CN101885684B - 带有一氧化氮供体的芳香酸前体药物及其制备方法和其应用 - Google Patents
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Abstract
本发明涉及药物化学研究领域，具体公开了一类新型的带有一氧化氮供体的芳香酸前体药物，以及它的制备方法和在防治血栓性疾病中的应用。本发明对具有抗血栓作用强的天然芳香酸化合物进行结构修饰，将其羧酸基团与一氧化氮供体结合，得到脂溶性好的一氧化氮供体型芳香酸前药，本发明提供的带有一氧化氮供体的芳香酸前体药物的溶解性好，可有效透过生物膜脂质双分子层，可提高人体服用后生物利用度，并且前体药物能够分解为芳香酸类化合物和释放出一氧化氮，二者可以协同发挥抗血栓、抗血小板聚集等药理活性。本发明提供的带有一氧化氮供体的芳香酸前体药物可用于防治血栓性疾病和脑缺血性疾病。
Description
技术领域
本发明涉及药物化学研究领域，具体涉及一类新型的带有一氧化氮供体的芳香酸前体药物，以及它的制备方法和在抗血栓或抗脑缺血疾病中的应用。
背景技术
随着人口老龄化的加剧、生活节奏加快、生活环境和饮食习惯的改变，心脑血管疾病的发病率和死亡率呈逐年上升趋势，日益危害着人类生命健康。血栓的形成在心脑血管疾病、动脉粥样硬化、高血压和糖尿病并发症等的发病和发展过程中起着重要的作用(Viles-Gonzalez JF，Fuster V，Badimon JJ.Links between inflammation and thrombogenicity inatherosclerosis[J].Curr.Mol.Med.2006，6：489-499.)，而血小板聚集和凝血功能异常是血栓形成的主要诱因(Esmon CT.Regulation of blood coagulation[J].Biochim.Biophys.Acta 2000，1477：349-360.)。
常用的活血化瘀中药如当归、川芎、干草以及黄芪中，含有多种芳香酸类成分，例如阿魏酸、咖啡酸、肉桂酸、异阿魏酸以及香豆酸等。这些芳香酸具有重要的抗血栓活性，例如阿魏酸能明显抑制血小板聚集、抑制羟色胺、血栓素(TXA2)样物质的释放，选择性抑制TXA2合成酶活性，使前列环素PGi2/TXA2比率升高。其抑制血栓素的机制可能为：一是选择性抑制血栓素合成酶；二是拮抗血栓素的作用；三是通过抑制磷脂酶A2(PLA2)阻止花生四烯酸游离，从而阻止TXA2的生成(胡益勇；徐晓玉.阿魏酸的化学和药理研究进展.中成药，2006，28(2)：253-255.)。另外，实验研究显示其它芳香酸类化合物包括咖啡酸、原儿茶酸等都具有抗血小板聚集的作用(刘岱琳，王欣，王乃利，等.酚酸类化合物体外抗血小板聚集活性探讨.沈阳药科大学学报，1998，15(1)：25-28.)。
尽管芳香酸类化合物具有多种药理活性，但是，由于他们的分子亲水性较强，较难透过生物膜脂质双分子层而影响其药效作用(王汝涛，周四元，张峰，等.阿魏酸乙酯对过氧化氢损伤人血管内皮细胞的保护作用[J].中国临床药理学与治疗学，2004，9(7)：763-765.)。
一氧化氮(Nitric Oxide，NO)是一种具有多种生物学活性的气体小分子物质，在体内由NO前体物质L-精氨酸(L-Arg)在一氧化氮合酶(NOS)的催化下与氧分子作用产生NO和L-胍氨酸(Marletta M A，Hurshman A R，Rusche KM.Catalysis by nitric oxide synthase[J].CurrOpin Chem Biol，1998，2(5)：656-663.)。NO存在于人体各种组织和细胞中，广泛参与调节各种生理病理过程(Ignarro L J，Murad F.Nitric Oxide：Biochemistry，Molecular Biology，andTherapeutic implications[M].Academic：San Diego，CA，1995.)。在心血管系统方面，NO具有扩张血管，抑制血小板聚集并粘附于血管内皮的作用，因此在维持血管张力、血压及血流动力学方面起着重要作用。
发明内容：
发明目的：本发明所要解决的技术问题是，克服现有技术的不足，对具有抗血栓作用的天然芳香酸化合物进行结构修饰，将其羧酸基团与一氧化氮供体结合，得到脂溶性较好的一氧化氮供体型芳香酸前药，本发明另一个目的是提供该带有一氧化氮供体的芳香酸前体药物的制备方法和其在制备抗血栓或抗脑缺血疾病中的应用。
技术方案：为了实现以上目的，本发明采取的技术方案为：
带有一氧化氮供体的芳香酸前体药物，它们是具有通式(Ⅰ)所示的化合物：
其中A代表下列官能团：苯基、4-羟基苯基、3，4-二羟基苯基、3-甲氧基-4-羟基苯基或3-羟基-4-甲氧基苯基，R1代表C2～C8烷基、C2～C8烯烃基、C2～C8炔烃基、苯基或取代苯基、芳杂环或取代芳杂环。
作为优选方案，以上R1所述的取代苯基是指由1个或多个选自于羟基、C1～C6烷基、C1～C6烷氧基取代的苯基，各取代基可以相同或不同，作为更优的方案，取代苯基为-PhCH2-(邻，间，对)；
作为优选方案，所述芳杂基是指由1至4个杂原子组成的5至7元芳香杂环，所述杂原子独立的选自O、S或N，如呋喃、吡咯、吡啶、嘧啶、吡唑、咪唑、哌啶、噻酚等；所述取代芳杂基是指由1个或多个选自于C1～C6烷基、C1～C6烷氧基或卤素取代的芳杂基，各取代基可以相同或不同。
本发明提供的另一种带有一氧化氮供体的芳香酸前体药物，它们是具有通式(Ⅱ)所示的化合物：
其中A代表下列官能团：苯基、4-羟基苯基、3，4-二羟基苯基、3-甲氧基-4-羟基苯基或3-羟基-4-甲氧基苯基，R2代表-PhCH2-(邻，间，对)或-Ph-(间，对)。
本发明提供的另一种带有一氧化氮供体的芳香酸前体药物，它们是具有通式(Ⅲ)所示的化合物：
其中A代表下列官能团：苯基、4-羟基苯基、3，4-二羟基苯基、3-甲氧基-4-羟基苯基或3-羟基-4-甲氧基苯基，R3代表-(CH2)n-，其中n为3～5；CH2C≡CCH2；CH2CH＝CHCH2；CH2CH(CH3)CH2CH2；CH2CH2OCH2CH2；-PhCH2-(邻，间，对)或-Ph-(间，对)。
本发明提供的通式(Ⅰ)所述的带有一氧化氮供体的芳香酸化合物的制备方法，具体包括以下步骤：
取芳香酸类化合物，如：苯丙烯酸(肉桂酸)，4-羟基苯丙烯酸(4-香豆酸)、3，4-二羟基苯丙烯酸(咖啡酸)、3-甲氧基-4-羟基苯丙烯酸(阿魏酸)或3-羟基-4-甲氧基苯丙烯酸(异阿魏酸)，在三乙胺的催化作用下，先与二溴代物BrR1Br反应得到缩合物(Ⅰa)，缩合物(Ⅰa)再与硝酸银反应得到通式(Ⅰ)所述的硝酸酯类前体药物，
其中R1代表C2～C8烷基、C2～C8烯烃基、C2～C8炔烃基、苯基或取代苯基、芳杂环或取代芳杂环。
其中所述取代苯基是指由1个或多个选自于羟基、C1～C6烷基或C1～C6烷氧基取代的苯基，各取代基可以相同或不同，作为更优的方案，取代苯基为-PhCH2-(邻，间，对)。
