei Verwendung zumindest eines Äquivalents des Katalysators (bezogen auf die phenolische Verbindung) in der Regel auch möglich ist, diese Umsetzung in zwei Stufen durchzuführen, wobei die erste Stufe aus der Umsetzung der phenolischen Verbindung mit dem Alkalihydroxid und dem Phasentransfer-Katalysator, der zumindest in einer äquivalenten Menge, bezogen auf die phenolische Verbindung, vorhanden ist, in einem mit Wasser nicht mischbaren, nichtreaktionsfähigen organischen Lösungsmittel besteht, woran sich die Abtrennung der erhaltenen organischen Phase, welche, darin gelöst, das entsprechende Ionenpaar enthält, das aus dem Phasentransfer-Katalysator Kation Q+ und dem Anion eines aromatischen oder heteroaromatischen Phenols besteht, anschliesst, während die zweite Stufe in der Umsetzung des Ionenpaars, das aus dem Phasentransfer-Katalysator Kation Q+ und dem Anion eines aromatischen oder heteroaromatischen Phenols besteht, mit dem Carbamoylchlorid zwecks Bildung des Carbamatesters besteht.

Die organische Phase, die das Ionenpaar enthält, kann als solche in der zweiten Stufe verwendet werden, oder das Ionenpaar kann isoliert und danach in der zweiten Stufe verwendet werden. Ist das Ionenpaar isoliert worden, so können in der zweiten Stufe andere Lösungsmittel verwendet werden, als sie in der ersten Stufe benutzt werden, sofern dies erwünscht ist.

Die Einstufen-Prozedur wird im allgemeinen bevorzugt, doch ist die Zweistufen-Prozedur häufig von Vorteil in den Fällen, in denen das bestimmte Acylchlorid, das verwendet wird, durch den höchsten Grad der Instabilität charakterisiert ist. Wenn auch im Falle des Zweistufenverfahrens das organische Lösungsmittel, welches das Ionenpaar enthält (das mit dem Acylchlorid in Kontakt gebracht wird), normalerweise von der wässrigen Phase abgetrennt wird, so ist die Lösung doch völlig mit Wasser gesättigt.

Die Verfahrensweise der vorliegenden Erfindung führt bemerkenswerterweise und überraschenderweise direkt zu den gewünschten Carbamatestern, die in der Regel in hoher Reinheit und hoher Ausbeute anfallen, ohne dass eine ins Gewicht fallende Hydrolyse oder irgendeine andere Zersetzung der instabilen Säurechloride eintritt.

In einer Hinsicht betrifft die vorliegende Erfindung ein Verfahren zur Carbamoylierung von steroidphenolischen Hy-droxygruppen zwecks Bildung von Steroid-carbamatestern.

Anders ausgedrückt, umfasst ein solches Verfahren in der Regel die Herstellung von Verbindungen der allgemeinen Formel

AR„ (I)

durch Umsetzung einer zweckentsprechend substituierten phenolischen Verbindung A(OH)n mit einem N-disubstituierten Carbamoylchlorid, einem wässrigen Alkalihydroxid und einem Phasentransfer-Katalysator Q+X~ gemäss dem folgenden Reaktionsschema

A(OH)n—>A(0-Q+)n—»ARn.

In anderer Hinsicht wird durch die vorliegende Erfindung beispielsweise auch eine organische Lösungsmittellösung verfügbar gemacht, die ein Ionenpaar, das aus einem quaternären Ammonium- oder Phosphonium-Kation oder einem Alkalime-tall-Kation/Kronenäther-Komplex besteht, und ein Anion eines Phenols sowie ein tertiäres Carbamoylchlorid enthält; eine organische Lösungsmittellösung, die ein Ionenpaar, das aus einem quaternären Ammonium- oder Phosphonium-Kation oder einem Alkalimetall-Kation/Kronenäther-Komplex besteht, und das Anion eines phenolischen östra-l,3,5(10)-triens, di-phenyl-substituierten Äthans oder diphenyl-substituierten Athens enthält, wobei eine solche Lösung gegebenenfalls auch ein tertiäres Carbamoylchlorid enthält; und sie macht auch

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neue Zwischenprodukte verfügbar, nämlich Tetra-(niedrigmo-lekulares)-alkylammonium-östra-1,3,5(10)-trien-17/3-ol-3-olate und die 17a-Äthinyl-Derivate derselben.

Charakterisiert man die Ionenpaare formelmässig in einer Weise, die der oben angeführten Formel (I) entspricht, so weisen diese — seien sie nun als solche isoliert oder liegen sie in Lösungen vor — normalerweise die allgemeine Formel

A-(0-Q+)„ (II)

auf.

Weitere Gegenstände der Erfindunt sind aus der nachstehenden Beschreibung erkennbar und noch andere Gegenstände ergeben sich im allgemeinen für den mit diesem Spezialgebiet vertrauten Fachmann, an den sich diese Erfindungsbeschreibung wendet, von selbst.

Unter Heranziehung der oben angeführten Formeln (I) und (II) ist bezüglich der bevorzugten Auführungsform der Erfindung normalerweise folgendes auszuführen: In der obigen Formel (I) stellt R eine tertiäre Carbamatestergruppe der Formel dar, die an ein Kohlenstoffatom eines aromatischen Ringsystems von A (wie es weiter unten definiert wird) gebunden ist, und R1 und R2, welche die gleiche oder eine unterschiedliche Bedeutung haben, bedeuten Alkylgruppen, vorzugsweise solche mit höchstens 6 Kohlenstoffatomen, Alkenylgruppen, vorzugsweise solche mit höchstens 6 Kohlenstoffatomen, Cy-cloalkylgruppen, vorzugsweise solche mit höchstens 6 Kohlenstoffatomen, Phenylalkylgruppen, vorzugsweise solche mit höchstens 9 Kohlenstoffatomen, und Phenylgruppen, und die Symbole R'R2N können ferner zu einem Ringsystem geschlossen sein, vorzugsweise zu einem solchen, das höchstens 6 Kohlenstoffatome aufweist und das ausser Kohlenstoffatomen auch ein oder mehrere Heteroatome, wie O, S oder N, enthalten kann. Schliesslich können alle für die Symbole R1, R2 und R'R2N definierten Gruppe substituiert sein durch eine oder mehrere niedermolekulare Alkylgruppen, niedermolekulare Alkenylgruppen, niedermolekulare Alkoxygruppen, Gruppen der Formeln -O-CO-R3, -CF3, -CN, -N02, -COOR4, -CONRsR6, —NR7R8 und —NR9COR10, durch Oxogruppen und Halogenatome.

In den oben angegebenen Formeln (I) und (II) bedeutet n vorzugsweise eine ganze Zahl im Wert von 1 oder 2.

In den erwähnten Formeln (I) und (II) stellt A in der Regel den Rest einer Verbindung dar, die ein mono- oder polycycli-sches Ringsystem oder Ringsysteme aufweist, vorzugsweise solche mit maximal 40 Kohlenstoffatomen einschliesslich der Substituenten, und stets wenigstens einen aromatischen Ring oder einen heteroaromatischen Ring aufweist, an den die Gruppe B (wie sie oben definiert ist) der oben angeführten Formel (I) gebunden ist. Der genannte Rest A kann - mit Ausnahme der Substituenten- höchstens 4 Heteroatome, wie N-, S- oder O-Atome, enthalten. Der nicht-aromatische Teil des besagten Restes A kann eine oder mehrere Doppel- oder Dreifachbindungen enthalten. Die genannten Substituenten von A können bestehen aus niedermolekularen Alkylgruppen, niedermolekularen Alkenylgruppen, niedermolekularen Alki-nylgruppen, niedermolekularen Alkoxygruppen, Hydroxy-gruppen, Gruppen der Formeln -O-CO-R11, -CF3, -CN, -N02, -COOR12, —CONR13R14, -NR15R16, -NR17COR18,

Oxogruppen, Halogenatomen und R. In den oben angegebenen Definitionen von R und A bedeuten R3, R4, R5, R6, R7, R8. R9, R10, R", R'2, R'\ R14, RI5,R16, R17und R18niedermolekulare Alkylgruppen; Ru kann auch einen Phenylrest 5 darstellen.

