CN105968031A - 一类氨基甲酸酯-查尔酮类胆碱酯酶抑制剂及其制备方法与应用 - Google Patents
一类氨基甲酸酯-查尔酮类胆碱酯酶抑制剂及其制备方法与应用 Download PDFInfo
- Publication number
- CN105968031A CN105968031A CN201610322636.7A CN201610322636A CN105968031A CN 105968031 A CN105968031 A CN 105968031A CN 201610322636 A CN201610322636 A CN 201610322636A CN 105968031 A CN105968031 A CN 105968031A
- Authority
- CN
- China
- Prior art keywords
- methyl
- carbamate
- hydroxyphenyl
- acryloyl
- ethyl
- Prior art date
- Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
- Pending
Links
- 239000000544 cholinesterase inhibitor Substances 0.000 title claims abstract description 37
- KWQMDQBSJKNPPJ-UHFFFAOYSA-N C1(=CC=CC=C1)C=CC(=O)C1=CC=CC=C1.C(N)(O)=O Chemical class C1(=CC=CC=C1)C=CC(=O)C1=CC=CC=C1.C(N)(O)=O KWQMDQBSJKNPPJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 title claims abstract description 29
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 title abstract description 13
- 239000000126 substance Substances 0.000 claims abstract description 56
- 108010053652 Butyrylcholinesterase Proteins 0.000 claims abstract description 26
- 102100032404 Cholinesterase Human genes 0.000 claims abstract description 26
- 201000010099 disease Diseases 0.000 claims abstract description 11
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 claims abstract description 11
- 102000003914 Cholinesterases Human genes 0.000 claims abstract description 8
- 108090000322 Cholinesterases Proteins 0.000 claims abstract description 8
- 229940048961 cholinesterase Drugs 0.000 claims abstract description 8
- 239000003814 drug Substances 0.000 claims abstract description 8
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims description 88
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 claims description 65
- -1 3- (4-hydroxyphenyl) acryloyl Chemical group 0.000 claims description 59
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 claims description 43
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical group Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 38
- RGHHSNMVTDWUBI-UHFFFAOYSA-N 4-hydroxybenzaldehyde Chemical group OC1=CC=C(C=O)C=C1 RGHHSNMVTDWUBI-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 25
- 229940122041 Cholinesterase inhibitor Drugs 0.000 claims description 22
- 125000004208 3-hydroxyphenyl group Chemical group [H]OC1=C([H])C([H])=C([H])C(*)=C1[H] 0.000 claims description 20
- 125000004203 4-hydroxyphenyl group Chemical group [H]OC1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 claims description 19
- KXDHJXZQYSOELW-UHFFFAOYSA-M Carbamate Chemical compound NC([O-])=O KXDHJXZQYSOELW-UHFFFAOYSA-M 0.000 claims description 19
- MYOHNZJKOAODMX-UHFFFAOYSA-N phenyl n,n-dimethylcarbamate Chemical compound CN(C)C(=O)OC1=CC=CC=C1 MYOHNZJKOAODMX-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 19
- TXFPEBPIARQUIG-UHFFFAOYSA-N 4'-hydroxyacetophenone Chemical group CC(=O)C1=CC=C(O)C=C1 TXFPEBPIARQUIG-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 15
- 125000000956 methoxy group Chemical group [H]C([H])([H])O* 0.000 claims description 12
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 claims description 10
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 claims description 10
- 125000004435 hydrogen atom Chemical group [H]* 0.000 claims description 10
- 238000000034 method Methods 0.000 claims description 9
- 125000001997 phenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 claims description 9
- 239000003112 inhibitor Substances 0.000 claims description 8
- PWWCDTYUYPOAIU-DHZHZOJOSA-N 4-hydroxychalcone Chemical class C1=CC(O)=CC=C1\C=C\C(=O)C1=CC=CC=C1 PWWCDTYUYPOAIU-DHZHZOJOSA-N 0.000 claims description 7
- CKDWPUIZGOQOOM-UHFFFAOYSA-N Carbamyl chloride Chemical compound NC(Cl)=O CKDWPUIZGOQOOM-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- 125000001449 isopropyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])[H] 0.000 claims description 6
- 125000002887 hydroxy group Chemical group [H]O* 0.000 claims description 5
- KWOLFJPFCHCOCG-UHFFFAOYSA-N Acetophenone Chemical compound CC(=O)C1=CC=CC=C1 KWOLFJPFCHCOCG-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- HUMNYLRZRPPJDN-UHFFFAOYSA-N benzaldehyde Chemical compound O=CC1=CC=CC=C1 HUMNYLRZRPPJDN-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N trans-butenedioic acid Natural products OC(=O)C=CC(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- XUFXKBJMCRJATM-FMIVXFBMSA-N (e)-3-(4-methoxyphenyl)-1-phenylprop-2-en-1-one Chemical class C1=CC(OC)=CC=C1\C=C\C(=O)C1=CC=CC=C1 XUFXKBJMCRJATM-FMIVXFBMSA-N 0.000 claims description 3
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-L Sulfate Chemical compound [O-]S([O-])(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-L 0.000 claims description 3
- 239000003513 alkali Substances 0.000 claims description 3
- DWLVWMUCHSLGSU-UHFFFAOYSA-M n,n-dimethylcarbamate Chemical compound CN(C)C([O-])=O DWLVWMUCHSLGSU-UHFFFAOYSA-M 0.000 claims description 3
- 125000000999 tert-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(*)(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 claims description 3
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-M Acetate Chemical compound CC([O-])=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-M 0.000 claims description 2
- KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-K Citrate Chemical compound [O-]C(=O)CC(O)(CC([O-])=O)C([O-])=O KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-K 0.000 claims description 2
- FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N Dextrotartaric acid Chemical compound OC(=O)[C@H](O)[C@@H](O)C(O)=O FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N 0.000 claims description 2
- VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-N Fumaric acid Chemical compound OC(=O)\C=C\C(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-N 0.000 claims description 2
- JVTAAEKCZFNVCJ-UHFFFAOYSA-M Lactate Chemical compound CC(O)C([O-])=O JVTAAEKCZFNVCJ-UHFFFAOYSA-M 0.000 claims description 2
- 229910019142 PO4 Inorganic materials 0.000 claims description 2
- LCTONWCANYUPML-UHFFFAOYSA-M Pyruvate Chemical compound CC(=O)C([O-])=O LCTONWCANYUPML-UHFFFAOYSA-M 0.000 claims description 2
- IPBVNPXQWQGGJP-UHFFFAOYSA-N acetic acid phenyl ester Natural products CC(=O)OC1=CC=CC=C1 IPBVNPXQWQGGJP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 239000002253 acid Substances 0.000 claims description 2
- 238000005882 aldol condensation reaction Methods 0.000 claims description 2
- 229910052783 alkali metal Inorganic materials 0.000 claims description 2
- 229910052784 alkaline earth metal Inorganic materials 0.000 claims description 2
- SRSXLGNVWSONIS-UHFFFAOYSA-M benzenesulfonate Chemical compound [O-]S(=O)(=O)C1=CC=CC=C1 SRSXLGNVWSONIS-UHFFFAOYSA-M 0.000 claims description 2
- 238000006555 catalytic reaction Methods 0.000 claims description 2
- 229940050411 fumarate Drugs 0.000 claims description 2
- VZCYOOQTPOCHFL-UPHRSURJSA-N maleic acid Chemical compound OC(=O)\C=C/C(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UPHRSURJSA-N 0.000 claims description 2
- IWYDHOAUDWTVEP-UHFFFAOYSA-M mandelate Chemical compound [O-]C(=O)C(O)C1=CC=CC=C1 IWYDHOAUDWTVEP-UHFFFAOYSA-M 0.000 claims description 2
- GRVDJDISBSALJP-UHFFFAOYSA-N methyloxidanyl Chemical group [O]C GRVDJDISBSALJP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- QNGNSVIICDLXHT-UHFFFAOYSA-N para-ethylbenzaldehyde Natural products CCC1=CC=C(C=O)C=C1 QNGNSVIICDLXHT-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 229940049953 phenylacetate Drugs 0.000 claims description 2
- WLJVXDMOQOGPHL-UHFFFAOYSA-N phenylacetic acid Chemical compound OC(=O)CC1=CC=CC=C1 WLJVXDMOQOGPHL-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-K phosphate Chemical compound [O-]P([O-])([O-])=O NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-K 0.000 claims description 2
- 239000010452 phosphate Substances 0.000 claims description 2
- YGSDEFSMJLZEOE-UHFFFAOYSA-M salicylate Chemical compound OC1=CC=CC=C1C([O-])=O YGSDEFSMJLZEOE-UHFFFAOYSA-M 0.000 claims description 2
- 229960001860 salicylate Drugs 0.000 claims description 2
- 229940086735 succinate Drugs 0.000 claims description 2