作为优选方案，所述芳杂环取代基是指由1至4个杂原子组成的5至7元芳香杂环，所述杂原子独立的选自O、S或N，如呋喃、吡咯、吡啶、嘧啶、吡唑、咪唑、哌啶、噻酚等；所述取代芳杂环取代基是指由1个或多个选自于C1～C6烷基、C1～C6烷氧基或卤素取代的芳杂环基，各取代基可以相同或不同。
其反应方程式为：
以上制备方法中，芳香酸和二溴代物BrR1Br的反应摩尔比为1∶2～1∶4，缩合物(Ⅰa)与硝酸银反应的摩尔比为1∶3～1∶4。
本发明提供的通式(Ⅱ)所述的带有一氧化氮供体的芳香酸化合物的制备方法，具体包括以下步骤：
a、苯环上没有羟基的芳香酸类化合物，如苯丙烯酸(肉桂酸)，则直接与含羟基的呋咱氮氧化合物(Ⅱp)在二环己基碳酰亚胺(DCC)催化下缩合反应制得；其中苯丙烯酸和呋咱氮氧化合物(Ⅱp)的摩尔用量比为1∶2～1∶3。
其反应方程式为：
b、苯环上含有羟基的芳香酸类化合物，如阿魏酸、异阿魏酸、咖啡酸、4-香豆酸等，首先用乙酰基或氯乙酰基等保护基团，优选氯乙酸乙酯和苯环上的羟基反应，把羟基保护起来，得到化合物Ⅱa，然后化合物Ⅱa再与呋咱氮氧化合物(Ⅱp)在二环己基碳酰亚胺(DCC)催化下缩合反应，得到中间产物Ⅱb，最后Ⅱb在醇钠、醇胺等碱性催化剂条件下，优选乙醇胺，脱除酰基保护基得到通式(Ⅱ)化合物，其中含有羟基的芳香酸类化合物和氯乙酸乙酯保护基团的摩尔用量比为1∶1～3，Ⅱa和呋咱氮氧化合物(Ⅱp)的摩尔用量比为1∶1～1∶3。
以上通式(Ⅱ)所述化合物制备方法中所述的呋咱氮氧化合物(Ⅱp)的结构式为：
其中R2代表-PhCH2-(邻，间，对)或-Ph-(间，对)。
本发明提供的通式(Ⅲ)所述的带有一氧化氮供体的芳香酸化合物的制备方法，具体包括以下步骤：
a、苯环上没有羟基的芳香酸类化合物如苯丙烯酸(肉桂酸)，则直接与含羟基的呋咱氮氧化合物(Ⅲp)在二环己基碳酰亚胺(DCC)催化下缩合反应制得；其中苯丙烯酸和呋咱氮氧化合物(Ⅲp)的摩尔用量比为1∶2～1∶3。
其反应方程式为：
b、苯环上含有羟基的芳香酸类化合物，如阿魏酸、异阿魏酸、咖啡酸、4-香豆酸等，首先用乙酰基或氯乙酰基等保护基团，优选氯乙酸乙酯和苯环上的羟基反应，把羟基保护起来，得到化合物Ⅱa，然后化合物Ⅱa再与呋咱氮氧化合物(Ⅲp)在二环己基碳酰亚胺(DCC)催化下缩合反应，得到中间产物Ⅲb，最后Ⅲb在醇钠、醇胺等碱性催化剂条件下，优选乙醇胺，脱除酰基保护基得到通式(Ⅲ)化合物，其中含有羟基的芳香酸类化合物和氯乙酸乙酯保护基团的摩尔用量比为1∶1～3，Ⅱa和呋咱氮氧化合物(Ⅲp)的摩尔用量比为1∶1～1∶3。
其反应方程式为：
以上通式(Ⅲ)所述化合物的制备方法中，所述的呋咱氮氧化合物(Ⅲp)的结构式为：
其中R3代表-(CH2)n-，n为3～5；CH2C≡CCH2；CH2CH＝CHCH2；CH2CH(CH3)CH2CH2；CH2CH2OCH2CH2；-PhCH2-(邻，间，对)或-Ph-(间，对)。
本发明提供的通式(Ⅰ)、(Ⅱ)或(Ⅲ)所述的带有一氧化氮供体的芳香酸前体药物的盐，它是将通式(Ⅰ)、(Ⅱ)或(Ⅲ)所述的化合物与盐酸、氢溴酸、硫酸、磷酸、乙酸、三氟乙酸、柠檬酸、酒石酸、乳酸、丙酮酸、马来酸、苯磺酸、琥珀酸、戊二酸或富马酸反应制备得到。
本发明提供的通式(Ⅰ)、(Ⅱ)或(Ⅲ)所述的带有一氧化氮供体的芳香酸化合物或其盐在制备抗血栓或抗脑缺血疾病药物中的应用。
作为优选方案，将带有一氧化氮供体的芳香酸化合物或其盐和药学上可接受的载体制成片剂、胶囊剂、颗粒剂、喷雾剂、注射剂、微囊或透皮控释贴剂剂型的药物。
本发明提供的带有一氧化氮供体的芳香酸化合物或其盐制成片剂时，把带有一氧化氮供体的芳香酸化合物或其盐和载体乳糖或玉米淀粉，需要时加入润滑剂硬脂酸镁，混合均匀，然后压片制成片剂。本发明提供的带有一氧化氮供体的芳香酸化合物或其盐制成胶囊剂时把带有一氧化氮供体的芳香酸化合物或其盐和载体乳糖或玉米淀粉混合均匀，整粒，然后装胶囊制成胶囊剂。本发明提供的带有一氧化氮供体的芳香酸化合物或其盐制成颗粒剂时，把组合物和稀释剂乳糖或玉米淀粉混合均匀，整粒，干燥，制成颗粒剂。如把本发明提供的带有一氧化氮供体的芳香酸化合物或其盐制成注射液时，取带有一氧化氮供体的芳香酸化合物或其盐加入增溶剂，搅拌均匀，80℃加热30分钟，过滤，调节pH值，用垂熔玻璃漏斗或其它滤器过滤至澄明，灌装，在100至115℃灭菌30分钟制成注射液。
有益效果：本发明提供的带有一氧化氮供体的芳香酸前体药物和现有技术相比具有以下优点：
1、本发明提供的系列带有一氧化氮供体的芳香酸前体药物，对具有抗血栓作用强的天然芳香酸化合物进行结构修饰，将其羧酸基团与一氧化氮供体结合，得到脂溶性好的一氧化氮供体型芳香酸前药，本发明提供的带有一氧化氮供体的芳香酸前体药物的溶解性好，可有效透过生物膜脂质双分子层，可提高人体服用后生物利用度，并且前体药物在体内分解为芳香酸化合物和释放出一氧化氮，可以有效发挥芳香酸化合物抗血栓、抗血小板聚集、抗动脉粥样硬化等药理活性，且释放的一氧化氮能够协同芳香酸化合物扩张血管，抑制血小板聚集，并具有维持血管张力、稳定血压等作用。本发明提供的带有一氧化氮供体的芳香酸前体药物不良反应低，用药更安全，且带有一氧化氮供体的芳香酸前体药物可以和多种酸反应制备得到盐化物，并可制成多种药物剂型，方便临床用药。
2、本发明提供的带有一氧化氮供体的芳香酸前体药物的制备方法，以天然芳香酸化合物和一氧化氮供体缩合反应制备得到，本发明提供的制备方法，可操作性强，工作效率高，且成品得率高、纯度高。
附图说明
图1为本发明所述的带有一氧化氮供体的芳香酸前体药物通式(Ⅰ)、(Ⅱ)和(Ⅲ)的结构示意图。
具体实施方式
根据下述实施例，可以更好地理解本发明。然而，本领域的技术人员容易理解，实施例所描述的具体的物料配比、工艺条件及其结果仅用于说明本发明，而不应当也不会限制权利要求书中所详细描述的本发明。
实施例1
1、制备(E)-3-(4-羟基-3-甲氧基苯基)丙烯酸-3-溴丙酯(Ⅰ1a)
取阿魏酸5.0g(25.8mmol)和1，3-二溴丙烷(100mmol)溶于150mL丙酮中，加入10mL三乙胺，60℃加热搅拌4h，取反应液过滤，浓缩，浓缩物上硅胶柱色谱分离，以乙酸乙酯∶石油醚＝1∶4为洗脱剂洗脱，得到单溴代代产物Ⅰ1a，暗红色油状物，收率55.8％。
1H NMR(CDCl3)δ：2.26(m，2H，CH2)，3.52(t，J＝3.7Hz，2H，CH2Br)，3.94(s，3H，OCH3)，4.34(t，J＝3.7Hz，2H，COOCH2)，5.83(s，1H，OH)，6.30(d，J＝9.5Hz，1H，C＝CH)，6.92(d，1H，Ar-H)，7.06-7.15(m，2H，Ar-H)，7.65(d，J＝9.5Hz，1H，CH＝C).ESI-MS：353[M+K]+。
2、制备(E)-3-(4-羟基-3-甲氧基苯基)丙烯酸-3-硝酰氧基丙酯(Ⅰ1)
取由1制备得到的Ⅰ1a(0.7mmol)溶于20mL乙腈中，加入AgNO30.6g(2.5mmol)，50℃避光搅拌6h。取反应液过滤，浓缩，以硅胶柱色谱分离(洗脱剂为乙酸乙酯∶石油醚＝1∶3～1∶2)得到黄色油状产物，收率29.9％。
