CN105968031A - 一类氨基甲酸酯-查尔酮类胆碱酯酶抑制剂及其制备方法与应用 - Google Patents

一类氨基甲酸酯-查尔酮类胆碱酯酶抑制剂及其制备方法与应用 Download PDF

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CN105968031A CN201610322636.7A CN201610322636A CN105968031A CN 105968031 A CN105968031 A CN 105968031A CN 201610322636 A CN201610322636 A CN 201610322636A CN 105968031 A CN105968031 A CN 105968031A
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    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C271/00—Derivatives of carbamic acids, i.e. compounds containing any of the groups, the nitrogen atom not being part of nitro or nitroso groups
    • C07C271/06—Esters of carbamic acids
    • C07C271/40—Esters of carbamic acids having oxygen atoms of carbamate groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings
    • C07C271/42—Esters of carbamic acids having oxygen atoms of carbamate groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings with the nitrogen atoms of the carbamate groups bound to hydrogen atoms or to acyclic carbon atoms
    • C07C271/44—Esters of carbamic acids having oxygen atoms of carbamate groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings with the nitrogen atoms of the carbamate groups bound to hydrogen atoms or to acyclic carbon atoms to hydrogen atoms or to carbon atoms of unsubstituted hydrocarbon radicals

Abstract

本发明公开了一类氨基甲酸酯‑查尔酮类胆碱酯酶抑制剂及其制备方法与应用，属于药物化学领域。本发明的胆碱酯酶抑制剂的化学结构通式如式（I）所示，其中A、B、V、X、Y、Z如本发明中所定义。本发明的氨基甲酸酯‑查尔酮类胆碱酯酶抑制剂具有较强的乙酰胆碱酯酶酶抑制剂活性、丁酰胆碱酯酶抑制活性和选择性抑制丁酰胆碱酯酶活性，较低的神经毒性，可应用于制备治疗和预防由胆碱酯酶引起的疾病的药物。

Description

一类氨基甲酸酯-查尔酮类胆碱酯酶抑制剂及其制备方法与 应用
技术领域
本发明属于药物化学领域，具体涉及一类氨基甲酸酯-查尔酮类胆碱酯酶抑制剂及其制备方法与应用。
背景技术
阿尔茨海默症简称AD，是一种以行进性记忆和认知功能障碍为特征的神经退行性疾病。AD的病理变化，包括胆碱能系统功能障碍、聚集的β-淀粉样蛋白(β-amyloid,Aβ)的沉积、Tau蛋白过度磷酸化等。虽然已经发现许多因素与AD发病相关，但其病因和发病机制尚未完全清楚。目前临床上用于治疗AD的药物多属于针对单一靶点治疗药物，一类是以提高脑内胆碱水平为目的的乙酰胆碱酯酶抑制剂，有他克林(Tacrine)、多奈哌齐(Donepezil)、利斯的明(Rivastigmine)和加兰他敏(Galanthamine)。另一类是NMDA受体拮抗剂美金刚(Memantine)。
研究发现，提高脑内ACh水平，患者的记忆力、认知力就能得到改善，在另一方面，乙酰胆碱酯酶(AChE)和丁酰胆碱酯酶(BuChE)这两种ACh水解酶的活性决定了乙酰胆碱的水平。临床表明，人的大脑中的乙酰胆碱酯酶(AChE)和丁酰胆碱酯酶(BuChE)水平存在着动态变化。在正常大脑和AD患者早期的大脑中，乙酰胆碱酯酶(AChE)含量很高，起到主要的ACh水解作用。但随着病情的发展，患者脑中乙酰胆碱酯酶(AChE)水平越来越低，丁酰胆碱酯酶(BuChE)水平越来越高，从而决定着脑中ACh水平。以提高脑内胆碱水平为目的的乙酰胆碱酯酶抑制剂虽然能够提高患者的认知能力和日常行为能力，暂缓AD症状，但是只对治疗轻中度的AD有效果，且不能从根本上改善疾病状态或终止疾病的进程。
具有氨基甲酸酯结构的化合物具有潜在的胆碱酯酶抑制活性，通过改变基团添加策略可以改善其对乙酰胆碱酯酶(AChE)和丁酰胆碱酯酶(BuChE)选择抑制性。而天然产物查尔酮及其衍生物结构则具有很强的抗Aβ聚集作用。所以合成同时具有氨基甲酸酯基团和查尔酮结构的小分子化合物是一个可行性很高的策略。
发明内容
为了克服现有技术的不足，本发明的目的是提供一类氨基甲酸酯-查尔酮类胆碱酯酶抑制剂及其制备方法与应用，人胆碱酯酶抑制实验证明，本发明的化合物可作为乙酰胆碱酯酶抑制剂、丁酰胆碱酯酶抑制剂和选择性丁酰胆碱酯酶抑制剂。
本发明的目的通过以下技术方案实现。
一类氨基甲酸酯-查尔酮类胆碱酯酶抑制剂，该抑制剂的化学结构通式如式(I)所示：
其中，
A为R1R2NCOO-或-H，R1为甲基，R2为甲基或乙基；
B为R3R4NCOO-、-H或-OH，R3、R4为甲基、乙基或异丙基；
V为R5R6NCOO-、-H或-OH，R5为甲基，R6为甲基或乙基；
X为R7R8NCOO-或-H，R7为甲基，R8为甲基或乙基；
Y为R9R10NCOO-、-H或-OH，R9为甲基，R10为甲基或乙基；
Z为R11R12NCOO-、-H、-OH或-OCH3，R11为甲基，R12为甲基或乙基。
本发明化学结构通式如式(I)所示化合物，优选为:
所述A为R1R2NCOO-，R1为甲基，R2为甲基或乙基，进一步优选为乙基；
B、V、X、Y为氢；
Z为羟基或甲氧基，进一步优选为羟基。
本发明化学结构通式如式(I)所示化合物，也优选为:
所述B为R3R4NCOO-或-OH，R3、R4为甲基、乙基或异丙基；
A、V为氢；
X为R7R8NCOO-或-H，R7、R8为甲基或乙基；
Y为R9R10NCOO-或-H,R9、R10为甲基或乙基；
Z为R11R12NCOO-、-H、-OH或-OCH3，R11、R12为甲基或乙基。
本发明化学结构通式如式(I)所示化合物，也优选为:
所述B为R3R4NCOO-，R3、R4为甲基、乙基或异丙基；
A、V为氢；
X为R7R8NCOO-或-H，R7、R8为甲基或乙基；
Y为-H；
Z为-OH或-OCH3。
本发明化学结构通式如式(I)所示化合物，也优选为:
所述B为-OH；
A、V、X为氢；
Y为R9R10NCOO-或-H，优选为R9R10NCOO-，R9为甲基，R10为甲基或乙基；
Z为R11R12NCOO-或-H,优选为-H，R11为甲基，R12为甲基或乙基；
Y≠Z。
本发明化学结构通式如式(I)所示化合物，也优选为:
所述B为R3R4NCOO-，R3为甲基，R4为甲基或乙基；
A、V为氢；
X为R7R8NCOO-或-H，R7为甲基，R8为甲基或乙基；
Y为-H；
Z为-OH或-OCH3。
本发明化学结构通式如式(I)所示化合物，也优选为:
所述B为R3R4NCOO-，R3＝R4为乙基或异丙基；
A、V为氢；
X、Y为-H；
Z为-OH或-OCH3。
本发明化学结构通式如式(I)所示化合物，也优选为:
所述B为R3R4NCOO-，R3为甲基，R4为甲基或乙基；
A、V为氢；
X为R7R8NCOO-，R7为甲基，R8为甲基或乙基；
Y为-H；
Z为-OH。
本发明化学结构通式如式(I)所示化合物，也优选为:
所述B为R3R4NCOO-，R3为甲基，R4为甲基或乙基；
A、V为氢；
X为-H；
Y为-H；
Z为-OH或-OCH3。
本发明化学结构通式如式(I)所示化合物，也优选为:
所述V为R5R6NCOO-或-OH，R5为甲基，R6为甲基或乙基；
A、B、X为-H；
Y为R9R10NCOO-或-H，R9、R10为甲基或乙基；
Z为R11R12NCOO-、-H、-OH或-OCH3，R11为甲基，R12为甲基或乙基。
本发明化学结构通式如式(I)所示化合物，也优选为:
所述V为R5R6NCOO-，R5为甲基，R6为甲基或乙基，优选为乙基；
A、B、X、Y为-H；
Z为-OH或-OCH3，优选为-OCH3。
