CN102552229A - 化合物(e)-n-[2-(3,4-二甲氧基苯基)乙基]-3-苯基丙烯酰胺在制备抗阿尔兹海默症药物中的应用 - Google Patents
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Abstract
本发明提供了(E)-N-[2-(3,4-二甲氧基苯基)乙基]-3-苯基丙烯酰胺化合物1在制备抗阿尔兹海默症药物中的应用。原代SD大鼠神经细胞动物实验显示:化合物1能够与α7nAChR结合,并且结合位点与银环蛇毒素的结合位点一致。抗炎活性实验,提示具有良好的抗炎活性。对原代SD大鼠神经细胞毒性显著改善,并有神经保护作用。化合物1还可以直接作用于淀粉样蛋白,达到降低β-amyloid对神经细胞的毒性作用。东莨菪碱处理小鼠实验,化合物1能够有效改善实验动物的学习能力和记忆能力。实验说明,化合物1可以通过激动α7乙酰胆碱能受体及解聚β-amyloid等途径,有效地治疗由β-amyloid诱导的老年痴呆症。因而,化合物1可以用于制备抗阿尔兹海默症药物,有较大的临床应用价值。
Description
技术领域
本发明涉及药物,具体涉及抗阿尔兹海默症药物,尤其涉及化合物(E)-N-[2-(3,4-二甲氧基苯基)乙基]-3-苯基丙烯酰胺(gx50)在制备抗阿尔兹海默症药物中的应用。
背景技术
阿尔兹海默症,又称老年痴呆是一种神经退行性疾病,主要的临床表现是在没有意识障碍的状态下,记忆、思维、分析判断、视空间辨认、情绪等方面发生了障碍。病人的记忆能力逐渐衰退。Aβ淀粉样蛋白(β-amyloid)在脑部的聚集是阿尔兹海默症重要的病理特征。Aβ淀粉样蛋白(β-amyloid)能够毒害神经元细胞,从而导致神经细胞的调亡。目前抗老年痴呆症的药物集中在阻止β淀粉样蛋白(Aβ)肽毒害神经元细胞。包括1),设计小分子或者多肽和β淀粉样蛋白(Aβ)肽竞争性的结合受体蛋白α7烟碱型乙酰胆碱受体(α7nAChR);2),设计特异性结合β淀粉样蛋白(Aβ)肽的抗体,从而阻碍其发挥作用。比如专利CN01120278.5(降低脑内与老年痴呆有关的淀粉样变纤维的融合人抗体)设计了一系列可以特异性结合β淀粉样蛋白(Aβ)肽的抗体,作为可能的抗阿尔兹海默证药物。但是该现 有技术提供的药物为多肽,必须通过外周循环系统注射才能发挥作用。除此以外,其毒理性质未知。因此,设计抗阿尔兹海默症的新药具有较大的经济效益和社会效益。
β淀粉样蛋白(Aβ)肽对胆碱类受体有毒害作用,从而使这些离子通道(比如α7nAChR)不能够发挥其传导信号的作用。α7nAChR激动剂能够有效地激发α7nAChR离子通路,阻止β淀粉样蛋白(Aβ)肽对神经系统的毒害作用。从而改善阿尔兹海默症患者的记忆能力。
3-(2,4-二甲氧基苯甲基)假木贼碱(3-(2,4-dimethoxybenzylidine)anabaseine,GTS21,又称DMXBA)是一种已知的α7nAChR激动剂,被证明可以用于治疗阿尔兹海默症。目前已经处于四期临床研究阶段。
GTS21的结构式如下:
α7烟碱乙酰胆碱受体(α7nAChR)是阿尔兹海默症的重要靶点之一,本发明人设计了针对于该受体的配体小分子化合物gx50,通过实验,证实了gx50小分子能够结合到目标蛋白α7烟碱乙酰胆碱受体(α7nAChR)上,能够有效地抑制A β淀粉样蛋白(β-amyloid)诱导的神经胶质细胞的炎性因子的分泌,阻止细胞凋亡蛋白的表达, 减少细胞凋亡,从而有效地保护神经细胞,因此,可用于研究开发制备抗阿尔兹海默症的药物。
发明内容
本发明所要解决的技术问题在于根据化合物(E)-N-[2-(3,4-二甲氧基苯基)乙基]-3-苯基丙烯酰胺(gx50)的特性,研究设计用于制备抗阿尔兹海默症的药物。