1H NMR(CDCl3)δ：2.13-2.19(m，2H，CH2)，3.94(s，3H，OCH3)，4.33(t，J＝6.1Hz，2H，COOCH2)，4.59-4.64(m，2H，CH2ONO2)，5.91(brs，1H，OH)，6.28(d，J＝15.9Hz，1H，C＝CH)，6.92(d，1H，Ar-H)，7.65(d，J＝15.9Hz，1H，CH＝C).ESI-MS：320[M+Na]+。
实施例2
1、制备(E)-3-(4-羟基-3-甲氧基苯基)丙烯酸-4-溴丁酯(Ⅰ2a)
参照实施例1中Ⅰ1a制备方法，由阿魏酸与1，4-二溴丁烷反应制得白色固体，收率43.0％，Mp：81.9-82.3℃。1H NMR(CDCl3)δ：1.87-2.07(m，4H，CH2)，3.47(t，J＝6.4Hz，2H，CH2Br)，3.93(s，3H，OCH3)，4.24(t，J＝6.4Hz，2H，COOCH2)，5.85(s，1H，OH)，6.28(d，J＝15.9Hz，1H，C＝CH)，6.92(d，1H，Ar-H)，7.62(d，J＝15.9Hz，1H，CH＝C).ESI-MS：351[M+Na]+。
2、制备(E)-3-(4-羟基-3-甲氧基苯基)丙烯酸-4-硝酰氧基丁酯(Ⅰ2)
参照实施例1中Ⅰ1制备方法，由Ⅰ2a和AgNO3反应制得白色粉末，收率91.7％，Mp：58.1-62.7℃。1HNMR(CDCl3)δ：1.81-1.90(m，4H，CH2)，3.93(s，3H，OCH3)，4.24(t，J＝5.9Hz，2H，COOCH2)，4.52(t，J＝6.2Hz，2H，CH2ONO2)，5.90(s，1H，OH)，6.28(d，J＝15.9Hz，1H，C＝CH)，6.92(d，1H，Ar-H)，7.62(d，J＝15.9Hz，1H，CH＝C).ESI-MS：334[M+Na]+。
实施例3
1、制备(E)-3-(4-羟基-3-甲氧基苯基)丙烯酸-5-溴戊酯(Ⅰ3a)
参照实施例1中Ⅰ1a制备方法，由阿魏酸与1，5-二溴戊烷反应制得。白色固体，收率65.8％，Mp：66.3-66.6℃。1H NMR(CDCl3)δ：1.58(m，2H，CH2)，1.70(m，2H，CH2)，1.90(m，2H，CH2)，3.44(m，2H，CH2Br)，3.92(s，3H，OCH3)，4.20(m，2H，COOCH2)，5.91(s，1H，OH)，6.28(d，J＝15.9Hz，1H，C＝CH)，6.91(d，1H，Ar-H)，7.61(d，J＝15.9Hz，1H，CH＝C).ESI-MS：365[M+Na]+。
2、制备(E)-3-(4-羟基-3-甲氧基苯基)丙烯酸-5-硝酰氧基戊酯(Ⅰ3)
参照实施例1中Ⅰ1制备方法，由Ⅰ3a和AgNO3反应制得。青黄色结晶，收率83.0％，Mp：51.3-53.7℃。1H NMR(CDCl3)δ：1.49-1.63(m，2H，CH2)，1.71-1.84(m，4H，CH2)，3.93(s，3H，OCH3)，4.21(t，J＝6.4Hz，2H，COOCH2)，4.47(t，J＝6.5Hz，2H，CH2ONO2)，5.91(s，1H，OH)，6.28(d，J＝15.9Hz，1H，C＝CH)，6.92(d，1H，Ar-H)，7.61(d，J＝15.9Hz，1H，CH＝C).ESI-MS：348[M+Na]+。
实施例4
1、制备(E)-3-(4-羟基-3-甲氧基苯基)丙烯酸-6-溴己酯(Ⅰ4a)
参照实施例1中Ⅰ1a的制备方法，由阿魏酸与1，6-二溴己烷反应制得。淡黄色固体，收率52.5％，Mp：50.9-51.4℃。1H NMR(CDCl3)δ：1.39-1.45(m，4H，CH2)，1.65-1.70(m，2H，CH2)，1.85-1.93(m，2H，CH2)，3.41(m，2H，CH2Br)，3.91(s，3H，OCH3)，4.19(m，2H，COOCH2)，5.94(s，1H，OH)，6.28(d，J＝15.9Hz，1H，C＝CH)，6.91(d，1H，Ar-H)，7.61(d，J＝15.9Hz，1H，CH＝C).ESI-MS：379[M+Na]+。
2、制备(E)-3-(4-羟基-3-甲氧基苯基)丙烯酸-6-硝酰氧基己酯(Ⅰ4)
参照实施例1中Ⅰ1制备方法，由Ⅰ4a和AgNO3反应制得。白色粉末，收率89.4％，Mp：64.1-66.6℃。1H NMR(CDCl3)δ：1.45-1.49(m，4H，CH2)，1.70-1.78(m，4H，CH2)，3.92(s，3H，OCH3)，4.20(t，J＝6.5Hz，2H，COOCH2)，4.46(t，J＝6.6Hz，2H，CH2ONO2)，5.90(s，1H，OH)，6.28(d，J＝15.9Hz，1H，C＝CH)，6.91(d，1H，Ar-H)，7.61(d，J＝15.9Hz，1H，CH＝C).ESI-MS：362[M+Na]+。
实施例5
1、制备(E)-3-(4-羟基-3-甲氧基苯基)丙烯酸-(E)-4-溴-2-丁烯-1-酯(Ⅰ5a)
参照实施例1中Ⅰ1a的制备方法，由阿魏酸与1，4-二溴-2-丁烯反应制得。青白色固体，收率10.7％，Mp：69.7-72.8℃。1H NMR(CDCl3)δ：3.92(s，3H，OCH3)，3.97(d，J＝6.9Hz，2H，CH2Br)，4.71(d，J＝5.3Hz，2H，COOCH2)，5.88(s，1H，OH)，5.92-6.05(m，2H，CH＝CH)，6.30(d，J＝15.9Hz，1H，C＝CH)，6.91(d，1H，Ar-H)，7.63(d，J＝15.9Hz，1H，CH＝C).ESI-MS：349[M+Na]+。
2、制备(E)-3-(4-羟基-3-甲氧基苯基)丙烯酸-(E)-4-硝酰氧基-2-丁烯-1-酯(Ⅰ5)
参照实施例1中Ⅰ1的制备方法，由Ⅰ5a和AgNO3反应制得。淡黄色固体，收率46.2％，Mp：71.1-71.9℃。1H NMR(CDCl3)δ：3.93(s，3H，OCH3)，4.74(d，J＝5.1Hz，2H，COOCH2)，4.94(d，J＝6.2Hz，2H，CH2ONO2)，5.92(s，1H，OH)，6.03-6.12(m，2H，CH＝CH)，6.30(d，J＝15.9Hz，1H，C＝CH)，6.92(d，1H，Ar-H)，，7.64(d，J＝15.9Hz，1H，CH＝C).ESI-MS：332[M+Na]+。
实施例6
1、制备(E)-3-[(3，4-二羟基)苯基]丙烯酸-3-溴丙酯(Ⅰ6a)
参照实施例1中Ⅰ1a的制备方法，由咖啡酸与1，3-二溴丙烷反应制得。深褐色固体，收率5％，Mp：117.1-118.5℃。1H NMR(CDCl3，300MHz)δ：2.13-2.21(m，2H，CH2)，3.62(t，J＝6.6Hz，2H，CH2Br)，4.21(t，J＝6.2Hz，2H，COOCH2)，6.26(d，J＝15.9Hz，1H，C＝CH)，6.76(d，1H，Ar-H)，7.00-7.05(m，2H，2Ar-H)，7.50(d，J＝15.9Hz，1H，CH＝C)9.10(s，1H，OH)，9.57(s，1H，OH)；ESI-MS：m/z301[M+H]+