- KDYFGRWQOYBRFD-UHFFFAOYSA-L succinate(2-) Chemical compound [O-]C(=O)CCC([O-])=O KDYFGRWQOYBRFD-UHFFFAOYSA-L 0.000 claims description 2
- 229940095064 tartrate Drugs 0.000 claims description 2
- QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-O Ammonium Chemical compound [NH4+] QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-O 0.000 claims 1
- AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N Methanesulfonic acid Chemical compound CS(O)(=O)=O AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- 229940077388 benzenesulfonate Drugs 0.000 claims 1
- PSZYNBSKGUBXEH-UHFFFAOYSA-M naphthalene-1-sulfonate Chemical compound C1=CC=C2C(S(=O)(=O)[O-])=CC=CC2=C1 PSZYNBSKGUBXEH-UHFFFAOYSA-M 0.000 claims 1
- JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N toluene-4-sulfonic acid Chemical compound CC1=CC=C(S(O)(=O)=O)C=C1 JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- 108010022752 Acetylcholinesterase Proteins 0.000 abstract description 21
- 102100033639 Acetylcholinesterase Human genes 0.000 abstract description 21
- 229940022698 acetylcholinesterase Drugs 0.000 abstract description 21
- 230000000694 effects Effects 0.000 abstract description 20
- 229940079593 drug Drugs 0.000 abstract description 7
- 206010048650 Cholinesterase inhibition Diseases 0.000 abstract description 5
- 206010029350 Neurotoxicity Diseases 0.000 abstract description 4
- 206010044221 Toxic encephalopathy Diseases 0.000 abstract description 4
- 230000007135 neurotoxicity Effects 0.000 abstract description 4
- 231100000228 neurotoxicity Toxicity 0.000 abstract description 4
- IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N Dimethylsulphoxide Chemical compound CS(C)=O IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 168
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 138
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 54
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 50
- 238000001035 drying Methods 0.000 description 43
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 40
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 40
- 239000000543 intermediate Substances 0.000 description 34
- 239000012074 organic phase Substances 0.000 description 31
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 30
- CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L Magnesium sulfate Chemical compound [Mg+2].[O-][S+2]([O-])([O-])[O-] CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 28
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 28
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 description 28
- 239000000047 product Substances 0.000 description 27
- 238000005160 1H NMR spectroscopy Methods 0.000 description 26
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 26
- 238000001644 13C nuclear magnetic resonance spectroscopy Methods 0.000 description 25
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 24
- BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L potassium carbonate Chemical compound [K+].[K+].[O-]C([O-])=O BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 24
- 238000004440 column chromatography Methods 0.000 description 20
- 239000003208 petroleum Substances 0.000 description 20
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 20
- 239000012265 solid product Substances 0.000 description 19
- 238000005406 washing Methods 0.000 description 19
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N Sulfuric acid Chemical compound OS(O)(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 16
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 16
- 229910000027 potassium carbonate Inorganic materials 0.000 description 16
- LUJMEECXHPYQOF-UHFFFAOYSA-N 3-hydroxyacetophenone Chemical compound CC(=O)C1=CC=CC(O)=C1 LUJMEECXHPYQOF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- GTCAXTIRRLKXRU-UHFFFAOYSA-N methyl carbamate Chemical compound COC(N)=O GTCAXTIRRLKXRU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 11
- JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N Pyridine Chemical compound C1=CC=NC=C1 JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- 230000005764 inhibitory process Effects 0.000 description 10
- 230000002401 inhibitory effect Effects 0.000 description 9
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 8
- HYWVELCSGZINQW-ZWKOTPCHSA-N ac1l4j9n Chemical compound CN([C@@H]1[C@H](O)C2=C(C3=C11)C=CC=C2OC)CCC1=CC1=C3OCO1 HYWVELCSGZINQW-ZWKOTPCHSA-N 0.000 description 7
- 210000004556 brain Anatomy 0.000 description 7
- 210000004027 cell Anatomy 0.000 description 7
- 229940123923 Butyrylcholinesterase inhibitor Drugs 0.000 description 6
- YIIMEMSDCNDGTB-UHFFFAOYSA-N Dimethylcarbamoyl chloride Chemical compound CN(C)C(Cl)=O YIIMEMSDCNDGTB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 239000002609 medium Substances 0.000 description 6
- SMQUZDBALVYZAC-UHFFFAOYSA-N salicylaldehyde Chemical class OC1=CC=CC=C1C=O SMQUZDBALVYZAC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 6
- 229940100578 Acetylcholinesterase inhibitor Drugs 0.000 description 5
- XSVMFMHYUFZWBK-NSHDSACASA-N Rivastigmine Chemical compound CCN(C)C(=O)OC1=CC=CC([C@H](C)N(C)C)=C1 XSVMFMHYUFZWBK-NSHDSACASA-N 0.000 description 5
- 238000002835 absorbance Methods 0.000 description 5
- OIPILFWXSMYKGL-UHFFFAOYSA-N acetylcholine Chemical compound CC(=O)OCC[N+](C)(C)C OIPILFWXSMYKGL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 229960004373 acetylcholine Drugs 0.000 description 5
- 238000001816 cooling Methods 0.000 description 5
- 239000012263 liquid product Substances 0.000 description 5
- UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N pyridine Natural products COC1=CC=CN=C1 UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 229960004136 rivastigmine Drugs 0.000 description 5
- HPQBDGLGBYRFRX-UHFFFAOYSA-N (3-formylphenyl) N,N-dimethylcarbamate Chemical compound CN(C)C(=O)OC1=CC=CC(C=O)=C1 HPQBDGLGBYRFRX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- WCOLJMAMMRLYIC-UHFFFAOYSA-N (4-formylphenyl) n,n-dimethylcarbamate Chemical compound CN(C)C(=O)OC1=CC=C(C=O)C=C1 WCOLJMAMMRLYIC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- SULYEHHGGXARJS-UHFFFAOYSA-N 2',4'-dihydroxyacetophenone Chemical compound CC(=O)C1=CC=C(O)C=C1O SULYEHHGGXARJS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- JECYUBVRTQDVAT-UHFFFAOYSA-N 2-acetylphenol Chemical compound CC(=O)C1=CC=CC=C1O JECYUBVRTQDVAT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- IAVREABSGIHHMO-UHFFFAOYSA-N 3-hydroxybenzaldehyde Chemical compound OC1=CC=CC(C=O)=C1 IAVREABSGIHHMO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 229940073735 4-hydroxy acetophenone Drugs 0.000 description 4
- 230000008859 change Effects 0.000 description 4
- ADEBPBSSDYVVLD-UHFFFAOYSA-N donepezil Chemical compound O=C1C=2C=C(OC)C(OC)=CC=2CC1CC(CC1)CCN1CC1=CC=CC=C1 ADEBPBSSDYVVLD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- ASUTZQLVASHGKV-JDFRZJQESA-N galanthamine Chemical compound O1C(=C23)C(OC)=CC=C2CN(C)CC[C@]23[C@@H]1C[C@@H](O)C=C2 ASUTZQLVASHGKV-JDFRZJQESA-N 0.000 description 4
- DSKANQFCDOSIHF-UHFFFAOYSA-N (3-acetylphenyl) n,n-dimethylcarbamate Chemical compound CN(C)C(=O)OC1=CC=CC(C(C)=O)=C1 DSKANQFCDOSIHF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- XVMSFILGAMDHEY-UHFFFAOYSA-N 6-(4-aminophenyl)sulfonylpyridin-3-amine Chemical compound C1=CC(N)=CC=C1S(=O)(=O)C1=CC=C(N)C=N1 XVMSFILGAMDHEY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 208000024827 Alzheimer disease Diseases 0.000 description 3
- UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N Benzene Chemical group C1=CC=CC=C1 UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- KXDHJXZQYSOELW-UHFFFAOYSA-N Carbamic acid Chemical group NC(O)=O KXDHJXZQYSOELW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 101000801359 Homo sapiens Acetylcholinesterase Proteins 0.000 description 3
- WTWHLMRXPNOZQX-UHFFFAOYSA-N [3-acetyl-5-(dimethylcarbamoyloxy)phenyl] n,n-dimethylcarbamate Chemical compound CN(C)C(=O)OC1=CC(OC(=O)N(C)C)=CC(C(C)=O)=C1 WTWHLMRXPNOZQX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 230000003833 cell viability Effects 0.000 description 3