Bezüglich des Phasentransfer-Katalysators ist folgendes auszuführen. Das Kation Q+ von Q+X~ ist ein quaternäres Ammoniumkation, vorzugsweise ein solches mit maximal 40 Kohlenstoffatomen, wobei die Substituenten vorzugsweise aus io Kohlenwasserstoffresten bestehen. Beim Ausdruck «Kronenäther» («Crown ether») handelt es sich um eine in der Fachwelt gebräuchliche Standard-Nomenklatur für einen macrocy-clischen Polyäther, der Äthergruppen enthält, die durch 1 bis einschliesslich 3 Kohlenstoffatome getrennt sind und bei dem 15 einige der Sauerstoffatome der Ätherbindungen gelegentlich durch NH- oder S-Bindungen ersetzt sind; bezüglich weiterer Informationen über diesen Typ von Verbindungen wird z.B. verwiesen auf B. Dietrich — Chemie in unserer Zeit 7 (1973), 4, 120 und D. Bernabei - Kontakte, 1973,2, 27); der Kronen-20 äther soll gleichfalls vorzugsweise im Höchstfall 40 Kohlenstoffatome enthalten. Die Kronenäther-Komplexe werden in konventioneller Weise hergestellt, wie sie in der oben angeführten Bezugsliteratur angegeben und im übrigen in den nachfolgenden Beispielen weiter veranschaulicht ist. 25 Als Beispiele von geeigneten quaternären Ammoniumkationen sind anzuführen Tetraalkylammonium, Alkyl-trialkyl-ammonium, Aralkyl-trialkylammonium, z.B. Tetrabutylam-monium, Tetrahexylammonium, Tetrapropylammonium, Benzyl-triäthylammonium, Tetraäthylammonium, Benzyl-tri-30 methylammonium, Cetyl-trimethylammonium, Dodecylben-zyl-triäthylammonium.

Als Beispiele von geeigneten Kronenäther-Komplexen sind zu nennen:

K+-[18]Krone-6 (1,4,7,10,13,16-Hexaoxacycloocta 35 decan),

K+-Dibenzo-[18]krone-6 (2,3,11,12-Dibenzo-

l,4,7,10,13,16-hexaoxacyclooctadeca-2,ll-dien), K+-Dicyclohexyl-[18]krone-6,

K+-Dibenzo-[24]krone-8 (2,3,14,15-Dibenzo-40 1,4,7,10,13,16,19,22-octaoxacyclotetracosa-2,14-dien), Na+-[15]Krone-5 (1,4,7,10,13-Pentaoxacyclopenta decan),

Na+-Dibenzo-[15]krone-5 (2,3,8,9-Dibenzo-l,4,7,10,13-pentaoxacyclopentadeca-2,8-dien), 45 Na+-Cyclohexyl-[15]krone-5,

Na+-Benzo-[15]krone-5 (2,3-Benzo-l,4,7,10,13-

pentaoxacyclopentadecen-2),

K+-Kryptofix®222 (4,7,13,16,21,24-Hexaoxo-l,10-diazabicyclo[8,8,8]hexacosan),

so Na+-Kryptofix®221 (4,7,13,16,21-Pentaoxa-l,10-diazabicyclo[8,8,5]tricosan),

Lithium+-Kryptofix®211 (4,7,13,18-T etraoxa-1,10-diazabicyclo[8,5,5]tricosan).

Solche «Kryptate» wurden beispielsweise von Barnabei in 55 «Kontakte» beschrieben.

Als Kation Q+ von Q+X" werden auch tetra-substituierte quaternäre Phosphonium-Kationen verwendet, wobei die Substituenten vorzugsweise aus Kohlenwasserstoffresten bestehen, und als geeignete Vertreter sind beispielsweise Tetraalkylphos-60 phonium, Alkyl-trialkylphosphonium, Aralkyl-trialkylphos-phonium anzuführen, wie z.B. Tetrabutylphosphonium-, Benzyl-triphenylphosphonium- und Hexadecyl-tributylphos-phonium-Kationen.

Es existiert keine theoretische Höchstzahl von Kohlen-65 Stoffatomen für den Einschluss in das Kation Q+, wenngleich im allgemeinen ein Maximum von 40 Kohlenstoffatomen die obere Grenze darstellt, die durch bestimmte Begrenzungen praktischer Art gesetzt wird. Darüber hinaus liegt eine bevor

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zugt in Frage kommende obere Grenze in bezug auf die Zahl der Kohlenstoffatome eines jeden individuellen Alkyl-Substi-tuenten oder eines anderen Substituenten des Stickstoff- oder Phosphor-Atoms von Q+ bei 20 Kohlenstoffatomen.

Vorzugsweise ist das Kation Q+ von Q+X~ ein Vertreter der Stoffgruppe Tetrabutylammonium, Benzyl-trimethylam-monium, Benzyl-triäthylammonium, Dibenzo-[18]krone-6-und Tetrabutylphosphonium.

Das Anion X- von Q+X~ ist ein anorganisches Anion, vorzugsweise CI", Br~, OH" oder HS04~.

In dieser Erfindungsbeschreibung sollen normalerweise unter Halogen Fluor, Chlor und Brom verstanden werden.

Ferner soll der Ausdruck «niedermolekular» in dieser Erfindungsbeschreibung bedeuten, dass die Gruppe, auf die er angewendet wird, üblicherweise 1 bis einschliesslich 4 Kohlenstoffatome enthält. So umfassen die Ausdrücke niedermolekulares Alkyl, niedermolekulares Alkenyl, niedermolekulares Alkinyl und niedermolekulares Alkoxy z.B. die Gruppen Methyl, Äthyl, Propyl, Isopropyl, Butyl, sek.-Butyl, Isobutyl, tert.-Butyl, Vinyl, Isopropenyl, 1-Propenyl, Allyl, Äthinyl, 1-Propinyl, 2-Propinyl, Methoxy, Äthoxy, Propoxy, Isopropoxy, Butoxy, Isobutoxy, sek.-Butoxy und tert.-Butoxy.

Bezüglich des Reaktions-Lösungsmittels ist beispielsweise folgendes zu bemerken: Nach der Lehre der vorliegenden Erfindung wird die Umsetzung in einer flüssigen Phase durchgeführt. Die flüssige Phase kann entweder durch Anwendung eines geeigneten organischen Lösungsmittels für die Umsetzung oder durch Verwendung des Acylchlorids selbst als Lösungsmittel geschaffen werden. Wird ein organisches Lösungsmittel in dem Einstufenveifahren oder in der ersten Stufe des Zweistufenverfahrens verwendet, so kann dieses irgendein beliebiges geeignetes organisches Lösungsmittel sein, das mit Wasser nicht mischbar ist oder nur eine begrenzte Mischbarkeit mit Wasser aufweist und das mit den Reaktionskomponenten oder Reaktionsprodukten unter den Reaktionsbedingungen nicht reaktionsfähig ist, solange das Ionenpaar, das nach der Lehre der Erfindung einen Faktor von kritischer Bedeutung darstellt, darin löslich ist. Dies muss dehalb so sein, weil im allgemeinen eine gute Extraktion des Ionenpaars von entscheidender Bedeutung für die hohen Ausbeuten und die Gewinnung des Endproduktes ist. Ist das Ionenpaar in dem organischen Lösungsmittel nicht genügend löslich, dann steht offensichtlich zu wenig für den Kontakt mit dem Carbamoylchlorid zur Verfügung, und die Folge ist üblicherweise ein entsprechender Verlust vom wirtschaftlichen Standpunkt aus betrachtet.

