CN1678560A - 制备萘普生的硝基氧基衍生物的方法 - Google Patents

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Abstract

本发明涉及制备通式(A)化合物的方法，其中R是萘普生或溴萘普生的基团，且R1－R12是氢或烷基，m、n、o、q、r和s分别独立地为0－6的整数，且p是0或1，且X是O、S、SO、SO2、NR13或PR13或芳基、杂芳基，所述方法包括将式(B)化合物：R－COOZ，其中R如上所定义，且Z是氢或选自下列的阳离子：Li+、Na+、K+、Ca++、Mg++、四烷基铵、四烷基鏻；与如说明书中所示的式(C)化合物反应，其中R1－R12和m、n、o、p、q、r、s如上所定义，且Y是合适的离去基团。

Description

制备萘普生的硝基氧基衍生物的方法
本发明涉及制备萘普生(2-(S)-(6-甲氧基-2-萘基)-丙酸)或溴萘普生(2-(S)-(5-溴-6-甲氧基-2-萘基)-丙酸)的硝基氧基烷基酯(Tetrahedron1989，Vol 45，p.4243-4252)的方法。
本领域众所周知，(2-(S)-(6-甲氧基-2-萘基)-丙酸)的抗炎活性是由于S对映体所致，S对映体是市售产品(萘普生)。
WO01/10814公开了制备2-(S)-(6-甲氧基-2-萘基)-丙酸的硝酰基丁基酯的方法，包括将(2-(S)-(6-甲氧基-2-萘基)-丙酰氯与4-硝基氧基丁-1-醇在二氯甲烷中以及在碳酸钾存在下反应。所获得的酯具有高于或等于97％的对映体过量(e.e.)。该方法的缺点是形成了几种副产物，而事实上非常难以获得纯化形式的硝基氧基烷基醇以及高化学和对映体纯度的2-芳基丙酰卤。此外，例如4-硝基氧基丁-1-醇仅在溶液中是稳定的，并且其难以作为纯物质分离出来。
本发明提供了制备萘普生或溴萘普生的硝基氧基烷基酯的新方法，所述酯的对映体过量与起始萘普生或溴萘普生一样高，其中杂质和副产物以基本上忽略不计的量存在。因此，由对映体纯的萘普生获得了对映体纯的酯。这是特别重要的，因为：i)大部分萘普生的硝基氧基烷基酯具有低熔点或者是液态物质，因此所获得的酯粗产物的e.e.不能通过常规物理方法提高，ii)在所考虑的分子中除了酯官能团以外缺乏其它官能团使得纯化很成问题。
本发明的另一个优点是原料化合物是稳定的。本发明方法使用萘普生的盐以及在烷基链中具有离去基团作为取代基的硝基氧基烷基衍生物作为原料。
萘普生盐用作铵盐或碱金属盐。钠盐是化学和对映体稳定的，并且可在商业上获得，相反，2-(S)-(6-甲氧基-2-萘基)-丙酰氯(萘普生的酰氯)不能以大规模在商业上获得，是化学不稳定的，并且易于外消旋化。
而且，硝基氧基烷基衍生物比相应的硝基氧基烷基醇稳定。因此，本发明方法所涉及的两种试剂都比现有技术中报道的相关试剂稳定得多。
所观测到的本发明方法的高选择性是意料不到的，这是由于在硝基氧基烷基衍生物上存在两个取代基，硝基氧基和离去基团，预计在与萘普生盐进行的置换反应中，这两个取代基与伴随发生的方法选择性丧失发生竞争。本发明的另一个优点是原料化合物是稳定的。本发明方法使用萘普生盐作为原料来代替现有技术方法中的酰氯，特别是使用不但稳定而且是可以在商业上获得的产品的钠盐。
溴萘普生硝基氧基烷基酯自身具有生物活性，并且可通过常规方法转化成相应的萘普生酯。
本发明涉及制备通式(A)化合物的方法
其中：
R是
其中R′是氢原子或Br，
R1-R12是相同或不同的，并且独立地为氢、任选被芳基取代的直链或支链C1-C6烷基；