本发明提供了化合物(E)-N-[2-(3,4-二甲氧基苯基)乙基]-3-苯基丙烯酰胺在制备抗阿尔兹海默症药物中的应用。
本发明提供了化合物(E)-N-[2-(3,4-二甲氧基苯基)乙基]-3-苯基丙烯酰胺,结构式如下式1:
(E)-N-[2-(3,4-二甲氧基苯基)乙基]-3-苯基丙烯酰胺(化合物1)为新型α7nAChR激动剂。
化合物1可以通过市售或制备得到。
本发明人进行了下列实验:
(1)采用分子对接的方法比较(E)-N-[2-(3,4-二甲氧基苯基)乙基]-3-苯基丙烯酰胺化合物1与GTS21同α7nAChR的结合方式和亲 和力。结果表明,化合物1分子同α7nAChR的亲和力强于GTS21。分子对接的能量值见下表。
其中,总结合能=静电相互作用能+范德华作用能+配体能量
(2)原代SD大鼠神经细胞动物实验显示:化合物1能够与α7nAChR结合,并且结合位点与银环蛇毒素的结合位点一致。
(3)将神经细胞的膜蛋白提取出来,与不同浓度的化合物1(A10:0μm,B10:2.5μm,C10:5μm,D10:10μm,E10:20μm)混合,结果显示,化合物1可以结合到神经细胞的α7nAChR上。
(4)化合物1的抗炎活性实验,提示化合物1具有良好的抗炎活性。
(5)化合物1对原代SD大鼠神经细胞活力影响的检测
结果表明,化合物1预处理后,Aβ25-35诱导的神经细胞毒性显著改善,细胞活性由67.7%上升到86.2%。
(6)化合物1对原代SD大鼠神经细胞凋亡的影响
结果表明,经化合物1预处理后,Aβ25-35诱导的神经元细胞凋亡数量显著减少,从而从细胞水平显示了化合物1的神经保护作用。
(7)化合物1对Aβ淀粉样蛋白(β-amyloid)的解聚作用。说明化合物1还可以直接作用于淀粉样蛋白,与其发生作用,将其解聚从,而达到降低β-amyloid对神经细胞的毒性作用。
(8)东莨菪碱处理小鼠,并进行Morris水迷宫(Morris water maze,MWM)实验,结果化合物1能够有效的改善实验动物的学习能力和记忆能力。
上述实验说明,化合物1可以通过激动α7乙酰胆碱能受体及解聚β-amyloid等途径,有效地治疗由β-amyloid诱导的老年痴呆症。因而,化合物1可以用于制备抗阿尔兹海默症药物。
通过化合物1安全性实验,结果显示,化合物1对细胞活性并无影响(图10)。小鼠体内LD50结果也显示化合物1是一种安全的药品。
本发明所述抗阿尔兹海默症药物由化合物1作为活性成分与药用辅料组成药物组合物。
本发明提供了新的抗阿尔兹海默症药物,化合物1分子同α7nAChR的亲和力强于GTS21,可以有效地治疗由β-amyloid诱导的老年痴呆症,有较大的临床应用价值。
附图说明
图1、化合物1和α7nAChR结合实验
图2、神经细胞膜蛋白与α-BTX-biotin结合实验
图3、图4化合物1的抗炎活性实验
图5、化合物1对神经细胞活力影响的检测
图6、化合物1对神经细胞凋亡的影响
图7、图8采用RT-PCR和Western blot,检测凋亡相关Bax和Bcl-2的基因、蛋白表达水平
图9、化合物1对A β淀粉样蛋白(β-amyloid)的解聚作用
图10、图11、化合物1对东莨菪碱诱导的小鼠急性记忆获得性障碍的干扰作用
图12、13、化合物1改善ppr+转基因小鼠的记忆能力实验
图14、15、化合物1安全性实验
具体实施方式
下列实施例使用的(E)-N-[2-(3,4-二甲氧基苯基)乙基]-3-苯基丙烯酰胺化合物1(gx50)通过制备得到。
实施例1
(E)-N-[2-(3,4-二甲氧基苯基)乙基]-3-苯基丙烯酰胺化合物1的制备:
化合物II根据文献方法(N.Milhazes,R.Calheiros,M.P.M.Marques,et.al.,Bioorg.Med.Chem.14(2006)4078.)以I为原料合成,黄色固体,收率95%,熔点:137-140℃。