本发明化学结构通式如式(I)所示化合物，也优选为:
所述V为-OH；
A、B、X为-H；
Y为R9R10NCOO-或-H，R9为甲基，R10为甲基或乙基；
Z表示R11R12NCOO-或-H，R11为甲基，R12为甲基或乙基；
Y≠Z。
本发明的氨基甲酸酯-查尔酮类胆碱酯酶抑制剂为通式(I)的化合物或其药学上可接受的盐及药学上可接受的载体。
本发明的氨基甲酸酯-查尔酮类胆碱酯酶抑制剂包括以下物质:
(E)-5-(3-(4-羟基苯基)丙烯酰基)-1,3-亚苯基双(二甲基氨基甲酸酯)
(E)-5-(3-(4-羟基苯基)丙烯酰基)-1,3-亚苯基双(乙基(甲基)氨基甲酸酯)
(E)-3-(3-(4-羟基苯基)丙烯酰基)苯基二甲基氨基甲酸酯
(E)-3-(3-(4-羟基苯基)丙烯酰基)苯基乙基(甲基)氨基甲酸酯
(E)-4-(3-(4-羟基苯基)丙烯酰基)苯基二甲基氨基甲酸酯
(E)-4-(3-(4-羟基苯基)丙烯酰基)苯基乙基(甲基)氨基甲酸
(E)-2-(3-(4-羟基苯基)丙烯酰基)苯基二甲基氨基甲酸酯
(E)-2-(3-(4-羟基苯基)丙烯酰基)苯基乙基(甲基)氨基甲酸酯
(E)-3-(3-(4-甲氧基苯基)丙烯酰基)苯基二甲基氨基甲酸酯
(E)-4-(3-(4-甲氧基苯基)丙烯酰基)苯基二甲基氨基甲酸酯
(E)-3-(3-(4-甲氧基苯基)丙烯酰基)苯基乙基(甲基)氨基甲酸酯
(E)-4-(3-(4-甲氧基苯基)丙烯酰基)苯基乙基(甲基)氨基甲酸酯
(E)-4-(3-(3-羟基苯基)-3-氧代丙基-1-烯-1-基)苯基乙基(甲基)氨基甲酸酯
(E)-4-(3-(3-羟基苯基)-3-氧代丙基-1-烯-1-基)苯基二甲基氨基甲酸酯
(E)-3-(3-(3-羟基苯基)-3-氧代丙基-1-烯-1-基)苯基二甲基氨基甲酸酯
(E)-3-(3-(3-羟基苯基)-3-氧代丙基-1-烯-1-基)苯基乙基(甲基)氨基甲酸酯
(E)-3-(3-(4-羟基苯基)-3-氧代丙基-1-烯-1-基)苯基二甲基氨基甲酸酯
(E)-3-(3-(4-羟基苯基)-3-氧代丙基-1-烯-1-基)苯基乙基(甲基)氨基甲酸酯
(E)-4-(3-(4-羟基苯基)-3-氧代丙基-1-烯-1-基)苯基二甲基氨基甲酸酯
(E)-4-(3-(4-羟基苯基)-3-氧代丙基-1-烯-1-基)苯基乙基(甲基)氨基甲酸酯
(E)-3-(3-(4-羟基苯基)丙烯酰基)苯基二甲基氨基甲酸酯
(E)-3-(3-(4-甲氧基苯基)丙烯酰基)苯基二甲基氨基甲酸酯
(E)-3-(3-(4-甲氧基苯基)丙烯酰基)苯基二异丙基氨基甲酸叔丁酯
(E)-3-(3-(4-羟基苯基)丙烯酰基)苯基二异丙基氨基甲酸叔丁酯。
该抑制剂还可以为通式(I)化合物的盐酸盐、氢嗅酸盐、硫酸盐、磷酸盐、甲磺酸盐、苯磺酸盐、对甲苯磺酸盐、萘磺酸盐、柠檬酸盐、酒石酸盐、乳酸盐、丙酮酸盐、乙酸盐、马来酸盐、琥珀酸盐、富马酸盐、水杨酸盐、苯基乙酸盐、杏仁酸盐、碱性金属阳离子盐、碱土金属阳离子盐或按阳离子盐。优选为硫酸盐和盐酸盐。
本发明通式(I)所示化合物作为乙酰胆碱酯酶抑制剂、丁酰胆碱酯酶抑制剂和选择性丁酰胆碱酯酶抑制剂的用途。由实验数据可以得知通式(I)所示化合物具有乙酰胆碱酯酶抑制剂、丁酰胆碱酯酶抑制剂和选择性丁酰胆碱酯酶抑制剂的活性，其中以下化合物活性相对较强：
(E)-3-(3-(4-羟基苯基)丙烯酰基)苯基二甲基氨基甲酸酯
(E)-3-(3-(3-羟基苯基)-3-氧代丙基-1-烯-1-基)苯基二甲基氨基甲酸酯
(E)-3-(3-(4-羟基苯基)-3-氧代丙基-1-烯-1-基)苯基二甲基氨基甲酸酯
(E)-3-(3-(4-羟基苯基)-3-氧代丙基-1-烯-1-基)苯基乙基(甲基)氨基甲酸酯
(E)-3-(3-(3-羟基苯基)-3-氧代丙基-1-烯-1-基)苯基乙基(甲基)氨基甲酸酯
(E)-3-(3-(4-甲氧基苯基)丙烯酰基)苯基二甲基氨基甲酸酯
(E)-3-(3-(4-甲氧基苯基)丙烯酰基)苯基乙基(甲基)氨基甲酸酯
(E)-3-(3-(4-羟基苯基)丙烯酰基)苯基乙基(甲基)氨基甲酸酯
(E)-4-(3-(3-羟基苯基)-3-氧代丙基-1-烯-1-基)苯基二甲基氨基甲酸酯
(E)-4-(3-(4-羟基苯基)-3-氧代丙基-1-烯-1-基)苯基二甲基氨基甲酸酯
(E)-4-(3-(3-羟基苯基)-3-氧代丙基-1-烯-1-基)苯基乙基(甲基)氨基甲酸酯
(E)-2-(3-(4-羟基苯基)丙烯酰基)苯基乙基(甲基)氨基甲酸酯
(E)-4-(3-(4-羟基苯基)-3-氧代丙基-1-烯-1-基)苯基乙基(甲基)氨基甲酸酯
(E)-4-(3-(4-甲氧基苯基)丙烯酰基)苯基乙基(甲基)氨基甲酸酯
以上所述的一类氨基甲酸酯-查尔酮类胆碱酯酶抑制剂的制备方法，合成路线如下所示：
(1)(E)-3-(4-羟基苯基)-1-苯基丙-2-烯-1-酮类衍生物(化合物1-8)的合成路线。
(E)-3-(4-甲氧基苯基)-1-苯基丙-2-烯-1-酮类衍生物(化合物9-12，22，23)的合成路线。
(E)-3-(4-羟基苯基)-1-苯基丙-2-烯-1-酮类衍生物(化合物21，24)的合成路线。
(4)化合物13-20的合成路线。
以上所述的一类氨基甲酸酯-查尔酮类胆碱酯酶抑制剂的制备方法，步骤如下：
1)使用苯环上不同位置取代的羟基苯乙酮(包括2'-羟基苯乙酮、3'-羟基苯乙酮、4'-羟基苯乙酮、2,4-二羟基苯乙酮、3,5-二羟基苯乙酮、2,5-二羟基苯乙酮等在苯环上有单羟基或者二羟基取代的苯乙酮)与对应的氨基甲酰氯(包括二甲氨基甲酰氯、N-甲基-N-乙基氨基甲酰氯、二乙氨基甲酰氯、二异丙基氨基甲酰氯)进行反应，合成了中间体M1-M10；
2)使用苯环上不同位置取代的羟基苯甲醛(包括2-羟基苯甲醛、3-羟基苯甲醛、4-羟基苯甲醛)和对应的氨基甲酰氯酰(包括二甲氨基甲酰氯、N-甲基-N-乙基氨基甲酰氯、二乙氨基甲酰氯、二异丙基氨基甲酰氯)进行反应，合成中间体M11-M14；
3)中间体M1-M14和相应的芳香醛(包括2-羟基苯甲醛、3-羟基苯甲醛、4-羟基苯甲醛、对甲氧基苯甲醛、3-甲氧基苯甲醛等苯环上有羟基或甲氧基取代的苯甲醛)或者苯环上不同位置取代的羟基苯乙酮(包括2'-羟基苯乙酮、3'-羟基苯乙酮、4'-羟基苯乙酮、2,4-二羟基苯乙酮、3,5-二羟基苯乙酮、2,5-二羟基苯乙酮等在苯环上有单羟基或者二羟基取代的苯乙酮)在酸(Lewis酸)或者碱(Lewis碱)催化下进行羟醛缩合反应，得到氨基甲酸酯-查尔酮类胆碱酯酶抑制剂。
本发明化合物都可以用上述或类似上述的制备方法制备得到,根据取代基的不同和取代基位置的不同选用相应的原料即可。
以上所述一类氨基甲酸酯-查尔酮类胆碱酯酶抑制剂作为乙酰胆碱酯酶抑制剂、丁酰胆碱酯酶抑制剂和选择性丁酰胆碱酯酶抑制剂。
以上所述的一类氨基甲酸酯-查尔酮类胆碱酯酶抑制剂应用于制备治疗和预防由胆碱酯酶引起的疾病的药物。
以上所述由胆碱酯酶引起的疾病为神经退行性疾病，如阿尔茨海默症及其它与衰老相关的疾病。
本实验发明化合物AChE和AChE抑制活性测试方法为Ellman法。
与现有技术相比，本发明具有如下优点与技术效果：
本发明的氨基甲酸酯-查尔酮类胆碱酯酶抑制剂具有较强的乙酰胆碱酯酶酶抑制剂活性、丁酰胆碱酯酶抑制活性和选择性抑制丁酰胆碱酯酶活性，较低的神经毒性，可应用于制备治疗和预防由胆碱酯酶引起的疾病的药物。
具体实施方式
下面结合实施例对本发明做进一步地说明，但本发明的实施方式不限于此。
本发明通式(I)所述的化合物及其中间体的合成路线如下所示：
(1)(E)-3-(4-羟基苯基)-1-苯基丙-2-烯-1-酮类衍生物(化合物1-8)的合成路线。
(E)-3-(4-甲氧基苯基)-1-苯基丙-2-烯-1-酮类衍生物(化合物9-12，22，23)的合成路线。
(E)-3-(4-羟基苯基)-1-苯基丙-2-烯-1-酮类衍生物(化合物21，24)的合成路线。
(4)化合物13-20的合成路线。
实施例1
中间体(M1-M10)的制备：
5-乙酰基-1,3-亚苯基双(二甲基氨基甲酸酯)(M1)
5-乙酰基-1,3-亚苯基二(乙基(甲基)氨基甲酸酯)(M2)
3-乙酰基二甲基氨基甲酸酯(M3)
3-乙酰基乙基(甲基)氨基甲酸酯(M4)
4-乙酰二甲基氨基甲酸酯(M5)
4-乙酰乙基(甲基)氨基甲酸酯(M6)的
2-乙酰二甲基氨基甲酸酯(M7)
2-乙酰乙基(甲基)氨基甲酸酯(M8)
3-乙酰苯基二甲基氨基甲酸酯(M9)
3-乙酰基异丙氨基甲酸酯(M10)
M1-M10通用合成步骤：将相应不同位置取代的(0.0 44mol)羟基苯乙酮、(0.785eq,0.035mol)K2CO3/1.5H2O、(0.215eq，0.009mol)无水K2CO3和(0.144eq，0.0063mol)吡啶在适量乙酸乙酯中搅拌均匀，加热到70℃；将(1.5eq，0.066mol)氨基甲酰氯在适量乙酸乙酯中搅拌均匀，逐滴加入上述溶液中，70℃反应(反应时间由TLC板监测决定)，反应结束后，加入与反应液等体积的水，70℃搅拌1.5h；冷却至室温，萃取收集有机相，用2wt％硫酸和水先后洗涤各两次后用无水硫酸镁干燥、过滤、真空浓缩，得到产物M1-M10，产率85％～98％。
实施例2
中间体(M11-M14)的制备：
4-甲酰基苯基二甲基氨基甲酸酯(M11)