- OEYIOHPDSNJKLS-UHFFFAOYSA-N choline Chemical compound C[N+](C)(C)CCO OEYIOHPDSNJKLS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 229960001231 choline Drugs 0.000 description 3
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 3
- 238000000605 extraction Methods 0.000 description 3
- 238000010438 heat treatment Methods 0.000 description 3
- RSAFAYLZKCYUQW-UHFFFAOYSA-N n,n-di(propan-2-yl)carbamoyl chloride Chemical compound CC(C)N(C(C)C)C(Cl)=O RSAFAYLZKCYUQW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- OFCCYDUUBNUJIB-UHFFFAOYSA-N n,n-diethylcarbamoyl chloride Chemical compound CCN(CC)C(Cl)=O OFCCYDUUBNUJIB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 230000004770 neurodegeneration Effects 0.000 description 3
- 208000015122 neurodegenerative disease Diseases 0.000 description 3
- ZRSNZINYAWTAHE-UHFFFAOYSA-N p-methoxybenzaldehyde Chemical compound COC1=CC=C(C=O)C=C1 ZRSNZINYAWTAHE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 3
- WLDWSGZHNBANIO-UHFFFAOYSA-N 2',5'-Dihydroxyacetophenone Chemical compound CC(=O)C1=CC(O)=CC=C1O WLDWSGZHNBANIO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229940002520 2'-hydroxyacetophenone Drugs 0.000 description 2
- SZMVXHRECFRCKQ-UHFFFAOYSA-M 2-ethanethioyloxyethyl(trimethyl)azanium;iodide Chemical compound [I-].CC(=S)OCC[N+](C)(C)C SZMVXHRECFRCKQ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- WQXWIKCZNIGMAP-UHFFFAOYSA-N 3',5'-Dihydroxyacetophenone Chemical compound CC(=O)C1=CC(O)=CC(O)=C1 WQXWIKCZNIGMAP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- WMPDAIZRQDCGFH-UHFFFAOYSA-N 3-methoxybenzaldehyde Chemical compound COC1=CC=CC(C=O)=C1 WMPDAIZRQDCGFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 102000013455 Amyloid beta-Peptides Human genes 0.000 description 2
- 108010090849 Amyloid beta-Peptides Proteins 0.000 description 2
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-M Chloride anion Chemical compound [Cl-] VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 101000943274 Homo sapiens Cholinesterase Proteins 0.000 description 2
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical compound [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 230000032683 aging Effects 0.000 description 2
- 231100000263 cytotoxicity test Toxicity 0.000 description 2
- 229960003530 donepezil Drugs 0.000 description 2
- 229960003980 galantamine Drugs 0.000 description 2
- ASUTZQLVASHGKV-UHFFFAOYSA-N galanthamine hydrochloride Natural products O1C(=C23)C(OC)=CC=C2CN(C)CCC23C1CC(O)C=C2 ASUTZQLVASHGKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 102000051276 human BCHE Human genes 0.000 description 2
- XMBWDFGMSWQBCA-UHFFFAOYSA-N hydrogen iodide Chemical compound I XMBWDFGMSWQBCA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- BUGYDGFZZOZRHP-UHFFFAOYSA-N memantine Chemical compound C1C(C2)CC3(C)CC1(C)CC2(N)C3 BUGYDGFZZOZRHP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229960004640 memantine Drugs 0.000 description 2
- 238000012544 monitoring process Methods 0.000 description 2
- XZVYDRLPXWFRIS-UHFFFAOYSA-N n-ethyl-n-methylcarbamoyl chloride Chemical compound CCN(C)C(Cl)=O XZVYDRLPXWFRIS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- KLAKIAVEMQMVBT-UHFFFAOYSA-N p-hydroxy-phenacyl alcohol Natural products OCC(=O)C1=CC=C(O)C=C1 KLAKIAVEMQMVBT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000008506 pathogenesis Effects 0.000 description 2
- 239000008363 phosphate buffer Substances 0.000 description 2
- 239000008055 phosphate buffer solution Substances 0.000 description 2
- 230000035484 reaction time Effects 0.000 description 2
- AJPJDKMHJJGVTQ-UHFFFAOYSA-M sodium dihydrogen phosphate Chemical compound [Na+].OP(O)([O-])=O AJPJDKMHJJGVTQ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 229910000162 sodium phosphate Inorganic materials 0.000 description 2
- UCSJYZPVAKXKNQ-HZYVHMACSA-N streptomycin Chemical compound CN[C@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](CO)O[C@H]1O[C@@H]1[C@](C=O)(O)[C@H](C)O[C@H]1O[C@@H]1[C@@H](NC(N)=N)[C@H](O)[C@@H](NC(N)=N)[C@H](O)[C@H]1O UCSJYZPVAKXKNQ-HZYVHMACSA-N 0.000 description 2
- 125000001424 substituent group Chemical group 0.000 description 2
- 238000000967 suction filtration Methods 0.000 description 2
- 230000004083 survival effect Effects 0.000 description 2
- 229960001685 tacrine Drugs 0.000 description 2
- YLJREFDVOIBQDA-UHFFFAOYSA-N tacrine Chemical compound C1=CC=C2C(N)=C(CCCC3)C3=NC2=C1 YLJREFDVOIBQDA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000010998 test method Methods 0.000 description 2
- DQFBYFPFKXHELB-VAWYXSNFSA-N trans-chalcone Chemical compound C=1C=CC=CC=1C(=O)\C=C\C1=CC=CC=C1 DQFBYFPFKXHELB-VAWYXSNFSA-N 0.000 description 2
- RTCVAWRRHHSOCC-UHFFFAOYSA-N (2E)-1-(4-hydroxyphenyl)-3-(4-methoxyphenyl)prop-2-en-1-one Natural products C1=CC(OC)=CC=C1C=CC(=O)C1=CC=C(O)C=C1 RTCVAWRRHHSOCC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HCODGRNWIHKGNS-JXMROGBWSA-N (e)-1-(3-hydroxyphenyl)-3-(4-methoxyphenyl)prop-2-en-1-one Chemical compound C1=CC(OC)=CC=C1\C=C\C(=O)C1=CC=CC(O)=C1 HCODGRNWIHKGNS-JXMROGBWSA-N 0.000 description 1
- RTCVAWRRHHSOCC-NYYWCZLTSA-N (e)-1-(4-hydroxyphenyl)-3-(4-methoxyphenyl)prop-2-en-1-one Chemical compound C1=CC(OC)=CC=C1\C=C\C(=O)C1=CC=C(O)C=C1 RTCVAWRRHHSOCC-NYYWCZLTSA-N 0.000 description 1
- IEEQRAGCQSANKM-UHFFFAOYSA-N 2-(2-iodoacetyl)oxyethyl-trimethylazanium Chemical compound C[N+](C)(C)CCOC(=O)CI IEEQRAGCQSANKM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZWVHTXAYIKBMEE-UHFFFAOYSA-N 2-hydroxyacetophenone Chemical group OCC(=O)C1=CC=CC=C1 ZWVHTXAYIKBMEE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HPOIPOPJGBKXIR-UHFFFAOYSA-N 3,6-dimethoxy-10-methyl-galantham-1-ene Natural products O1C(C(=CC=2)OC)=C3C=2CN(C)CCC23C1CC(OC)C=C2 HPOIPOPJGBKXIR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 108091003079 Bovine Serum Albumin Proteins 0.000 description 1
- 0 CCC1=CC([C@@]2C=CC(c3cc(*)c(C*)c(O)c3*)=O)C2C=C1N Chemical compound CCC1=CC([C@@]2C=CC(c3cc(*)c(C*)c(O)c3*)=O)C2C=C1N 0.000 description 1
- DQFBYFPFKXHELB-UHFFFAOYSA-N Chalcone Natural products C=1C=CC=CC=1C(=O)C=CC1=CC=CC=C1 DQFBYFPFKXHELB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LPCKPBWOSNVCEL-UHFFFAOYSA-N Chlidanthine Natural products O1C(C(=CC=2)O)=C3C=2CN(C)CCC23C1CC(OC)C=C2 LPCKPBWOSNVCEL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000006144 Dulbecco’s modified Eagle's medium Substances 0.000 description 1
- CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-N Hydrogen bromide Chemical compound Br CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 102000004157 Hydrolases Human genes 0.000 description 1
- 108090000604 Hydrolases Proteins 0.000 description 1
- 239000007836 KH2PO4 Substances 0.000 description 1
- 239000002841 Lewis acid Substances 0.000 description 1
- YRBBTNSJJXHMPP-UHFFFAOYSA-N Melosatin A Chemical compound C=12C(=O)C(=O)NC2=C(OC)C(OC)=CC=1CCCCCC1=CC=CC=C1 YRBBTNSJJXHMPP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-M Methanesulfonate Chemical compound CS([O-])(=O)=O AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 229940099433 NMDA receptor antagonist Drugs 0.000 description 1
- 238000005481 NMR spectroscopy Methods 0.000 description 1
- 108010019160 Pancreatin Proteins 0.000 description 1
- 229930182555 Penicillin Natural products 0.000 description 1
- JGSARLDLIJGVTE-MBNYWOFBSA-N Penicillin G Chemical compound N([C@H]1[C@H]2SC([C@@H](N2C1=O)C(O)=O)(C)C)C(=O)CC1=CC=CC=C1 JGSARLDLIJGVTE-MBNYWOFBSA-N 0.000 description 1
- NGIRCBMKOYTCIL-FMIVXFBMSA-N [3-[(E)-3-(4-hydroxyphenyl)prop-2-enoyl]phenyl] N-ethyl-N-methylcarbamate Chemical compound CCN(C)C(=O)Oc1cccc(c1)C(=O)\C=C\c1ccc(O)cc1 NGIRCBMKOYTCIL-FMIVXFBMSA-N 0.000 description 1
- 230000006933 amyloid-beta aggregation Effects 0.000 description 1
- 230000003698 anagen phase Effects 0.000 description 1
- 150000003934 aromatic aldehydes Chemical class 0.000 description 1
- 238000003556 assay Methods 0.000 description 1
- 230000006399 behavior Effects 0.000 description 1
- 239000008280 blood Substances 0.000 description 1
- 210000004369 blood Anatomy 0.000 description 1
- 239000007853 buffer solution Substances 0.000 description 1
- 238000004113 cell culture Methods 0.000 description 1
- 238000003570 cell viability assay Methods 0.000 description 1