化合物II具体的制备方法如下:
3,4-二甲氧基苯甲醛(25.0mmol),醋酸铵(3.5mmol)溶解在50ml硝基甲烷中,回流6h。通过薄层色谱法(TLC)跟踪反应,反应结束后冷至室温,旋干溶剂得到的残留物用乙醚溶解,有机相用水洗涤2次后用无水硫酸镁干燥,过滤。滤液旋干得到的残留物从乙醚/石油醚(40-60℃)体系或者甲醇/水体系中重结晶可得到目标产物(2)。产率77%,熔点142-144℃。1H NMRδ:3.82(3H,s,3-OCH3),3.83(3H,s,4-OCH3),7.06(1H,d,J=8.4,H(5)),7.43(1H,d,J=8.4,H(6)),7.49(1H,s,H(2)),8.07(1H,d,J=13.4,H(α)),8.22(1H,d,J=13.4,H(β));13CNMRδ:55.8(4-OCH3),55.9(3-OCH3),111.2,111.8C(2)and C(5),123.0C(1),125.9C(6),136.0C(α),140.1C(β),149.2C(4),152.7C(3):EI-MS m/z(%):209(M+,100),162(53),147(19),119(15),91(11),77(11),63(7)。
化合物III的制备:
3mmol硼氢化钠溶于10mL THF中,冷却到0℃,搅拌下注入三氟化硼乙醚(5mmol)和硝基甲烷(0.8mmol)的THF(10mL)混合液,加完后升到80℃反应4h,冷却加入冰水(10mL)和浓盐酸(0.8ml),加热回流1h,冷却除去溶剂,残留用8mL乙醚洗涤,调节pH值到12.乙醚萃取三次,合并有机相并以Na2SO4干燥。减压脱溶剂得到油状化合物3.收率86%;1H NMR(CDCl3,400MHz),2.87(t,2H,J=7.5Hz),3.08(t,2H,J=7.6Hz),3.84(s,3H,4-OCH3),3.86(s,3H,3-OCH3),4.87(s,2H)。
肉桂酸IV(1.0mmol)、DCC(二环己基碳二亚胺)(1.2mmol)、DMAP(4-二甲氨基吡啶)(0.08mmol)溶于5ml CH2Cl2(无水处理)中,冰浴下搅拌1小时。3,4-二甲氧基苯乙胺III(1.1mmol)溶于5ml二氯甲烷中,15min内滴入上述溶液。之后反应自然升至室温,继续搅拌12h,过滤,浓缩反应液,通过硅胶柱(200-300目),以石油醚(60-90℃)、乙酸乙酯混合液为洗脱剂进行柱层析可得纯品(E)-N-[2-(3,4-二甲氧基苯基)乙基]-3-苯基丙烯酰胺化合物1(V)。
Yield:53%;m.p.:131℃;1H NMR(CDCl3):δ(ppm)2.84(t,J=6.9Hz,2H,CH2),3.62-3.66(m,2H,CH2),3.86(s,6H,OCH3),5.85(bs,1H,NH),6.34(d,J=15.6Hz,1H,CH),6.74-6.80(m,3H,ArH),7.33-7.51(m,5H,ArH),7.62(d,J=15.6Hz,1H,CH);13C NMR(CDCl3),δ(ppm)35.6(1C,CH2),41.1(1C,CH2),55.7(1C,CH3),56.5(1C,CH3),111.6(1C,ArC),112.7(1C,ArC),114.6(1C,ArC),118.4(1C,CH),121(2C,ArC),127.2(1C,ArC),129.6(2C,ArC),132.0(1C,CH),141(1C,ArC),148(1C,ArC),150.2(1C,ArC),161.0(1C,ArC),166.0(1C,CO);IR(KBr,cm-1):3345,2367,1656,1620cm-1;ESI-MS m/z;312(M+H+).