4-甲酰基乙基(甲基)氨基甲酸酯(M12)
3-甲酰基苯基二甲基氨基甲酸酯(M13)
3-甲酰基乙基(甲基)氨基甲酸酯(M14)
M11-M14通用合成步骤：将相应不同位置取代的(0.044mol)羟基苯甲醛、(0.785eq,0.035mol)K2CO3/1.5H2O、(0.215eq，0.009mol)无水K2CO3和(0.144eq，0.0063mol)吡啶在适量乙酸乙酯中搅拌均匀，加热到70℃；将(1.5eq,0.066mol)氨基甲酰氯在适量乙酸乙酯中搅拌均匀，逐滴加入上述溶液中，70℃反应(反应时间由TLC板监测决定)，反应结束后，加入与反应液等体积的水，70℃搅拌1.5h；冷却至室温，萃取收集有机相，用2wt％硫酸和水先后洗涤各两次后用无水硫酸镁干燥、过滤、真空浓缩，得到产物M11-M14，产率90％～95％。
实施例3
中间体(E)-1-(3-羟基苯基)-3-(4-甲氧基苯基)丙-2-烯-1-酮(化学结构式N1所示化合物)的合成：
室温条件下，将(0.4425g,2mmol)中间体M4溶解在5ml甲醇中搅拌均匀，向其中滴入8wt％KOH溶液4ml，将(0.2440g,3.6mmol)对甲氧基苯甲醛溶解在甲醇中滴入上述溶液中，室温搅拌72h，真空浓缩除去溶剂，加入90ml二氯甲烷和90ml水，收集有机相，水洗三次，无水硫酸镁干燥过夜、抽滤、浓缩、干燥得棕色油状物，经柱层析(石油醚：乙酸乙酯＝15:1～6:1)得淡黄色固体产物N1 233.7mg，产率45.9％。M.P.126.5-128.3℃.1H NMR(400MHz,DMSO)δ9.76(s,1H),7.84(d,J＝8.7Hz,2H),7.70(s,2H),7.60(d,J＝7.7Hz,1H),7.44(s,1H),7.36(t,J＝7.9Hz,1H),7.08–6.97(m,3H),3.83(s,3H).13C NMR(101MHz,DMSO)δ189.42,161.81,158.16,144.30,139.76,131.23,130.25,127.77,120.52,120.14,119.93,115.02,114.88,55.84.HRMS:calcd for C16H14O3,[M+Na]+,m/z 277.0835；found,m/z277.0835。
实施例4
中间体(E)-1-(4-羟基苯基)-3-(4-甲氧基苯基)丙-2-烯-1-酮(化学结构式N2所示化合物)的合成：
室温条件下，将(0.4150g，2mmol)中间体M6溶解在5ml甲醇中搅拌均匀，向其中滴入8wt％KOH溶液4ml，将(0.293g，2.4mmol)对甲氧基苯甲醛溶解在甲醇中，滴入上述溶液中，室温搅拌120h，真空浓缩除去溶剂，加入90ml二氯甲烷和90ml水，收集有机相，水洗三次，无水硫酸镁干燥过夜、抽滤、浓缩、干燥得棕色油状物，经柱层析(石油醚：乙酸乙酯＝9:1～6:1)得淡黄色固体产物N2 180mg，产率35.4％。M.P.181.5-183.4℃.1H NMR(400MHz,DMSO)δ10.35(s,1H),8.05(d,J＝8.7Hz,2H),7.82(d,J＝8.7Hz,2H),7.77(d,J＝15.5Hz,1H),7.65(d,J＝15.5Hz,1H),7.01(d,J＝8.8Hz,2H),6.89(d,J＝8.7Hz,2H),3.82(s,3H).13C NMR(101MHz,DMSO)δ187.50,162.48,161.58,143.16,131.51,131.01,129.81,127.99,120.02,115.79,114.82,55.80.HRMS:calcd for C16H14O3,[M+Na]+,m/z 277.0835；found,m/z 277.0836。
实施例5
产物(E)-5-(3-(4-羟基苯基)丙烯酰基)-1,3-亚苯基双(二甲基氨基甲酸酯)(化学结构式1所示化合物)的合成：
室温条件下，将(0.598g，2mmol)中间体M1和(0.293g，2.4mmol)对羟基苯甲醛溶解在10ml乙醇中搅拌均匀，向其中滴加浓盐酸8滴，室温搅拌24h，真空浓缩除去溶剂，加入90ml二氯甲烷和90ml水，收集有机相，无水硫酸镁干燥、抽滤、浓缩、干燥得黄色油状液体，经柱层析(石油醚：乙酸乙酯＝9:1～3:1)得黄色固体产物102mg，产率12.8％。M.P.170-172℃.1H NMR(400MHz,DMSO)δ10.12(s,1H),7.78(d,J＝8.7Hz,2H),7.76(d,J＝2.2Hz,2H),7.72(s,2H),7.26(s,1H),6.84(d,J＝8.6Hz,2H),3.01(d,J＝56.5Hz,12H).13C NMR(101MHz,DMSO)δ187.90,161.05,154.05,152.28,145.97,139.64,131.79,126.29,120.66,118.63,117.97,116.14,36.92,36.50.HRMS:calcd for C21H22N2O6,[M+H]+,m/z 399.1551；found,m/z 399.1555。
实施例6
产物(E)-5-(3-(4-羟基苯基)丙烯酰基)-1,3-亚苯基双(乙基(甲基)氨基甲酸酯)(化学结构式2所示化合物)的合成：
室温条件下，将(0.645g，2mmol)中间体M2和(0.293g，2.4mmol)对羟基苯甲醛溶解在10ml乙醇中搅拌均匀，向其中滴加浓盐酸13滴，室温搅拌72h，真空浓缩除去溶剂，加入90ml二氯甲烷和90ml水，收集有机相，无水硫酸镁干燥、抽滤、浓缩、干燥，经柱层析(石油醚：乙酸乙酯＝10:1～3.5:1)得黄色固体产物194.7mg，产率22.9％。M.P.150-152℃.1HNMR(400MHz,DMSO)δ10.14(s,1H),7.73(ddd,J＝30.1,12.5,7.1Hz,6H),7.27(t,J＝2.1Hz,1H),6.85(d,J＝8.6Hz,2H),3.46(dd,J＝13.8,6.8Hz,2H),3.37–3.30(m,2H),2.99(d,J＝52.8Hz,6H),1.22(t,J＝7.0Hz,3H),1.12(t,J＝7.0Hz,3H).13C NMR(101MHz,DMSO)δ187.72,160.83,157.75,153.68,152.34,145.84,139.89,131.79,129.79,126.17,120.89,119.07,118.38,116.26,115.67,44.04,34.42,34.07,13.52,12.71.HRMS:calcd forC23H26N2O6,[M+H]+,m/z427.1864；found,m/z 427.1864。
实施例7
产物(E)-3-(3-(4-羟基苯基)丙烯酰基)苯基二甲基氨基甲酸酯(化学结构式3所示化合物)的合成：
室温条件下，将(0.415g，2mmol,)中间体M3和(0.293g，2.4mmol)对羟基苯甲醛溶解在10ml乙醇中搅拌均匀，向其中滴加浓盐酸10滴，室温搅拌50h，真空浓缩除去溶剂，加入90ml二氯甲烷和90ml水，收集有机相，无水硫酸镁干燥、抽滤、浓缩、干燥得黄色固体，经柱层析(石油醚：乙酸乙酯＝8:1～3:1)得淡黄色固体产物66.5mg，产率9％。M.P.153-155℃.1H NMR(400MHz,DMSO)δ10.10(s,1H),7.99(d,J＝7.9Hz,1H),7.88–7.84(m,1H),7.76(d,J＝8.7Hz,2H),7.71(d,J＝1.1Hz,2H),7.57(t,J＝7.9Hz,1H),7.41(ddd,J＝8.0,2.3,0.9Hz,1H),6.84(d,J＝8.6Hz,2H),3.08(d,J＝9.3Hz,3H),2.93(d,J＝4.2Hz,3H).13C NMR(101MHz,DMSO)δ188.48,160.73,154.36,152.10,145.41,139.61,131.64,130.09,126.91,126.20,125.59,122.18,118.69,116.28,36.81,36.61.HRMS:calcd for C18H17NO4,[M+H]+,m/z312.1230；found,m/z 312.1235。
实施例8
产物(E)-3-(3-(4-羟基苯基)丙烯酰基)苯基乙基(甲基)氨基甲酸酯(化学结构式4所示化合物)的合成：
室温条件下，将(0.4425g，2mmol)中间体M4和(0.2928g，2.4mmol)对羟基苯甲醛溶解在15ml乙醇中搅拌均匀，向其中滴加浓盐酸10滴，室温搅拌120h，真空浓缩除去溶剂，加入90ml二氯甲烷和90ml水，收集有机相，无水硫酸镁干燥、抽滤、浓缩、干燥得黄色固体，经柱层析(石油醚：乙酸乙酯＝6:1～4:1)得淡黄色固体产物100mg，产率12.8％。M.P.118.9-121.5℃.1H NMR(400MHz,DMSO)δ10.10(s,1H),7.99(d,J＝7.7Hz,1H),7.84(s,1H),7.76(d,J＝8.5Hz,2H),7.71(s,2H),7.57(t,J＝7.9Hz,1H),7.41(d,J＝7.9Hz,1H),6.84(d,J＝8.5Hz,2H),3.47(d,J＝6.8Hz,1H),2.99(d,J＝56.4Hz,3H),1.26–1.09(m,4H).13C NMR(101MHz,DMSO)δ188.31,160.79,153.92,152.06,145.41,139.62,132.95,131.64,130.08,126.89,126.19,125.59,122.11,118.69,116.28,44.00,34.40,34.07,13.55,12.73.HRMS:calcd for C19H19NO4,[M+Na]+,m/z 348.1206；found,m/z 348.1213。