2、制备(E)-3-[(3，4-二羟基)苯基]丙烯酸-3-硝酰氧基丙酯(Ⅰ6)
参照实施例1中Ⅰ1的制备方法，由Ⅰ6a和AgNO3反应制得。深黄色粉末，收率87％，Mp：97.2-99.8℃。1H NMR(CDCl3，300MHz)δ：2.15(m，2H，CH2)，4.32(t，J＝6.4Hz，2H，COOCH2)，4.60(t，J＝6.4Hz，2H，CH2ONO2)，5.62(brs，2H，2OH)，6.26(d，J＝15.9Hz，1H，C＝CH)，6.89(d，1H，Ar-H)，7.08(m，2H，2Ar-H)，7.60(d，J＝15.9Hz，1H，CH＝C)；ESI-MS：m/z306[M+Na]+。
实施例7
1、制备(E)-3-[(3，4-二羟基)苯基]丙烯酸-3-硝酰氧基丙酯(Ⅰ7a)
参照实施例1中Ⅰ1a的制备方法，由咖啡酸与1，4-二溴丁烷反应制得。咖啡色粉末，收率3.9％，Mp：129.7-131.7℃。1H NMR(CDCl3，300MHz)δ：1.80-1.93(m，4H，2CH2)，3.47(m，2H，CH2Br)，4.25(m，2H，COOCH2)，6.25(d，J＝15.9Hz，1H，C＝CH)，6.81(d，1H，Ar-H)，7.01-7.07(m，2H，2Ar-H)，7.59(d，J＝15.9Hz，1H，CH＝C)；ESI-MS：m/z 337[M+Na]+
2、制备(E)-3-[(3，4-二羟基)苯基]丙烯酸-4-硝酰氧基丁酯(Ⅰ7)
参照实施例1中Ⅰ1的制备方法，由Ⅰ7a和AgNO3反应制得。白色粉末，收率90％，Mp：108.9-109.1℃。1H NMR(CDCl3，300MHz)δ：1.87(m，4H，2CH2)，4.25(t，J＝5.9Hz，2H，COOCH2)，4.51(t，J＝6.1Hz，2H，CH2ONO2)，5.79-6.09(brs，2H，2OH)，6.25(d，J＝15.9Hz，1H，C＝CH)，6.83(d，1H，Ar-H)，7.01(m，2H，2Ar-H)，7.59(d，J＝15.9Hz，1H，CH＝C)；ESI-MS：m/z320[M+Na]+
实施例8
1、制备(E)-3-[(3，4-二羟基)苯基]丙烯酸-(E)-4-溴-2-丁烯-1-酯(Ⅰ8a)
参照实施例1中Ⅰ1a的制备方法，由咖啡酸与1，4-二溴-2-丁烯反应制得。深褐色油状物，收率4.3％。1H NMR(CDCl3，300MHz)δ：3.97(d，J＝7.0Hz，2H，CH2Br)，4.71(d，J＝5.5Hz，2H，COOCH2)，5.95-6.08(m，2H，CH＝CH)，6.28(d，J＝15.9Hz，1H，C＝CH)，6.88(d，1H，Ar-H)，7.01-7.07(m，2H，2Ar-H)，7.60(d，J＝15.9Hz，1H，CH＝C)；ESI-MS：m/z 335[M+Na]+。
2、制备(E)-3-[(3，4-二羟基)苯基]丙烯酸-(E)-4-硝酰氧基-2-丁烯-1-酯(Ⅰ8)
参照实施例1中Ⅰ1的制备方法，由Ⅰ8a和AgNO3反应制得。暗红色固体，收率55.3％，Mp：114.7-115.1℃。1H NMR(CDCl3，300MHz)δ：4.75(d，J＝5.1Hz，2H，COOCH2)，4.94(d，J＝6.0Hz，2H，CH2ONO2)，5.82-5.93(m，2H，CH＝CH)，6.02-6.09(m，1H，OH)，6.28(d，J＝15.9Hz，1H，C＝CH)，6.88(d，1H，Ar-H)，7.06(m，2H，2Ar-H)，7.61(d，J＝15.9Hz，1H，CH＝C)；ESI-MS：m/z 318[M+Na]+。
实施例9
1、制备(E)-3-苯丙烯酸-(E)-4-溴甲基-1-苯甲酯(Ⅰ9a)
参照实施例1中Ⅰ1a的制备方法，由阿魏酸与1，4-二溴甲基苯反应制得。淡黄色固体，收率52.5％，Mp：84.7-86.8℃。1H NMR(CDCl3)δ：3.95(s，3H，OCH3)，4.68(s，2H，BrCH2)，5.63(s，2H，COOCH2)，6.32(d，J＝9.5Hz，1H，C＝CH)，6.91(d，1H，Ar-H)，7.03-7.16(m，6H，Ar-H)，7.63(d，J＝9.5Hz，1H，CH＝C).ESI-MS：399[M+Na]+。
2、制备(E)-3-苯丙烯酸-(E)-4-硝酰氧甲基-1-苯甲酯(Ⅰ9)
参照实施例1中Ⅰ1的制备方法，由Ⅰ9a和AgNO3反应制得。淡黄色固体，收率68.3％，Mp：68.5-69.9℃。1H NMR(CDCl3)δ：3.93(s，3H，OCH3)，4.99(s，2H，BrCH2)，5.61(s，2H，COOCH2)，6.34(d，J＝9.5Hz，1H，C＝CH)，6.93(d，1H，Ar-H)，7.01-7.18(m，6H，Ar-H)，7.61(d，J＝9.5Hz，1H，CH＝C).ESI-MS：382[M+Na]+。
实施例10
1、制备(E)-3-(4-羟基-3-甲氧基苯基)丙烯酸-(E)-5-溴-2-呋喃酯(Ⅰ10a)
参照实施例1中Ⅰ1a的制备方法，由阿魏酸与2，5-二溴呋喃(摩尔用量比为1∶4)反应制得。白色固体，收率57.5％，Mp：100.1-101.8℃。1H NMR(CDCl3)δ：3.92(s，3H，OCH3)，6.58(s，1H，C＝CH)，6.67(s，sH，C＝CH)，6.33(d，J＝9.5Hz，1H，C＝CH)，6.92(d，1H，Ar-H)，7.01-7.14(m，2H，Ar-H)，7.61(d，J＝9.5Hz，1H，CH＝C).ESI-MS：361[M+Na]+。
2、制备(E)-3-苯丙烯酸-(E)-5-硝酰氧基-2-呋喃酯(Ⅰ10)
参照实施例1中Ⅰ1的制备方法，由Ⅰ10a和AgNO3反应制得。白色固体，收率60.3％，Mp：105.5-106.9℃。1H NMR(CDCl3)δ：3.93(s，3H，OCH3)，6.57(s，1H，C＝CH)，6.69(s，sH，C＝CH)，6.31(d，J＝9.5Hz，1H，C＝CH)，6.94(d，1H，Ar-H)，7.03-7.16(m，2H，Ar-H)，7.63(d，J＝9.5Hz，1H，CH＝C).ESI-MS：344[M+Na]+。
实施例11
1、制备(E)-3-(3-甲氧基-4-乙氧甲酰氧基苯基)丙烯酸(Ⅱa)
取阿魏酸11.6g(60mmol)溶解于75mL NaOH(1mol/L)中，加入氯甲酸乙酯7.1mL(75mmol)，在50℃搅拌反应4h，反应结束后将反应液倾入水中，析出白色固体，过滤得到产物。白色粉末，收率90.1％，Mp：177.4-178.4℃。1H NMR(CDCl3)δ：1.40(t，J＝7.1Hz，3H，CH3)，3.91(s，3H，OCH3)，4.35(q，J＝7.1Hz，2H，OCH2)，6.48(d，J＝15.9Hz，1H，C＝CH)，7.15-7.19(m，3H，Ar-H)，7.82(d，J＝15.9Hz，1H，CH＝C).ESI-MS：289[M+Na]+.