m、n、o、q、r和s分别独立地为0-6的整数，p是0或1，且
X是O、S、SO、SO2、NR13或PR13，其中R13是氢、C1-C6烷基，或者X选自：
-具有5-7个碳原子来形成亚环烷基环的亚环烷基，所述环最终被侧链T取代，其中T是具有1-10个碳原子的直链或支链烷基，优选为CH3；
-亚芳基，所述亚芳基任选被一个或多个卤素原子、具有1-4个碳原子的直链或支链烷基或直链或支链C1-C3全氟烷基取代；
-选自下列的5或6元饱和、不饱和或芳族杂环：
Figure A0382060500081
其中当未定义位置时，意指连接键可连接在环中的任何位置上；
所述方法包括
i)将式(B)化合物
            R-COOZ            (B)
其中R如上所定义，且Z是氢或选自下列的阳离子：
Li+、Na+、K+、Ca++、Mg++、铵、三烷基铵、四烷基铵和四烷基鏻；
与以下式(C)化合物反应
其中R1-R12和m、n、o、p、q、r、s如上所定义，且Y选自：
-卤素原子，
-BF4、-SbF6、FSO3-、ClO4-、RASO3-，其中RA是任选被一个或多个卤素原子取代的直链或支链C1-C6烷基，或C1-C6烷基芳基；
-RBCOO-，其中RB是直链或支链C1-C6烷基，芳基，所述基团任选被一个或多个卤素原子或NO2取代，含有一个或多个选自氮、氧、硫或磷的相同或不同的杂原子的C4-C10杂芳基；
-任选被一个或多个卤素原子或NO2取代的芳氧基，或杂芳氧基；和ii)任选将其中R′是Br的式(A)化合物转化成其中R′是氢的式(A)化合物。
本发明优选涉及如上所定义的制备式A化合物的方法，其中：取代基R1-R12是相同或不同的，并且独立地为氢或直链或支链C1-C3烷基，
m、n、o、p、q、r和s如上所定义，
X是O、S或
本发明最优选涉及依据权利要求1或2的制备式A化合物的方法，其中R1-R4和R7-R10是氢，m、n、q、r是1，o和s是0，p是0或1，且X是O或S。
在式(C)化合物中，Y优选选自Br、Cl、I、-BF4、ClO4 -、-SbF6、FSO3-、CF3SO3-、C2F5SO3-、C3F7SO3-、C4F9SO3-、p-CH3C6H4SO3-。
式(B)化合物与式(C)化合物之间的反应可在选自下列的有机溶剂中进行：丙酮、四氢呋喃、二甲基甲酰胺、N-甲基吡咯烷酮、环丁砜和乙腈。
或者，该反应可在两相系统中于相转移催化剂存在下进行，所述两相系统包含选自甲苯、氯苯、硝基苯、叔丁基甲基醚的非质子极性溶剂和水溶液，其中有机溶液含有(C)，水溶液含有(B)的碱金属盐，所述相转移催化剂是例如四烷基铵盐和四烷基鏻盐。
该反应可在0℃-100℃温度下，以2-0.5的(B)/(C)摩尔比进行。
羧酸盐可单独制备或者可以在原位产生，例如在化学计算量的叔胺存在下或者采用过量所述胺进行(B)与(C)之间的反应。
式(C)化合物可通过用选自例如硫酸与硝酸的混合物等的硝化剂将所报道的式(D)化合物硝化来制得：
Figure A0382060500101
其中M是OH，且
Y、X、m、n、o、p、q、r、s和R1-R12具有上述含义。
或者，式(C)化合物可通过将式(E)化合物与选自例如碱金属硝酸盐、季铵硝酸盐、季鏻盐和AgNO3、Zn(NO)2.6H2O的硝化剂反应来获得：
其中：
Y、X、m、n、o、p、q、r、s和R1-R12具有上述含义。
或者，式(C)化合物可这样制得：将式(F)化合物
其中W是OH或卤素，