实施例9
产物(E)-4-(3-(4-羟基苯基)丙烯酰基)苯基二甲基氨基甲酸酯(化学结构式5所示化合物)的合成：
室温条件下，将(0.621g，3mmol)中间体M5和(0.4396g，3.6mmol)对羟基苯甲醛溶解在10ml乙醇中搅拌均匀，向其中滴加浓盐酸13滴，室温搅拌1周，真空浓缩除去溶剂，加入90ml二氯甲烷和90ml水，收集有机相，水洗2次，无水硫酸镁干燥过夜、抽滤、浓缩、干燥得棕色油状，经柱层析(石油醚：乙酸乙酯＝10:1～4:1)得黄色固体产物170mg，产率30％。M.P.188.5-170.3℃.1H NMR(400MHz,DMSO)δ10.10(s,1H),8.17(d,J＝8.6Hz,2H),7.76(d,J＝3.3Hz,4H),7.73(d,J＝3.3Hz,2H),7.70(s,1H),7.29(t,J＝8.7Hz,2H),6.86(t,J＝12.1Hz,2H),3.07(s,3H),2.94(s,3H).13C NMR(101MHz,DMSO)δ188.26,160.61,155.29,153.87,144.91,135.27,131.48,130.29,126.25,122.39,118.83,116.28,36.81,36.63.HRMS:calcd for C18H17NO4,[M+Na]+,334.1055；found,m/z 334.1053。
实施例10
产物((E)-4-(3-(4-羟基苯基)丙烯酰基)苯基乙基(甲基)氨基甲酸酯(化学结构式6所示化合物)的合成：
室温条件下，将(0.664g，3mmol)中间体M6和(0.4553g，3.6mmol)对羟基苯甲醛溶解在12ml乙醇中搅拌均匀，向其中滴加浓盐酸12滴，室温搅拌1周，真空浓缩除去溶剂，加入90ml二氯甲烷和90ml水，收集有机相，水洗2次，无水硫酸镁干燥过夜、抽滤、浓缩、干燥得黄色油状物，经柱层析(石油醚：乙酸乙酯＝10:1～4:1)得黄色固体产物350mg，产率59.7％。M.P.145.9-146.5℃.1H NMR(400MHz,DMSO)δ10.10(s,1H),8.17(d,J＝8.6Hz,2H),7.76(d,J＝2.8Hz,4H),7.73(d,J＝4.0Hz,2H),7.68(d,J＝15.5Hz,1H),7.30(d,J＝8.5Hz,2H),6.84(d,J＝8.6Hz,2H),3.50–3.34(m,2H),2.99(d,J＝50.0Hz,3H),1.23–1.09(m,3H).13CNMR(101MHz,DMSO)δ188.30,160.61,155.28,153.40,144.92,135.25,131.48,130.29,126.25,122.38,118.82,116.28,44.04,34.41,34.11,13.53,12.69.HRMS:calcd forC19H19NO4,[M+H]+,m/z 326.1387；found,m/z 326.1388。
实施例11
产物((E)-2-(3-(4-羟基苯基)丙烯酰基)苯基二甲基氨基甲酸酯(化学结构式7所示化合物)的合成：
室温条件下，将(0.6221g，3mmol)中间体M7和(0.4553g，3.6mmol)对羟基苯甲醛溶解在10ml乙醇中搅拌均匀，向其中滴加浓盐酸5滴，70℃搅拌24h，真空浓缩除去溶剂，加入90ml乙酸乙酯和90ml水，收集有机相，水洗2次，无水硫酸镁干燥2h、抽滤、浓缩、干燥得黄色油状物，经柱层析(石油醚：乙酸乙酯＝6:1)得黄色油状产物124mg，产率11.1％。1H NMR(400MHz,DMSO)δ10.13(s,1H),7.66(dd,J＝7.6,1.6Hz,1H),7.58(dd,J＝10.7,5.0Hz,3H),7.47–7.32(m,2H),7.23(s,1H),7.11(d,J＝15.9Hz,1H),6.82(d,J＝8.6Hz,2H),2.92(s,3H),2.77(s,3H).13C NMR(101MHz,DMSO)δ191.34,160.78,157.77,153.97,149.48,145.05,131.15,129.80,125.99,125.78,124.19,122.63,119.23,116.37,36.70,36.45.HRMS:calcd for C18H17NO4,[M+Na]+,m/z 334.1050；found,m/z 334.1055。
实施例12
产物(E)-2-(3-(4-羟基苯基)丙烯酰基)苯基乙基(甲基)氨基甲酸酯(化学结构式8所示化合物)的合成：
室温条件下，将(0.6671g，3mmol,)中间体M8和(0.4356g，3.6mmol)对羟基苯甲醛溶解在10ml乙醇中搅拌均匀，向其中滴加浓盐酸10滴，70℃搅拌24h，真空浓缩除去溶剂，加入90ml乙酸乙酯和90ml水，收集有机相，水洗2次，无水硫酸镁干燥2h、抽滤、浓缩、干燥得黄色油状物，经柱层析(石油醚：乙酸乙酯＝6:1)得淡黄色固体产物183.7mg，产率15.7％。M.P.109.5-111.6℃.1H NMR(400MHz,DMSO)δ10.12(s,1H),7.64(t,J＝7.6Hz,1H),7.58(d,J＝8.1Hz,3H),7.43(d,J＝15.9Hz,1H),7.36(t,J＝7.3Hz,1H),7.24(d,J＝8.0Hz,1H),7.09(dd,J＝15.9,8.9Hz,1H),6.82(d,J＝8.6Hz,2H),3.34–3.28(m,1H),3.17(q,J＝7.0Hz,1H),2.84(d,J＝47.8Hz,3H),0.98(dt,J＝55.8,7.0Hz,3H).13C NMR(151MHz,DMSO)δ191.23,160.70,153.50,149.49,145.18,145.02,133.66,132.60,131.18,129.83,125.97,124.09,122.57,116.27,43.81,34.24,33.94,13.28,12.50.HRMS:calcd forC19H19NO4,[M+Na]+,m/z348.1206；found,m/z 348.1207。
实施例13
产物(E)-3-(3-(4-甲氧基苯基)丙烯酰基)苯基二甲基氨基甲酸酯(化学结构式9所示化合物)的合成：
室温条件下，将(0.12g，0.47mmol)中间体N1、(0.061g，0.369mmol)K2CO3/1.5H2O、(0.02g，0.101mmol)无水K2CO3和4滴吡啶在适量乙酸乙酯中搅拌均匀，加热到70℃；将(0.1g，0.705mmol)二甲氨基甲酰氯在适量乙酸乙酯中搅拌均匀，逐滴加入上述溶液中，70℃反应22h，反应结束后，加入与反应液等体积的水，70℃搅拌1.5h；冷却至室温，萃取收集有机相，用2wt％硫酸和水先后洗涤各两次后用无水硫酸镁干燥、过滤、真空浓缩，得到淡黄色固体产物150mg，产率98％。M.P.60-62℃.1H NMR(400MHz,DMSO)δ8.01(d,J＝7.8Hz,1H),7.87(t,J＝11.6Hz,3H),7.81–7.70(m,2H),7.58(t,J＝7.9Hz,1H),7.42(dd,J＝8.0,1.5Hz,1H),7.03(d,J＝8.7Hz,2H),3.83(s,3H),3.09(s,3H),2.94(s,3H).13C NMR(101MHz,DMSO)δ188.57,161.99,154.35,152.12,144.92,139.48,131.42,130.11,127.72,127.03,125.67,122.23,119.74,114.86,55.85,36.81,36.60.HRMS:calcd for C19H19NO4,[M+H]+,m/z326.1387；found,m/z 326.1387。
实施例14
产物(E)-4-(3-(4-甲氧基苯基)丙烯酰基)苯基二甲基氨基甲酸酯(化学结构式10所示化合物)的合成：