2、制备(E)-3-(3-甲氧基-4-乙氧甲酰氧基苯基)丙烯酸-3-[4-苯基-1，2，5-噁二唑-2-氧-3-甲氧基]苯酯(Ⅱb1)
取由1制备得到的Ⅱa 2.1mmol，Ⅱp1[3-(4-苯基-1，2，5-噁二唑-2-氧-3-甲氧基)-苯酚]2.1mmol，二环己基碳酰亚胺(DCC)433mg(2.1mmol)，和4-二甲氨基吡啶(DMAP)25.5mg(0.21mmol)溶于40mL CH2Cl2中，室温搅拌反应8小时，过滤，浓缩，浓缩物上硅胶柱色谱分离(洗脱剂为乙酸乙酯∶石油醚＝1∶4)得黄色粉末，收率60.2％，Mp：109.2-111.2℃。1H NMR(CDCl3)δ：1.40(t，J＝7.1Hz，3H，CH3)，3.91(s，3H，OCH3)，4.33(q，J＝7.1Hz，2H，OCH2)，5.11(s，2H，CH2)，6.45(d，J＝15.9Hz，1H，C＝CH)，6.84-7.82(m，12H，Ar-H)，7.80(d，J＝15.9Hz，1H，CH＝C).ESI-MS：555[M+Na]+。
2、制备(E)-3-(4-羟基-3-甲氧基苯基)丙烯酸-3-[(4-苯基-1，2，5-噁二唑-2-氧-3-)甲氧基]苯酯(Ⅱ1)
取Ⅱb11.0mmol溶于20mL 95％乙醇中，滴加乙醇胺至pH为10，室温搅拌30分钟，然后加入HCl溶液(2mol/L)，调整溶液至中性，浓缩，残渣用水溶解，乙酸乙酯萃取3次。合并有机层干燥，浓缩，浓缩物上硅胶柱色谱分离(洗脱剂为乙酸乙酯∶石油醚＝1∶2)得白色粉末，收率63.9％，Mp：57.3-59.1℃。1H NMR(CDCl3)δ：3.95(s，3H，OCH3)，5.10(s，2H，CH2)，5.92(s，1H，OH)，6.45(d，J＝15.9Hz，1H，C＝CH)，6.84-7.86(m，12H，Ar-H)，7.80(d，J＝15.9Hz，1H，CH＝C).ESI-MS：483[M+Na]+。
实施例12
1、制备(E)-3-(3-甲氧基-4-乙氧甲酰氧基苯基)丙烯酸-4-[(4-苯基-1，2，5-噁二唑-2-氧-3-)甲氧基]苯酯(Ⅱb2)
参照Ⅱb1合成方法，由Ⅱa和Ⅱp2[4-(4-苯基-1，2，5-噁二唑-2-氧-3-甲氧基)苯酚]反应制得黄色固体，收率66.6％，Mp：92.7-93.6℃。1H NMR(CDCl3)δ：1.40(t，J＝7.1Hz，3H，CH3)，3.91(s，3H，OCH3)，4.33(q，J＝7.1Hz，2H，OCH2)，5.08(s，2H，CH2)，6.57(d，J＝15.9Hz，1H，C＝CH)，6.76-7.82(m，12H，Ar-H)，7.81(d，J＝15.9Hz，1H，CH＝C).ESI-MS：555[M+Na]+。
2、制备(E)-3-(4-羟基-3-甲氧基苯基)丙烯酸-4-[(4-苯基-1，2，5-噁二唑-2-氧-3-)甲氧基]苯酯(Ⅱ2)
参照Ⅱ1合成方法，由Ⅱb2在乙醇胺条件下反应制得青黄色粉末，收率78.9％，Mp：123.2-126.7℃。1H NMR(CDCl3)δ：3.95(s，3H，OCH3)，5.10(s，2H，CH2)，5.93(s，1H，OH)，6.47(d，J＝15.9Hz，1H，C＝CH)，6.94-7.82(m，12H，Ar-H)，7.78(d，J＝15.9Hz，1H，CH＝C).ESI-MS：483[M+Na]+。
实施例13
1、制备(E)-3-(3-甲氧基-4-乙氧甲酰氧基苯基)丙烯酸-3-[(4-苯基-1，2，5-噁二唑-2-氧-3-)甲氧基]苯甲酯(Ⅱb3)
参照Ⅱb1的合成方法，由化合物Ⅱa和Ⅱp3[3-(4-苯基-1，2，5-噁二唑-2-氧-3-甲氧基)苯甲醇]反应制得黄色油状物，收率54.8％。1H NMR(CDCl3)δ：1.38(t，J＝7.1Hz，3H，CH3)，3.88(s，3H，OCH3)，4.33(q，J＝7.1Hz，2H，OCH2)，5.15(s，2H，CH2)，5.22(s，2H，Ar-CH2)，6.45(d，J＝15.9Hz，1H，C＝CH)，6.90-7.92(m，12H，Ar-H)，7.71(d，J＝15.9Hz，1H，CH＝C).ESI-MS：569[M+Na]+。
2、制备(E)-3-(4-羟基-3-甲氧基苯基)丙烯酸-3-[(4-苯基-1，2，5-噁二唑-2-氧-3-)甲氧基]苯甲酯(Ⅱ3)
参照Ⅱ1合成方法，由Ⅱb3在乙醇胺条件下反应制得白色粉末，收率73.0％，Mp：118.8-120.4℃。1H NMR(CDCl3)δ：3.92(s，3H，OCH3)，5.13(s，2H，CH2)，5.17(s，2H，COOCH2)，5.91(s，1H，OH)，6.35(d，J＝15.9Hz，1H，C＝CH)，6.90-7.87(m，12H，Ar-H)，7.67(d，J＝15.9Hz，1H，CH＝C).ESI-MS：497[M+Na]+。
实施例14
1、制备(E)-3-(3-甲氧基-4-乙氧甲酰氧基苯基)丙烯酸-4-[(4-苯基-1，2，5-噁二唑-2-氧-3-)甲氧基]苯甲酯(Ⅱb4)
参照Ⅱb1合成方法，由化合物Ⅱa和Ⅱp4[4-(4-苯基-1，2，5-噁二唑-2-氧-3-甲氧基)苯甲醇]反应制得淡黄色固体，收率54.8％，Mp：50.2-53.1℃。1H NMR(CDCl3)δ：1.38(t，J＝7.1Hz，3H，CH3)，3.87(s，3H，OCH3)，4.32(q，J＝7.1Hz，2H，OCH2)，5.11(s，2H，CH2)，5.19(s，2H，Ar-CH2)，6.41(d，J＝15.9Hz，1H，C＝CH)，6.99-7.89(m，12H，Ar-H)，7.68(d，J＝15.9Hz，1H，CH＝C).ESI-MS：569[M+Na]+。
2、制备(E)-3-(4-羟基-3-甲氧基苯基)丙烯酸-4-[(4-苯基-1，2，5-噁二唑-2-氧-3-)甲氧基]苯甲酯(Ⅱ4)
参照Ⅱ1合成方法，由Ⅱb4在乙醇胺条件下反应制得黄色油状物，收率91.4％。1H NMR(CDCl3)δ：3.91(s，3H，OCH3)，5.11(s，2H，CH2)，5.18(s，2H，COOCH2)，5.92(br s，1H，OH)，6.31(d，J＝15.9Hz，1H，C＝CH)，6.89-7.83(m，12H，Ar-H)，7.64(d，J＝15.9Hz，1H，CH＝C).ESI-MS：497[M+Na]+。
实施例15
1、(E)-3-(3，4-乙氧甲酰氧基苯基)丙烯酸的制备