Beim Zweistufenverfahren kann die Lösung des Ionenpaars als solche in der zweiten Stufe verwendet werden, so dass das Lösungsmittel in der zweiten Stufe das gleiche wie in der ersten Stufe ist. Das Ionenpaar kann auch aus der in der ersten Stufe erhaltenen Lösunt isoliert und die zweite Stufe dann in einem Lösungsmittel durchgeführt werden, das von dem in der ersten Stufe verwendeten Lösungsmittel verschieden ist. In diesem Fall kann sogar ein weiterer Bereich von Lösungsmitteln als beim Einstufenverfahren oder bei der ersten Stufe des Zweistufenverfahrens verwendet werden.

Das organische Lösungsmittel soll vorzugsweise einen Siedepunkt von nicht über 150 °C aufweisen, um die bequeme Abtrennung von den Reaktionsprodukten am Schluss der Umsetzung zu erleichtern.

Für das Einstufenverfahren und die erste Stufe des Zweistufenverfahrens geeignete Lösungsmittel sind halogenierte aliphatische und aromatische Kohlenwasserstoffe, aromatische Kohlenwasserstoffe, Äther, Ester, Ketone und Alkohole. Es ist von Vorteil, wenn die Äther, Ester, Ketone und Alkohole aliphatischer Natur sind.

Unter den aromatischen Kohlenwasserstoffen, Äthern, Estern und Ketonen sind als repräsentative Lösungsmittel die folgenden anzuführen: Benzol, Toluol, o-, n- und p-Xylol, Dii-

sopropyläther, Diäthyläther, Äthylacetat, Isopropylacetat, Me-thyl-isobutylketon und dergleichen mehr.

Halogenierte aliphatische Kohlenwasserstoffe kommen bevorzugt zur Anwendung, und besonders gut geeignet sind chlo-s rierte aliphatische Kohlenwasserstoffe. Unter den chlorierten aliphatischen Kohlenwasserstoffen sind als repräsentative Lösungsmittel anzuführen die Chloralkane, besonders Methylenchlorid, Chloroform, 1,2-Dichloräthan, 1,1,2,2-Tetrachlor-äthan, die Chloralkene, besonders cis-l,2-Dichloräthylen etc. io Zu den für die zweite Stufe des Zweistufenverfahrens geeigneten Lösungsmitteln gehören diejenigen, die oben für die einstufige Arbeitsweise und die erste Stufe des Zweistufenverfahrens genannt sind, doch können auch andere verwendet werden, da in diesem Fall eine Unmischbarkeit mit Wasser 15 nicht notwendig ist. Unter diesen Lösungsmitteln sind zu nennen niedermolekulare Alkanole, Äther, wie Tetrahydrofuran und Dioxan, Amide, wie Dimethylformamid, Dimethylaceta-mid und Formamid, und Sulfoxide, wie Dimethylsulfoxid.

Was die Katalysatoren anbelangt, so sind diese an anderer 20 Stelle dieser Erfindungsbeschreibung definiert. Die Katalysatormenge kann jedoch in weiten Grenzen schwanken, ohne dass hierdurch der Erfolg der Umsetzung oder das Erreichen der optimalen Ausbeuten und Umwandlungen beeinträchtigt wird. In der Regel werden katalytische Mengen, wie sie bei ka-25 talytischen Reaktionen üblich sind, angewendet; es kann jedoch jede Menge, die wirtschaftlich vertretbar ist, angewendet werden. Im Falle des oben erwähnten Zweistufenverfahrens kann wenigstens eine äquivalente Menge des Katalysators, bezogen auf die phenolische Verbindung, verwendet werden. 30 Beim Einstufenverfahren können Katalysatormengen, die 1 bis 10% des Äquivalentgewichts, wiederum auf die phenolische Verbindung bezogen, betragen, verwendet werden, wobei etwa 5 % eine durchaus geeignete Menge darstellen. Wie gross auch immer die praktisch verwendete Katalysatormenge sein mag, 35 es ist praktisch möglich und sogar erwünscht, dass der Katalysator am Ende einer Umsetzung zurückgewonnen wird, wie es ebenso auch vorteilhaft in wirtschaftlicher Hinsicht ist, dass der Katalysator bei einer nachfolgenden Umsetzung wieder verwendet wird, und dies hat sich nicht nur als möglich erweisen, 40 sondern es ist mittlerweile die normale Praxis geworden.

Bezüglich der Reaktionszeit ist zu bemerken, dass diese in weiten Grenzen schwanken kann und nicht von kritischer Bedeutung ist mit der Massgabe, dass man zur Erzielung bester Ausbeuten und Rückgewinnungsergebnisse und damit grösster 45 Wirtschaftlichkeit die Umsetzung so lange fortschreiten lassen muss, bis sie vollständig abgelaufen ist. Im Falle des Einstufenprozesses verläuft die Umsetzung mit einem Überschuss an Katalysator im wesentlichen augenblicklich. Wendet man beträchtlich kleinere Mengen Katalysator an, so wird normaler-50 weise die Reaktionszeit entsprechend verlängert. Beim Zweistufenverfahren verläuft in der Regel die Umsetzung bei Anwendung wenigstens einer äquivalenten Menge des Katalysators (auf das Phenol bezogen) langsamer als beim Einstufenverfahren, und die Reaktionszeit ist dementsprechend erhöht. 55 Die Ursache für diese geringe Reaktionsgeschwindigkeit beim Zweistufenverfahren liegt wahrscheinlich darin, dass bei einer höheren Konzentration des Ionenpaares in der organischen Phase grössere Ionenpaar-Aggregate mit entsprechend herabgesetzter Reaktivität gebildet werden. Es ist üblicherweise nur 60 erforderlich, dass die Reaktionskomponenten in einem wirksamen Kontakt so lange gehalten werden, bis die Umsetzung vollständig abgelaufen ist, und dies wird in der üblichen Weise, z.B. durch intensives Rühren, herbeigeführt, wie es dem Fachmann ohnehin geläufig ist.

65 Bezüglich der Temperatur ist zu bemerken, dass die Umsetzung zweckmässig bei Raumtemperatur durchgeführt wird. Die Umsetzung verläuft häufig exotherm und kann gewünsch-tenfalls durch Anwendung von Kühlwasser oder Eis in norma-

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1er Weise eingeregelt werden. Die Temperatur kann auch bei einem exothermen Reaktionsablauf dadurch überwacht werden, dass man die Katalysatormenge, die zur Anwendung kommt, entsprechend einstellt, wie bereits oben erwähnt, oder dass man die Zugabegeschwindigkeit des Carbamoylchlorids zu dem gelösten Ionenpaar variiert. Die Reaktionstemperatur ist offensichtlich nicht von kritischer Bedeutung, allerdings mit der Einschränkung, dass sie beispielsweise nicht so hoch sein darf, dass unerwünschte Nebenwirkungen oder gar ein Verkohlen der Ingredienzen oder des Reaktionsproduktes eintritt, und sie darf beispielsweise auch nicht so niedrig sein, dass die Umsetzung so langsam abläuft, dass sie unwirtschaftlich wird. Wie bereits bemerkt, erweist sich die Raumtemperatur in der Regel als ausreichend.

Was den Druck, der über dem Reaktionsgemisch während der Umsetzung herrscht, anbelangt, so ist dieser im allgemeinen nicht von einer bestimmten kritischen Bedeutung. Für die meisten Zwecke ist der Atmosphärendruck angemessen. In manchen Fällen kann jedoch ein überatmosphärischer Druck erwünscht und auch dienlich sein. Gewünschtenfalls kann der Druck auch herabgesetzt werden.