- 235000005513 chalcones Nutrition 0.000 description 1
- 239000003153 chemical reaction reagent Substances 0.000 description 1
- 230000001713 cholinergic effect Effects 0.000 description 1
- 230000019771 cognition Effects 0.000 description 1
- 230000003930 cognitive ability Effects 0.000 description 1
- 208000010877 cognitive disease Diseases 0.000 description 1
- 238000012258 culturing Methods 0.000 description 1
- 231100000135 cytotoxicity Toxicity 0.000 description 1
- 230000003013 cytotoxicity Effects 0.000 description 1
- 230000007547 defect Effects 0.000 description 1
- 230000008021 deposition Effects 0.000 description 1
- 239000003937 drug carrier Substances 0.000 description 1
- 230000004064 dysfunction Effects 0.000 description 1
- 239000012091 fetal bovine serum Substances 0.000 description 1
- 230000006870 function Effects 0.000 description 1
- BGLNUNCBNALFOZ-WMLDXEAASA-N galanthamine Natural products COc1ccc2CCCC[C@@]34C=CCC[C@@H]3Oc1c24 BGLNUNCBNALFOZ-WMLDXEAASA-N 0.000 description 1
- 239000001963 growth medium Substances 0.000 description 1
- 150000003840 hydrochlorides Chemical class 0.000 description 1
- 230000007062 hydrolysis Effects 0.000 description 1
- 238000006460 hydrolysis reaction Methods 0.000 description 1
- 230000006951 hyperphosphorylation Effects 0.000 description 1
- 238000011534 incubation Methods 0.000 description 1
- 150000002611 lead compounds Chemical class 0.000 description 1
- 150000007517 lewis acids Chemical class 0.000 description 1
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 1
- IYVSXSLYJLAZAT-NOLJZWGESA-N lycoramine Natural products CN1CC[C@@]23CC[C@H](O)C[C@@H]2Oc4cccc(C1)c34 IYVSXSLYJLAZAT-NOLJZWGESA-N 0.000 description 1
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 description 1
- 238000005259 measurement Methods 0.000 description 1
- 239000012528 membrane Substances 0.000 description 1
- 238000002156 mixing Methods 0.000 description 1
- 229910000402 monopotassium phosphate Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000003703 n methyl dextro aspartic acid receptor blocking agent Substances 0.000 description 1
- VMGAPWLDMVPYIA-HIDZBRGKSA-N n'-amino-n-iminomethanimidamide Chemical compound N\N=C\N=N VMGAPWLDMVPYIA-HIDZBRGKSA-N 0.000 description 1
- PSZYNBSKGUBXEH-UHFFFAOYSA-N naphthalene-1-sulfonic acid Chemical compound C1=CC=C2C(S(=O)(=O)O)=CC=CC2=C1 PSZYNBSKGUBXEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229930014626 natural product Natural products 0.000 description 1
- 210000003061 neural cell Anatomy 0.000 description 1
- 210000002569 neuron Anatomy 0.000 description 1
- 239000003921 oil Substances 0.000 description 1
- 238000004806 packaging method and process Methods 0.000 description 1
- 229940055695 pancreatin Drugs 0.000 description 1
- 231100000915 pathological change Toxicity 0.000 description 1
- 230000036285 pathological change Effects 0.000 description 1
- 229940049954 penicillin Drugs 0.000 description 1
- 125000000286 phenylethyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- XYFCBTPGUUZFHI-UHFFFAOYSA-O phosphonium Chemical class [PH4+] XYFCBTPGUUZFHI-UHFFFAOYSA-O 0.000 description 1
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 1
- 230000000750 progressive effect Effects 0.000 description 1
- 239000002994 raw material Substances 0.000 description 1
- BOLDJAUMGUJJKM-LSDHHAIUSA-N renifolin D Natural products CC(=C)[C@@H]1Cc2c(O)c(O)ccc2[C@H]1CC(=O)c3ccc(O)cc3O BOLDJAUMGUJJKM-LSDHHAIUSA-N 0.000 description 1
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 description 1
- 229920006395 saturated elastomer Polymers 0.000 description 1
- 238000012216 screening Methods 0.000 description 1
- 229910052710 silicon Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000010703 silicon Substances 0.000 description 1
- 239000011780 sodium chloride Substances 0.000 description 1
- 230000001954 sterilising effect Effects 0.000 description 1
- 238000004659 sterilization and disinfection Methods 0.000 description 1
- 239000011550 stock solution Substances 0.000 description 1
- 229960005322 streptomycin Drugs 0.000 description 1
- 239000000758 substrate Substances 0.000 description 1
- 229910021653 sulphate ion Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000006228 supernatant Substances 0.000 description 1
- 208000024891 symptom Diseases 0.000 description 1
- 102000013498 tau Proteins Human genes 0.000 description 1
- 108010026424 tau Proteins Proteins 0.000 description 1
- 229940126585 therapeutic drug Drugs 0.000 description 1
- KJAMZCVTJDTESW-UHFFFAOYSA-N tiracizine Chemical compound C1CC2=CC=CC=C2N(C(=O)CN(C)C)C2=CC(NC(=O)OCC)=CC=C21 KJAMZCVTJDTESW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-M toluene-4-sulfonate Chemical compound CC1=CC=C(S([O-])(=O)=O)C=C1 JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 231100000419 toxicity Toxicity 0.000 description 1
- 230000001988 toxicity Effects 0.000 description 1
- 229910021642 ultra pure water Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000012498 ultrapure water Substances 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C271/00—Derivatives of carbamic acids, i.e. compounds containing any of the groups, the nitrogen atom not being part of nitro or nitroso groups
- C07C271/06—Esters of carbamic acids
- C07C271/40—Esters of carbamic acids having oxygen atoms of carbamate groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings
- C07C271/42—Esters of carbamic acids having oxygen atoms of carbamate groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings with the nitrogen atoms of the carbamate groups bound to hydrogen atoms or to acyclic carbon atoms
- C07C271/44—Esters of carbamic acids having oxygen atoms of carbamate groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings with the nitrogen atoms of the carbamate groups bound to hydrogen atoms or to acyclic carbon atoms to hydrogen atoms or to carbon atoms of unsubstituted hydrocarbon radicals
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
Abstract
本发明公开了一类氨基甲酸酯‑查尔酮类胆碱酯酶抑制剂及其制备方法与应用，属于药物化学领域。本发明的胆碱酯酶抑制剂的化学结构通式如式（I）所示，其中A、B、V、X、Y、Z如本发明中所定义。本发明的氨基甲酸酯‑查尔酮类胆碱酯酶抑制剂具有较强的乙酰胆碱酯酶酶抑制剂活性、丁酰胆碱酯酶抑制活性和选择性抑制丁酰胆碱酯酶活性，较低的神经毒性，可应用于制备治疗和预防由胆碱酯酶引起的疾病的药物。
Description
技术领域
本发明属于药物化学领域，具体涉及一类氨基甲酸酯-查尔酮类胆碱酯酶抑制剂及其制备方法与应用。
背景技术
阿尔茨海默症简称AD，是一种以行进性记忆和认知功能障碍为特征的神经退行性疾病。AD的病理变化，包括胆碱能系统功能障碍、聚集的β-淀粉样蛋白(β-amyloid,Aβ)的沉积、Tau蛋白过度磷酸化等。虽然已经发现许多因素与AD发病相关，但其病因和发病机制尚未完全清楚。目前临床上用于治疗AD的药物多属于针对单一靶点治疗药物，一类是以提高脑内胆碱水平为目的的乙酰胆碱酯酶抑制剂，有他克林(Tacrine)、多奈哌齐(Donepezil)、利斯的明(Rivastigmine)和加兰他敏(Galanthamine)。另一类是NMDA受体拮抗剂美金刚(Memantine)。
研究发现，提高脑内ACh水平，患者的记忆力、认知力就能得到改善，在另一方面，乙酰胆碱酯酶(AChE)和丁酰胆碱酯酶(BuChE)这两种ACh水解酶的活性决定了乙酰胆碱的水平。临床表明，人的大脑中的乙酰胆碱酯酶(AChE)和丁酰胆碱酯酶(BuChE)水平存在着动态变化。在正常大脑和AD患者早期的大脑中，乙酰胆碱酯酶(AChE)含量很高，起到主要的ACh水解作用。但随着病情的发展，患者脑中乙酰胆碱酯酶(AChE)水平越来越低，丁酰胆碱酯酶(BuChE)水平越来越高，从而决定着脑中ACh水平。以提高脑内胆碱水平为目的的乙酰胆碱酯酶抑制剂虽然能够提高患者的认知能力和日常行为能力，暂缓AD症状，但是只对治疗轻中度的AD有效果，且不能从根本上改善疾病状态或终止疾病的进程。
具有氨基甲酸酯结构的化合物具有潜在的胆碱酯酶抑制活性，通过改变基团添加策略可以改善其对乙酰胆碱酯酶(AChE)和丁酰胆碱酯酶(BuChE)选择抑制性。而天然产物查尔酮及其衍生物结构则具有很强的抗Aβ聚集作用。所以合成同时具有氨基甲酸酯基团和查尔酮结构的小分子化合物是一个可行性很高的策略。
发明内容
为了克服现有技术的不足，本发明的目的是提供一类氨基甲酸酯-查尔酮类胆碱酯酶抑制剂及其制备方法与应用，人胆碱酯酶抑制实验证明，本发明的化合物可作为乙酰胆碱酯酶抑制剂、丁酰胆碱酯酶抑制剂和选择性丁酰胆碱酯酶抑制剂。
本发明的目的通过以下技术方案实现。
一类氨基甲酸酯-查尔酮类胆碱酯酶抑制剂，该抑制剂的化学结构通式如式(I)所示：
其中，
A为R1R2NCOO-或-H，R1为甲基，R2为甲基或乙基；
B为R3R4NCOO-、-H或-OH，R3、R4为甲基、乙基或异丙基；
V为R5R6NCOO-、-H或-OH，R5为甲基，R6为甲基或乙基；
X为R7R8NCOO-或-H，R7为甲基，R8为甲基或乙基；
Y为R9R10NCOO-、-H或-OH，R9为甲基，R10为甲基或乙基；
Z为R11R12NCOO-、-H、-OH或-OCH3，R11为甲基，R12为甲基或乙基。
本发明化学结构通式如式(I)所示化合物，优选为:
所述A为R1R2NCOO-，R1为甲基，R2为甲基或乙基，进一步优选为乙基；
B、V、X、Y为氢；
Z为羟基或甲氧基，进一步优选为羟基。
本发明化学结构通式如式(I)所示化合物，也优选为:
所述B为R3R4NCOO-或-OH，R3、R4为甲基、乙基或异丙基；
A、V为氢；
X为R7R8NCOO-或-H，R7、R8为甲基或乙基；
Y为R9R10NCOO-或-H,R9、R10为甲基或乙基；
Z为R11R12NCOO-、-H、-OH或-OCH3，R11、R12为甲基或乙基。
本发明化学结构通式如式(I)所示化合物，也优选为:
所述B为R3R4NCOO-，R3、R4为甲基、乙基或异丙基；
A、V为氢；
X为R7R8NCOO-或-H，R7、R8为甲基或乙基；
Y为-H；
Z为-OH或-OCH3。
本发明化学结构通式如式(I)所示化合物，也优选为:
所述B为-OH；
A、V、X为氢；
Y为R9R10NCOO-或-H，优选为R9R10NCOO-，R9为甲基，R10为甲基或乙基；
Z为R11R12NCOO-或-H,优选为-H，R11为甲基，R12为甲基或乙基；
Y≠Z。
本发明化学结构通式如式(I)所示化合物，也优选为:
所述B为R3R4NCOO-，R3为甲基，R4为甲基或乙基；
A、V为氢；
X为R7R8NCOO-或-H，R7为甲基，R8为甲基或乙基；
Y为-H；
Z为-OH或-OCH3。
本发明化学结构通式如式(I)所示化合物，也优选为:
所述B为R3R4NCOO-，R3＝R4为乙基或异丙基；
A、V为氢；
X、Y为-H；
Z为-OH或-OCH3。
本发明化学结构通式如式(I)所示化合物，也优选为:
所述B为R3R4NCOO-，R3为甲基，R4为甲基或乙基；