咖啡酸溶解于150mLNaOH(1mol/L)中，加入氯甲酸乙酯14.2mL(150mmol)，在50℃搅拌反应4h，反应结束后将反应液倾入水中，析出白色固体，过滤得到产物。白色粉末，收率88％，Mp：174.4-175.4℃。1H NMR(CDCl3)δ：1.39(m，6H，2CH3)，4.34(m，4H，2OCH2)，6.40(d，J＝15.9Hz，1H，C＝CH)，7.33(s，1H，Ar-H)，7.43-7.48(m，2H，Ar-H)，7.72(d，J＝15.9Hz，1H，CH＝C).ESI-MS：347[M+Na]+。
2、制备(E)-3-(3，4-乙氧甲酰氧基苯基)丙烯酸-4-[(4-苯基-1，2，5-噁二唑-2-氧-3-)甲氧基]苯甲酯(Ⅱb5)
参照Ⅱb1合成方法，由(E)-3-(3，4-乙氧甲酰氧基苯基)和Ⅱp5[4-(4-苯基-1，2，5-噁二唑-2-氧-3-甲氧基)苯甲醇]反应制得淡黄色油状物，收率33.9％。1H NMR(CDCl3，300MHz)δ：1.38(t，J＝7.1Hz，6H，2CH3)，4.33(q，J＝7.1Hz，4H，2OCH2)，5.12(s，2H，CH2)，5.19(s，2H，Ar-CH2)，6.41(d，J＝15.9Hz，1H，C＝CH)，6.99-7.89(m，12H，12Ar-H)，7.68(d，J＝15.9Hz，1H，CH＝C)；ESI-MS：m/z 627[M+Na]+
3、制备(E)-3-(3，4-二羟基苯基)丙烯酸-4-[(4-苯基-1，2，5-噁二唑-2-氧-3-)甲氧基]苯甲酯(Ⅱ5)
参照Ⅱ1合成方法，由Ⅱb5在乙醇胺条件下反应制得黄色油状物，收率16.4％。1H NMR(CDCl3，300MHz)δ：5.02(s，2H，CH2)，5.15(s，2H，Ar-CH2)，6.18(d，J＝15.9Hz，1H，C＝CH)，6.71-7.77(m，12H，12Ar-H)，7.53(d，J＝15.9Hz，1H，CH＝C)，8.22(brs，2H，2OH)；ESI-MS：m/z483[M+Na]+
实施例16
1、制备(E)-3-(3-甲氧基-4-乙氧甲酰氧基苯基)丙烯酸-2-[4-苯磺酰基-1，2，5-噁二唑-5-氧-3-氧基]乙酯(Ⅲb1)
参照Ⅱb1合成方法，由化合物Ⅱa和Ⅲp1(4-苯磺酰基-1，2，5-噁二唑-5-氧-3-氧基]乙醇)反应制得淡黄色粘稠物，收率37.5％。1H NMR(CDCl3)δ：1.39(t，J＝7.1Hz，3H，CH3)，3.90(s，3H，OCH3)，4.33(q，J＝7.1Hz，2H，OCH2)，4.62(m，2H，COOCH2)，4.71(m，2H，CH2)，6.41(d，J＝15.9Hz，1H，C＝CH)，7.13-8.07(m，8H，Ar-H)，7.71(d，J＝15.9Hz，1H，CH＝C).ESI-MS：557[M+Na]+。
2、制备(E)-3-(4-羟基-3-甲氧基苯基)丙烯酸-2-[4-苯磺酰基-1，2，5-噁二唑-5-氧-3-氧基]乙酯(Ⅲ1)
参照Ⅱ1的合成方法，由Ⅲb1在乙醇胺条件下反应制得。淡红色粉末，收率82.3％，Mp：139.2-141.1℃。1H NMR(CDCl3)δ：3.94(s，3H，OCH3)，4.61(t，J＝2.4Hz，2H，CH2O)，4.71(t，J＝2.4Hz，2H，COOCH2)，5.88(s，1H，OH)，6.31(d，J＝15.9Hz，1H，C＝CH)，7.05-7.12(m，3H，Ar-H)，7.63(d，J＝15.9Hz，1H，CH＝C)，7.54-7.73(m，3H，Ar-H)，8.06(d，J＝7.3Hz，2H，Ar-H).ESI-MS：485[M+Na]+。
实施例17
1、制备(E)-3-(3-甲氧基-4-乙氧甲酰氧基苯基)丙烯酸-4-[4-苯磺酰基-1，2，5-噁二唑-5-氧-3-氧基]-2-丁酯(Ⅲb2)
参照Ⅱb1合成方法，由Ⅱa和Ⅲp2(4-苯磺酰基-1，2，5-噁二唑-5-氧-3-氧基]-2-丁醇)反应制得无色粘稠物，收率35.5％。1H NMR(CDCl3)δ：1.40(m，6H，CH3)，2.20(m，2H，CH2)，3.89(s，3H，OCH3)，4.30(q，J＝7.1Hz，2H，OCH2)，4.50(t，J＝6.2Hz，2H，CH2O)，5.24(m，1H，COOCH)，6.36(d，J＝15.9Hz，1H，C＝CH)，7.02-8.09(m，8H，Ar-H)，7.61(d，J＝15.9Hz，1H，CH＝C).ESI-MS：585[M+Na]+。
2、制备(E)-3-(4-羟基-3-甲氧基苯基)丙烯酸-4-[4-苯磺酰基-1，2，5-噁二唑-5-氧-3-氧基]-2-丁酯(Ⅲ2)
参照Ⅱ1合成方法，由Ⅲb2在乙醇胺条件下反应制得浅褐色固体，收率97.7％，Mp：70.1-73.2℃。1H NMR(CDCl3)δ：1.40(d，J＝6.2Hz，3H，CH3)，2.22(m，2H，CH2)，3.92(s，3H，OCH3)，4.53(t，J＝6.2Hz，2H，CH2O)，5.26(q，J＝6.2Hz，1H，COOCH)，5.90(brs，1H，OH)，6.29(d，J＝15.9Hz，1H，C＝CH)，6.90-7.08(m，3H，Ar-H)，7.61(d，J＝15.9Hz，1H，CH＝C)，7.60-7.77(m，3H，Ar-H)，8.08(m，2H，Ar-H).ESI-MS：513[M+Na]+。
实施例18
1、制备(E)-3-(3-甲氧基-4-乙氧甲酰氧基苯基)丙烯酸-4-[4-苯磺酰基-1，2，5-噁二唑-5-氧-3-氧基]-1-丁酯(Ⅲb3)
参照Ⅱb1合成方法，由Ⅱa和Ⅲp3(4-苯磺酰基-1，2，5-噁二唑-5-氧-3-氧基]-1-丁醇)反应制得。白色粉末，收率38.2％，Mp：107.5-108.0℃。1H NMR(CDCl3)δ：1.39(t，J＝4.2Hz，3H，CH3)，1.91(m，2H，CH2)，2.03(m，2H，CH2)，3.89(s，3H，OCH3)，4.30(m，4H，OCH2)，4.50(t，J＝3.8Hz，2H，CH2O)，6.42(d，J＝9.6Hz，1H，C＝CH)，7.11-7.16(m，3H，Ar-H)，7.60-7.76(m，3H，Ar-H)，7.66(d，J＝9.6Hz，1H，CH＝C)，8.05-8.07(m，2H，Ar-H).ESI-MS：585[M+Na]+.