Bezüglich der Molverhältnisse ist zu bemerken, dass das Carbamoylchlorid und das Ausgangs-Phenol im allgemeinen in annähernd äquivalenten Mengen verwendet werden. Es ist an sich üblich, den vollständigen Ablauf der Umsetzung dadurch sicherzustellen, dass man einen geringen Uberschuss des Carbamoylchlorids anwendet. Es können auch Mengen der Reaktionsteilnehmer, die von diesen Parametern abweichen, verwendet werden, ohne dass hiermit eine nachteilige Wirkung auf die Umsetzung verbunden ist, abgesehen von dem Umstand, dass die Wirtschaftlichkeit des Verfahrens verlorengeht und damit auch die Probleme der unvollständig umgesetzten Ausgangsmaterialien auftreten, falls weniger als die äquivalente Menge eines der Reaktionsteilnehmer verwendet wird.

Was die Aufarbeitungsmethoden anbelangt, so kann die organische Phase, welche nach der Umsetzung das entstandene gewünschte Produkt enthält, nach der normalen Aufarbeitungstechnik, wie sie dem Fachmann an sich geläufig ist, aufgearbeitet werden, d.h. die organische Phase wird beispielsweise mit wässriger Schwefelsäure gewaschen, um den Katalysator für eine spätere Verwendung zurückzugewinnen, und das Lösungsmittel wird durch Destillation entfernt, und zwar vorzugsweise unter vermindertem Druck, um das Produkt so wenig wie möglich erhöhten Temperaturen auszusetzen, und der Destillationsrückstand wird dann durch Destillation — gleichfalls vorzugsweise bei vermindertem Druck — gereinigt oder durch Umkristallisation aus einem geeigneten Lösungsmittel.

Unter den Verbindungen, die von den oben angegebenen allgemeinen Formeln (I) und (II) umfasst werden, kommen jene bevorzugt in Frage, in denen die Symbole R1 und R2 des Restes R gleich oder verschieden sind und Alkylgruppen, vorzugsweise mit höchstens 6 Kohlenstoffatomen, bedeuten, die durch Halogen substituiert sein können, in denen ferner der Rest A der Rest einer Verbindung ist, die ein mono- oder po-lycyclisches Ringsystem oder Ringsysteme enthält, die ein te-tracyclisches Ringsystem sein können, das einen Benzolring enthält, oder ein System, das aus zwei Benzolringen, die über eine Brücke miteinander verbunden sind, besteht, die Kohlenstoffatome und höchstens zwei Heteroatome, nämlich N, S oder O, enthalten kann, wobei die Substituenten des Restes A aus niedermolekularen Alkylgruppen, niedermolekularen Alkenylgruppen, niedermolekularen Alkinylgruppen, niedermolekularen Alkoxygruppen oder Oxogruppen oder Gruppen der Formel —O—CO—R11 oder Halogenatomen bestehen.

Besonders bevorzugt kommen Verbindungen in Frage, in denen A der Rest einer Verbindung mit östrogener Wirksamkeit ist.

Verbindungen, in denen die Symbole R1 und R2 2-Chlorä-thylgruppen bedeuten, sind besonders vorteilhaft.

Tetracyclische Ringverbindungen, in denen A der Rest eines Östra-l,2,5(10)-triens ist, kommen bevorzugt in Frage. 5 Als Verbindungen dieses Typs, von denen sich der Rest A ableitet, sind beispielhaft zu nennen:

Östra-1,3,5 ( 10)-trien-3-oI-17-on (Östron) östra-1,3,5(10)-trien-3,17/j-diol (östradiol-1 7/3)

östra-1,3,5( 10)-trien-3,17a-diol (östradiol-IIa) io östra-1,3,5(10)-trien-3,l6a, 17/3-triol (Östriol) Östra-1,3,5(10)-trien-3,16/3,17/î-trioI ( 16-Epiöstriol) östra-1,3,5(10)-trien-3,16a, 17a-triol (17-EpiÖstriol) östra-1,3,5(10)-trien-3,16a-diol-17-on östra-1,3,5(10)-trien-3,17/3-diol-16-on ( 16-Ketoöstradiol) 15 17a-Äthinylöstra-1,3,5( 10)-trien-3,17/3-dioI (17/3-Äthinyl-

östradiol)

sowie die Äther und Ester von jeder der vorgenannten Verbindungen, von denen viele bekannt sind.

In dieser Erfindungsbeschreibung sind die Steroide übli-20 cherweise nach den IUPAC-Regeln 1957 für die Nomenklatur von Steroiden beziffert worden.

Unter den Verbindungen, in denen A den Rest einer Verbindung darstellt, die zwei Benzolringe enthält, die über ein Brückenglied miteinander verbunden sind, kommen diejenigen 25 bevorzugt in Frage, in denen A für den Rest eines diphenyl-substituierten Äthans oder Äthens steht. Als Verbindungen dieses Typs, von denen sich der Rest A ableitet und die bevorzugt in Frage kommen, sind zu nennen: 3,4-Bis-(4-hydroxyphenyl)-hexen-3 (Diäthylstilböstrol) 30 3,4-Bis-(4-hydroxyphenyl)-hexa-2,4-dien (Dienöstrol) 3,4-Bis-(4-hydroxyphenyl)-hexan (Hexöstrol).

Die N-disubstituierten Carbamoylhalogenide, die als Ausgangsmaterialien verwendet werden, stellen entweder Handeisprodukte dar oder sie können nach herkömmlichen Methoden 35 durch Umsetzung des entsprechenden sekundären Amins mit Phosgen hergestellt werden (hierzu wird z.B. verwiesen auf Ullmanns Encyklopädie der technischen Chemie 5 (1954),

72).

Die zahllosen Ausgangsverbindungen, die den Rest A lie-40 fern, sind an sich in der Regel bekannt und leicht zugänglich. In der Regel können beliebige phenolische Verbindungen, d.h. Verbindungen, die einen aromatischen Ring oder einen heteroaromatischen Ring aufweisen, der eine Hydroxygruppe enthält, verwendet werden.

45 Die in den folgenden Beispielen angeführten Verbindungen, die unter den Umfang der allgemeinen Formel (I) fallen, sind von besonderem Interesse für den beabsichtigten Zweck. Die Beispiele sollen die Erfindung nur erläutern, sie aber in keiner Weise einschränken.

50

Beispiel 1

Zu einer Lösung von 1150 g Tetrabutylammonium-hydro-gensulfat in 201 Wasser werden 7,3 1 5molare Natriumhydroxidlösung und 9 kg östradiol-17/3- zugegeben. 55 Das Gemisch wird bei Raumtemperatur 10 Minuten lebhaft gerührt, wonach eine Lösung von 7,45 kg N,N-Bis-(2-chlor-äthyl)-carbamoylchlorid in 801 Chloroform zugesetzt wird. Das lebhafte Rühren wird etwa 2 Stunden oder so lange fortgesetzt, bis das östradiol vollständig in Lösung gegangen 60 ist, und das Reaktionsgemisch besteht aus zwei klaren Phasen.

Die anorganische Phase wird verworfen und die Chloroformphase wird gründlich mit einem Gemisch aus 1000 ml 5molarer Schwefelsäure und 15 1 Wasser gewaschen. Die Chloroformphase wird danach mit 201 Wasser gewaschen, 65 über Natriumsulfat getrocknet und zu einem dicken öl eingedampft. Das öl wird in 150 1 Methanol gelöst und über Nacht bei einer Temperatur von etwa 0 °C stehen gelassen. Die kristallisierte Substanz wird abfiltriert und mit 3x101 kaltem

1

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Methanol gewaschen. Das Produkt wird im Vakuum bei einer Temperatur von etwa 45 °C bis zur Gewichtskonstanz getrocknet.