与选自下列的化合物反应：当W是OH时，烷基和芳基磺酰氯、三氟甲磺酸酐，或者当W是卤素时，AgSbF6、AgBF4、AgClO4、CF3SO3Ag、AgSO3CH3、CH3C6H4SO3Ag。
化合物(D)的硝化是在有机溶剂，一般是选自丙酮、四氢呋喃、二甲基甲酰胺、N-甲基吡咯烷酮、环丁砜、乙腈、二氯甲烷等的溶剂中，用选自过渡金属盐的硝化剂，或者当M是OH时，用基于硝酸的硝化系统例如硫酸与硝酸的混合物进行。
(D)/硝化剂摩尔比为2-0.5，特别是1.5-0.5，并且硝化是在0℃-100℃，优选15℃-80℃温度下进行。
可将反应产物(C)分离出来，或者可使用其溶液，以与底物(B)反应以生成(A)。
化合物(E)的硝化可在有机溶剂，一般是选自丙酮、四氢呋喃、二甲基甲酰胺、N-甲基吡咯烷酮、环丁砜、乙腈、二氯甲烷等的溶剂中，用亲核性硝化剂例如碱金属硝酸盐，鎓的硝酸盐例如四烷基铵、四烷基鏻或三烷基铵磷酸盐等进行。
该反应可以在0℃-100℃，特别是15℃-80℃温度下，以20-2，优选8-1的(E)/硝化剂摩尔比进行。
可将反应产物(C)分离出来，或者可使用其溶液，以与底物(B)反应以生成(A)。
由(F)获得(C)的反应可在有机溶剂，一般是选自丙酮、四氢呋喃、二甲基甲酰胺、N-甲基吡咯烷酮、环丁砜、乙腈、二氯甲烷等的溶剂中，用选自银、锌、汞的过渡金属盐进行，或者当W是OH时，用酰氯例如甲磺酰氯或者与合适的酸酐例如三氟甲磺酸酐进行。
该反应是在-20℃-100℃，特别是-20-60℃温度下，以2-0.5，优选1.5-0.5的化合物(F)/试剂摩尔比进行。
可将反应产物(C)分离出来，或者可使用其溶液，以与底物(B)反应以生成(A)。
                        实施例
依据Chem.Pharm.Bull.，1993，41，1040制备4-硝基氧基丁基溴
在搅拌下，将硝酸(90％，0.8mol)滴加到保持在0℃的硫酸(0.8mol)中，然后将该混合物在0℃搅拌80分钟。在搅拌下，向由此获得的保持在0℃的溶液中滴加4-溴丁醇(0.4mol)，将该混合物在相同温度下再搅拌210分钟。然后将该溶液倒入冰水混合物内，用乙醚萃取2次。将乙醚萃取液合并在一起，用饱和碳酸氢钠溶液洗涤。将溶剂真空蒸发，获得了黄色油状物(产率：84.8％)。
实施例1
制备对甲苯磺酸4-硝基氧基丁基酯
在氮气氛下，于搅拌下，向4-溴丁醇(5.0g，33mmol)在吡啶(50ml)内的保持在0℃的溶液中加入对甲苯磺酰氯(6.8g，36mmol)。将使得溶液在搅拌下保持20分钟，然后在-18℃贮藏过夜。将该反应混合物倒入水/冰混合物(约400ml)内，用乙醚(500ml)萃取。将有机相用6N盐酸(500ml)洗涤，用硫酸钠干燥。将溶剂真空蒸发，获得了油状残余物(7g)。在搅拌下，在氮气氛下于室温向该油状残余物(7g，23mmol)在乙腈(50ml)内的溶液中加入硝酸银(7.8g，46mmol)。将近15分钟后，观察到形成了黄色不溶产物。将该多相混合物在搅拌下保持过夜。通过过滤除去不溶物，将溶液倒入水(200ml)中，用乙酸乙酯(2×250ml)萃取。将合并的有机萃取液用硫酸钠干燥。将溶剂真空蒸发，获得了油状残余物(5g)。通过硅胶(100g)色谱纯化该残余物，用己烷/乙醚混合物洗脱，获得了本标题产物(3g)，m.p.38-40℃，通过HPLC测定的纯度大于98％。
FTIR(固体KBr，cm-1)；2966，1626，1355，1281，1177，1097，959，876，815，663，553.