2、制备(E)-3-(4-羟基-3-甲氧基苯基)丙烯酸-4-[4-苯磺酰基-1，2，5-噁二唑-5-氧-3-氧基]-1-丁酯(Ⅲ3)
参照Ⅱ1合成方法，由Ⅲb3在乙醇胺条件下反应制得。浅褐色粉末，收率92.0％，Mp：143.3-146.9℃。1H NMR(CDCl3)δ：1.88-2.05(m，4H，2CH2)，3.91(s，3H，OCH3)，4.30(t，J＝6.2Hz，2H，CH2O)，4.50(t，J＝6.2Hz，2H，COOCH2)，5.88(brs，1H，OH)，6.29(d，J＝15.9Hz，1H，C＝CH)，6.91-7.09(m，3H，Ar-H)，7.62(d，J＝15.9Hz，1H，CH＝C)，7.62-7.77(m，3H，Ar-H)，8.06(m，2H，Ar-H).ESI-MS：513[M+Na]+。
实施例19
1、制备(E)-3-(3-甲氧基-4-乙氧甲酰氧基苯基)丙烯酸-2-{2-[4-苯磺酰基-1，2，5-噁二唑-5-氧-3-氧基]-乙氧基}乙酯(Ⅲb4)
参照Ⅱb1合成方法，由Ⅱa和Ⅲp4(2-[4-苯磺酰基-1，2，5-噁二唑-5-氧-3-氧基]-乙氧基}乙醇)反应制得无色粘稠物，收率73.5％。1H NMR(CDCl3)δ：1.41(m，3H，CH3)，3.86(s，3H，OCH3)，3.88-4.61(m，10H，OCH2)，6.39(d，J＝15.9Hz，1H，C＝CH)，7.11-7.15(m，3H，Ar-H)，7.56-7.63(m，3H，Ar-H)，7.69(d，J＝15.9Hz，1H，CH＝C)8.05-8.08(m，2H，Ar-H).ESI-MS：601[M+Na]+。
2、制备(E)-3-(4-羟基-3-甲氧基苯基)丙烯酸-2-{2-[4-苯磺酰基-1，2，5-噁二唑-5-氧-3-氧基]-乙氧基}乙酯(Ⅲ4)
参照Ⅱ1合成方法，由Ⅲb4在乙醇胺条件下反应制得。白色粉末，收率82.8％，Mp：115.5-115.8℃。1H NMR(CDCl3)δ：3.86(t，J＝4.7Hz，2H，OCH2)，3.91(s，3H，OCH3)，3.93(t，J＝3.5Hz，2H，CH2O)，4.39(t，J＝4.7Hz，2H，CH2O)，4.59(t，J＝3.5Hz，2H，COOCH2)，5.89(br s，1H，OH)，6.29(d，J＝15.9Hz，1H，C＝CH)，6.88-7.09(m，3H，Ar-H)，7.63(d，J＝15.9Hz，1H，CH＝C)，7.51-7.74(m，3H，Ar-H)，8.06(m，2H，Ar-H).ESⅠ-MS：529[M+Na]+。
实施例20
1、制备(E)-3-(3-甲氧基-4-乙氧甲酰氧基苯基)丙烯酸-2-{[4-苯磺酰基-1，2，5-噁二唑-5-氧-3-氧基]苯甲酯(Ⅲb5)
参照Ⅱb1合成方法，由化合物Ⅱa和Ⅲp5[2-(4-苯磺酰基-1，2，5-噁二唑-5-氧-3-氧基)-苯甲醇]反应制得无色粘稠物，收率76.3％。1H NMR(CDCl3)δ：1.38(t，J＝7.1Hz，3H，CH3)，3.92(s，3H，OCH3)，4.33(q，J＝7.1Hz，2H，OCH2)，5.25(s，2H，CH2)，6.45(d，J＝15.9Hz，1H，C＝CH)，6.90-7.92(m，12H，Ar-H)，7.71(d，J＝15.9Hz，1H，CH＝C).ESI-MS：619[M+Na]+。
2、制备(E)-3-(4-羟基-3-甲氧基苯基)丙烯酸-2-[4-苯磺酰基-1，2，5-噁二唑-5-氧-3-氧基]-苯甲酯(Ⅲ5)
参照Ⅱ1合成方法，由Ⅲb5在乙醇胺条件下反应制得。白色粉末，收率79.4％，Mp：115.5-115.8℃。1H NMR(CDCl3)δ：3.92(s，3H，OCH3)，5.23(s，2H，CH2)，6.43(d，J＝15.9Hz，1H，C＝CH)，6.92-7.91(m，12H，Ar-H)，7.70(d，J＝15.9Hz，1H，CH＝C).ESI-MS：547[M+Na]+。
实施例21
1、制备(E)-3-(3-甲氧基-4-乙氧甲酰氧基苯基)丙烯酸-3-{[4-苯磺酰基-1，2，5-噁二唑-5-氧-3-氧基]苯甲酯(Ⅲb6)
参照Ⅱb1合成方法，由化合物Ⅱa和Ⅲp6(3-(4-苯磺酰基-1，2，5-噁二唑-5-氧-3-氧基)-苯甲醇)反应制得无色粘稠物，收率76.5％。1H NMR(CDCl3)δ：1.39(t，J＝7.1Hz，3H，CH3)，3.91(s，3H，OCH3)，4.35(q，J＝7.1Hz，2H，OCH2)，5.23(s，2H，CH2)，6.44(d，J＝15.9Hz，1H，C＝CH)，6.89-7.91(m，12H，Ar-H)，7.68(d，J＝15.9Hz，1H，CH＝C).ESI-MS：619[M+Na]+。
2、制备(E)-3-(4-羟基-3-甲氧基苯基)丙烯酸-3-[4-苯磺酰基-1，2，5-噁二唑-5-氧-3-氧基]-苯甲酯(Ⅲ6)
参照Ⅱ1合成方法，由Ⅲb6在乙醇胺条件下反应制得。白色粉末，收率78.3％，Mp：115.5-115.8℃。1H NMR(CDCl3)δ：3.91(s，3H，OCH3)，5.22(s，2H，CH2)，6.46(d，J＝15.9Hz，1H，C＝CH)，6.94-7.92(m，12H，Ar-H)，7.74(d，J＝15.9Hz，1H，CH＝C).ESI-MS：547[M+Na]+。
实施例22
1、制备(E)-3-(3-甲氧基-4-乙氧甲酰氧基苯基)丙烯酸-3-{[4-苯磺酰基-1，2，5-噁二唑-2-氧-3-甲氧基]苯酯(Ⅲb7)
参照Ⅱb1合成方法，由化合物Ⅱa和Ⅲp7(3-(4-苯磺酰基-1，2，5-噁二唑-5-氧-3-氧基)-苯酚)反应制得无色粘稠物，收率79.5％。1H NMR(CDCl3)δ：1.43(m，3H，CH3)，3.90(s，3H，OCH3)，4.36(m，2H，CH2)，5.11(s，2H，CH2)，6.43(d，J＝15.9Hz，1H，C＝CH)，6.82-7.81(m，12H，Ar-H)，7.88(d，J＝15.9Hz，1H，CH＝C).ESI-MS：589[M+Na]+。
2、制备(E)-3-(4-羟基-3-甲氧基苯基)丙烯酸-3-[4-苯磺酰基-1，2，5-噁二唑-5-氧-3-氧基]-苯酯(Ⅲ7)
参照Ⅱ1合成方法，由Ⅲb7在乙醇胺条件下反应制得。白色粉末，收率82.6％，Mp：116.5-116.8℃。1H NMR(CDCl3)δ：3.91(s，3H，OCH3)，5.12(s，2H，CH2)，6.45(d，J＝15.9Hz，1H，C＝CH)，6.81-7.83(m，12H，Ar-H)，7.85(d，J＝15.9Hz，1H，CH＝C).ESI-MS：533[M+Na]+。
实施例23
1、制备(E)-3-(3-甲氧基-4-乙氧甲酰氧基苯基)丙烯酸-4-{[4-苯磺酰基-1，2，5-噁二唑-5-氧-3-氧基]苯酯(Ⅲb8)
参照Ⅱb1合成方法，由化合物Ⅱa和Ⅲp8(4-(4-苯磺酰基-1，2，5-噁二唑-5-氧-3-氧基)-苯酚)反应制得无色粘稠物，收率83.5％。1H NMR(CDCl3)δ：1.45(m，3H，CH3)，3.92(s，3H，OCH3)，4.38(m，2H，CH2)，5.12(s，2H，CH2)，6.45(d，J＝15.9Hz，1H，C＝CH)，6.81-7.83(m，12H，Ar-H)，7.85(d，J＝15.9Hz，1H，CH＝C).ESI-MS：589[M+Na]+。