实施例2化合物1和α7nAChR结合实验
将原代SD大鼠神经细胞接种于玻片上,50μM(E)-N-[2-(3,4-二甲氧基苯基)乙基]-3-苯基丙烯酰胺化合物1(gx50)预处理(玻片上的神经细胞达到最佳状态时,将化合物1加入其中,使化合物1的终浓度为50um)5min后加入FITC(异硫氰酸荧光素)荧光标记的α7nAChR特异性拮抗剂银环蛇毒素(α-BTX-FITC)1.5μg/ml,对照组采用相同体积浓度的DMSO(二甲亚砜)预处理(方法同前)。4℃孵育15min,4%多聚甲醛室温固定15min,荧光显微镜下观察。结果图1所示。(左图为对照组,右图为处理组)
由图1可见,经过化合物1处理之后,结合到神经细胞上的荧光标记的α7nAChR特异性拮抗剂银环蛇毒素的量明显减少。实验显示gx50能够和α7nAChR结合,并且结合位点与银环蛇毒素的结合位点一致。
实施例3化合物1(gx50)结合神经细胞的试验
将神经细胞的膜蛋白提取出来后,与不同浓度的化合物1(A10:0μm,B10:2.5μm,C10:5μm,D10:10μm,E10:20μm)混合,放在室温下孵育30min,用带有α-BTX-biotin(生物素标记的α银环蛇毒素)(25μg/ml)探针,在艾瑞公司生产的OctetRed非标记检测系统上检测gx50与膜蛋白中的α7乙酰胆碱受体的结合情况。结果显示,gx50可以结合到神经细胞的α7nAChR上。见图2.
实施例4化合物1(gx50)的抗炎活性实验
Aβ淀粉样蛋白(β-amyloid)在脑部的聚集对神经元具有毒害作用,是老年痴呆症的重要病理特征之一。Aβ淀粉样蛋白(β-amyloid)可刺激神经小胶质细胞(神经系统的巨噬细胞)产生炎症因子IL-1, IL-6等,导致神经元损伤、坏死,以加重AD的发病进程。因此,测定了gx50对LPS(脂多糖)诱导的炎性因子分泌的抑制作用。
采用ELISA(酶联免疫吸附剂测定)的方法检测细胞培养上清中细胞因子TNF-α和IL-1β的分泌水平。用10-6M的化合物1预处理(将化合物1加入培养好的细胞中,使化合物1的终浓度为10-6M)细胞30min后加入100ng/ml的LPS刺激4h,收集细胞上清。同时设置乙酰胆碱受体抑制剂银环蛇毒素和美加明预处理组为阳性对照。结果见图3和图4。
结果表明,LPS能显著增加小胶质细胞产生的两种炎性因子(p<0.01)。化合物1能显著抑制LPS诱导的TNF-α和IL-1β的生成。抑制率分别为68%和54%,提示gx50具有良好的抗炎活性。而且当使用了乙酰胆碱受体抑制剂美加明和α7nAChR特异性抑制剂银环蛇毒素后,这种抑制作用被阻断,说明化合物1可能是通过激活乙酰胆碱受体通路发挥作用的。
实施例5,化合物1(gx50)对神经细胞的保护性实验
1)化合物1(gx50)对神经细胞活力影响的检测
原代SD大鼠神经细胞接种于96孔或24孔培养板内,1μM的gx-50预处理神经细胞后,加入25μM的Aβ25-35继续培养48小时,相应体积浓度的DMSO预处理组为对照,采用MTT法检测细胞活力。结果见图5。
结果表明,化合物1预处理后,Aβ25-35诱导的神经细胞毒性显著改善,细胞活性由67.7%上升到86.2%。
2)化合物1(gx50)对神经细胞凋亡的影响
采用的是PI/Hoechst(碘化丙啶/Hoechst)双染法。大鼠原代神经细胞接种于盖玻片上,先后加入10μg/mlPI(碘化丙啶)和Hoechst33258荧光染料,均37℃避光孵育10min,PBS(磷酸缓冲液)洗2遍,荧光显微镜镜下观察。结果如图6。
图中正常对照细胞呈弱蓝色及弱红色荧光;早期凋亡细胞呈蓝色及弱红色荧光,晚期凋亡细胞呈强红色及弱蓝色。结果表明,经化合物1预处理后,Aβ25-35诱导的神经元细胞凋亡数量显著减少,从而再一次从细胞水平显示了化合物1的神经保护作用。
实施例6,采用RT-PCR(实时定量PCR)和Western blot,检测凋亡相关Bax和Bcl-2的基因、蛋白表达水平。
用1μM的化合物1(gx50)预处理大鼠原代神经细胞1小时后,再加入25μM Aβ25-35进行凋亡诱导48h,同理DMSO为对照。收集细胞用Trizol(总RNA抽提试剂)提取各组细胞mRNA和蛋白进行实验,RT-PCR和Western blot(蛋白印迹)的结果如图7,8所示。