300MHz 1H NMR(CDCl3)delta 1,77(m，4H)；2,35(s，3H)；4,06(m，2H)；4,38(m，2H)；7,36(2H)；7,7(2H).
实施例2
合成2-(S)-(6-甲氧基-2-萘基)丙酸，4-(硝基氧基)丁基酯
在氮气氛下，将KHCO3(5.22g，52mmol)加到2-(S)-(6-甲氧基-2-萘基)丙酸(萘普生)(99e.e.，通过手性HPLC测定的)(10.0g，43mmol)在DMF(200ml)内的溶液中。将该多相混合物加热至最高达50-60℃，在该温度以及氮气氛下磁搅拌90分钟。让该反应混合物冷却至室温。向上述混合物中加入碘化钾(2.14g，12.9mmol)和硝酸4-溴丁基酯(14.48g 73mmol)，将该反应混合物在室温于氮气氛下搅拌25小时。用5分钟向该反应混合物中滴加水(200ml)。将该混合物用t-BuOMe(200ml)萃取，将有机相用10％NaCl水溶液(2×200ml)洗涤，用Na2SO4干燥。将溶剂真空蒸发，获得了油状残余物(17.3g)。将残余物通过硅胶色谱纯化(洗脱剂己烷/乙酸乙酯)，获得了2-(S)-(6-甲氧基-2-萘基)丙酸，4-(硝基氧基)丁基酯，为黄色油状化合物(10.8g，产率为73％，通过HPLC测定的e.e.大于99％)。通过与真实样品比较来鉴定产物。
实施例3
合成2-(S)-(6-甲氧基-2-萘基)丙酸，4-(硝基氧基)丁基酯
在氮气氛下，将KHCO3(5.22g，52mmol)加到2-(S)-(6-甲氧基-2-萘基)丙酸(萘普生)(99e.e.，通过手性HPLC测定的)(10.0g，43mmol)在DMF(200ml)内的溶液中。将该多相混合物加热至最高达50-60℃，在该温度以及氮气氛下磁搅拌90分钟。让该反应混合物冷却至室温。向上述混合物中加入4-甲基苯磺酸4-(硝基氧基)丁基酯(21.1g 73mmol)，将该反应混合物在室温于氮气氛下搅拌25小时。用水进行常规后处理，然后通过硅胶色谱纯化(洗脱剂己烷/乙酸乙酯)该反应粗产物，获得了2-(S)-(6-甲氧基-2-萘基)丙酸，4-(硝基氧基)丁基酯(10.4g，产率是70％，通过HPLC测定的e.e.大于99％)。
实施例4
合成2-(S)-(+)-(5-溴-6-甲氧基-2-萘基)丙酸，4-(硝基氧基)丁基酯
将三乙胺(5.25g，52mmol)、2-(S)-(5-溴-6-甲氧基-2-萘基)丙酸(溴-萘普生)(13.3g，43mmol)；e.e.99％)和硝酸4-溴丁基酯(43mmol)在DMF(120ml)中的混合物在氮气氛下于25℃搅拌2天。真空除去DMF，然后用水进行常规后处理，获得了该反应粗产物。通过硅胶色谱纯化(洗脱剂己烷/乙酸乙酯)该残余物，获得了纯的2-(S)-(5-溴-6-甲氧基-2-萘基)丙酸，(硝基氧基)丁基酯(11.9g；产率为65％；通过HPLC测定的e.e.大于99％)。通过光谱法鉴定该产物。

Claims (9)

1.制备通式(A)化合物的方法
Figure A038206050002C1
其中：
R是
Figure A038206050002C2