2、制备(E)-3-(4-羟基-3-甲氧基苯基)丙烯酸-4-[4-苯磺酰基-1，2，5-噁二唑-5-氧-3-氧基]-苯酯(Ⅲ8)
参照Ⅱ1合成方法，由Ⅲb8在乙醇胺条件下反应制得。白色粉末，收率84％，Mp：104.5-105.8℃。1H NMR(CDCl3)δ：3.92(s，3H，OCH3)，5.14(s，2H，CH2)，6.46(d，J＝15.9Hz，1H，C＝CH)，6.82-7.85(m，12H，Ar-H)，7.86(d，J＝15.9Hz，1H，CH＝C).ESI-MS：533[M+Na]+。
实施例24药理实验
1、抗血小板聚集实验
取健康雄性家兔，30mg/kg家兔体重的戊巴比妥钠生理盐水溶液耳缘静脉注射麻醉，手术分离颈总动脉取血，收集于塑料离心管中，3.8％枸橼酸钠水溶液抗凝(血与抗凝剂体积比为9∶1)。800r/min离心10min，制备富血小板血浆(Platelet-rich plasma，PRP)，3000r/min离心10min，制备贫血小板血浆(Platelet-poor plasma，PPP)，按比浊法进行血小板聚集实验。
将以上实施例1～23所得化合物的样品溶于80％乙醇中，配成初始浓度分别为10mmol/L、5mmol/L、2.5mmol/L、1.25mmol/L、0.625mmol/L的溶液。测试杯中加入280μL PRP、溶媒或受试样品10μL，在37℃预温孔内预温1min，将测试杯转入测试通道，加入诱导剂ADP(adenosine diphosphate，终浓度5umol/L)10μL，观察记录6min内最大聚集率(Maximumaggregation rate，MAR)。用80％乙醇作空白对照，以阿司匹林、阿魏酸和咖啡酸作阳性对照，计算血小板聚集抑制率(Aggregation inhibition rate，AIR)及50％聚集抑制浓度(IC50)。具体IC50计算结果如表1所示。
聚集抑制率计算方法如下：
X：血小板聚集抑制率；A：空白对照的最大聚集率；B：样品组的最大聚集率
表1各受试样品抗血小板聚集实验结果(平均数±S.D.(n＝6).)
与空白对照组相比aP＜0.05，bP＜0.01，cP＜0.001
由表1实验结果表明：阳性对照组阿司匹林、阿魏酸、咖啡酸对血小板的聚集抑制率分别为12％、16.89％和16.60％，本发明提供的所有一氧化氮供体芳香酸类化合物对血小板聚集抑制率都明显高于阿司匹林和结构未修饰的阿魏酸与咖啡酸，表明本发明提供的具有通式(I)、(II)和(III)带有一氧化氮供体的芳香酸类化合物具有更好的抗血小板聚集作用，可以有效防止血栓形成，从而可以应用与防治血栓性疾病。并且从表1实验结果对比表明，本发明提供的具有通式Ⅲ的化合物，即苯磺酰基呋咱氮氧化物类NO供体芳香酸类化合物具有最强的活性，抗血小板聚集抑制率高达90％以上，是一种很有开发前景的抗血栓性疾病的药物。
2、体外NO释放试验
为了了解目标化合物释放NO的情况，以及探讨NO释放量与抗血栓活性之间的量效关系，进一步对NO供体类目标化合物进行Griess法体外NO释放实验。
原理：Griess法间接测定NO含量。NO容易氧化，半衰期短，它能迅速转化为亚硝酸盐(NO- 2)和硝酸盐(NO- 3)，可通过间接测定NO- 2的含量来测得NO的含量。将待测液与等体积的Griess反应液室温反应10min，以NaNO2为标准品，在550nm测吸光值。
实施例1～24所得化合物的受试物均溶于二甲亚砜(DMSO)，配成10mmol/L的溶液。
Griess试剂的配制：由0.1％N-萘乙二胺盐酸盐、1％对氨基苯磺酸溶解于5％的磷酸溶液中组成的溶液，现用现配，使用时与样品1∶1混合。
标准曲线的制备：标准液：取NaNO2 13.8mg定溶至1L水，浓度为200μM，依次稀释得100μM、50μM、25μM、12.5μM、6.25μM，备用。
将标准液加于96孔板，每孔100μL，然后加入Griess反应液100μL/孔。同一水平6孔并列。室温放置10min后，于紫外可见光微孔板检测仪550nm测吸光值。根据所得数据绘制标准曲线，以吸收度(A)为纵坐标，以亚硝酸盐浓度(c，μM)为横坐标线性回归。
测试方法：所有受试物均先溶于DMSO中(0.01mol/L)，取80μL用磷酸缓冲液(PH 7.4)缓慢滴加、振荡，稀释至8mL，终浓度为10-4mol/L，缓冲液中含有过量的半胱氨酸(5mmol/L)。将溶液置于37℃环境下孵化，于2h、4h取样品溶液加于96孔板，每孔100μL，然后加入Griess反应液100μL/孔。同一水平6孔并列。室温放置10min，于紫外可见光微孔板检测仪550nm测吸光值。NO的释放量以其相当于氧化产物亚硝酸盐(NO2 -)的浓度μM表示，具体实验结果如表2所示。
实验结果：亚硝酸盐-NO标准曲线，线性回归方程为A＝0.0097c+0.038，相关系数r＝0.9979
表2各受试样品体外一氧化氮释放结果
由表2实验结果表明：所有NO供体芳香酸类化合物均可以不同程度的释放NO。表明本发明提供的带有一氧化氮的芳香酸类化合物可以有效分解为芳香酸类化合物和释放NO，发挥抗血栓等作用，并且由表2的实验结果表明本发明提供的具有通式Ⅲ的化合物，即苯磺酰基呋咱氮氧化物类NO供体芳香酸类化合物的NO释放量最大。根据上述抗血小板聚集和NO释放实验测定结果，可以看出，具有最大NO释放量的苯磺酰基呋咱氮氧化物类NO供体也具有最高的抗血小板聚集活性，表明芳香酸类化合物与释放的NO具有协同增效的作用。
通过血小板聚集抑制实验结果表明，本发明提供的带有一氧化氮供体的芳香酸前体药物具有比结构未修饰的阿魏酸、咖啡酸等天然芳香酸类化合物具有更好的抑制血小板聚集的活性，因此，本发明对阿魏酸、咖啡酸等芳香酸结合上一氧化氮供体后，溶解性能增强，抗血栓等药理活性增强。因此本发明提供的带有一氧化氮供体的芳香酸前体药物及其盐化物有望进一步开发成为治疗血栓性疾病和脑缺血性等疾病的药物。
以上实施方式只为说明本发明的技术构思及特点，其目的在于让熟悉此项技术的人了解本发明内容并加以实施，并不能以此限制本发明的保护范围，凡根据本发明精神实质所做的等效变化或修饰，都应涵盖在本发明的保护范围内。
Claims (3)
1.带有一氧化氮供体的芳香酸前体药物，其特征在于，它们是具有通式(III)所示的化合物：
其中A代表下列官能团：3-甲氧基-4-羟基苯基，R3代表间位取代的苄基；或者是间位取代的苯基。
2.权利要求1所述的带有一氧化氮供体的芳香酸前体药物的盐，其特征在于，通式(III)所述的带有一氧化氮供体的芳香酸前体药物与盐酸、氢溴酸、硫酸、磷酸、乙酸、三氟乙酸、柠檬酸、酒石酸、乳酸、丙酮酸、马来酸、苯磺酸、琥珀酸、戊二酸或富马酸反应制备得到。
3.权利要求1所述的带有一氧化氮供体的芳香酸前体药物在制备抗血栓或抗脑缺血疾病的前体药物中的应用。
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