室温条件下，将(0.12g,0.47mmol)中间体N2、(0.061g，0.369.mmol)K2CO3/1.5H2O、(0.02g，0.101mmol)无水K2CO3和4滴吡啶在适量乙酸乙酯中搅拌均匀，加热到70℃；将(0.1g，0.705mmol)二甲氨基甲酰氯在适量乙酸乙酯中搅拌均匀，逐滴加入上述溶液中，70℃反应22h，反应结束后，加入与反应液等体积的水，70℃搅拌1.5h；冷却至室温，萃取收集有机相，用2wt％硫酸和水先后洗涤各两次后用无水硫酸镁干燥、过滤、真空浓缩，得到淡黄色固体产物110mg，产率72.4％。M.P.110.2-112.1℃.1H NMR(400MHz,DMSO)δ8.19(d,J＝8.6Hz,2H),7.85(dd,J＝9.7,6.1Hz,4H),7.83–7.79(m,0H),7.74(t,J＝9.7Hz,0H),7.31(d,J＝8.6Hz,2H),7.02(t,J＝7.2Hz,2H),3.83(d,J＝2.9Hz,3H),3.07(s,3H),2.94(s,3H).13C NMR(101MHz,DMSO)δ188.30,161.85,155.38,153.86,144.42,135.15,131.28,130.37,127.78,122.42,119.88,114.87,55.85,36.81,36.64.HRMS:calcd for C19H19NO4,[M+Na]+,m/z 348.1206；found,m/z 348.1206。
实施例15
产物(E)-3-(3-(4-甲氧基苯基)丙烯酰基)苯基乙基(甲基)氨基甲酸酯(化学结构式11所示化合物)的合成：
室温条件下，将(0.12g，0.47mmol)中间体N1、(0.061g，0.369mmol)K2CO3/1.5H2O、(0.02g，0.101mmol)无水K2CO3和4滴吡啶在适量乙酸乙酯中搅拌均匀，加热到70℃；将(0.1g，0.705mmol)N-甲基-N-乙基甲酰氯在适量乙酸乙酯中搅拌均匀，逐滴加入上述溶液中，70℃反应24h，反应结束后，加入与反应液等体积的水，70℃搅拌1.5h；冷却至室温，萃取收集有机相，用2wt％硫酸和水先后洗涤各两次后用无水硫酸镁干燥、过滤、真空浓缩，得到黄色油状液体产物159.5mg，产率81.5％。1H NMR(400MHz,DMSO)δ8.01(d,J＝7.8Hz,1H),7.87(t,J＝11.3Hz,5H),7.80(s,0H),7.75(d,J＝15.5Hz,0H),7.58(t,J＝7.9Hz,1H),7.42(d,J＝8.0Hz,1H),7.03(d,J＝8.7Hz,2H),3.83(s,3H),3.53–3.34(m,1H),3.00(d,J＝56.7Hz,3H),1.23–1.11(m,4H).13C NMR(101MHz,DMSO)δ188.57,161.94,153.89,152.08,144.92,139.49,131.43,130.12,127.72,127.07,125.68,122.17,119.75,114.87,55.86,44.00,34.41,34.07,13.54,12.73.HRMS:calcd for C20H21NO4,[M+Na]+,m/z 362.1363；found,m/z 362.1365。
实施例16
产物(E)-4-(3-(4-甲氧基苯基)丙烯酰基)苯基乙基(甲基)氨基甲酸酯(化学结构式12所示化合物)的合成：
室温条件下，将(0.09g，0.35mmol)中间体N2、(0.061g，0.369mmol)K2CO3/1.5H2O、(0.02g，0.101mmol)无水K2CO3和4滴吡啶在适量乙酸乙酯中搅拌均匀，加热到70℃；将(0.1g，0.705mmol)N-甲基-N-乙基甲酰氯在适量乙酸乙酯中搅拌均匀，逐滴加入上述溶液中，70℃反应24h，反应结束后，加入与反应液等体积的水，70℃搅拌1.5h；冷却至室温，萃取收集有机相，用2wt％硫酸和水先后洗涤各两次后用无水硫酸镁干燥、过滤、真空浓缩，得到黄色油状液体产物130mg，产率81.5％。1H NMR(400MHz,DMSO)δ8.19(d,J＝8.7Hz,2H),7.90–7.83(m,2H),7.81(s,1H),7.73(d,J＝15.5Hz,1H),7.30(t,J＝9.6Hz,2H),7.03(d,J＝8.8Hz,2H),3.52–3.40(m,1H),3.35(d,J＝7.1Hz,1H),3.06–2.90(m,3H),1.23–1.10(m,3H).13C NMR(101MHz,DMSO)δ188.30,161.85,155.36,153.51,144.43,135.14,131.28,130.38,127.79,122.41,119.88,114.87,55.84,44.04,34.41,34.11,13.53,12.69.HRMS:calcd for C20H21NO4,[M+H]+,m/z 340.1543；found,m/z 340.1548。
实施例17
产物(E)-4-(3-(3-羟基苯基)-3-氧代丙基-1-烯-1-基)苯基乙基(甲基)氨基甲酸酯(化学结构式13所示化合物)的合成：
室温条件下，将(0.7728g，4mmol)中间体M12和(0.5446g，4mmol)3-羟基苯乙酮溶解在20ml乙醇中搅拌均匀，向其中滴加浓盐酸20滴，70℃搅拌48h，真空浓缩除去溶剂，加入100ml乙酸乙酯和150ml水，收集有机相，水洗2次，无水硫酸镁干燥2h、抽滤、浓缩、干燥得黄色油状物，经柱层析(石油醚：乙酸乙酯＝6:1)得黄绿色固体产物120mg，产率9％。M.P.117.9–199.6℃.1H NMR(400MHz,DMSO)δ9.82(d,J＝9.3Hz,1H),7.91(d,J＝8.6Hz,2H),7.83(d,J＝15.6Hz,1H),7.72(d,J＝15.6Hz,1H),7.64(d,J＝7.7Hz,1H),7.46(d,J＝1.9Hz,1H),7.38(t,J＝7.9Hz,1H),7.21(d,J＝8.4Hz,2H),7.06(dd,J＝7.9,2.2Hz,1H),3.44(dd,J＝14.1,7.0Hz,1H),3.31(d,J＝7.0Hz,1H),2.97(d,J＝49.5Hz,3H),1.23–1.08(m,3H).13C NMR(101MHz,DMSO)δ189.01,157.71,153.25,152.99,142.96,139.01,131.61,129.90,129.79,122.28,121.89,120.24,119.54,114.60,43.50,33.89,33.57,13.03,12.21.HRMS:calcd for C19H19NO4,[M+H]+,m/z 326.1387；found,m/z 326.1390。
实施例18
产物(E)-4-(3-(3-羟基苯基)-3-氧代丙基-1-烯-1-基)苯基二甲基氨基甲酸酯(化学结构式14所示化合物)的合成：
室温条件下，将(0.9274g，4.8mmol)中间体M11和(0.5446g，4mmol)3-羟基苯乙酮溶解在20ml乙醇中搅拌均匀，向其中滴加浓盐酸20滴，70℃搅拌48h，真空浓缩除去溶剂，加入110ml乙酸乙酯和180ml水，收集有机相，水洗2次，无水硫酸镁干燥2h、抽滤、浓缩、干燥得黄色油状物，经柱层析(石油醚：乙酸乙酯＝10:1～6:1)得黄色固体产物99.7mg，产率9％。M.P.144.2-146.1℃.1H NMR(400MHz,DMSO)δ9.80(s,1H),7.88(s,1H),7.70(d,J＝15.9Hz,4H),7.48(s,2H),7.38(t,J＝7.9Hz,1H),7.21(dd,J＝7.8,2.0Hz,1H),7.07(dd,J＝8.1,2.4Hz,1H),3.09(s,3H),2.94(s,3H).13C NMR(101MHz,DMSO)δ189.48,158.21,154.12,153.49,143.48,139.49,132.14,130.43,130.31,122.81,122.36,120.76,120.07,115.08,36.79,36.61.HRMS:calcd for C18H17NO4,[M+Na]+,m/z 334.1050；found,m/z 334.1056。
实施例19
产物(E)-3-(3-(3-羟基苯基)-3-氧代丙基-1-烯-1-基)苯基二甲基氨基甲酸酯(化学结构式15所示化合物)的合成：
室温条件下，将(0.9274g，4.8mmol)中间体M13和(0.5446g，4mmol)3-羟基苯乙酮溶解在20ml乙醇中搅拌均匀，向其中滴加浓盐酸20滴，70℃搅拌48h，真空浓缩除去溶剂，加入110ml乙酸乙酯和180ml水，收集有机相，水洗2次，无水硫酸镁干燥2h、抽滤、浓缩、干燥得黄色油状物，经柱层析(石油醚：乙酸乙酯＝10:1～6:1)得黄色油状液体产物98mg，产率9％。1H NMR(400MHz,DMSO)δ9.83(s,1H),7.90(d,J＝15.6Hz,1H),7.71(d,J＝16.2Hz,4H),7.48(s,2H),7.38(t,J＝7.9Hz,1H),7.21(d,J＝7.8Hz,1H),7.11–7.02(m,1H),3.54–3.37(m,2H),2.99(d,J＝54.8Hz,3H),1.23–1.12(m,4H).13C NMR(101MHz,DMSO)δ189.52,158.22,154.43,152.28,143.31,139.37,136.54,130.31,130.17,126.78,124.66,123.49,121.96,120.86,120.15,115.15,36.81,36.61.HRMS:calcd for C18H17NO4,[M+Na]+,m/z334.1050；found,m/z 334.1056。