Das Produkt besteht aus dem östradiol-17/3-3-N-bis-(2-chloräthyl)-carbamat, das bei etwa 65 bis 70 °C sintert, sich dann wieder verfestigt und bei 124 bis 125 °C schmilzt und sich bei der Dünnschichtchromatographie (TLC) cils rein erweist. Es wird in einer Ausbeute von 13,1 kg (90%) erhellten.

Beispiel 2

13,5 g Östron werden in 50 ml 2molarer wässriger Na-triumhydroxidlösung gelöst und 1,75 g Tetrabutylammonium-hydrogensulfat zugegeben. Das Gemisch wird 5 Minuten lebhaft gerührt, und danach wird eine Lösung von 11g N,N-Bis-(2-chloräthyl)-carbamoylchlorid in 200 ml Chloroform zugesetzt. Das entstcindene Gemisch wird 4 Stunden bei Raumtemperatur gerührt.

Die anorganische Phase wird verworfen und die organische Phase mit 150 ml 2molarer Schwefelsäure und danach mit 300 ml Wasser gewaschen. Die Lösung wird über Magnesiumsulfat getrocknet, auf 100 ml eingedampft und durch eine Säule, die Aluminiumoxid als Packung enthält (Länge 50 cm, Durchmesser 50 mm), geschickt. Die Säule wird mit Chloroform eluiert und das Eluat zur Trockne eingedampft.

Das Produkt besteht aus dem Östron-3-N-bis-(2-chlorä-thyl)-carbamat, das nach dem Umkristallisieren aus 1200 ml Methanol bei 145 bis 146 °C schmilzt und sich bei der Dünnschichtchromatographie als rein erweist. Die Ausbeute beträgt 19,5 g (89%).

In im wesentlichen analoger Weise werden die nachstehenden Verbindungen aus den entsprechenden Ausgangsmaterialien hergestellt:

Östradiol-17/3-acetat-3-N-bis-(2-chloräthyl)-carbamat,

F. 101 bis 102 °C; Östradiol-17/3-propionat-3-N-bis-(2-chloräthyl)-

carbamat, F. 72 bis 74 °C; Östradiol-17/3-pivalat-3-N-bis-(2-chloräthyl)-carbamat,

F. 110 bis 111 °C; Östradiol-3,17/3-bis-[N-bis-(2-chloräthyl)-carbamat], F. 92,5 bis 93,5 °C, aus Östradiol- 17/3-N-bis-(2-chlor-äthyl)-carbamat und N,N-Bis-(2-chloräthyl)-carbamoyl-chlorid;

Östradiol-17/3-3-N-bis-(2-chlorpropyl)-carbamat,

F. 114 bis 116°C;

östradiol-17/?- 3 -N-bis- (2-bromäthyl)-carbamat,

F. 80 °C;

Östradiol-17/3-3-N-(2-chloräthyl)-N-methylcarbamat,

F. 162 bis 164 °C; Östradiol-17/3-3-N-(2-chloräthyl)-N-(3-chlorpropyI)-

carbamat, F. 79 bis 87 °C;

17a-Äthinylöstradiol-3-N-bis- (2-chloräthyl)-carbamat,

F. 140 bis 141 °C;

Östriol- 16a-acetat-3-N-bis-(2-chloräthyl)-carbamat,

F. 199 bis 200 °C;

Östradiol-17a-3-N-bis- (2-chloräthyl)-carbamat,

F. 104,5 bis 106 °C;

Östriol-16a, 17/3-diacetat-3-N-bis-(2-chloräthyl)-

carbamat, F. 107 bis 109 °C; Diäthylstilböstrol-0-methyläther-0'-[N-bis-(2-chlor

äthyl)-carbamat], F. 96,5 bis 98 °C; Diäthylstilböstrol-0-benzoat-0'-[N-bis-(2-chlor

äthyl)-carbamat], F. 80 bis 82 °C; Diäthylstilböstrol-bis-[N-bis-(2-chloräthyl)-

carbamat], F. 140 bis 143° C; Dienöstrol-bis-[N-bis-(2-chloräthyl)-carbamat],

F. 136 bis 137 °C; Hexöstrol-bis-[-N-bis-(2-chloräthyl)-carbamat],

F. 148 bis 150 °C;

2,2-Bis-[4-N-bis-(2-chloräthyl)-carbamoyloxyphenyl]-

propan, F. 181 bis 182 °C; 5,6,7,8-Tetrahydro-2-naphthyl-N-bis-(2-chIoräthyl)-

carbamat, F. 77 °C; 17a-Äthylöstradiol-3-N-bis-(2-chloräthyl)-carbamat,

F. 115 bis 117 °C; 2-Naphthyl-N-bis-(2-chloräthyl)-carbamat,

F. 65 bis 65 °C;

1-Naphthyl-N-bis-(2-chloräthyl)-carbamat,

F. 80 bis 82 °C;

Phenyl-N-bis-(2-chloräthyl)-carbamat,

Kp.3 165 bis 170 °C; 2,6-Dimethylphenyl-N-bis-(2-chloräthyl)-carbamat,

F.95°C;

4-Chlorphenyl-N-bis-(2-chloräthyl)-carbamt,

Kp.o,oi 153 °C;

2-Methoxycarbonylphenyl-N-bis-(2-chloräthyl)-carbamat, F. 83 °C;

2,4,6-Trichlorphenyl-N-bis-(2-chloräthyl)-carbamat,

F. 71 bis 72 °C; Phloroglucin-1,3-dibenzoat-5-N-bis-(2-chloräthyl)-

carbamat, F. 81 bis 83 °C; 4,4'-Bis-[N-bis-(2-chloräthyl)-carbamoyloxy]-trans-

stilben, F. 136 bis 138 °C; 4,4'Bis-[N-bis-(2-chloräthyl)-carbamoyloxy]-benzil,

F. 118 bis 119°C; 4,4'-Bis-[N-bis-(2-chloräthyl)-carbamoyloxy]-benzophenon,

F. 94 bis 95 °C; 4,4'-Bis-[N-bis-(2-chloräthyl)-carbamoyloxy]-diphenyl-

methan, F. 47 bis 49 °C; 4,4'Bis-[N-bis-(2-chloräthyl)-carbamoyloxy]-bibenzyl,

F. 100 bis 102 °C; 4,4'Bis-[N-bis-(2-chloräthyl)-carbamoxloxy]-azobenzol,

F. 128 bis 129 °C; 4,4'-Bis-rN-bis-(2-chloräthyl)-carbamoyloxyl-diphenyl-

äther, F. 89 bis 90 °C; 4,4'-Bis-[N-bis-(2-chloräthyl)-carbamoyloxy]-diphenyl-

sulfid, F. 62 bis 64 °C; 4,4'-Bis-[N-bis-(2-chloräthyl)-carbamoyloxy]-diphenyl-

sulfon, F. 115 bis 117°C; 4,4'-Bis-[N-bis-(2-chloräthyl)-carbamoyloxy]-chalcon,

F. 88 bis 89 °C;

2.2-Bis-[4-N-bis-(2-chloräthyl)-carbamoyloxyphenyl]-butan, F. 119 bis 120 °C;

3.3-Bis-[4-N-bis-(2-chloräthyl)-carbamoyloxyphenyl]-pentan, F. 96 bis 98 °C;

4,4'-Bis-[N-bis-(2-chloräthyl)-carbamoyloxy]-diphenyl, F. 152 bis 154 °C.

Beispiel 3

Um die Wiederverwendung eines Phasentransfer-Katalysators zu veranschaulichen, wird die wässrige Schwefelsäurephase, die bei der Aufarbeitungsprozedur des Beispiels 2 gewonnen wird, mit einer ausreichenden Menge von wässriger lOmo-larer Natriumhydroxidlösung neutralisiert. Die erhaltene Lösung, die den Phasentransfer-Katalysator enthält, wird zu einer Suspension von 13,5 g Östron in 50 ml wässriger 2molarer Natriumhydroxidlösung gegeben. Das entstandene Gemisch wird wie in Beispiel 2 weiter behandelt und liefert das östron-3-N-bis-(2-chloräthyl)-carbamat in einer Ausbeute von 19,2 g (88%).