结果表明,经过化合物1处理之后的神经细胞中,细胞凋亡分子Bax的基因和蛋白表达量明显减少,进一步从蛋白和基因水平说明化合物1是有神经保护作用的。
实施例7,化合物1对Aβ淀粉样蛋白(β-amyloid)的解聚作用。将淀粉样蛋白(5×10-5mol)与化合物1(10-6mol)混合后在37℃条件下孵育24小时或48小时后,在原子力显微镜下观察淀粉样蛋白的结构变化。结果发现化合物1可以将聚合的β-amyloid解聚,这说明化合物1还可以直接作用于淀粉样蛋白,与其发生作用,将其解聚从,而达到降低β-amyloid对神经细胞的毒性作用。见图9左图:聚合的β-amyloid,图9右图:作用了48小时后的β-amyloid。
实施例8,化合物1改善实验动物的学习能力和记忆能力实验
根据化合物1与α乙酰胆碱受体的亲和率,计算出化合物1的有效浓度为1mg/kg体重。选择30只同窝C57BL6/j雄鼠,随机分为3组,双盲法给小鼠注射化合物1,6天后,再以2mg/1kg体重的东莨菪碱处理小鼠,并进行Morris水迷宫(Morris water maze,MWM)实验,测试化合物1对东莨菪碱急性引发的智力障碍的干扰作用。结果如图10、11所示,化合物1无论是对小鼠穿越平台的次数(空间记忆),还是寻找有效路径的时间(方向位置),都可以有效地改善东莨菪碱所致的急性小鼠记忆获得性障碍,化合物1能够有效的改善实验动物的学习能力和记忆能力。见图10为穿越平台的次数(空间记忆),图11为到达第一象限的时间(方向位置)。
实施例9,化合物1改善App+(老年痴呆)转基因小鼠的记忆能力实验
为进一步评价化合物1对老年痴呆症的作用,采用了App+转基因小鼠作为老年痴呆症的模型小鼠。选择了鼠龄为10周的同窝的App+ 雄鼠及App-雄鼠,随机各分为2组,双盲法注射化合物1或生理盐水10天后,Morris水迷宫法评价gx50对老年痴呆的影响。结果如图12所示,化合物1无论是对小鼠穿越平台的次数(空间记忆),还是寻找有效路径的时间(方向位置),都可以有效地改善App+转基因小鼠的记忆能力。
图12为穿越平台的次数(空间记忆),图13为到达第一象限的时间(方向位置)
1App+/化合物1 化合物1处理转基因阳性小鼠
2App+/生理盐水 生理盐水处理转基因阳性小鼠
3App-/化合物1 化合物1处理的转基因阴性小鼠
4App-/生理盐水 生理盐水处理转基因阴性小鼠
上述实验显示,化合物1可以通过激动α7乙酰胆碱能受体及解聚β-amyloid等途径,有效地治疗由β-amyloid诱导的老年痴呆症。
实施例10,化合物1安全性实验
采用MTT(3-甲基-2-噻唑硫酮)法检测不同浓度gx50分别处理大鼠原代神经元(图14)和大鼠小胶质细胞后(图15),细胞活力变化。结果显示,化合物1对细胞活性并无影响。小鼠体内LD50结果也显示化合物1是一种安全的药品。
图14、15横坐标为化合物1的浓度,纵坐标为细胞活性。
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Cited By (3)
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CN103130674A (zh) * | 2011-12-03 | 2013-06-05 | 无锡枫华生物科技有限公司 | 预防和治疗阿尔兹海默症的潜在药物gx50,gx51,gx52,gx180的化学合成方法 |
CN111568794A (zh) * | 2020-06-17 | 2020-08-25 | 上海交通大学 | 花椒提取物中活性成分wgx50的新用途 |
CN115850251A (zh) * | 2021-11-25 | 2023-03-28 | 西北农林科技大学 | 3,4-亚甲二氧基苯乙酮咪唑肟醚衍生物及其制备方法和应用、治疗阿尔兹海默症药物 |
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Non-Patent Citations (3)