其中R′是氢原子或Br，
R1-R12是相同或不同的，并且独立地为氢、任选被芳基取代的直链或支链C1-C6烷基；
m、n、o、q、r和s分别独立地为0-6的整数，p是0或1，且
X是O、S、SO、SO2、NR13或PR13，其中R13是氢、C1-C6烷基，或者X选自：
-具有5-7个碳原子来形成亚环烷基环的亚环烷基，所述环最终被侧链T取代，其中T是具有1-10个碳原子的直链或支链烷基；
-亚芳基，所述亚芳基任选被一个或多个卤素原子、具有1-4个碳原子的直链或支链烷基或直链或支链C1-C3全氟烷基取代；
-选自下列的5或6元饱和、不饱和或芳族杂环：
所述方法包括
i)将式(B)化合物
               R-COOZ           (B)
其中R如上所定义，且Z是氢或选自下列的阳离子：Li+、Na+、K+、Ca++、Mg++、四烷基铵和四烷基鏻；
与式(C)化合物反应
Figure A038206050003C2
其中R1-R12和m、n、o、p、q、r、s如上所定义，且Y选自：
-卤素原子，
--BF4、-SbF6、FSO3-、RASO3-，其中RA是任选被一个或多个卤素原子取代的直链或支链C1-C6烷基，或C1-C6烷基芳基；
-RBCOO-，其中RB是直链或支链C1-C6烷基，芳基，所述基团任选被一个或多个卤素原子或NO2取代，含有一个或多个选自氮、氧、硫或磷的相同或不同的杂原子的C4-C10杂芳基；
-任选被一个或多个卤素原子或NO2取代的芳氧基，或杂芳氧基；和ii)任选将其中R′是Br的式(A)化合物转化成其中R′是氢的式(A)化合物。
2.权利要求1的制备式A化合物的方法，其中
取代基R1-R12是相同或不同的，并且独立地为氢或直链或支链C1-C3烷基，
m、n、o、p、q、r和s如上所定义，
X是O、S或
3.权利要求1或2的制备式A化合物的方法，其中R1-R4和R7-R10是氢，m、n、q、r是1，o和s是0，p是0或1，且X是O或S。
4.前述权利要求任一项的制备式A化合物的方法，其中Y选自Br、Cl、I、-BF4、-SbF6、FSO3-、ClO4 -、CF3SO3-、C2F5SO3-、C3F7SO3-、C4F9SO3-、p-CH3C6H4SO3-。
5.前述权利要求任一项的制备式A化合物的方法，其中所述反应是在选自下列的有机溶剂中进行的：丙酮、四氢呋喃、二甲基甲酰胺、N-甲基吡咯烷酮、环丁砜和乙腈。
6.权利要求1-4任一项的制备式A化合物的方法，其中所述反应是在两相系统中于相转移催化剂存在下进行的，所述两相系统包含选自甲苯、氯苯、硝基苯、叔丁基甲基醚的非质子极性溶剂和水溶液，其中有机溶液含有(C)，水溶液含有(B)的碱金属盐。
7.前述权利要求任一项的制备式A化合物的方法，其中所述反应是在0℃-100℃温度下进行的。
8.前述权利要求任一项的制备式A化合物的方法，其中式B化合物与式C化合物是以2-0.5的(B)/(C)摩尔比进行反应的。
9.2-(S)-(5-溴-6-甲氧基-2-萘基)丙酸，4-(硝基氧基)丁基酯。
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