Beispiel 4

In im wesentlichen der gleichen Weise wie in Beispiel 2, doch ausgehend von Östron und unter Verwendung von Te-trabutylammoniumbromid als Phasentransfer-Katalysator, wird Östron-3-N-bis-(2-chloräthyl)-carbamat in einer Ausbeute von 18,5 g (84%) erhalten.

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Beispiel 5

In im wesentlichen der gleichen Weise wie in Beispiel 2, doch unter Verwendung von Benzyl-trimethylammoniumchlo-rid als Phasentransfer-Katalysator, wird das östron-3-bis-(2-chloräthyl)-carbamat in einerAusbeute von 19,1 g (85%) erhalten.

Beispiel 6

6,81 g östradiol-17/? werden in einer Lösung von 1,31 gKa-liumhydroxid in 15 ml Wasser suspendiert. Zu der Suspension werden 0,9 g Dibenzo-[18]krone-6 zugegeben, und danach wird eine Lösung von 5,62 g N,N-Bis-(2-chloräthyl)-carba-moylchlorid in 100 ml Chloroform zugesetzt. Das Gemisch wird 4 Stunden bei Raumtemperatur gerührt, wonach die Chloroformphase abgetrennt und mit Imolarer Schwefelsäure und Wasser gewaschen wird. Das Chloroform wird aus der Lösung im Vakuum verdampft und das hinterbleibende öl aus Methanol umkristallisiert, und man erhält das Östradiol-17/?-3-N-bis-(2-chloräthyl)-carbamat, das bei etwa 65 bis 70 °C sintert, sich dann verfestigt und bei 124 bis 125 °C schmilzt. Es wird in einer Ausbeute von 10,3 g (93,5%) erhalten.

Beispiel 7

In im wesentlichen der gleichen Weise wie in Beispiel 6, doch unter Verwendung von Kryptofix® 222 als Phasentransfer-Katalysator wird das östron-3-N-bis-(2-chloräthyl)-car-bamat in einer Ausbeute von 18,3 g (83%) erhalten.

Beispiel 8

Zu einer Lösung von 35 g Tetrabutylammonium-hydrogen-sulfat in 100 ml wässriger 2molarer Natriumhydroxidlösung werden 27,2 g östradiol-17/? zugegeben. Das Gemisch wird 15 Minuten gerührt und danach mit 2 x 100 ml Chloroform extrahiert. Die Chloroformphase wird über Magnesiumsulfat getrocknet und filtriert. Dann wird eine Lösung von 13,5 g N,N-Diäthylcarbamoylchlorid in 100 ml Chloroform zugesetzt und die Lösung 4 Stunden zum Sieden erhitzt. Die Lösung wird dann mit 300 ml Wasser, 300 ml 2molarer Schwefelsäure und zum Schluss mit 300 ml Wasser gewaschen. Die Lösung wird danach zur Trockne eingedampft, in 200 ml Chloroform gelöst und an Aluminiumoxid chromatographiert. Die Säule wird mit Chloroform eluiert und das Eluat zur Trockne eingedampft.

Das Produkt besteht aus dem östradiol- 17/?-3-N-diäthyl-carbamat, das nach Umkristallisation aus Methanol bei 198 bis 200 °C schmilzt und sich bei der Dünnschichtchromatographie als rein erweist. Die Ausbeute beträgt 19,3 g (55%).

In im wesentlichen der gleichen Weise werden die nachstehenden Verbindungen aus den entsprechenden Ausgangsmaterialien erhalten:

östradiol-17/?-acetat-3-N-diäthylcarbamat,

F. 148 bis 151 °C;

östron-3-N-diäthylcarbamat, F. 180 °C; 5,6,7,8-Tetrahydro-2-naphthyl-N-diäthylcarbamat,

F. 62 bis 63 °C;

2-Naphthyl-N-di-n-amylcarbamat, Kp.5 220 bis 225 °C; m-Dimethylaminophenyl-N-dimethylcarbamat,

Kp.io 194 bis 197 °C; m-Dimethylaminophenyl-N-benzyl-N-methylcarbamat,

Kp.20 270 bis 275 °C; m-Dimethylaminophenyl-N-methyl-N-phenylcarbamat, F. 82 bis 84 °C;

3-tert.-Butylphenyl-N-cyclohexyl-N-äthylcarbamat,

F. 56 bis 57 °C;

3-tert.-Butylphenyl-4-morpholincarboxylat,

F. 85 bis 86 °C;

3-tert.-Butylphenyl-l-piperidincarboxylat,

F. 66 bis 67 °C;

3-tert.-Butylphenyl-l-(4-methylpiperazin)-carboxylat,

F. 74 bis 76 °C;

4-Butoxycarbonylphenyl-l-piperidincarboxylat,

Kp.5 212 bis 214 °C;

5 3-(N-TetramethyIencarbamoyloxy)-pyridin,

F. 64 bis 66 °C; 2,5-Dimethyl-4-pyridyl-N-dimethylcarbamat,

F. 73 bis 74 °C;

3-Äthoxyphenyl-N-diäthylcarbamat, Kp.5 150 bis 155 °C; io 3-tert.-Butylphenyl-N-bis-(n-hexyl)-carbamat, Kp.0 x 160 bis 162 QC.

Beispiel 9

10,88 g Östradiol werden in 20 ml 5molarer Natriumhydroxidlösung suspendiert, und es werden 1,4 g Dodecylben-15 zyl-triäthylammoniumchlorid zugegeben. 8,97 g N-N-Bis-(2-chloräthyl)-carbamoylchlorid werden in 150 ml Chloroform gelöst, und die Lösung wird zu dem oben angegebenen Gemisch bei Raumtemperatur zugesetzt. Das Gemisch wird 4 Stunden bei dieser Temperatur gerührt. Die Chloroformphase 20 wird abgetrennt und nacheinander mit Imolarer Salzsäure und Wasser gewaschen. Die Lösung wird im Vakuum eingedampft und der Rückstand aus Methanol umkristallisiert. Man erhält so das östradiol- 17/?-3-N-bis-(2-chloräthyl)-carbamat, das bei etwa 65 bis 70 °C sintert, sich dann wieder verfestigt und bei 25 124 bis 125 °C schmilzt. Die Ausbeute beträgt 15,0 g (85%).

Beispiel 10

Um die Isolierung des Ionenpaars zu veranschaulichen, werden 5,44 g östradiol-17/3 mit 6,8 g Tetrabutylammonium-30 hydrogensulfat innig vermischt, und es werden 44 ml lmolare Natriumhydroxidlösung zugegeben. Das Gemisch wird nach Zusatz von 150 ml Chloroform 10 Minuten gerührt. Dann wird die Luft durch Stickstoff verdrängt. Die Chloroformphase wird abgetrennt, im Vakuum eingedampft und der Rückstand 35 mit Aceton behandelt, dann filtriert und im Vakuum getrocknet. Das Produkt besteht aus dem Tetrabutylammonium-östra-1,3,5(10)-trien-17/3-ol-3-olat. Das Produkt weist keinen definierten Schmelzpunkt auf, zersetzt sich aber bei etwa 190 °C. Die Struktur wird durch das NMR-Spektrum bestätigt, 40 wobei folgende NMR-Werte gemessen wurden:

Chemische Verschiebung (Peak-Struktur, Zahl der Wasserstoffe): 0,65-2,4 (m, 44 H) mit 0,69 (s, 3H), 0,96 t, 12H), 2,45-2,9 (m, 2H), 2,95-3,4 (m, 8H), 3,60 (t, 1H), 6,45-6,65 (m, 2H), 7,02 (d, 1H), Lösungsmittel Dimethylsulfoxid 45 (DMSO)/D2ö/CDCl3.