实施例20
产物(E)-3-(3-(3-羟基苯基)-3-氧代丙基-1-烯-1-基)苯基乙基(甲基)氨基甲酸酯(化学结构式16所示化合物)的合成：
室温条件下，将(0.9947g，4.8mmol)中间体M14和(0.5446g，4mmol)3-羟基苯乙酮溶解在20ml乙醇中搅拌均匀，向其中滴加浓盐酸20滴，70℃搅拌48h，真空浓缩除去溶剂，加入110ml乙酸乙酯和180ml水，收集有机相，水洗2次，无水硫酸镁干燥2h、抽滤、浓缩、干燥得黄色油状物，经柱层析(石油醚：乙酸乙酯＝10:1～6:1)得黄色固体产物94.5mg，产率7.6％。M.P.90.1-91.9℃.1H NMR(400MHz,DMSO)δ9.81(s,1H),7.91(d,J＝8.6Hz,2H),7.84(d,J＝15.6Hz,1H),7.72(d,J＝15.6Hz,1H),7.64(d,J＝7.7Hz,1H),7.49–7.45(m,1H),7.38(t,J＝7.9Hz,1H),7.22(d,J＝8.6Hz,2H),7.08–7.05(m,1H),3.06(s,4H),2.92(d,J＝8.1Hz,4H).13C NMR(101MHz,DMSO)δ189.48,158.22,153.96,152.22,143.36,139.34,136.53,130.32,130.17,126.85,124.70,123.41,122.00,120.87,120.19,115.13,43.97,34.39,34.06,13.55,12.76.HRMS:calcd for C19H19NO4,[M+Na]+,m/z 348.1206；found,m/z348.1206。
实施例21
产物(E)-3-(3-(4-羟基苯基)-3-氧代丙基-1-烯-1-基)苯基二甲基氨基甲酸酯(化学结构式17所示化合物)的合成：
室温条件下，将(0.9274g，4.8mmol)中间体M13和(0.5446g，4mmol)4-羟基苯乙酮溶解在20ml乙醇中搅拌均匀，向其中滴加浓盐酸20滴，70℃搅拌48h，真空浓缩除去溶剂，加入110ml乙酸乙酯和180ml水，收集有机相，水洗2次，无水硫酸镁干燥2h、抽滤、浓缩、干燥得黄色油状物，经柱层析(石油醚：乙酸乙酯＝10:1～6:1)得黄绿色固体产物160mg，产率12.8％。M.P.164.7-166.5℃.1H NMR(400MHz,DMSO)δ10.44(s,1H),8.10(d,J＝8.7Hz,2H),7.95(d,J＝15.6Hz,1H),7.71(d,J＝14.0Hz,2H),7.45(t,J＝7.9Hz,1H),7.19(d,J＝5.6Hz,1H),6.90(d,J＝8.6Hz,2H),3.08(s,3H),2.94(s,3H).13C NMR(101MHz,DMSO)δ187.46,162.76,154.45,152.24,142.25,136.75,131.77,130.13,129.49,126.75,124.45,123.32,121.80,115.85,36.78,36.59.HRMS:calcd for C18H17NO4,[M+Na]+,m/z 334.1050；found,m/z334.1055。
实施例22
产物(E)-3-(3-(4-羟基苯基)-3-氧代丙基-1-烯-1-基)苯基乙基(甲基)氨基甲酸酯(化学结构式18所示化合物)的合成：
室温条件下，将(0.9947g，4.8mmol)中间体M14和(0.5446g，4mmol)4-羟基苯乙酮溶解在20ml乙醇中搅拌均匀，向其中滴加浓盐酸20滴，70℃搅拌48h，真空浓缩除去溶剂，加入110ml乙酸乙酯和180ml水，收集有机相，水洗2次，无水硫酸镁干燥2h、抽滤、浓缩、干燥得黄色油状物，经柱层析(石油醚：乙酸乙酯＝10:1～6:1)得淡绿色固体产物107.5mg，产率8.3％。M.P.149.5-151.3℃.1H NMR(400MHz,DMSO)δ10.43(s,1H),8.10(d,J＝8.7Hz,2H),7.95(d,J＝15.6Hz,1H),7.74–7.64(m,3H),7.45(t,J＝7.9Hz,1H),7.19(d,J＝7.6Hz,1H),6.90(d,J＝8.7Hz,2H),3.46(d,J＝7.2Hz,1H),3.35(s,1H),3.07–2.90(m,3H),1.13(t,J＝7.1Hz,3H).13C NMR(101MHz,DMSO)δ187.48,162.76,154.09,152.21,142.27,136.76,131.77,130.13,129.49,126.73,124.51,123.32,121.81,115.85,43.97,34.38,34.06,13.56,12.76.HRMS:calcd for C19H19NO4,[M+Na]+,m/z 348.1206；found,m/z 348.1209。
实施例23
产物(E)-4-(3-(4-羟基苯基)-3-氧代丙基-1-烯-1-基)苯基二甲基氨基甲酸酯(化学结构式19所示化合物)的合成：
室温条件下，将(0.7728g，4mmol)中间体M11和(0.5446g，4mmol)4-羟基苯乙酮溶解在20ml乙醇中搅拌均匀，向其中滴加浓盐酸15滴，70℃搅拌48h，真空浓缩除去溶剂，加入110ml二氯甲烷和180ml水，收集有机相，水洗2次，无水硫酸镁干燥2h、抽滤、浓缩、干燥得黄色油状物，经柱层析(石油醚：乙酸乙酯＝10:1～4:1)得淡绿色固体产物289.4mg，产率23％。M.P.154.2-155.8℃.1H NMR(400MHz,DMSO)δ10.43(s,1H),8.09(d,J＝8.6Hz,2H),7.98–7.82(m,3H),7.69(d,J＝15.6Hz,1H),7.21(d,J＝8.5Hz,2H),6.91(d,J＝8.6Hz,2H),3.06(s,3H),2.93(s,3H).13C NMR(101MHz,DMSO)δ187.87,162.66,154.15,153.29,142.35,132.36,131.64,130.22,129.67,122.75,122.33,115.85,36.80,36.61.HRMS:calcd forC18H17NO4,[M+Na]+,m/z 334.1050；found,m/z 334.1053。
实施例24
产物(E)-4-(3-(4-羟基苯基)-3-氧代丙基-1-烯-1-基)苯基乙基(甲基)氨基甲酸酯(化学结构式20所示化合物)的合成：
室温条件下，将(0.8289g,4mmol)中间体M12和(0.5446g,4mmol)4-羟基苯乙酮溶解在20ml乙醇中搅拌均匀，向其中滴加浓盐酸15滴，70℃搅拌48h，真空浓缩除去溶剂，加入110ml二氯甲烷和180ml水，收集有机相，水洗2次，无水硫酸镁干燥2h、抽滤、浓缩、干燥得黄色油状物，经柱层析(石油醚：乙酸乙酯＝10:1～4:1)得黄绿色固体产物193.6mg，产率14.9％。M.P.150.5-152.0℃.1H NMR(400MHz,DMSO)δ10.43(s,1H),8.07(t,J＝13.0Hz,2H),7.88(dd,J＝15.6,10.6Hz,3H),7.69(d,J＝15.5Hz,1H),7.21(d,J＝8.1Hz,2H),7.06–6.82(m,2H),3.63–3.14(m,3H),2.95(dd,J＝46.9,17.1Hz,3H),1.30–0.96(m,4H).13C NMR(101MHz,DMSO)δ187.54,162.66,153.90,153.28,142.36,132.35,131.64,130.22,129.63,122.75,122.32,115.85,34.40,34.09,13.54,12.73.HRMS:calcd for C19H19NO4,[M+Na]+,m/z348.1206；found,m/z 348.1209。
实施例25
产物(E)-3-(3-(4-羟基苯基)丙烯酰基)苯基二甲基氨基甲酸酯(化学结构式21所示化合物)的合成：
室温条件下，将(0.9385g，4mmol)中间体M9和(0.4885g，4mmol)对羟基苯甲醛溶解在20ml乙醇中搅拌均匀，向其中滴加浓盐酸15滴，70℃搅拌48h，真空浓缩除去溶剂，加入105ml乙酸乙酯和180ml水，收集有机相，水洗2次，无水硫酸镁干燥2h、抽滤、浓缩、干燥得黄色油状物，经柱层析(石油醚：乙酸乙酯＝10:1～4:1)得棕色固体产物216.4mg，产率16％。M.P.110.5-111.9℃.1H NMR(400MHz,DMSO)δ10.13(s,1H),8.01(d,J＝7.8Hz,1H),7.84(s,1H),7.74(dd,J＝23.9,12.5Hz,4H),7.63–7.53(m,1H),7.41(dd,J＝8.0,1.7Hz,1H),6.85(d,J＝8.5Hz,2H),3.45(dd,J＝13.3,6.4Hz,2H),3.33(dd,J＝13.9,6.9Hz,2H),1.23(dd,J＝15.1,8.4Hz,3H),1.15(dd,J＝14.8,7.9Hz,3H).13C NMR(101MHz,DMSO)δ188.56,160.76,153.66,152.06,145.44,139.65,131.67,130.11,126.95,126.22,125.62,122.07,118.73,116.30,42.25,42.00,14.67,13.74.HRMS:calcd for C20H21NO4,[M+H]+,m/z 340.1543；found,m/z 340.1546。