A、V为氢；
X为R7R8NCOO-，R7为甲基，R8为甲基或乙基；
Y为-H；
Z为-OH。
本发明化学结构通式如式(I)所示化合物，也优选为:
所述B为R3R4NCOO-，R3为甲基，R4为甲基或乙基；
A、V为氢；
X为-H；
Y为-H；
Z为-OH或-OCH3。
本发明化学结构通式如式(I)所示化合物，也优选为:
所述V为R5R6NCOO-或-OH，R5为甲基，R6为甲基或乙基；
A、B、X为-H；
Y为R9R10NCOO-或-H，R9、R10为甲基或乙基；
Z为R11R12NCOO-、-H、-OH或-OCH3，R11为甲基，R12为甲基或乙基。
本发明化学结构通式如式(I)所示化合物，也优选为:
所述V为R5R6NCOO-，R5为甲基，R6为甲基或乙基，优选为乙基；
A、B、X、Y为-H；
Z为-OH或-OCH3，优选为-OCH3。
本发明化学结构通式如式(I)所示化合物，也优选为:
所述V为-OH；
A、B、X为-H；
Y为R9R10NCOO-或-H，R9为甲基，R10为甲基或乙基；
Z表示R11R12NCOO-或-H，R11为甲基，R12为甲基或乙基；
Y≠Z。
本发明的氨基甲酸酯-查尔酮类胆碱酯酶抑制剂为通式(I)的化合物或其药学上可接受的盐及药学上可接受的载体。
本发明的氨基甲酸酯-查尔酮类胆碱酯酶抑制剂包括以下物质:
(E)-5-(3-(4-羟基苯基)丙烯酰基)-1,3-亚苯基双(二甲基氨基甲酸酯)
(E)-5-(3-(4-羟基苯基)丙烯酰基)-1,3-亚苯基双(乙基(甲基)氨基甲酸酯)
(E)-3-(3-(4-羟基苯基)丙烯酰基)苯基二甲基氨基甲酸酯
(E)-3-(3-(4-羟基苯基)丙烯酰基)苯基乙基(甲基)氨基甲酸酯
(E)-4-(3-(4-羟基苯基)丙烯酰基)苯基二甲基氨基甲酸酯
(E)-4-(3-(4-羟基苯基)丙烯酰基)苯基乙基(甲基)氨基甲酸
(E)-2-(3-(4-羟基苯基)丙烯酰基)苯基二甲基氨基甲酸酯
(E)-2-(3-(4-羟基苯基)丙烯酰基)苯基乙基(甲基)氨基甲酸酯
(E)-3-(3-(4-甲氧基苯基)丙烯酰基)苯基二甲基氨基甲酸酯
(E)-4-(3-(4-甲氧基苯基)丙烯酰基)苯基二甲基氨基甲酸酯
(E)-3-(3-(4-甲氧基苯基)丙烯酰基)苯基乙基(甲基)氨基甲酸酯
(E)-4-(3-(4-甲氧基苯基)丙烯酰基)苯基乙基(甲基)氨基甲酸酯
(E)-4-(3-(3-羟基苯基)-3-氧代丙基-1-烯-1-基)苯基乙基(甲基)氨基甲酸酯
(E)-4-(3-(3-羟基苯基)-3-氧代丙基-1-烯-1-基)苯基二甲基氨基甲酸酯
(E)-3-(3-(3-羟基苯基)-3-氧代丙基-1-烯-1-基)苯基二甲基氨基甲酸酯
(E)-3-(3-(3-羟基苯基)-3-氧代丙基-1-烯-1-基)苯基乙基(甲基)氨基甲酸酯
(E)-3-(3-(4-羟基苯基)-3-氧代丙基-1-烯-1-基)苯基二甲基氨基甲酸酯
(E)-3-(3-(4-羟基苯基)-3-氧代丙基-1-烯-1-基)苯基乙基(甲基)氨基甲酸酯
(E)-4-(3-(4-羟基苯基)-3-氧代丙基-1-烯-1-基)苯基二甲基氨基甲酸酯
(E)-4-(3-(4-羟基苯基)-3-氧代丙基-1-烯-1-基)苯基乙基(甲基)氨基甲酸酯
(E)-3-(3-(4-羟基苯基)丙烯酰基)苯基二甲基氨基甲酸酯
(E)-3-(3-(4-甲氧基苯基)丙烯酰基)苯基二甲基氨基甲酸酯
(E)-3-(3-(4-甲氧基苯基)丙烯酰基)苯基二异丙基氨基甲酸叔丁酯
(E)-3-(3-(4-羟基苯基)丙烯酰基)苯基二异丙基氨基甲酸叔丁酯。
该抑制剂还可以为通式(I)化合物的盐酸盐、氢嗅酸盐、硫酸盐、磷酸盐、甲磺酸盐、苯磺酸盐、对甲苯磺酸盐、萘磺酸盐、柠檬酸盐、酒石酸盐、乳酸盐、丙酮酸盐、乙酸盐、马来酸盐、琥珀酸盐、富马酸盐、水杨酸盐、苯基乙酸盐、杏仁酸盐、碱性金属阳离子盐、碱土金属阳离子盐或按阳离子盐。优选为硫酸盐和盐酸盐。
本发明通式(I)所示化合物作为乙酰胆碱酯酶抑制剂、丁酰胆碱酯酶抑制剂和选择性丁酰胆碱酯酶抑制剂的用途。由实验数据可以得知通式(I)所示化合物具有乙酰胆碱酯酶抑制剂、丁酰胆碱酯酶抑制剂和选择性丁酰胆碱酯酶抑制剂的活性，其中以下化合物活性相对较强：
(E)-3-(3-(4-羟基苯基)丙烯酰基)苯基二甲基氨基甲酸酯
(E)-3-(3-(3-羟基苯基)-3-氧代丙基-1-烯-1-基)苯基二甲基氨基甲酸酯
(E)-3-(3-(4-羟基苯基)-3-氧代丙基-1-烯-1-基)苯基二甲基氨基甲酸酯
(E)-3-(3-(4-羟基苯基)-3-氧代丙基-1-烯-1-基)苯基乙基(甲基)氨基甲酸酯
(E)-3-(3-(3-羟基苯基)-3-氧代丙基-1-烯-1-基)苯基乙基(甲基)氨基甲酸酯
(E)-3-(3-(4-甲氧基苯基)丙烯酰基)苯基二甲基氨基甲酸酯
(E)-3-(3-(4-甲氧基苯基)丙烯酰基)苯基乙基(甲基)氨基甲酸酯
(E)-3-(3-(4-羟基苯基)丙烯酰基)苯基乙基(甲基)氨基甲酸酯
(E)-4-(3-(3-羟基苯基)-3-氧代丙基-1-烯-1-基)苯基二甲基氨基甲酸酯
(E)-4-(3-(4-羟基苯基)-3-氧代丙基-1-烯-1-基)苯基二甲基氨基甲酸酯
(E)-4-(3-(3-羟基苯基)-3-氧代丙基-1-烯-1-基)苯基乙基(甲基)氨基甲酸酯
(E)-2-(3-(4-羟基苯基)丙烯酰基)苯基乙基(甲基)氨基甲酸酯
(E)-4-(3-(4-羟基苯基)-3-氧代丙基-1-烯-1-基)苯基乙基(甲基)氨基甲酸酯
(E)-4-(3-(4-甲氧基苯基)丙烯酰基)苯基乙基(甲基)氨基甲酸酯
以上所述的一类氨基甲酸酯-查尔酮类胆碱酯酶抑制剂的制备方法，合成路线如下所示：
(1)(E)-3-(4-羟基苯基)-1-苯基丙-2-烯-1-酮类衍生物(化合物1-8)的合成路线。
(E)-3-(4-甲氧基苯基)-1-苯基丙-2-烯-1-酮类衍生物(化合物9-12，22，23)的合成路线。
(E)-3-(4-羟基苯基)-1-苯基丙-2-烯-1-酮类衍生物(化合物21，24)的合成路线。
(4)化合物13-20的合成路线。
以上所述的一类氨基甲酸酯-查尔酮类胆碱酯酶抑制剂的制备方法，步骤如下：
1)使用苯环上不同位置取代的羟基苯乙酮(包括2'-羟基苯乙酮、3'-羟基苯乙酮、4'-羟基苯乙酮、2,4-二羟基苯乙酮、3,5-二羟基苯乙酮、2,5-二羟基苯乙酮等在苯环上有单羟基或者二羟基取代的苯乙酮)与对应的氨基甲酰氯(包括二甲氨基甲酰氯、N-甲基-N-乙基氨基甲酰氯、二乙氨基甲酰氯、二异丙基氨基甲酰氯)进行反应，合成了中间体M1-M10；
2)使用苯环上不同位置取代的羟基苯甲醛(包括2-羟基苯甲醛、3-羟基苯甲醛、4-羟基苯甲醛)和对应的氨基甲酰氯酰(包括二甲氨基甲酰氯、N-甲基-N-乙基氨基甲酰氯、二乙氨基甲酰氯、二异丙基氨基甲酰氯)进行反应，合成中间体M11-M14；
3)中间体M1-M14和相应的芳香醛(包括2-羟基苯甲醛、3-羟基苯甲醛、4-羟基苯甲醛、对甲氧基苯甲醛、3-甲氧基苯甲醛等苯环上有羟基或甲氧基取代的苯甲醛)或者苯环上不同位置取代的羟基苯乙酮(包括2'-羟基苯乙酮、3'-羟基苯乙酮、4'-羟基苯乙酮、2,4-二羟基苯乙酮、3,5-二羟基苯乙酮、2,5-二羟基苯乙酮等在苯环上有单羟基或者二羟基取代的苯乙酮)在酸(Lewis酸)或者碱(Lewis碱)催化下进行羟醛缩合反应，得到氨基甲酸酯-查尔酮类胆碱酯酶抑制剂。
本发明化合物都可以用上述或类似上述的制备方法制备得到,根据取代基的不同和取代基位置的不同选用相应的原料即可。
以上所述一类氨基甲酸酯-查尔酮类胆碱酯酶抑制剂作为乙酰胆碱酯酶抑制剂、丁酰胆碱酯酶抑制剂和选择性丁酰胆碱酯酶抑制剂。
以上所述的一类氨基甲酸酯-查尔酮类胆碱酯酶抑制剂应用于制备治疗和预防由胆碱酯酶引起的疾病的药物。
以上所述由胆碱酯酶引起的疾病为神经退行性疾病，如阿尔茨海默症及其它与衰老相关的疾病。
本实验发明化合物AChE和AChE抑制活性测试方法为Ellman法。
与现有技术相比，本发明具有如下优点与技术效果：
本发明的氨基甲酸酯-查尔酮类胆碱酯酶抑制剂具有较强的乙酰胆碱酯酶酶抑制剂活性、丁酰胆碱酯酶抑制活性和选择性抑制丁酰胆碱酯酶活性，较低的神经毒性，可应用于制备治疗和预防由胆碱酯酶引起的疾病的药物。
具体实施方式
下面结合实施例对本发明做进一步地说明，但本发明的实施方式不限于此。
本发明通式(I)所述的化合物及其中间体的合成路线如下所示：
(1)(E)-3-(4-羟基苯基)-1-苯基丙-2-烯-1-酮类衍生物(化合物1-8)的合成路线。
(E)-3-(4-甲氧基苯基)-1-苯基丙-2-烯-1-酮类衍生物(化合物9-12，22，23)的合成路线。
(E)-3-(4-羟基苯基)-1-苯基丙-2-烯-1-酮类衍生物(化合物21，24)的合成路线。
(4)化合物13-20的合成路线。
实施例1
中间体(M1-M10)的制备：
5-乙酰基-1,3-亚苯基双(二甲基氨基甲酸酯)(M1)
5-乙酰基-1,3-亚苯基二(乙基(甲基)氨基甲酸酯)(M2)
3-乙酰基二甲基氨基甲酸酯(M3)
3-乙酰基乙基(甲基)氨基甲酸酯(M4)
4-乙酰二甲基氨基甲酸酯(M5)
4-乙酰乙基(甲基)氨基甲酸酯(M6)的
2-乙酰二甲基氨基甲酸酯(M7)
2-乙酰乙基(甲基)氨基甲酸酯(M8)
3-乙酰苯基二甲基氨基甲酸酯(M9)
3-乙酰基异丙氨基甲酸酯(M10)
M1-M10通用合成步骤：将相应不同位置取代的(0.0 44mol)羟基苯乙酮、(0.785eq,0.035mol)K2CO3/1.5H2O、(0.215eq，0.009mol)无水K2CO3和(0.144eq，0.0063mol)吡啶在适量乙酸乙酯中搅拌均匀，加热到70℃；将(1.5eq，0.066mol)氨基甲酰氯在适量乙酸乙酯中搅拌均匀，逐滴加入上述溶液中，70℃反应(反应时间由TLC板监测决定)，反应结束后，加入与反应液等体积的水，70℃搅拌1.5h；冷却至室温，萃取收集有机相，用2wt％硫酸和水先后洗涤各两次后用无水硫酸镁干燥、过滤、真空浓缩，得到产物M1-M10，产率85％～98％。
实施例2
中间体(M11-M14)的制备：
4-甲酰基苯基二甲基氨基甲酸酯(M11)
4-甲酰基乙基(甲基)氨基甲酸酯(M12)
3-甲酰基苯基二甲基氨基甲酸酯(M13)
3-甲酰基乙基(甲基)氨基甲酸酯(M14)
M11-M14通用合成步骤：将相应不同位置取代的(0.044mol)羟基苯甲醛、(0.785eq,0.035mol)K2CO3/1.5H2O、(0.215eq，0.009mol)无水K2CO3和(0.144eq，0.0063mol)吡啶在适量乙酸乙酯中搅拌均匀，加热到70℃；将(1.5eq,0.066mol)氨基甲酰氯在适量乙酸乙酯中搅拌均匀，逐滴加入上述溶液中，70℃反应(反应时间由TLC板监测决定)，反应结束后，加入与反应液等体积的水，70℃搅拌1.5h；冷却至室温，萃取收集有机相，用2wt％硫酸和水先后洗涤各两次后用无水硫酸镁干燥、过滤、真空浓缩，得到产物M11-M14，产率90％～95％。
实施例3
中间体(E)-1-(3-羟基苯基)-3-(4-甲氧基苯基)丙-2-烯-1-酮(化学结构式N1所示化合物)的合成：
室温条件下，将(0.4425g,2mmol)中间体M4溶解在5ml甲醇中搅拌均匀，向其中滴入8wt％KOH溶液4ml，将(0.2440g,3.6mmol)对甲氧基苯甲醛溶解在甲醇中滴入上述溶液中，室温搅拌72h，真空浓缩除去溶剂，加入90ml二氯甲烷和90ml水，收集有机相，水洗三次，无水硫酸镁干燥过夜、抽滤、浓缩、干燥得棕色油状物，经柱层析(石油醚：乙酸乙酯＝15:1～6:1)得淡黄色固体产物N1 233.7mg，产率45.9％。M.P.126.5-128.3℃.1H NMR(400MHz,DMSO)δ9.76(s,1H),7.84(d,J＝8.7Hz,2H),7.70(s,2H),7.60(d,J＝7.7Hz,1H),7.44(s,1H),7.36(t,J＝7.9Hz,1H),7.08–6.97(m,3H),3.83(s,3H).13C NMR(101MHz,DMSO)δ189.42,161.81,158.16,144.30,139.76,131.23,130.25,127.77,120.52,120.14,119.93,115.02,114.88,55.84.HRMS:calcd for C16H14O3,[M+Na]+,m/z 277.0835；found,m/z277.0835。
实施例4
中间体(E)-1-(4-羟基苯基)-3-(4-甲氧基苯基)丙-2-烯-1-酮(化学结构式N2所示化合物)的合成：
室温条件下，将(0.4150g，2mmol)中间体M6溶解在5ml甲醇中搅拌均匀，向其中滴入8wt％KOH溶液4ml，将(0.293g，2.4mmol)对甲氧基苯甲醛溶解在甲醇中，滴入上述溶液中，室温搅拌120h，真空浓缩除去溶剂，加入90ml二氯甲烷和90ml水，收集有机相，水洗三次，无水硫酸镁干燥过夜、抽滤、浓缩、干燥得棕色油状物，经柱层析(石油醚：乙酸乙酯＝9:1～6:1)得淡黄色固体产物N2 180mg，产率35.4％。M.P.181.5-183.4℃.1H NMR(400MHz,DMSO)δ10.35(s,1H),8.05(d,J＝8.7Hz,2H),7.82(d,J＝8.7Hz,2H),7.77(d,J＝15.5Hz,1H),7.65(d,J＝15.5Hz,1H),7.01(d,J＝8.8Hz,2H),6.89(d,J＝8.7Hz,2H),3.82(s,3H).13C NMR(101MHz,DMSO)δ187.50,162.48,161.58,143.16,131.51,131.01,129.81,127.99,120.02,115.79,114.82,55.80.HRMS:calcd for C16H14O3,[M+Na]+,m/z 277.0835；found,m/z 277.0836。
实施例5
产物(E)-5-(3-(4-羟基苯基)丙烯酰基)-1,3-亚苯基双(二甲基氨基甲酸酯)(化学结构式1所示化合物)的合成：
室温条件下，将(0.598g，2mmol)中间体M1和(0.293g，2.4mmol)对羟基苯甲醛溶解在10ml乙醇中搅拌均匀，向其中滴加浓盐酸8滴，室温搅拌24h，真空浓缩除去溶剂，加入90ml二氯甲烷和90ml水，收集有机相，无水硫酸镁干燥、抽滤、浓缩、干燥得黄色油状液体，经柱层析(石油醚：乙酸乙酯＝9:1～3:1)得黄色固体产物102mg，产率12.8％。M.P.170-172℃.1H NMR(400MHz,DMSO)δ10.12(s,1H),7.78(d,J＝8.7Hz,2H),7.76(d,J＝2.2Hz,2H),7.72(s,2H),7.26(s,1H),6.84(d,J＝8.6Hz,2H),3.01(d,J＝56.5Hz,12H).13C NMR(101MHz,DMSO)δ187.90,161.05,154.05,152.28,145.97,139.64,131.79,126.29,120.66,118.63,117.97,116.14,36.92,36.50.HRMS:calcd for C21H22N2O6,[M+H]+,m/z 399.1551；found,m/z 399.1555。
实施例6
产物(E)-5-(3-(4-羟基苯基)丙烯酰基)-1,3-亚苯基双(乙基(甲基)氨基甲酸酯)(化学结构式2所示化合物)的合成：
室温条件下，将(0.645g，2mmol)中间体M2和(0.293g，2.4mmol)对羟基苯甲醛溶解在10ml乙醇中搅拌均匀，向其中滴加浓盐酸13滴，室温搅拌72h，真空浓缩除去溶剂，加入90ml二氯甲烷和90ml水，收集有机相，无水硫酸镁干燥、抽滤、浓缩、干燥，经柱层析(石油醚：乙酸乙酯＝10:1～3.5:1)得黄色固体产物194.7mg，产率22.9％。M.P.150-152℃.1HNMR(400MHz,DMSO)δ10.14(s,1H),7.73(ddd,J＝30.1,12.5,7.1Hz,6H),7.27(t,J＝2.1Hz,1H),6.85(d,J＝8.6Hz,2H),3.46(dd,J＝13.8,6.8Hz,2H),3.37–3.30(m,2H),2.99(d,J＝52.8Hz,6H),1.22(t,J＝7.0Hz,3H),1.12(t,J＝7.0Hz,3H).13C NMR(101MHz,DMSO)δ187.72,160.83,157.75,153.68,152.34,145.84,139.89,131.79,129.79,126.17,120.89,119.07,118.38,116.26,115.67,44.04,34.42,34.07,13.52,12.71.HRMS:calcd forC23H26N2O6,[M+H]+,m/z427.1864；found,m/z 427.1864。
实施例7
产物(E)-3-(3-(4-羟基苯基)丙烯酰基)苯基二甲基氨基甲酸酯(化学结构式3所示化合物)的合成：
室温条件下，将(0.415g，2mmol,)中间体M3和(0.293g，2.4mmol)对羟基苯甲醛溶解在10ml乙醇中搅拌均匀，向其中滴加浓盐酸10滴，室温搅拌50h，真空浓缩除去溶剂，加入90ml二氯甲烷和90ml水，收集有机相，无水硫酸镁干燥、抽滤、浓缩、干燥得黄色固体，经柱层析(石油醚：乙酸乙酯＝8:1～3:1)得淡黄色固体产物66.5mg，产率9％。M.P.153-155℃.1H NMR(400MHz,DMSO)δ10.10(s,1H),7.99(d,J＝7.9Hz,1H),7.88–7.84(m,1H),7.76(d,J＝8.7Hz,2H),7.71(d,J＝1.1Hz,2H),7.57(t,J＝7.9Hz,1H),7.41(ddd,J＝8.0,2.3,0.9Hz,1H),6.84(d,J＝8.6Hz,2H),3.08(d,J＝9.3Hz,3H),2.93(d,J＝4.2Hz,3H).13C NMR(101MHz,DMSO)δ188.48,160.73,154.36,152.10,145.41,139.61,131.64,130.09,126.91,126.20,125.59,122.18,118.69,116.28,36.81,36.61.HRMS:calcd for C18H17NO4,[M+H]+,m/z312.1230；found,m/z 312.1235。
实施例8
产物(E)-3-(3-(4-羟基苯基)丙烯酰基)苯基乙基(甲基)氨基甲酸酯(化学结构式4所示化合物)的合成：