In im wesentlichen gleicher Weise wird das Tetrabutylam-monium-17a-äthinyl-östra-1,3,5(10)-trien- 17/3-ol-3-olat aus 17a-Äthinyl-östradiol und Tetrabutylammonium-hydrogensul-fat erhalten. Die Struktur wird durch das NMR-Spektrum be-sostätigt, wobei folgende NMR-Werte gemessen wurden: 0,7-2,9 (m, 46H) mit 0,78 (s, 3H), 0,92 (t, 12H), 2,9-3,5 (m, 9H) mit 3,22 (s, 1H), 6,3-6,55 (m, 2H), 6,91 (d, 1H); Lösungsmittel d6-DMSO.

Die für die Peak-Struktur anhand der NMR-Werte benutz-55 ten Abkürzungen bedeuten: s bedeutet Singulett, d bedeutet Dublett, t bedeutet Triplett und m bedeutet Multiplett.

Beispiel 11

Um die Herstellung des Ionenpaars in Lösung zu veran-60 schaulichen, werden 272 mg /?-östradiol mit 340 mg Tetrabu-tylammonium-hydrogensulfat innig vermischt, und es werden 3 ml 2molarer Natriumhydroxidlösung zugegeben. Das Gemisch wird mit 5 ml Deutero-chloroform versetzt (dieses Lösungsmittel wird zum Zweck der Strukturermittlung anhand 65 des NMR-Spektrums verwendet durch direkte Verwendung der erhaltenen Lösung) und das Gemisch wird 10 Minuten intensiv gerührt. Die Luft wird durch Stickstoff verdrängt. Die Chloroformphase wird durch einen Baumwollpfropfen filtriert,

um das Wasser zu entfernen, und die erhaltene Lösung wird der Analyse durch das NMR-Spektrum zugeführt. Das (in Lösung) erhaltene Produkt besteht aus dem Tetrabutylammo-nium-östra-1,3,5 (lO)-trien- 17/3-ol-3-olat, dessen Struktur durch das NMR-Spektrum bestätigt wird.

Es wurden folgende NMR-Werte gemessen:

Chemische Verschiebung (Peak-Struktur, Zahl der Wasserstoffe): 0,7-2,5 (m, 44H) mit 0,76 (s, 3H), 0,95 (t, 12H), 2,70 (m, 2H), 3,0-3,4 (m, 8H), 3,75 (t, 1H), 6,55-6,75 (m, 2H), 7,0 (d, 1H), Lösungsmittel: CDC13. Die verwendeten Abkürzungen sind im vorangehenden Beispiel erläutert.

In im wesentlichen gleicher Weise wurden die folgenden Ionenpaare erhalten, deren Struktur ebenfalls durch das NMR-Spektrum bestätigt wurde:

Tetrabutylammonium-östra-l,3,5(10)-trien-17-on-3-olat aus Östron; die NMR-Werte betrugen: 0,75-2,6 (m, 44H) mit 0,88 (s, 3H), 0,94 (t, 12H); 2,74 (m, 2H), 2,9-3,4 (m, 8H), 6,5-6,7 (m, 2H), 6,97 (d, 2H), Lösungsmittel: CDC13 und

T etrabutylammonium-östra-1,3,5(10)-trien-17/3-acetat-3-olat aus östradiol- 17/?-acetat; die NMR-Werte betrugen: 0,75-2,5 (m, 47H) mit 0,82 (s, 3H), 0,93 (t, 12H), 2,03 (s, 3H); 2,66 (m, 2H), 3,0-3,45 (m, 8H), 4,65 (t, 1H), 6,45-6,7 (m, 2H), 6,93 (d, 1H), Lösungsmittel: CDC13.

Ebenfalls aus Östradiol-17/3 und einem entsprechenden Phasentransfer-Katalysator erhalten und in ihrer Struktur durch die NMR-Spektren bestätigt wurden in im wesentlichen gleicher Weise die nachstehenden Verbindungen: T etrahexylammonium-östra-1,3,5 (lO)-trien- 17/3-ol-3-olat aus Tetrahexylammonium-hydrogensulfat, T etrapropylammonium-östra-1,3,5 (lO)-trien- 17/?-ol-3-olat ausTetrapropylammonium-hydrogensulfat, Tetrabutylphosphonium-östra-l,3,5(10)-trien-17/3-ol-3-olat aus Tetrabutylphsphoniumchlorid, Cetyl-trimethylammonium-östra-1,3,5 (10)-trien-17/3-ol-3-

olat aus Cetyl-trimethylammoniumbromid, Kalium-dibenzo-[18]krone-6-östra-l,3,5(10)-trien-17/3-ol-

3-olat aus Dibenzo-[18]krone-6,

Kalium-dicyclohexyl-[l 8]krone-6-östra-1,3,5 ( 10)-trien-

17/3-ol-3-olat aus DicycIohexyl-[18]krone-6, Dodecylbenzyl-triäthylammonium-östra-1,3,5 (lO)-trien-17/3 -

ol-3-olat aus Dodecylbenzyl-triäthylammoniumchlorid, Kalium-[18]krone-6-östra-l,3,5(10)-trien-17/3-ol-3-olat aus [18]Krone-6,

Kalium-dibenzo-[24]krone-6-östra-1,3,5 (10)-trien- 17/?-ol-

3-olat aus Dibenzo-[24]krone-8, Natrium-dibenzo-[15]krone-5-östra-1,3,5(10)-trien-17/3-

ol-3-olat aus Dibenzo-[15]krone-5, Natrium-cyclohexyl-[15]krone-5-östra-l,3,5(10)-trien-17/3-

ol-3-olat aus Cyclohexyl-[15]krone-5, Lithium-4,7,13,18-tetraoxa-l,10-diazabicyclo-[8,5,5]-tricosan-östra-l,3,5(10)-trien-17/3-ol-3-olat aus 4,7,13,18-Tetraoxa-1,10-diazabicyclo-[8,5,5]-tricosan, Hexadecyl-tributylphosphonium-östra-1,3,5(10)-trien-17/3-ol-3-olat aus Hexadecyl-tributylphosphoniumbromid.

Beispiel 12

5,44 g/3-östradiol werden in 10 ml 5molarer Natriumhydroxidlösung suspendiert. 4,8 g Tetrabutylammonium-hydro-

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gensulfat werden zugesetzt. Während des intensiven Rührens wird eine Lösung von 4,5 g N,N-Bis-(2-chloräthyl)-carba-moylchlorid, in 100 ml Äthylacetat gelöst, zugesetzt. Das Gemisch wird 4 Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Die organische Phase wird abgetrennt und mit Wasser gewaschen. Die Lösung wird im Vakuum eingedampft und der Rückstand aus Methanol umkristallisiert und liefert das Östradiol-17/3-3-N-bis-(2-chloräthyl)-carbamat, das bei etwa 65 bis 70 °C sintert, sich dann wieder verfestigt und bei 124 bis 125 °C schmilzt. Die Ausbeute beträgt 84%.

In im wesentlichen gleicher Weise wird dieselbe Verbindung in ähnlicher Ausbeute und Reinheit auch bei Verwendung der folgenden Reaktions-Lösungsmittel erhalten: Methyl-isobutylketon, Tetrachloräthylen, Isopropyläther und Isopro-pylacetat.