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---|
《Medicinal Chemistry》 20091231 Gu, Ruo-Xu等 Possible drug candidates for Alzheimer"s disease deduced from studying their binding interactions with 7 nicotinic acetylcholine receptor. 250-262 1-3 第5卷, 第3期 * |
GU, RUO-XU等: "Possible drug candidates for Alzheimer"s disease deduced from studying their binding interactions with 7 nicotinic acetylcholine receptor.", 《MEDICINAL CHEMISTRY》 * |
GU, RUO-XU等: "Possible drug candidates for Alzheimer"s disease deduced from studying their binding interactions with 7 nicotinic acetylcholine receptor.", 《MEDICINAL CHEMISTRY》, vol. 5, no. 3, 31 December 2009 (2009-12-31), pages 250 - 262 * |
Cited By (6)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
CN103130674A (zh) * | 2011-12-03 | 2013-06-05 | 无锡枫华生物科技有限公司 | 预防和治疗阿尔兹海默症的潜在药物gx50,gx51,gx52,gx180的化学合成方法 |
CN103130674B (zh) * | 2011-12-03 | 2016-09-07 | 无锡枫华生物科技有限公司 | 预防和治疗阿尔兹海默症的潜在药物gx50,gx51,gx52,gx180的化学合成方法 |
CN111568794A (zh) * | 2020-06-17 | 2020-08-25 | 上海交通大学 | 花椒提取物中活性成分wgx50的新用途 |
WO2021254337A1 (zh) * | 2020-06-17 | 2021-12-23 | 上海交通大学 | 花椒提取物中活性成分wgx50的新用途 |
CN115850251A (zh) * | 2021-11-25 | 2023-03-28 | 西北农林科技大学 | 3,4-亚甲二氧基苯乙酮咪唑肟醚衍生物及其制备方法和应用、治疗阿尔兹海默症药物 |
CN115850251B (zh) * | 2021-11-25 | 2024-04-12 | 西北农林科技大学 | 3,4-亚甲二氧基苯乙酮咪唑肟醚衍生物及其制备方法和应用、治疗阿尔兹海默症药物 |
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Legal Events
Date | Code | Title | Description |
---|---|---|---|
C06 | Publication | ||
PB01 | Publication | ||
C10 | Entry into substantive examination | ||
SE01 | Entry into force of request for substantive examination | ||
C12 | Rejection of a patent application after its publication | ||
RJ01 | Rejection of invention patent application after publication |
Application publication date: 20120711 |