室温条件下，将(0.4425g，2mmol)中间体M4和(0.2928g，2.4mmol)对羟基苯甲醛溶解在15ml乙醇中搅拌均匀，向其中滴加浓盐酸10滴，室温搅拌120h，真空浓缩除去溶剂，加入90ml二氯甲烷和90ml水，收集有机相，无水硫酸镁干燥、抽滤、浓缩、干燥得黄色固体，经柱层析(石油醚：乙酸乙酯＝6:1～4:1)得淡黄色固体产物100mg，产率12.8％。M.P.118.9-121.5℃.1H NMR(400MHz,DMSO)δ10.10(s,1H),7.99(d,J＝7.7Hz,1H),7.84(s,1H),7.76(d,J＝8.5Hz,2H),7.71(s,2H),7.57(t,J＝7.9Hz,1H),7.41(d,J＝7.9Hz,1H),6.84(d,J＝8.5Hz,2H),3.47(d,J＝6.8Hz,1H),2.99(d,J＝56.4Hz,3H),1.26–1.09(m,4H).13C NMR(101MHz,DMSO)δ188.31,160.79,153.92,152.06,145.41,139.62,132.95,131.64,130.08,126.89,126.19,125.59,122.11,118.69,116.28,44.00,34.40,34.07,13.55,12.73.HRMS:calcd for C19H19NO4,[M+Na]+,m/z 348.1206；found,m/z 348.1213。
实施例9
产物(E)-4-(3-(4-羟基苯基)丙烯酰基)苯基二甲基氨基甲酸酯(化学结构式5所示化合物)的合成：
室温条件下，将(0.621g，3mmol)中间体M5和(0.4396g，3.6mmol)对羟基苯甲醛溶解在10ml乙醇中搅拌均匀，向其中滴加浓盐酸13滴，室温搅拌1周，真空浓缩除去溶剂，加入90ml二氯甲烷和90ml水，收集有机相，水洗2次，无水硫酸镁干燥过夜、抽滤、浓缩、干燥得棕色油状，经柱层析(石油醚：乙酸乙酯＝10:1～4:1)得黄色固体产物170mg，产率30％。M.P.188.5-170.3℃.1H NMR(400MHz,DMSO)δ10.10(s,1H),8.17(d,J＝8.6Hz,2H),7.76(d,J＝3.3Hz,4H),7.73(d,J＝3.3Hz,2H),7.70(s,1H),7.29(t,J＝8.7Hz,2H),6.86(t,J＝12.1Hz,2H),3.07(s,3H),2.94(s,3H).13C NMR(101MHz,DMSO)δ188.26,160.61,155.29,153.87,144.91,135.27,131.48,130.29,126.25,122.39,118.83,116.28,36.81,36.63.HRMS:calcd for C18H17NO4,[M+Na]+,334.1055；found,m/z 334.1053。
实施例10
产物((E)-4-(3-(4-羟基苯基)丙烯酰基)苯基乙基(甲基)氨基甲酸酯(化学结构式6所示化合物)的合成：
室温条件下，将(0.664g，3mmol)中间体M6和(0.4553g，3.6mmol)对羟基苯甲醛溶解在12ml乙醇中搅拌均匀，向其中滴加浓盐酸12滴，室温搅拌1周，真空浓缩除去溶剂，加入90ml二氯甲烷和90ml水，收集有机相，水洗2次，无水硫酸镁干燥过夜、抽滤、浓缩、干燥得黄色油状物，经柱层析(石油醚：乙酸乙酯＝10:1～4:1)得黄色固体产物350mg，产率59.7％。M.P.145.9-146.5℃.1H NMR(400MHz,DMSO)δ10.10(s,1H),8.17(d,J＝8.6Hz,2H),7.76(d,J＝2.8Hz,4H),7.73(d,J＝4.0Hz,2H),7.68(d,J＝15.5Hz,1H),7.30(d,J＝8.5Hz,2H),6.84(d,J＝8.6Hz,2H),3.50–3.34(m,2H),2.99(d,J＝50.0Hz,3H),1.23–1.09(m,3H).13CNMR(101MHz,DMSO)δ188.30,160.61,155.28,153.40,144.92,135.25,131.48,130.29,126.25,122.38,118.82,116.28,44.04,34.41,34.11,13.53,12.69.HRMS:calcd forC19H19NO4,[M+H]+,m/z 326.1387；found,m/z 326.1388。
实施例11
产物((E)-2-(3-(4-羟基苯基)丙烯酰基)苯基二甲基氨基甲酸酯(化学结构式7所示化合物)的合成：
室温条件下，将(0.6221g，3mmol)中间体M7和(0.4553g，3.6mmol)对羟基苯甲醛溶解在10ml乙醇中搅拌均匀，向其中滴加浓盐酸5滴，70℃搅拌24h，真空浓缩除去溶剂，加入90ml乙酸乙酯和90ml水，收集有机相，水洗2次，无水硫酸镁干燥2h、抽滤、浓缩、干燥得黄色油状物，经柱层析(石油醚：乙酸乙酯＝6:1)得黄色油状产物124mg，产率11.1％。1H NMR(400MHz,DMSO)δ10.13(s,1H),7.66(dd,J＝7.6,1.6Hz,1H),7.58(dd,J＝10.7,5.0Hz,3H),7.47–7.32(m,2H),7.23(s,1H),7.11(d,J＝15.9Hz,1H),6.82(d,J＝8.6Hz,2H),2.92(s,3H),2.77(s,3H).13C NMR(101MHz,DMSO)δ191.34,160.78,157.77,153.97,149.48,145.05,131.15,129.80,125.99,125.78,124.19,122.63,119.23,116.37,36.70,36.45.HRMS:calcd for C18H17NO4,[M+Na]+,m/z 334.1050；found,m/z 334.1055。
实施例12
产物(E)-2-(3-(4-羟基苯基)丙烯酰基)苯基乙基(甲基)氨基甲酸酯(化学结构式8所示化合物)的合成：
室温条件下，将(0.6671g，3mmol,)中间体M8和(0.4356g，3.6mmol)对羟基苯甲醛溶解在10ml乙醇中搅拌均匀，向其中滴加浓盐酸10滴，70℃搅拌24h，真空浓缩除去溶剂，加入90ml乙酸乙酯和90ml水，收集有机相，水洗2次，无水硫酸镁干燥2h、抽滤、浓缩、干燥得黄色油状物，经柱层析(石油醚：乙酸乙酯＝6:1)得淡黄色固体产物183.7mg，产率15.7％。M.P.109.5-111.6℃.1H NMR(400MHz,DMSO)δ10.12(s,1H),7.64(t,J＝7.6Hz,1H),7.58(d,J＝8.1Hz,3H),7.43(d,J＝15.9Hz,1H),7.36(t,J＝7.3Hz,1H),7.24(d,J＝8.0Hz,1H),7.09(dd,J＝15.9,8.9Hz,1H),6.82(d,J＝8.6Hz,2H),3.34–3.28(m,1H),3.17(q,J＝7.0Hz,1H),2.84(d,J＝47.8Hz,3H),0.98(dt,J＝55.8,7.0Hz,3H).13C NMR(151MHz,DMSO)δ191.23,160.70,153.50,149.49,145.18,145.02,133.66,132.60,131.18,129.83,125.97,124.09,122.57,116.27,43.81,34.24,33.94,13.28,12.50.HRMS:calcd forC19H19NO4,[M+Na]+,m/z348.1206；found,m/z 348.1207。
实施例13
产物(E)-3-(3-(4-甲氧基苯基)丙烯酰基)苯基二甲基氨基甲酸酯(化学结构式9所示化合物)的合成：
室温条件下，将(0.12g，0.47mmol)中间体N1、(0.061g，0.369mmol)K2CO3/1.5H2O、(0.02g，0.101mmol)无水K2CO3和4滴吡啶在适量乙酸乙酯中搅拌均匀，加热到70℃；将(0.1g，0.705mmol)二甲氨基甲酰氯在适量乙酸乙酯中搅拌均匀，逐滴加入上述溶液中，70℃反应22h，反应结束后，加入与反应液等体积的水，70℃搅拌1.5h；冷却至室温，萃取收集有机相，用2wt％硫酸和水先后洗涤各两次后用无水硫酸镁干燥、过滤、真空浓缩，得到淡黄色固体产物150mg，产率98％。M.P.60-62℃.1H NMR(400MHz,DMSO)δ8.01(d,J＝7.8Hz,1H),7.87(t,J＝11.6Hz,3H),7.81–7.70(m,2H),7.58(t,J＝7.9Hz,1H),7.42(dd,J＝8.0,1.5Hz,1H),7.03(d,J＝8.7Hz,2H),3.83(s,3H),3.09(s,3H),2.94(s,3H).13C NMR(101MHz,DMSO)δ188.57,161.99,154.35,152.12,144.92,139.48,131.42,130.11,127.72,127.03,125.67,122.23,119.74,114.86,55.85,36.81,36.60.HRMS:calcd for C19H19NO4,[M+H]+,m/z326.1387；found,m/z 326.1387。
实施例14
产物(E)-4-(3-(4-甲氧基苯基)丙烯酰基)苯基二甲基氨基甲酸酯(化学结构式10所示化合物)的合成：
室温条件下，将(0.12g,0.47mmol)中间体N2、(0.061g，0.369.mmol)K2CO3/1.5H2O、(0.02g，0.101mmol)无水K2CO3和4滴吡啶在适量乙酸乙酯中搅拌均匀，加热到70℃；将(0.1g，0.705mmol)二甲氨基甲酰氯在适量乙酸乙酯中搅拌均匀，逐滴加入上述溶液中，70℃反应22h，反应结束后，加入与反应液等体积的水，70℃搅拌1.5h；冷却至室温，萃取收集有机相，用2wt％硫酸和水先后洗涤各两次后用无水硫酸镁干燥、过滤、真空浓缩，得到淡黄色固体产物110mg，产率72.4％。M.P.110.2-112.1℃.1H NMR(400MHz,DMSO)δ8.19(d,J＝8.6Hz,2H),7.85(dd,J＝9.7,6.1Hz,4H),7.83–7.79(m,0H),7.74(t,J＝9.7Hz,0H),7.31(d,J＝8.6Hz,2H),7.02(t,J＝7.2Hz,2H),3.83(d,J＝2.9Hz,3H),3.07(s,3H),2.94(s,3H).13C NMR(101MHz,DMSO)δ188.30,161.85,155.38,153.86,144.42,135.15,131.28,130.37,127.78,122.42,119.88,114.87,55.85,36.81,36.64.HRMS:calcd for C19H19NO4,[M+Na]+,m/z 348.1206；found,m/z 348.1206。
实施例15
产物(E)-3-(3-(4-甲氧基苯基)丙烯酰基)苯基乙基(甲基)氨基甲酸酯(化学结构式11所示化合物)的合成：
室温条件下，将(0.12g，0.47mmol)中间体N1、(0.061g，0.369mmol)K2CO3/1.5H2O、(0.02g，0.101mmol)无水K2CO3和4滴吡啶在适量乙酸乙酯中搅拌均匀，加热到70℃；将(0.1g，0.705mmol)N-甲基-N-乙基甲酰氯在适量乙酸乙酯中搅拌均匀，逐滴加入上述溶液中，70℃反应24h，反应结束后，加入与反应液等体积的水，70℃搅拌1.5h；冷却至室温，萃取收集有机相，用2wt％硫酸和水先后洗涤各两次后用无水硫酸镁干燥、过滤、真空浓缩，得到黄色油状液体产物159.5mg，产率81.5％。1H NMR(400MHz,DMSO)δ8.01(d,J＝7.8Hz,1H),7.87(t,J＝11.3Hz,5H),7.80(s,0H),7.75(d,J＝15.5Hz,0H),7.58(t,J＝7.9Hz,1H),7.42(d,J＝8.0Hz,1H),7.03(d,J＝8.7Hz,2H),3.83(s,3H),3.53–3.34(m,1H),3.00(d,J＝56.7Hz,3H),1.23–1.11(m,4H).13C NMR(101MHz,DMSO)δ188.57,161.94,153.89,152.08,144.92,139.49,131.43,130.12,127.72,127.07,125.68,122.17,119.75,114.87,55.86,44.00,34.41,34.07,13.54,12.73.HRMS:calcd for C20H21NO4,[M+Na]+,m/z 362.1363；found,m/z 362.1365。
实施例16
产物(E)-4-(3-(4-甲氧基苯基)丙烯酰基)苯基乙基(甲基)氨基甲酸酯(化学结构式12所示化合物)的合成：
室温条件下，将(0.09g，0.35mmol)中间体N2、(0.061g，0.369mmol)K2CO3/1.5H2O、(0.02g，0.101mmol)无水K2CO3和4滴吡啶在适量乙酸乙酯中搅拌均匀，加热到70℃；将(0.1g，0.705mmol)N-甲基-N-乙基甲酰氯在适量乙酸乙酯中搅拌均匀，逐滴加入上述溶液中，70℃反应24h，反应结束后，加入与反应液等体积的水，70℃搅拌1.5h；冷却至室温，萃取收集有机相，用2wt％硫酸和水先后洗涤各两次后用无水硫酸镁干燥、过滤、真空浓缩，得到黄色油状液体产物130mg，产率81.5％。1H NMR(400MHz,DMSO)δ8.19(d,J＝8.7Hz,2H),7.90–7.83(m,2H),7.81(s,1H),7.73(d,J＝15.5Hz,1H),7.30(t,J＝9.6Hz,2H),7.03(d,J＝8.8Hz,2H),3.52–3.40(m,1H),3.35(d,J＝7.1Hz,1H),3.06–2.90(m,3H),1.23–1.10(m,3H).13C NMR(101MHz,DMSO)δ188.30,161.85,155.36,153.51,144.43,135.14,131.28,130.38,127.79,122.41,119.88,114.87,55.84,44.04,34.41,34.11,13.53,12.69.HRMS:calcd for C20H21NO4,[M+H]+,m/z 340.1543；found,m/z 340.1548。
实施例17
产物(E)-4-(3-(3-羟基苯基)-3-氧代丙基-1-烯-1-基)苯基乙基(甲基)氨基甲酸酯(化学结构式13所示化合物)的合成：
室温条件下，将(0.7728g，4mmol)中间体M12和(0.5446g，4mmol)3-羟基苯乙酮溶解在20ml乙醇中搅拌均匀，向其中滴加浓盐酸20滴，70℃搅拌48h，真空浓缩除去溶剂，加入100ml乙酸乙酯和150ml水，收集有机相，水洗2次，无水硫酸镁干燥2h、抽滤、浓缩、干燥得黄色油状物，经柱层析(石油醚：乙酸乙酯＝6:1)得黄绿色固体产物120mg，产率9％。M.P.117.9–199.6℃.1H NMR(400MHz,DMSO)δ9.82(d,J＝9.3Hz,1H),7.91(d,J＝8.6Hz,2H),7.83(d,J＝15.6Hz,1H),7.72(d,J＝15.6Hz,1H),7.64(d,J＝7.7Hz,1H),7.46(d,J＝1.9Hz,1H),7.38(t,J＝7.9Hz,1H),7.21(d,J＝8.4Hz,2H),7.06(dd,J＝7.9,2.2Hz,1H),3.44(dd,J＝14.1,7.0Hz,1H),3.31(d,J＝7.0Hz,1H),2.97(d,J＝49.5Hz,3H),1.23–1.08(m,3H).13C NMR(101MHz,DMSO)δ189.01,157.71,153.25,152.99,142.96,139.01,131.61,129.90,129.79,122.28,121.89,120.24,119.54,114.60,43.50,33.89,33.57,13.03,12.21.HRMS:calcd for C19H19NO4,[M+H]+,m/z 326.1387；found,m/z 326.1390。
实施例18
产物(E)-4-(3-(3-羟基苯基)-3-氧代丙基-1-烯-1-基)苯基二甲基氨基甲酸酯(化学结构式14所示化合物)的合成：
室温条件下，将(0.9274g，4.8mmol)中间体M11和(0.5446g，4mmol)3-羟基苯乙酮溶解在20ml乙醇中搅拌均匀，向其中滴加浓盐酸20滴，70℃搅拌48h，真空浓缩除去溶剂，加入110ml乙酸乙酯和180ml水，收集有机相，水洗2次，无水硫酸镁干燥2h、抽滤、浓缩、干燥得黄色油状物，经柱层析(石油醚：乙酸乙酯＝10:1～6:1)得黄色固体产物99.7mg，产率9％。M.P.144.2-146.1℃.1H NMR(400MHz,DMSO)δ9.80(s,1H),7.88(s,1H),7.70(d,J＝15.9Hz,4H),7.48(s,2H),7.38(t,J＝7.9Hz,1H),7.21(dd,J＝7.8,2.0Hz,1H),7.07(dd,J＝8.1,2.4Hz,1H),3.09(s,3H),2.94(s,3H).13C NMR(101MHz,DMSO)δ189.48,158.21,154.12,153.49,143.48,139.49,132.14,130.43,130.31,122.81,122.36,120.76,120.07,115.08,36.79,36.61.HRMS:calcd for C18H17NO4,[M+Na]+,m/z 334.1050；found,m/z 334.1056。
实施例19
产物(E)-3-(3-(3-羟基苯基)-3-氧代丙基-1-烯-1-基)苯基二甲基氨基甲酸酯(化学结构式15所示化合物)的合成：
室温条件下，将(0.9274g，4.8mmol)中间体M13和(0.5446g，4mmol)3-羟基苯乙酮溶解在20ml乙醇中搅拌均匀，向其中滴加浓盐酸20滴，70℃搅拌48h，真空浓缩除去溶剂，加入110ml乙酸乙酯和180ml水，收集有机相，水洗2次，无水硫酸镁干燥2h、抽滤、浓缩、干燥得黄色油状物，经柱层析(石油醚：乙酸乙酯＝10:1～6:1)得黄色油状液体产物98mg，产率9％。1H NMR(400MHz,DMSO)δ9.83(s,1H),7.90(d,J＝15.6Hz,1H),7.71(d,J＝16.2Hz,4H),7.48(s,2H),7.38(t,J＝7.9Hz,1H),7.21(d,J＝7.8Hz,1H),7.11–7.02(m,1H),3.54–3.37(m,2H),2.99(d,J＝54.8Hz,3H),1.23–1.12(m,4H).13C NMR(101MHz,DMSO)δ189.52,158.22,154.43,152.28,143.31,139.37,136.54,130.31,130.17,126.78,124.66,123.49,121.96,120.86,120.15,115.15,36.81,36.61.HRMS:calcd for C18H17NO4,[M+Na]+,m/z334.1050；found,m/z 334.1056。
实施例20
产物(E)-3-(3-(3-羟基苯基)-3-氧代丙基-1-烯-1-基)苯基乙基(甲基)氨基甲酸酯(化学结构式16所示化合物)的合成：