Beispiel 13 Vergleichsbeispiel

Um die Überlegenheit der Erfindung gegenüber bekannten Arbeitsmethoden zu veranschaulichen, werden 75 g östradiol-17/3 in 300 ml Pyridin gelöst. Die Lösung wird auf 0 °C gekühlt, und es werden 120 g N,N-Bis-(2-chloräthyl)-carba-moylchlorid zugegeben. Das entstandene Gemisch wird allmählich auf 35 °C erhitzt und 96 Stunden auf dieser Temperatur gehalten. Dann werden 100 g Eis zugesetzt und die erhaltene klare Lösung nach und nach in ein Gemisch aus 500 g Eis und 1200 ml 5molarer Salzsäure gegeben. Das abgeschiedene Produkt wird abfiltriert, mit Wasser gewaschen und zweimal aus Methanol umkrisrallisiert. Man erhält das östradiol-3-N-bis-(2-chloräthyl)-carbamat in einer Ausbeute von 49%.

In im wesentlichen gleicher Weise wird das Östradiol-3-N-diäthylcarbamat aus östradiol-17/3 und N,N-Diäthylcarba-moylchlorid erhalten. Der Schmelzpunkt liegt bei 192 bis 194 °C, und die erzielte Ausbeute beträgt 12%.

Aus den vorangehenden Beispielen ist zu ersehen, dass die bevorzugt in Frage kommenden phenolischen Verbindungen, die den Rest A liefern, aus der Stoffgruppe stammen, die aus 3-hydroxy-substituierten aromatischen A-Ring-Steroiden mit pharmakologischer Wirksamkeit oder aus einem 3-hydroxy-substituierten aromatischen A-Ring-Steroid besteht, das als Zwischenprodukt für Verbindungen mit solcher Wirksamkeit dient, insbesondere aus 3-Hydroxy-l,3,5(10)-östratrienen; Hydroxydiphenylalkanen und -alkenen; hetero-überbrückten Hydroxydiphenylen; Hydroxydiphenylen; Hydroxynaphthali-nen; Hydroxybenzolen und Hydroxypyridinen. Die bevorzugt in Frage kommenden Carbamoylchloride sind aus der Stoffgruppe ausgewählt, die aus Bis-(co)-halogen-niedermolekulares alkyl)-carbamoylchloriden, besonders den m -Chlorverbindungen, vor allem aus dem N-Bis-(2-chloräthyl)-carbamoylchlo-rid, und ferner aus Bis-(niedermolekulares alkyl)-carba-moylchloriden besteht.

Selbstverständlich ist die Erfindung nicht auf die genauen Einzelheiten der Betriebsweise oder die genauen Verbindungen, wie sie hier angegeben und beschrieben sind, beschränkt, da dem Fachmann offensichtliche Modifikationen und Äquivalente an sich geläufig sind, und die Erfindung ist demgemäss nur durch den Umfang der beigefügten Ansprüche beschränkt.

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Claims

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1. Verfahren zur Herstellung von N-disubstituierten Car-bamatestern von aromatischen oder heteroaromatischen Phenolen durch entsprechende Carbamoylierung von aromatischen oder heteroaromatischen phenolischen Hydroxyverbin-dungen, dadurch gekennzeichnet, dassman in flüssiger Phase eine aromatische oder heteroaromatische Hydroxyverbindung, ein tertiäres Carbamoylchlorid, ein wässriges Alkalihydroxid und einen Phasentransfer-Katalysator zur Umsetzung bringt, wobei letzterer aus einem Kronenäther, der ein macrocycli-scher Polyäther ist, der Äthergruppen enthält, die durch 1 bis 3 Kohlenstoffatome getrennt sind und bei dem einige der O-Atome der Ätherbindungen gegebenenfalls durch NH- oder S-Bindungen ersetzt sind, oder einer Verbindung der Formel Q+X" besteht, in der Q+ ein quaternäres Ammonium-Kation oder ein quaternäres Phosphonium-Kation darstellt und X- für ein anorganisches Anion steht.

2. Verfahren gemäss Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass die Umsetzung in einer Stufe unter Anwendung einer ka-talytischen Menge des Phasentransfer-Katalysators durchgeführt wird und dieser in einer Menge von 1 bis 10% des Äqui-valentgewichts, bezogen auf die phenolische Verbindung, verwendet wird.

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PATENTANSPRÜCHE

3. Verfahren gemäss Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass die Umsetzung in zwei Stufen durchgeführt wird, wobei die erste Stufe aus der Umsetzung der phenolischen Verbindung mit dem Alkalihydroxid und dem Phasentransfer-Katalysator, der zumindest in einer äquivalenten Menge, bezogen auf die phenolische Verbindung, vorhanden ist, in einem mit Wasser nichtmischbaren, nichtreaktionsfähigen organischen Lösungsmittel besteht, woran sich die Abtrennung der erhaltenen organischen Phase, welche, darin gelöst, das entstandene Ionenpaar enthält, das aus dem Phasentransfer-Katalysator Kation Q+ und dem Anion eines aromatischen oder heteroaromatischen Phenols besteht, anschliesst, während die zweite Stufe in der Umsetzung des Ionenpaars, das aus dem Phasentransfer-Katalysator Kation Q+ und dem Anion eines aromatischen oder heteroaromatischen Phenols besteht, mit dem Carbamoylchlorid zwecks Bildung des Carbamatesters besteht.

4. Verfahren gemäss Anspruch 2, dadurch gekennzeichnet, dass die Umsetzung in einem mit Wasser nichtmischbaren, nichtreaktionsfähigen organischen Lösungsmittel durchgeführt wird.

5. Verfahren gemäss Anspruch 3, dadurch gekennzeichnet, dass die organische Phase, die das in der ersten Stufe erhaltene Ionenpaar enthält, direkt — ohne Isolierung — in der zweiten Stufe verwendet wird.

6. Verfahren gemäss Anspruch 3 oder 4, dadurch gekennzeichnet, dass das organische Lösungsmittel aus einem chlorierten aliphatischen Kohlenwasserstoff besteht.

7. Verfahren gemäss den Ansprüchen 1 bis 6, dadurch gekennzeichnet, dass das Kation Q+ aus einem quaternären Ammonium-Kation besteht.

8. Verfahren gemäss den Ansprüchen 1 bis 7, dadurch gekennzeichnet, dass das Carbamoylchlorid aus einem Bis-(w-halogenalkyl)-carbamoylchlorid mit niedrig-molekularen Alkylresten besteht.

9. Verfahren gemäss den Ansprüchen 1 bis 8, dadurch gekennzeichnet, dass die phenolische Verbindung ein östra-l,3,5(10)-trienol, Östron, Östradiol-17/3, östradiol-17a, Östriol, 16-Epiöstriol, 17-Epiöstriol, 16a-Hydroxyöstron, 16-Ketoöstradiol, 17a-Äthinylöstradiol, Diäthylstilböstrol, Dienöstrol oder Hexöstrol oder ein Ester oder ein Äther irgendeiner der vorgenannten Verbindungen ist, wobei dieser Ester oder Äther mindestens eine freie phenolische Hydroxylgruppe aufweist.

10. Verfahren gemäss Anspruch 7, dadurch gekennzeichnet, dass die organischen Gruppen des quaternären Ammonium-Kations aus Alkylgruppen und bzw. oder der Benzyl-gruppe bestehen und das Kation insbesondere aus Tetrabutyl-ammonium oder Benzyl-trimethylammonium besteht.

11. Verfahren gemäss einem der Ansprüche 7 bis 9, dadurch gekennzeichnet, dass das Ionenpaar, das aus dem Ion des Östradiols-17/3 und dem quaternären Ammonium-Kation besteht, mit N-Bis-(2-chloräthyl)-carbamoylchlorid zwecks Bildung des östradiol-3-N-bis(2-chloräthyl)-carbamats umgesetzt wird.

12. Verfahren gemäss den Ansprüchen 1 bis 11, dadurch gekennzeichnet, dass das organische Anion aus Cl~, Br", HS04~ oder OH- besteht.