实施例26
产物(E)-3-(3-(4-甲氧基苯基)丙烯酰基)苯基二甲基氨基甲酸酯(化学结构式22所示化合物)的合成：
室温条件下，将(0.05g，0.20mmol)中间体N1、(0.03g，0.157mmol)K2CO3/1.5H2O、(0.02g，0.101mmol)无水K2CO3和3滴吡啶在适量乙酸乙酯中搅拌均匀，加热到70℃；将(0.05g，0.3mmol)二乙氨基甲酰氯在适量乙酸乙酯中搅拌均匀，逐滴加入上述溶液中，70℃反应24h，反应结束后，加入与反应液等体积的水，70℃搅拌1.5h；冷却至室温，萃取收集有机相，用2wt％硫酸和水先后洗涤各两次后用无水硫酸镁干燥、过滤、真空浓缩，得到黄色油状液体产物47mg，产率67％。1H NMR(400MHz,DMSO)δ8.03(d,J＝7.7Hz,1H),7.89(d,J＝8.6Hz,5H),7.85(s,0H),7.81(s,0H),7.76(d,J＝15.5Hz,0H),7.58(t,J＝7.9Hz,1H),7.43(d,J＝7.9Hz,1H),7.03(d,J＝8.6Hz,2H),3.84(s,3H),3.45(dd,J＝13.1,6.2Hz,2H),3.26(dd,J＝16.2,7.5Hz,2H),1.25(d,J＝6.9Hz,6H),1.14(t,J＝7.1Hz,1H).13C NMR(151MHz,DMSO)δ188.61,161.97,153.65,152.08,144.95,139.52,131.45,130.14,127.74,127.07,125.71,122.12,119.77,114.88,55.87,42.24,13.54.HRMS:calcd for C21H23NO4,[M+H]+,m/z354.1700；found,m/z 354.1700。
实施例27
产物(E)-3-(3-(4-甲氧基苯基)丙烯酰基)苯基二异丙基氨基甲酸叔丁酯(化学结构式23所示化合物)的合成：
室温条件下，将(0.10g，0.4mmol)中间体N1、(0.10g，0.785mmol)K2CO3/1.5H2O、(0.01g，0.215mmol)无水K2CO3和5滴吡啶在适量乙酸乙酯中搅拌均匀，加热到70℃；将(0.98g，0.60mmol)二异丙基氨基甲酰氯在适量乙酸乙酯中搅拌均匀，逐滴加入上述溶液中，70℃反应24h，反应结束后，加入与反应液等体积的水，70℃搅拌2h；冷却至室温，萃取收集有机相，用2wt％硫酸和水先后洗涤各两次后用无水硫酸镁干燥、过滤、真空浓缩，得到棕色油状液体产物140mg，产率91.7％。1H NMR(400MHz,DMSO)δ8.04(d,J＝7.8Hz,1H),7.89(d,J＝8.8Hz,5H),7.83(d,J＝15.5Hz,2H),7.76(d,J＝15.5Hz,1H),7.58(t,J＝7.9Hz,1H),7.40(dd,J＝8.0,1.6Hz,1H),7.03(d,J＝8.8Hz,2H),4.03(dt,J＝13.3,6.8Hz,2H),3.83(s,3H),1.28(d,J＝20.4Hz,14H).13C NMR(101MHz,DMSO)δ188.68,161.97,153.05,151.96,144.95,139.55,131.46,130.15,127.73,127.03,125.66,121.93,119.82,114.89,55.87,46.76,21.76,20.65.HRMS:calcd for C23H27NO4,[M+H]+,m/z 382.2013；found,m/z382.2011。
实施例28
产物(E)-3-(3-(4-羟基苯基)丙烯酰基)苯基二异丙基氨基甲酸叔丁酯(化学结构式24所示化合物)的合成：
室温条件下，将(1.053g，4mmol)中间体M10和(0.58g，4.8mmol)对羟基苯甲醛溶解在20ml乙醇中搅拌均匀，向其中滴加浓盐酸20滴，70℃搅拌42h，真空浓缩除去溶剂，加入105ml乙酸乙酯和100ml水，收集有机相，水洗2次，无水硫酸镁干燥过夜、抽滤、浓缩、干燥得黄色油状物，经柱层析(石油醚：乙酸乙酯＝10:1～6:1)得黄色固体产物115.1mg，产率7.8％。M.P.153.1-155.1℃.1H NMR(400MHz,DMSO)δ10.14(s,1H),8.02(d,J＝7.8Hz,1H),7.74(dd,J＝24.2,12.6Hz,5H),7.63–7.49(m,1H),7.39(dd,J＝8.0,1.6Hz,1H),6.85(d,J＝8.6Hz,2H),4.01(dq,J＝13.3,6.6Hz,2H),1.25(t,J＝21.9Hz,13H).13C NMR(101MHz,DMSO)δ188.63,160.76,153.06,151.95,145.45,139.67,131.68,130.13,126.92,126.20,125.58,121.88,118.75,116.30,46.75,21.72,20.60.HRMS:calcd for C22H25NO4,[M+H]+,m/z 368.1856；found,m/z 368.1860。
实施例29
乙酰胆碱酯酶和丁酰胆碱酯酶抑制剂筛选方法和结果：
1.1.实验试剂
人乙酰胆碱酯酶(Human AChE)(SIGMA，C1682)、人丁酰胆碱酯酶(Human BChE)(SIGMA,B4186)、5，5-二硫双硝基苯甲酸(DTNB)(SIGMA,D8130)、碘化硫代乙酰胆碱(ATC)(SIGMA,A5751)、碘化硫代丁酰胆碱(BTC)(SIGMA，B3252)、磷酸盐缓冲液(0.08M Na2HPO4和0.02M NaH2PO4，PH 8.0)
1.2.实验仪器
Thermo Varioskan flash全波长扫描式多功能读数仪
1.3.实验方法
AChE和BuChE抑制活性测试方法为Ellman法。将化合物溶解于DMSO中，用磷酸盐缓冲液(0.08M Na2HPO4和0.02M NaH2PO4,PH 8.0)稀释至所需浓度，控制所配置溶液中的DMSO含量低于1vol％。在96孔板中依次加入测试化合物10μl，磷酸盐缓冲液40微升，乙酰胆碱酯酶溶液50μl(含量0.004U)，混匀后37℃孵育15min，加入80ul磷酸盐缓冲液，10μl的10mM 5，5-二硫双硝基苯甲酸(DTNB)，10μl的10mM硫代乙酰胆碱(ATC)，立即在412nm波长检测吸光度值，以1min为间隔连续检测5min；计算5min内吸光度每分钟变化的平均值，对比正常对照和加入化合物后的平均值，计算化合物对胆碱酯酶的抑制作用。丁酰胆碱酯酶的测定方法与乙酰胆碱酯酶类似，将所用的人乙酰胆碱酯酶换为人丁酰胆碱酯酶50μl(含量0.002U)，同时替换底物碘代乙酰胆碱为硫代碘化乙酰胆碱10mM。抑制率(％)＝(1-加化合物组吸光度每分变化平均值/不加化合物组吸光度每分变化平均值)*100％；化合物的半数抑制浓度(IC50)由六个化合物浓度及其对应的抑制率在Graphpad prism中计算求得。每个实验重复三次，实验结果表达为平均值±SEM(标准差)。
1.4.测试结果
本发明通式(I)所示化合物结构对乙酰胆碱酯酶(AChE)和丁酰胆碱酯酶(BChE)的抑制率(测试浓度：1×10-5mol/L)如表1所示。
表1
优选化合物的IC50值如表2所示。
表2
注：nt表示未测试。
由表1和表2的活性数据我们可以得出以下结论：具有化学结构通式(I)的化合物具有乙酰胆碱酯酶酶抑制剂活性和丁酰胆碱酯酶抑制活性。
其中化学结构式3所示化合物(E)-3-(3-(4-羟基苯基)丙烯酰基)苯基二甲基氨基甲酸酯和化学结构式9所示化合物(E)-3-(3-(4-甲氧基苯基)丙烯酰基)苯基二甲基氨基甲酸酯同时具有较强的乙酰胆碱酯酶抑制活性和丁酰胆碱酯酶抑制活性。
其中化学结构式4、8、11、12、13、15、16、17、18、19、20所示化合物(E)-3-(3-(4-羟基苯基)丙烯酰基)苯基乙基(甲基)氨基甲酸酯、(E)-2-(3-(4-羟基苯基)丙烯酰基)苯基乙基(甲基)氨基甲酸酯、(E)-3-(3-(4-甲氧基苯基)丙烯酰基)苯基乙基(甲基)氨基甲酸酯、(E)-4-(3-(4-甲氧基苯基)丙烯酰基)苯基乙基(甲基)氨基甲酸酯、(E)-4-(3-(3-羟基苯基)-3-氧代丙基-1-烯-1-基)苯基乙基(甲基)氨基甲酸酯、(E)-3-(3-(3-羟基苯基)-3-氧代丙基-1-烯-1-基)苯基二甲基氨基甲酸酯、(E)-3-(3-(3-羟基苯基)-3-氧代丙基-1-烯-1-基)苯基乙基(甲基)氨基甲酸酯、(E)-3-(3-(4-羟基苯基)-3-氧代丙基-1-烯-1-基)苯基二甲基氨基甲酸酯、(E)-3-(3-(4-羟基苯基)-3-氧代丙基-1-烯-1-基)苯基乙基(甲基)氨基甲酸酯、(E)-4-(3-(4-羟基苯基)-3-氧代丙基-1-烯-1-基)苯基二甲基氨基甲酸酯、(E)-4-(3-(4-羟基苯基)-3-氧代丙基-1-烯-1-基)苯基乙基(甲基)氨基甲酸酯具有较强的选择性抑制丁酰胆碱酯酶的作用。