室温条件下，将(0.9947g，4.8mmol)中间体M14和(0.5446g，4mmol)3-羟基苯乙酮溶解在20ml乙醇中搅拌均匀，向其中滴加浓盐酸20滴，70℃搅拌48h，真空浓缩除去溶剂，加入110ml乙酸乙酯和180ml水，收集有机相，水洗2次，无水硫酸镁干燥2h、抽滤、浓缩、干燥得黄色油状物，经柱层析(石油醚：乙酸乙酯＝10:1～6:1)得黄色固体产物94.5mg，产率7.6％。M.P.90.1-91.9℃.1H NMR(400MHz,DMSO)δ9.81(s,1H),7.91(d,J＝8.6Hz,2H),7.84(d,J＝15.6Hz,1H),7.72(d,J＝15.6Hz,1H),7.64(d,J＝7.7Hz,1H),7.49–7.45(m,1H),7.38(t,J＝7.9Hz,1H),7.22(d,J＝8.6Hz,2H),7.08–7.05(m,1H),3.06(s,4H),2.92(d,J＝8.1Hz,4H).13C NMR(101MHz,DMSO)δ189.48,158.22,153.96,152.22,143.36,139.34,136.53,130.32,130.17,126.85,124.70,123.41,122.00,120.87,120.19,115.13,43.97,34.39,34.06,13.55,12.76.HRMS:calcd for C19H19NO4,[M+Na]+,m/z 348.1206；found,m/z348.1206。
实施例21
产物(E)-3-(3-(4-羟基苯基)-3-氧代丙基-1-烯-1-基)苯基二甲基氨基甲酸酯(化学结构式17所示化合物)的合成：
室温条件下，将(0.9274g，4.8mmol)中间体M13和(0.5446g，4mmol)4-羟基苯乙酮溶解在20ml乙醇中搅拌均匀，向其中滴加浓盐酸20滴，70℃搅拌48h，真空浓缩除去溶剂，加入110ml乙酸乙酯和180ml水，收集有机相，水洗2次，无水硫酸镁干燥2h、抽滤、浓缩、干燥得黄色油状物，经柱层析(石油醚：乙酸乙酯＝10:1～6:1)得黄绿色固体产物160mg，产率12.8％。M.P.164.7-166.5℃.1H NMR(400MHz,DMSO)δ10.44(s,1H),8.10(d,J＝8.7Hz,2H),7.95(d,J＝15.6Hz,1H),7.71(d,J＝14.0Hz,2H),7.45(t,J＝7.9Hz,1H),7.19(d,J＝5.6Hz,1H),6.90(d,J＝8.6Hz,2H),3.08(s,3H),2.94(s,3H).13C NMR(101MHz,DMSO)δ187.46,162.76,154.45,152.24,142.25,136.75,131.77,130.13,129.49,126.75,124.45,123.32,121.80,115.85,36.78,36.59.HRMS:calcd for C18H17NO4,[M+Na]+,m/z 334.1050；found,m/z334.1055。
实施例22
产物(E)-3-(3-(4-羟基苯基)-3-氧代丙基-1-烯-1-基)苯基乙基(甲基)氨基甲酸酯(化学结构式18所示化合物)的合成：
室温条件下，将(0.9947g，4.8mmol)中间体M14和(0.5446g，4mmol)4-羟基苯乙酮溶解在20ml乙醇中搅拌均匀，向其中滴加浓盐酸20滴，70℃搅拌48h，真空浓缩除去溶剂，加入110ml乙酸乙酯和180ml水，收集有机相，水洗2次，无水硫酸镁干燥2h、抽滤、浓缩、干燥得黄色油状物，经柱层析(石油醚：乙酸乙酯＝10:1～6:1)得淡绿色固体产物107.5mg，产率8.3％。M.P.149.5-151.3℃.1H NMR(400MHz,DMSO)δ10.43(s,1H),8.10(d,J＝8.7Hz,2H),7.95(d,J＝15.6Hz,1H),7.74–7.64(m,3H),7.45(t,J＝7.9Hz,1H),7.19(d,J＝7.6Hz,1H),6.90(d,J＝8.7Hz,2H),3.46(d,J＝7.2Hz,1H),3.35(s,1H),3.07–2.90(m,3H),1.13(t,J＝7.1Hz,3H).13C NMR(101MHz,DMSO)δ187.48,162.76,154.09,152.21,142.27,136.76,131.77,130.13,129.49,126.73,124.51,123.32,121.81,115.85,43.97,34.38,34.06,13.56,12.76.HRMS:calcd for C19H19NO4,[M+Na]+,m/z 348.1206；found,m/z 348.1209。
实施例23
产物(E)-4-(3-(4-羟基苯基)-3-氧代丙基-1-烯-1-基)苯基二甲基氨基甲酸酯(化学结构式19所示化合物)的合成：
室温条件下，将(0.7728g，4mmol)中间体M11和(0.5446g，4mmol)4-羟基苯乙酮溶解在20ml乙醇中搅拌均匀，向其中滴加浓盐酸15滴，70℃搅拌48h，真空浓缩除去溶剂，加入110ml二氯甲烷和180ml水，收集有机相，水洗2次，无水硫酸镁干燥2h、抽滤、浓缩、干燥得黄色油状物，经柱层析(石油醚：乙酸乙酯＝10:1～4:1)得淡绿色固体产物289.4mg，产率23％。M.P.154.2-155.8℃.1H NMR(400MHz,DMSO)δ10.43(s,1H),8.09(d,J＝8.6Hz,2H),7.98–7.82(m,3H),7.69(d,J＝15.6Hz,1H),7.21(d,J＝8.5Hz,2H),6.91(d,J＝8.6Hz,2H),3.06(s,3H),2.93(s,3H).13C NMR(101MHz,DMSO)δ187.87,162.66,154.15,153.29,142.35,132.36,131.64,130.22,129.67,122.75,122.33,115.85,36.80,36.61.HRMS:calcd forC18H17NO4,[M+Na]+,m/z 334.1050；found,m/z 334.1053。
实施例24
产物(E)-4-(3-(4-羟基苯基)-3-氧代丙基-1-烯-1-基)苯基乙基(甲基)氨基甲酸酯(化学结构式20所示化合物)的合成：
室温条件下，将(0.8289g,4mmol)中间体M12和(0.5446g,4mmol)4-羟基苯乙酮溶解在20ml乙醇中搅拌均匀，向其中滴加浓盐酸15滴，70℃搅拌48h，真空浓缩除去溶剂，加入110ml二氯甲烷和180ml水，收集有机相，水洗2次，无水硫酸镁干燥2h、抽滤、浓缩、干燥得黄色油状物，经柱层析(石油醚：乙酸乙酯＝10:1～4:1)得黄绿色固体产物193.6mg，产率14.9％。M.P.150.5-152.0℃.1H NMR(400MHz,DMSO)δ10.43(s,1H),8.07(t,J＝13.0Hz,2H),7.88(dd,J＝15.6,10.6Hz,3H),7.69(d,J＝15.5Hz,1H),7.21(d,J＝8.1Hz,2H),7.06–6.82(m,2H),3.63–3.14(m,3H),2.95(dd,J＝46.9,17.1Hz,3H),1.30–0.96(m,4H).13C NMR(101MHz,DMSO)δ187.54,162.66,153.90,153.28,142.36,132.35,131.64,130.22,129.63,122.75,122.32,115.85,34.40,34.09,13.54,12.73.HRMS:calcd for C19H19NO4,[M+Na]+,m/z348.1206；found,m/z 348.1209。
实施例25
产物(E)-3-(3-(4-羟基苯基)丙烯酰基)苯基二甲基氨基甲酸酯(化学结构式21所示化合物)的合成：
室温条件下，将(0.9385g，4mmol)中间体M9和(0.4885g，4mmol)对羟基苯甲醛溶解在20ml乙醇中搅拌均匀，向其中滴加浓盐酸15滴，70℃搅拌48h，真空浓缩除去溶剂，加入105ml乙酸乙酯和180ml水，收集有机相，水洗2次，无水硫酸镁干燥2h、抽滤、浓缩、干燥得黄色油状物，经柱层析(石油醚：乙酸乙酯＝10:1～4:1)得棕色固体产物216.4mg，产率16％。M.P.110.5-111.9℃.1H NMR(400MHz,DMSO)δ10.13(s,1H),8.01(d,J＝7.8Hz,1H),7.84(s,1H),7.74(dd,J＝23.9,12.5Hz,4H),7.63–7.53(m,1H),7.41(dd,J＝8.0,1.7Hz,1H),6.85(d,J＝8.5Hz,2H),3.45(dd,J＝13.3,6.4Hz,2H),3.33(dd,J＝13.9,6.9Hz,2H),1.23(dd,J＝15.1,8.4Hz,3H),1.15(dd,J＝14.8,7.9Hz,3H).13C NMR(101MHz,DMSO)δ188.56,160.76,153.66,152.06,145.44,139.65,131.67,130.11,126.95,126.22,125.62,122.07,118.73,116.30,42.25,42.00,14.67,13.74.HRMS:calcd for C20H21NO4,[M+H]+,m/z 340.1543；found,m/z 340.1546。
实施例26
产物(E)-3-(3-(4-甲氧基苯基)丙烯酰基)苯基二甲基氨基甲酸酯(化学结构式22所示化合物)的合成：
室温条件下，将(0.05g，0.20mmol)中间体N1、(0.03g，0.157mmol)K2CO3/1.5H2O、(0.02g，0.101mmol)无水K2CO3和3滴吡啶在适量乙酸乙酯中搅拌均匀，加热到70℃；将(0.05g，0.3mmol)二乙氨基甲酰氯在适量乙酸乙酯中搅拌均匀，逐滴加入上述溶液中，70℃反应24h，反应结束后，加入与反应液等体积的水，70℃搅拌1.5h；冷却至室温，萃取收集有机相，用2wt％硫酸和水先后洗涤各两次后用无水硫酸镁干燥、过滤、真空浓缩，得到黄色油状液体产物47mg，产率67％。1H NMR(400MHz,DMSO)δ8.03(d,J＝7.7Hz,1H),7.89(d,J＝8.6Hz,5H),7.85(s,0H),7.81(s,0H),7.76(d,J＝15.5Hz,0H),7.58(t,J＝7.9Hz,1H),7.43(d,J＝7.9Hz,1H),7.03(d,J＝8.6Hz,2H),3.84(s,3H),3.45(dd,J＝13.1,6.2Hz,2H),3.26(dd,J＝16.2,7.5Hz,2H),1.25(d,J＝6.9Hz,6H),1.14(t,J＝7.1Hz,1H).13C NMR(151MHz,DMSO)δ188.61,161.97,153.65,152.08,144.95,139.52,131.45,130.14,127.74,127.07,125.71,122.12,119.77,114.88,55.87,42.24,13.54.HRMS:calcd for C21H23NO4,[M+H]+,m/z354.1700；found,m/z 354.1700。
实施例27
产物(E)-3-(3-(4-甲氧基苯基)丙烯酰基)苯基二异丙基氨基甲酸叔丁酯(化学结构式23所示化合物)的合成：
室温条件下，将(0.10g，0.4mmol)中间体N1、(0.10g，0.785mmol)K2CO3/1.5H2O、(0.01g，0.215mmol)无水K2CO3和5滴吡啶在适量乙酸乙酯中搅拌均匀，加热到70℃；将(0.98g，0.60mmol)二异丙基氨基甲酰氯在适量乙酸乙酯中搅拌均匀，逐滴加入上述溶液中，70℃反应24h，反应结束后，加入与反应液等体积的水，70℃搅拌2h；冷却至室温，萃取收集有机相，用2wt％硫酸和水先后洗涤各两次后用无水硫酸镁干燥、过滤、真空浓缩，得到棕色油状液体产物140mg，产率91.7％。1H NMR(400MHz,DMSO)δ8.04(d,J＝7.8Hz,1H),7.89(d,J＝8.8Hz,5H),7.83(d,J＝15.5Hz,2H),7.76(d,J＝15.5Hz,1H),7.58(t,J＝7.9Hz,1H),7.40(dd,J＝8.0,1.6Hz,1H),7.03(d,J＝8.8Hz,2H),4.03(dt,J＝13.3,6.8Hz,2H),3.83(s,3H),1.28(d,J＝20.4Hz,14H).13C NMR(101MHz,DMSO)δ188.68,161.97,153.05,151.96,144.95,139.55,131.46,130.15,127.73,127.03,125.66,121.93,119.82,114.89,55.87,46.76,21.76,20.65.HRMS:calcd for C23H27NO4,[M+H]+,m/z 382.2013；found,m/z382.2011。
实施例28
产物(E)-3-(3-(4-羟基苯基)丙烯酰基)苯基二异丙基氨基甲酸叔丁酯(化学结构式24所示化合物)的合成：
室温条件下，将(1.053g，4mmol)中间体M10和(0.58g，4.8mmol)对羟基苯甲醛溶解在20ml乙醇中搅拌均匀，向其中滴加浓盐酸20滴，70℃搅拌42h，真空浓缩除去溶剂，加入105ml乙酸乙酯和100ml水，收集有机相，水洗2次，无水硫酸镁干燥过夜、抽滤、浓缩、干燥得黄色油状物，经柱层析(石油醚：乙酸乙酯＝10:1～6:1)得黄色固体产物115.1mg，产率7.8％。M.P.153.1-155.1℃.1H NMR(400MHz,DMSO)δ10.14(s,1H),8.02(d,J＝7.8Hz,1H),7.74(dd,J＝24.2,12.6Hz,5H),7.63–7.49(m,1H),7.39(dd,J＝8.0,1.6Hz,1H),6.85(d,J＝8.6Hz,2H),4.01(dq,J＝13.3,6.6Hz,2H),1.25(t,J＝21.9Hz,13H).13C NMR(101MHz,DMSO)δ188.63,160.76,153.06,151.95,145.45,139.67,131.68,130.13,126.92,126.20,125.58,121.88,118.75,116.30,46.75,21.72,20.60.HRMS:calcd for C22H25NO4,[M+H]+,m/z 368.1856；found,m/z 368.1860。
实施例29
乙酰胆碱酯酶和丁酰胆碱酯酶抑制剂筛选方法和结果：
1.1.实验试剂
人乙酰胆碱酯酶(Human AChE)(SIGMA，C1682)、人丁酰胆碱酯酶(Human BChE)(SIGMA,B4186)、5，5-二硫双硝基苯甲酸(DTNB)(SIGMA,D8130)、碘化硫代乙酰胆碱(ATC)(SIGMA,A5751)、碘化硫代丁酰胆碱(BTC)(SIGMA，B3252)、磷酸盐缓冲液(0.08M Na2HPO4和0.02M NaH2PO4，PH 8.0)
1.2.实验仪器
Thermo Varioskan flash全波长扫描式多功能读数仪
1.3.实验方法
AChE和BuChE抑制活性测试方法为Ellman法。将化合物溶解于DMSO中，用磷酸盐缓冲液(0.08M Na2HPO4和0.02M NaH2PO4,PH 8.0)稀释至所需浓度，控制所配置溶液中的DMSO含量低于1vol％。在96孔板中依次加入测试化合物10μl，磷酸盐缓冲液40微升，乙酰胆碱酯酶溶液50μl(含量0.004U)，混匀后37℃孵育15min，加入80ul磷酸盐缓冲液，10μl的10mM 5，5-二硫双硝基苯甲酸(DTNB)，10μl的10mM硫代乙酰胆碱(ATC)，立即在412nm波长检测吸光度值，以1min为间隔连续检测5min；计算5min内吸光度每分钟变化的平均值，对比正常对照和加入化合物后的平均值，计算化合物对胆碱酯酶的抑制作用。丁酰胆碱酯酶的测定方法与乙酰胆碱酯酶类似，将所用的人乙酰胆碱酯酶换为人丁酰胆碱酯酶50μl(含量0.002U)，同时替换底物碘代乙酰胆碱为硫代碘化乙酰胆碱10mM。抑制率(％)＝(1-加化合物组吸光度每分变化平均值/不加化合物组吸光度每分变化平均值)*100％；化合物的半数抑制浓度(IC50)由六个化合物浓度及其对应的抑制率在Graphpad prism中计算求得。每个实验重复三次，实验结果表达为平均值±SEM(标准差)。
1.4.测试结果
本发明通式(I)所示化合物结构对乙酰胆碱酯酶(AChE)和丁酰胆碱酯酶(BChE)的抑制率(测试浓度：1×10-5mol/L)如表1所示。
表1
优选化合物的IC50值如表2所示。
表2
注：nt表示未测试。
由表1和表2的活性数据我们可以得出以下结论：具有化学结构通式(I)的化合物具有乙酰胆碱酯酶酶抑制剂活性和丁酰胆碱酯酶抑制活性。
其中化学结构式3所示化合物(E)-3-(3-(4-羟基苯基)丙烯酰基)苯基二甲基氨基甲酸酯和化学结构式9所示化合物(E)-3-(3-(4-甲氧基苯基)丙烯酰基)苯基二甲基氨基甲酸酯同时具有较强的乙酰胆碱酯酶抑制活性和丁酰胆碱酯酶抑制活性。
其中化学结构式4、8、11、12、13、15、16、17、18、19、20所示化合物(E)-3-(3-(4-羟基苯基)丙烯酰基)苯基乙基(甲基)氨基甲酸酯、(E)-2-(3-(4-羟基苯基)丙烯酰基)苯基乙基(甲基)氨基甲酸酯、(E)-3-(3-(4-甲氧基苯基)丙烯酰基)苯基乙基(甲基)氨基甲酸酯、(E)-4-(3-(4-甲氧基苯基)丙烯酰基)苯基乙基(甲基)氨基甲酸酯、(E)-4-(3-(3-羟基苯基)-3-氧代丙基-1-烯-1-基)苯基乙基(甲基)氨基甲酸酯、(E)-3-(3-(3-羟基苯基)-3-氧代丙基-1-烯-1-基)苯基二甲基氨基甲酸酯、(E)-3-(3-(3-羟基苯基)-3-氧代丙基-1-烯-1-基)苯基乙基(甲基)氨基甲酸酯、(E)-3-(3-(4-羟基苯基)-3-氧代丙基-1-烯-1-基)苯基二甲基氨基甲酸酯、(E)-3-(3-(4-羟基苯基)-3-氧代丙基-1-烯-1-基)苯基乙基(甲基)氨基甲酸酯、(E)-4-(3-(4-羟基苯基)-3-氧代丙基-1-烯-1-基)苯基二甲基氨基甲酸酯、(E)-4-(3-(4-羟基苯基)-3-氧代丙基-1-烯-1-基)苯基乙基(甲基)氨基甲酸酯具有较强的选择性抑制丁酰胆碱酯酶的作用。
具有同时抑制乙酰胆碱酯酶和丁酰胆碱酯酶作用的化合物中化学结构式3所示化合物(E)-3-(3-(4-羟基苯基)丙烯酰基)苯基二甲基氨基甲酸酯的活性最强。
具有选择性抑制丁酰胆碱酯酶的化合物中化学结构式15所示化合物(E)-3-(3-(3-羟基苯基)-3-氧代丙基-1-烯-1-基)苯基二甲基氨基甲酸酯的活性最强。
实施例30
细胞毒性测试方法和结果
细胞毒测试方法
(1)溶液配制：
1.PBS缓冲溶液：取PBS(NaCl 8g、KCl 0.4g、Na2HPO4 1.44g、KH2PO4 0.24g)粉末(由Jetway公司购置)，用超纯水定容至1L，120℃高压灭菌20min，4℃冰箱中保存。
2.MTT溶液：用PBS溶液配制成2.5g/L，用0.22μM滤膜过滤除菌，并分装为5ml/管，-20℃冰箱中避光保存。
3.化合物：用DMSO配制成5mM母液，临用时用培养基稀释至相应浓度。
(1)神经细胞SH-SY5Y的培养:
DMEM培养基中含有10wt％胎牛血清，100U/mL青霉素和100μg/ml链霉素。细胞置于温度为37℃、湿度饱和、环境为5％CO2和95％空气的培养箱中常规培养，2-3天传代一次。(2)细胞存活率的测定：