具有同时抑制乙酰胆碱酯酶和丁酰胆碱酯酶作用的化合物中化学结构式3所示化合物(E)-3-(3-(4-羟基苯基)丙烯酰基)苯基二甲基氨基甲酸酯的活性最强。
具有选择性抑制丁酰胆碱酯酶的化合物中化学结构式15所示化合物(E)-3-(3-(3-羟基苯基)-3-氧代丙基-1-烯-1-基)苯基二甲基氨基甲酸酯的活性最强。
实施例30
细胞毒性测试方法和结果
细胞毒测试方法
(1)溶液配制：
1.PBS缓冲溶液：取PBS(NaCl 8g、KCl 0.4g、Na2HPO4 1.44g、KH2PO4 0.24g)粉末(由Jetway公司购置)，用超纯水定容至1L，120℃高压灭菌20min，4℃冰箱中保存。
2.MTT溶液：用PBS溶液配制成2.5g/L，用0.22μM滤膜过滤除菌，并分装为5ml/管，-20℃冰箱中避光保存。
3.化合物：用DMSO配制成5mM母液，临用时用培养基稀释至相应浓度。
(1)神经细胞SH-SY5Y的培养:
DMEM培养基中含有10wt％胎牛血清，100U/mL青霉素和100μg/ml链霉素。细胞置于温度为37℃、湿度饱和、环境为5％CO2和95％空气的培养箱中常规培养，2-3天传代一次。(2)细胞存活率的测定：
1、取对数生长期细胞，以0.25wt％胰酶消化后，完全培养基重新悬浮，显微镜下血球计数板计数并调整细胞浓度为5×104cells/mL，接种于96孔细胞培养板，100μL/孔，培养16-18h，使细胞贴壁，空白对照只加培养基不接种细胞。
2、吸去原培养基，加入用培养基稀释后的浓度为100μM,50μM,25μM,12.5μM,6.25μM的待测化合物，每孔100μL，设3个复孔。空白及对照组加入培养基代替，置于37℃、5vol％CO2培养箱培养48h。实验终止前4h加入含5mg/mL MTT的培养基至样品组和对照组，100μL/孔，继续培养4h。
3、弃去上清液，加DMSO 120μL/孔，振荡使生成物Formazan充分溶解，在酶标仪上测定各孔吸光度值(OD值)，测定波长490nm。各样品中的细胞存活率以下列公式计算：细胞存活率(％)＝(OD样品-OD空白)/(OD对照-OD空白)×100％
细胞毒测试实验结果
我们采用MTT法通过神经细胞SH-SY5Y的细胞存活率实验来初步测试13个具有较好BuChE抑制效果的化合物的神经细胞毒性，测试结果详见表3。
表3
化学结构式3所示化合物为胆碱酯酶抑制活性最好的先导化合物，在12.5μM和25μM给药浓度下，SH-SY5Y细胞存活率分别为96.55％和94.62％，不具有显著抑制性，好于利斯的明；在50and 100μM高浓度下显著抑制细胞存活，表现出了较大毒性，与利斯的明大致相当。总的来说，相比上市药物利斯的明，化学结构式3所示化合物具有相似的胆碱酯酶抑制活性，更低的神经毒性。其余的12个化合物的神经毒性也相对较低。因此，本发明的氨基甲酸酯-查尔酮类胆碱酯酶抑制剂可应用于制备治疗和预防由胆碱酯酶引起的疾病的药物，该药物用于治疗与预防神经退行性疾病，如阿尔茨海默症及其它与衰老相关的疾病。

Claims (10)

1.一类氨基甲酸酯-查尔酮类胆碱酯酶抑制剂，其特征在于，该抑制剂的化学结构通式如式(I)所示：
其中，
A为R1R2NCOO-或-H，R1为甲基，R2为甲基或乙基；
B为R3R4NCOO-、-H或-OH，R3、R4为甲基、乙基或异丙基；
V为R5R6NCOO-、-H或-OH，R5为甲基，R6为甲基或乙基；
X为R7R8NCOO-或-H，R7为甲基，R8为甲基或乙基；
Y为R9R10NCOO-、-H或-OH，R9为甲基，R10为甲基或乙基；
Z为R11R12NCOO-、-H、-OH或-OCH3，R11为甲基，R12为甲基或乙基。
2.根据权利要求1所述的一类氨基甲酸酯-查尔酮类胆碱酯酶抑制剂，其特征在于，所述A为R1R2NCOO-，其中R1为甲基，R2为甲基或乙基；
B、V、X、Y为氢；
Z为羟基或甲氧基。
3.根据权利要求1所述的一类氨基甲酸酯-查尔酮类胆碱酯酶抑制剂，其特征在于，所述B为R3R4NCOO-或-OH，其中R3、R4为甲基、乙基或异丙基；
A、V为氢；
X为R7R8NCOO-或-H，R7、R8为甲基或乙基；
Y为R9R10NCOO-或-H,R9、R10为甲基或乙基；
Z为R11R12NCOO-、-H、-OH或-OCH3，R11、R12为甲基或乙基。
4.根据权利要求1所述的一类氨基甲酸酯-查尔酮类胆碱酯酶抑制剂，其特征在于，所述V为R5R6NCOO-或-OH，其中R5为甲基，R6为甲基或乙基；
A、B、X为-H；
Y为R9R10NCOO-或-H，R9、R10为甲基或乙基；
Z为R11R12NCOO-、-H、-OH或-OCH3，R11为甲基，R12为甲基或乙基。
5.根据权利要求1所述的一类氨基甲酸酯-查尔酮类胆碱酯酶抑制剂，其特征在于，该抑制剂为以下任意一种物质：
(E)-5-(3-(4-羟基苯基)丙烯酰基)-1,3-亚苯基双(二甲基氨基甲酸酯)、
(E)-5-(3-(4-羟基苯基)丙烯酰基)-1,3-亚苯基双(乙基(甲基)氨基甲酸酯)、
(E)-3-(3-(4-羟基苯基)丙烯酰基)苯基二甲基氨基甲酸酯、
(E)-3-(3-(4-羟基苯基)丙烯酰基)苯基乙基(甲基)氨基甲酸酯、
(E)-4-(3-(4-羟基苯基)丙烯酰基)苯基二甲基氨基甲酸酯、
(E)-4-(3-(4-羟基苯基)丙烯酰基)苯基乙基(甲基)氨基甲酸酯、
(E)-2-(3-(4-羟基苯基)丙烯酰基)苯基二甲基氨基甲酸酯、
(E)-2-(3-(4-羟基苯基)丙烯酰基)苯基乙基(甲基)氨基甲酸酯、
(E)-3-(3-(4-甲氧基苯基)丙烯酰基)苯基二甲基氨基甲酸酯、
(E)-4-(3-(4-甲氧基苯基)丙烯酰基)苯基二甲基氨基甲酸酯、
(E)-3-(3-(4-甲氧基苯基)丙烯酰基)苯基乙基(甲基)氨基甲酸酯、
(E)-4-(3-(4-甲氧基苯基)丙烯酰基)苯基乙基(甲基)氨基甲酸酯、
(E)-4-(3-(3-羟基苯基)-3-氧代丙基-1-烯-1-基)苯基乙基(甲基)氨基甲酸酯、
(E)-4-(3-(3-羟基苯基)-3-氧代丙基-1-烯-1-基)苯基二甲基氨基甲酸酯、
(E)-3-(3-(3-羟基苯基)-3-氧代丙基-1-烯-1-基)苯基二甲基氨基甲酸酯、
(E)-3-(3-(3-羟基苯基)-3-氧代丙基-1-烯-1-基)苯基乙基(甲基)氨基甲酸酯、
(E)-3-(3-(4-羟基苯基)-3-氧代丙基-1-烯-1-基)苯基二甲基氨基甲酸酯、
(E)-3-(3-(4-羟基苯基)-3-氧代丙基-1-烯-1-基)苯基乙基(甲基)氨基甲酸酯、
(E)-4-(3-(4-羟基苯基)-3-氧代丙基-1-烯-1-基)苯基二甲基氨基甲酸酯、
(E)-4-(3-(4-羟基苯基)-3-氧代丙基-1-烯-1-基)苯基乙基(甲基)氨基甲酸酯、
(E)-3-(3-(4-羟基苯基)丙烯酰基)苯基二甲基氨基甲酸酯、
(E)-3-(3-(4-甲氧基苯基)丙烯酰基)苯基二甲基氨基甲酸酯、
(E)-3-(3-(4-甲氧基苯基)丙烯酰基)苯基二异丙基氨基甲酸叔丁酯和
(E)-3-(3-(4-羟基苯基)丙烯酰基)苯基二异丙基氨基甲酸叔丁酯。
6.根据权利要求1所述的一类氨基甲酸酯-查尔酮类胆碱酯酶抑制剂，其特征在于，该抑制剂为通式(I)化合物的盐酸盐、氢嗅酸盐、硫酸盐、磷酸盐、甲磺酸盐、苯磺酸盐、对甲苯磺酸盐、萘磺酸盐、柠檬酸盐、酒石酸盐、乳酸盐、丙酮酸盐、乙酸盐、马来酸盐、琥珀酸盐、富马酸盐、水杨酸盐、苯基乙酸盐、杏仁酸盐、碱性金属阳离子盐、碱土金属阳离子盐或铵阳离子盐。
7.制备权利要求1所述的一类氨基甲酸酯-查尔酮类胆碱酯酶抑制剂的方法，其特征在于，合成路线如下所示：
(1)(E)-3-(4-羟基苯基)-1-苯基丙-2-烯-1-酮类衍生物的合成路线
(E)-3-(4-甲氧基苯基)-1-苯基丙-2-烯-1-酮类衍生物的合成路线
(E)-3-(4-羟基苯基)-1-苯基丙-2-烯-1-酮类衍生物的合成路线
(4)化合物13-20的合成路线
8.根据权利要求7所述的一类氨基甲酸酯-查尔酮类胆碱酯酶抑制剂的制备方法，其特征在于，步骤如下：
1)使用苯环上不同位置取代的羟基苯乙酮与氨基甲酰氯进行反应，合成了中间体M1-M10；
2)使用苯环上不同位置取代的羟基苯甲醛和氨基甲酰氯进行反应，合成中间体M11-M14；
3)将中间体M1-M14和苯环上有羟基或甲氧基取代的苯甲醛或者苯环上有单羟基或者二羟基取代的苯乙酮在酸或者碱催化下进行羟醛缩合反应，得到氨基甲酸酯-查尔酮类胆碱酯酶抑制剂。
9.权利要求1所述的一类氨基甲酸酯-查尔酮类胆碱酯酶抑制剂的应用，其特征在于，所述氨基甲酸酯-查尔酮类胆碱酯酶抑制剂作为乙酰胆碱酯酶抑制剂、丁酰胆碱酯酶抑制剂和选择性丁酰胆碱酯酶抑制剂。
10.根据权利要求9所述的一类氨基甲酸酯-查尔酮类胆碱酯酶抑制剂的应用，其特征在于，所述氨基甲酸酯-查尔酮类胆碱酯酶抑制剂应用于制备治疗和预防由胆碱酯酶引起的疾病的药物。
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