1、取对数生长期细胞，以0.25wt％胰酶消化后，完全培养基重新悬浮，显微镜下血球计数板计数并调整细胞浓度为5×104cells/mL，接种于96孔细胞培养板，100μL/孔，培养16-18h，使细胞贴壁，空白对照只加培养基不接种细胞。
2、吸去原培养基，加入用培养基稀释后的浓度为100μM,50μM,25μM,12.5μM,6.25μM的待测化合物，每孔100μL，设3个复孔。空白及对照组加入培养基代替，置于37℃、5vol％CO2培养箱培养48h。实验终止前4h加入含5mg/mL MTT的培养基至样品组和对照组，100μL/孔，继续培养4h。
3、弃去上清液，加DMSO 120μL/孔，振荡使生成物Formazan充分溶解，在酶标仪上测定各孔吸光度值(OD值)，测定波长490nm。各样品中的细胞存活率以下列公式计算：细胞存活率(％)＝(OD样品-OD空白)/(OD对照-OD空白)×100％
细胞毒测试实验结果
我们采用MTT法通过神经细胞SH-SY5Y的细胞存活率实验来初步测试13个具有较好BuChE抑制效果的化合物的神经细胞毒性，测试结果详见表3。
表3
化学结构式3所示化合物为胆碱酯酶抑制活性最好的先导化合物，在12.5μM和25μM给药浓度下，SH-SY5Y细胞存活率分别为96.55％和94.62％，不具有显著抑制性，好于利斯的明；在50and 100μM高浓度下显著抑制细胞存活，表现出了较大毒性，与利斯的明大致相当。总的来说，相比上市药物利斯的明，化学结构式3所示化合物具有相似的胆碱酯酶抑制活性，更低的神经毒性。其余的12个化合物的神经毒性也相对较低。因此，本发明的氨基甲酸酯-查尔酮类胆碱酯酶抑制剂可应用于制备治疗和预防由胆碱酯酶引起的疾病的药物，该药物用于治疗与预防神经退行性疾病，如阿尔茨海默症及其它与衰老相关的疾病。
Claims (10)
1.一类氨基甲酸酯-查尔酮类胆碱酯酶抑制剂，其特征在于，该抑制剂的化学结构通式如式(I)所示：
其中，
A为R1R2NCOO-或-H，R1为甲基，R2为甲基或乙基；
B为R3R4NCOO-、-H或-OH，R3、R4为甲基、乙基或异丙基；
V为R5R6NCOO-、-H或-OH，R5为甲基，R6为甲基或乙基；
X为R7R8NCOO-或-H，R7为甲基，R8为甲基或乙基；
Y为R9R10NCOO-、-H或-OH，R9为甲基，R10为甲基或乙基；
Z为R11R12NCOO-、-H、-OH或-OCH3，R11为甲基，R12为甲基或乙基。
2.根据权利要求1所述的一类氨基甲酸酯-查尔酮类胆碱酯酶抑制剂，其特征在于，所述A为R1R2NCOO-，其中R1为甲基，R2为甲基或乙基；
B、V、X、Y为氢；
Z为羟基或甲氧基。
3.根据权利要求1所述的一类氨基甲酸酯-查尔酮类胆碱酯酶抑制剂，其特征在于，所述B为R3R4NCOO-或-OH，其中R3、R4为甲基、乙基或异丙基；
A、V为氢；
X为R7R8NCOO-或-H，R7、R8为甲基或乙基；
Y为R9R10NCOO-或-H,R9、R10为甲基或乙基；
Z为R11R12NCOO-、-H、-OH或-OCH3，R11、R12为甲基或乙基。
4.根据权利要求1所述的一类氨基甲酸酯-查尔酮类胆碱酯酶抑制剂，其特征在于，所述V为R5R6NCOO-或-OH，其中R5为甲基，R6为甲基或乙基；
A、B、X为-H；
Y为R9R10NCOO-或-H，R9、R10为甲基或乙基；
Z为R11R12NCOO-、-H、-OH或-OCH3，R11为甲基，R12为甲基或乙基。
5.根据权利要求1所述的一类氨基甲酸酯-查尔酮类胆碱酯酶抑制剂，其特征在于，该抑制剂为以下任意一种物质：
(E)-5-(3-(4-羟基苯基)丙烯酰基)-1,3-亚苯基双(二甲基氨基甲酸酯)、
(E)-5-(3-(4-羟基苯基)丙烯酰基)-1,3-亚苯基双(乙基(甲基)氨基甲酸酯)、
(E)-3-(3-(4-羟基苯基)丙烯酰基)苯基二甲基氨基甲酸酯、
(E)-3-(3-(4-羟基苯基)丙烯酰基)苯基乙基(甲基)氨基甲酸酯、
(E)-4-(3-(4-羟基苯基)丙烯酰基)苯基二甲基氨基甲酸酯、
(E)-4-(3-(4-羟基苯基)丙烯酰基)苯基乙基(甲基)氨基甲酸酯、
(E)-2-(3-(4-羟基苯基)丙烯酰基)苯基二甲基氨基甲酸酯、
(E)-2-(3-(4-羟基苯基)丙烯酰基)苯基乙基(甲基)氨基甲酸酯、
(E)-3-(3-(4-甲氧基苯基)丙烯酰基)苯基二甲基氨基甲酸酯、
(E)-4-(3-(4-甲氧基苯基)丙烯酰基)苯基二甲基氨基甲酸酯、
(E)-3-(3-(4-甲氧基苯基)丙烯酰基)苯基乙基(甲基)氨基甲酸酯、
(E)-4-(3-(4-甲氧基苯基)丙烯酰基)苯基乙基(甲基)氨基甲酸酯、
(E)-4-(3-(3-羟基苯基)-3-氧代丙基-1-烯-1-基)苯基乙基(甲基)氨基甲酸酯、
(E)-4-(3-(3-羟基苯基)-3-氧代丙基-1-烯-1-基)苯基二甲基氨基甲酸酯、
(E)-3-(3-(3-羟基苯基)-3-氧代丙基-1-烯-1-基)苯基二甲基氨基甲酸酯、
(E)-3-(3-(3-羟基苯基)-3-氧代丙基-1-烯-1-基)苯基乙基(甲基)氨基甲酸酯、
(E)-3-(3-(4-羟基苯基)-3-氧代丙基-1-烯-1-基)苯基二甲基氨基甲酸酯、
(E)-3-(3-(4-羟基苯基)-3-氧代丙基-1-烯-1-基)苯基乙基(甲基)氨基甲酸酯、
(E)-4-(3-(4-羟基苯基)-3-氧代丙基-1-烯-1-基)苯基二甲基氨基甲酸酯、
(E)-4-(3-(4-羟基苯基)-3-氧代丙基-1-烯-1-基)苯基乙基(甲基)氨基甲酸酯、
(E)-3-(3-(4-羟基苯基)丙烯酰基)苯基二甲基氨基甲酸酯、
(E)-3-(3-(4-甲氧基苯基)丙烯酰基)苯基二甲基氨基甲酸酯、
(E)-3-(3-(4-甲氧基苯基)丙烯酰基)苯基二异丙基氨基甲酸叔丁酯和
(E)-3-(3-(4-羟基苯基)丙烯酰基)苯基二异丙基氨基甲酸叔丁酯。
6.根据权利要求1所述的一类氨基甲酸酯-查尔酮类胆碱酯酶抑制剂，其特征在于，该抑制剂为通式(I)化合物的盐酸盐、氢嗅酸盐、硫酸盐、磷酸盐、甲磺酸盐、苯磺酸盐、对甲苯磺酸盐、萘磺酸盐、柠檬酸盐、酒石酸盐、乳酸盐、丙酮酸盐、乙酸盐、马来酸盐、琥珀酸盐、富马酸盐、水杨酸盐、苯基乙酸盐、杏仁酸盐、碱性金属阳离子盐、碱土金属阳离子盐或铵阳离子盐。
7.制备权利要求1所述的一类氨基甲酸酯-查尔酮类胆碱酯酶抑制剂的方法，其特征在于，合成路线如下所示：
(1)(E)-3-(4-羟基苯基)-1-苯基丙-2-烯-1-酮类衍生物的合成路线
(E)-3-(4-甲氧基苯基)-1-苯基丙-2-烯-1-酮类衍生物的合成路线
(E)-3-(4-羟基苯基)-1-苯基丙-2-烯-1-酮类衍生物的合成路线
(4)化合物13-20的合成路线
8.根据权利要求7所述的一类氨基甲酸酯-查尔酮类胆碱酯酶抑制剂的制备方法，其特征在于，步骤如下：
1)使用苯环上不同位置取代的羟基苯乙酮与氨基甲酰氯进行反应，合成了中间体M1-M10；
2)使用苯环上不同位置取代的羟基苯甲醛和氨基甲酰氯进行反应，合成中间体M11-M14；
3)将中间体M1-M14和苯环上有羟基或甲氧基取代的苯甲醛或者苯环上有单羟基或者二羟基取代的苯乙酮在酸或者碱催化下进行羟醛缩合反应，得到氨基甲酸酯-查尔酮类胆碱酯酶抑制剂。
9.权利要求1所述的一类氨基甲酸酯-查尔酮类胆碱酯酶抑制剂的应用，其特征在于，所述氨基甲酸酯-查尔酮类胆碱酯酶抑制剂作为乙酰胆碱酯酶抑制剂、丁酰胆碱酯酶抑制剂和选择性丁酰胆碱酯酶抑制剂。
10.根据权利要求9所述的一类氨基甲酸酯-查尔酮类胆碱酯酶抑制剂的应用，其特征在于，所述氨基甲酸酯-查尔酮类胆碱酯酶抑制剂应用于制备治疗和预防由胆碱酯酶引起的疾病的药物。
Priority Applications (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| CN201610322636.7A CN105968031A (zh) | 2016-05-15 | 2016-05-15 | 一类氨基甲酸酯-查尔酮类胆碱酯酶抑制剂及其制备方法与应用 |
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| CN201610322636.7A CN105968031A (zh) | 2016-05-15 | 2016-05-15 | 一类氨基甲酸酯-查尔酮类胆碱酯酶抑制剂及其制备方法与应用 |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| CN105968031A true CN105968031A (zh) | 2016-09-28 |
Family
ID=56955499
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| CN201610322636.7A Pending CN105968031A (zh) | 2016-05-15 | 2016-05-15 | 一类氨基甲酸酯-查尔酮类胆碱酯酶抑制剂及其制备方法与应用 |
Country Status (1)
| Country | Link |
|---|---|
| CN (1) | CN105968031A (zh) |
Cited By (2)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| CN109851527A (zh) * | 2019-03-13 | 2019-06-07 | 南阳师范学院 | 一种多靶点氨基甲酸酯类化合物及其制备方法和用途 |
| CN110776459A (zh) * | 2019-03-19 | 2020-02-11 | 江苏知原药业有限公司 | 7-羟基-2-喹诺酮-二硫代氨基甲酸酯类胆碱酯酶抑制剂 |
Citations (4)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US4082779A (en) * | 1975-07-07 | 1978-04-04 | Aktiebolaget Leo | Acylation process for the preparation of steroid phenolic n-disubstituted carbamate esters, and ion pair solution for use in the process |
| CN105439876A (zh) * | 2014-09-19 | 2016-03-30 | 四川大学 | 2-羟基查尔酮胺类化合物、其制备方法和用途 |
| CN105481706A (zh) * | 2014-09-19 | 2016-04-13 | 四川大学 | 一类2-羟基查尔酮类化合物、其制备方法和用途 |
| CN105481796A (zh) * | 2014-09-19 | 2016-04-13 | 四川大学 | 一类氨基甲酸查尔酮酯类化合物、其制备方法和用途 |
-
2016
- 2016-05-15 CN CN201610322636.7A patent/CN105968031A/zh active Pending
Patent Citations (4)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US4082779A (en) * | 1975-07-07 | 1978-04-04 | Aktiebolaget Leo | Acylation process for the preparation of steroid phenolic n-disubstituted carbamate esters, and ion pair solution for use in the process |
| CN105439876A (zh) * | 2014-09-19 | 2016-03-30 | 四川大学 | 2-羟基查尔酮胺类化合物、其制备方法和用途 |
| CN105481706A (zh) * | 2014-09-19 | 2016-04-13 | 四川大学 | 一类2-羟基查尔酮类化合物、其制备方法和用途 |
| CN105481796A (zh) * | 2014-09-19 | 2016-04-13 | 四川大学 | 一类氨基甲酸查尔酮酯类化合物、其制备方法和用途 |
Non-Patent Citations (2)
| Title |
|---|
| FARUKH JABEEN等: "Dual inhibition of the α-glucosidase and butyrylcholinesterase studied by Molecular Field Topology Analysis", 《EUROPEAN JOURNAL OF MEDICINAL CHEMISTRY》 * |
| HASAN AURANGZEB等: "Synthesis and inhibitory potential towards acetylcholinesterase, butyrylcholinesterase and lipoxygenase of some variably substituted chalcones", 《JOURNAL OF ENZYME INHIBITION AND MEDICINAL CHEMISTRY》 * |
Cited By (3)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| CN109851527A (zh) * | 2019-03-13 | 2019-06-07 | 南阳师范学院 | 一种多靶点氨基甲酸酯类化合物及其制备方法和用途 |
| CN110776459A (zh) * | 2019-03-19 | 2020-02-11 | 江苏知原药业有限公司 | 7-羟基-2-喹诺酮-二硫代氨基甲酸酯类胆碱酯酶抑制剂 |
| CN110776459B (zh) * | 2019-03-19 | 2023-01-24 | 江苏知原药业股份有限公司 | 7-羟基-2-喹诺酮-二硫代氨基甲酸酯类胆碱酯酶抑制剂 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| CN107698492B (zh) | 一类2-羟基查尔酮胺类化合物及其用途 | |
| CN108186623B (zh) | 大黄素琥珀酰酯类化合物在制备降血脂药物中的用途 | |
| EP2945702B1 (en) | Hydroxy aliphatic substituted phenyl aminoalkyl ether derivatives | |
| DK2857007T3 (en) | PHARMACEUTICAL COMPOSITION CONTAINING VERBENON DERIVATIVES FOR TREATMENT OR PREVENTION OF NEURODEGENERATIVE DISEASE | |
| CN101885684B (zh) | 带有一氧化氮供体的芳香酸前体药物及其制备方法和其应用 | |
| CN104080777B (zh) | 用作mogat-2抑制剂的吗啉基衍生物 | |
| CN103382195B (zh) | 苯并吡喃查尔酮类化合物及其制备方法和用途 | |
| CN105968031A (zh) | 一类氨基甲酸酯-查尔酮类胆碱酯酶抑制剂及其制备方法与应用 | |
| CN105793234B (zh) | 单胺氧化酶-b选择性抑制剂化合物、其药物组合物及应用 | |
| CN109734614B (zh) | 3-羟基查尔酮曼尼希碱类化合物、其制备方法和用途 | |
| CN111518031A (zh) | 一种含有异羟肟酸的化合物及其制备方法、应用 | |
| CN110698445B (zh) | 一类3-胺烷基苯酞类化合物、其制备方法和用途 | |
| CN111592520B (zh) | 一类4,5-二取代基胡椒碱衍生物及其制备方法和应用 | |
| CN102633796B (zh) | 一种苦参酸类衍生物的制备方法 | |
| EP2922834B1 (en) | 1-(dimethylamino)ethyl-substituted 6h-benzo[c]chromen-6-ones against senile dementia | |
| Usifoh et al. | Synthesis, Characterization and Antimicrobial Assessment of 3, 4, 5-Trimethoxy-3’, 4’-Dimethoxychalcone and 2, 4, 6-Trimethoxy-3’, 4’-Dimethoxychalcone | |
| RU2590163C2 (ru) | Производные 6-метил-4-фенил-5-(фенил или циклоалкил)-карбамоил-1,2,3,4-тетрагидропиримидин-2-она в качестве противотуберкулезных средств | |
| CN110698411B (zh) | 一类4-(胺烷基)酞嗪-1-酮类化合物、其制备方法和用途 | |
| CN102552229A (zh) | 化合物(e)-n-[2-(3,4-二甲氧基苯基)乙基]-3-苯基丙烯酰胺在制备抗阿尔兹海默症药物中的应用 | |
| CN107382944B (zh) | 一类具有抗肿瘤活性的香豆素棉酚衍生物及其合成方法 | |
| CN105111195A (zh) | 他克林-联苯双酯杂合物、其制备方法及应用 | |
| CN108261414B (zh) | 一种治疗肺癌的药物组合物 | |
| CN109810115A (zh) | 异黄酮类化合物及其制备方法与应用 | |
| CN112552274B (zh) | 氧杂蒽酮类化合物及其制备方法和应用 | |
| CN108186642B (zh) | 一种协同起作用治疗肺癌的药物组合物 |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| C06 | Publication | ||
| PB01 | Publication | ||
| C10 | Entry into substantive examination | ||
| SE01 | Entry into force of request for substantive examination | ||
| RJ01 | Rejection of invention patent application after publication |
Application publication date: 20160928 |
|
| RJ01 | Rejection of invention patent application after publication |