KR100953879B1 - 신규의 광학 활성 화합물, 카르복실산 유도체의 속도론적광학 분할 방법 및 이를 위한 촉매 - Google Patents

신규의 광학 활성 화합물, 카르복실산 유도체의 속도론적광학 분할 방법 및 이를 위한 촉매 Download PDF

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Abstract

본 발명은 특정한 광학 활성 촉매를 이용한 카르복실산 유도체의 속도론적 광학 분할법을 제공하는 것을 목적으로 한다. 화학식 A의 카르복실산 유도체의 라세미체 또는 부분입체 이성체 혼합체를 광학 활성인 촉매의 존재하에 구핵제와 반응시켜, 화학식 B의 광학 활성인 구핵제 유도체를 생성시킨다. 해당 촉매로서는 화학식 C 또는 D [여기서, 화학식 C, D 중, R1은 치환 또는 비치환된, 포화 또는 불포화의, 직쇄형, 분지형 또는 지환형인, 이종 원자를 갖더라도 좋은 지방족 탄화수소기를 의미하고, R2는 에틸기 또는 비닐기를 의미하며, R5는 수소 원자 또는 메톡시기를 각각 의미함]로 표시되는 광학 활성 화합물을 사용한다.

Description

신규의 광학 활성 화합물, 카르복실산 유도체의 속도론적 광학 분할 방법 및 이를 위한 촉매{NOVEL OPTICALLY ACTIVE COMPOUNDS, METHOD FOR KINETIC OPTICAL RESOLUTION OF CARBOXYLIC ACID DERIVATIVES AND CATALYSTS THEREFOR}
본 발명은 아미노산과 같은 카르복실산으로부터 유도되는 카르복실산 유도체의 속도론적 광학 분할 방법에 관한 것이며, 보다 자세히는, 키랄인 카르복실산 화합물의 라세미체 또는 부분입체 이성체 혼합체로부터 유도되는 카르복실산 유도체를 광학 활성인 촉매의 존재하에 구핵제와 반응시켜 광학 활성체를 얻는, 속도론적 광학 분할 방법에 관한 것이다. 본 발명은 또한 상기 광학 분할 방법에 사용하는 촉매에 관한 것이며, 또한 예컨대 상기 촉매로서 유용한 신규 광학 활성 화합물에 관한 것이다.
최근, 광학 활성 화합물의 수요는 비약적으로 증가하고 있고, 특히 제약업계에 있어서의 의약 중간체로서의 수요가 높아지고 있다. 이 때문에, 광학 활성 화합물을 효율적으로 얻는 방법이 집중적으로 연구되고 있다. 광학 활성 화합물을 얻는 방법의 하나로 광학 분할법이 있다. 광학 분할법에는 우선 결정법, 부분입체 이성체 분할법, 속도론적 분할법 등이 알려져 있다. 우선 결정법은 적용 범위가 좁기 때문에 얻어지는 화합물에 제한이 많고, 부분입체 이성체 분할법은 화학양론량의 분할제가 필요할 뿐만 아니라, 다단층이 필요하고, 조작이 번거롭다는 등의 문제점이 있었다. 한편, 속도론적 분할법은 광학 활성 촉매를 사용하여 반응을 함으로써 라세미체와 거울상 이성체 사이에서 반응 속도차가 생기는 것을 이용하여 특정한 거울상 이성체만을 우선적으로 반응시켜 광학 분할을 행하는 수법이며, 주로 효소를 이용한 분할이 실용화되어 있고, 광학 활성인 아미노산이나 알콜 등을 얻는 유효한 수단이 되고 있다. 그러나, 일반적으로 효소를 이용한 속도론적 분할법은 반응에 장시간이 소요되고, 높은 광학 수율을 얻기 위해서는 기질의 농도를 희박하게 할 필요가 있어, 대량의 광학 활성 화합물을 얻기 위해서는 부적합하였다.
화학적 수법에 의한 속도론적 광학 분할법의 연구예가 몇가지 보고되어 있다. 최근, 아미노산 등 카르복실산 유도체를 화학적으로 광학 분할하는 방법으로서, 신코나알카로이드 유도체를 촉매로서 이용하는 우레탄 보호 아미노산-N-카르복시무수물(UNCA)의 가알콜분해에 의한 광학 분할법이 보고 되었다(Deng, L. et al. J. Am. Chem. Soc., 2001, 123, 12696-12697.). 이 보고문에는 이 반응에 있어서의 촉매로서 신코나알카로이드의 퀴니딘이 유효하고, 또한 퀴니딘의 알콜 부분을 아릴기로 보호한 유도체인 (DHQD)2AQN이나 DHQD-PHN을 이용하면 보다 높은 효율로 광학 분할을 할 수 있다고 개시되어 있다. 그러나, (DHQD)2AQN이나 DHQD-PHN은 합성이 어렵고, 가격이 매우 비싸서 입수가 곤란한 물질이기 때문에 대량의 광학 분할을 하는 데에는 부적합하다. 대량의 광학 분할을 하기 위해서는 입수가 용이하고 저렴한 퀴니딘을 이용할 필요가 있지만, 촉매로서 퀴니딘을 사용하면 퀴니딘 자체가 UNCA 와 반응하여 부생성물을 생성시켜, 회수한 촉매의 순도 저하를 야기하는 등 촉매를 재사용하는데 문제가 있다. 또한, 촉매로서 (DHQD)2AQN이나 퀴니딘을 이용한 경우 기질 농도를 높여 광학 분할을 하면 거울상 이성체 선택성이 저하된다는 문제가 있다. 이 때문에, 입수가 용이하고 안정적인, 높은 광학 분할능을 갖는 새로운 촉매의 개발이 요구되고 있다.
발명의 개시
본 발명자는 상기한 점을 감안하여 화학적 수법에 의한 속도론적 분할을 예의 검토한 결과, 특정한 광학 활성 촉매를 사용하면 카르복실산 유도체의 속도론적 광학 분할이 높은 효율로 행할 수 있다는 것을 발견하여, 본 발명을 완성하였다.
즉, 본 발명에 의한 카르복실산 유도체의 광학 분할은 하기 화학식 A로 표시되는 키랄인 카르복실산 유도체의 라세미체 또는 부분입체 이성체 혼합체를 광학 활성인 촉매의 존재하에 반응 용매 중에서 구핵제(Nu-H)와 반응시킴으로써 하기 화학식 B로 표시되는 하나의 거울상 이성체 또는 부분입체 이성체가 풍부한 구핵제 유도체, 또는 다른 하나의 거울상 이성체 또는 부분입체 이성체가 풍부한 미반응 카르복실산 유도체, 또는 이들 둘 다를 얻는 데 있어서, 해당 촉매로서 하기 화학식 C 또는 D로 표시되는 광학 활성 화합물을 이용하는 것을 특징으로 하는 속도론적 광학 분할 방법에 관한 것이다:
Figure 112004034024258-pct00001
상기 화학식 A중, X는 NR'기, 산소 원자 또는 황 원자를 의미하고, Y는 산소 원자 또는 황 원자를 의미하며, Z는 NR'기, 산소 원자 또는 황 원자를 의미하고, 복수개의 R은 동일하거나 또는 상이하고, 치환 또는 비치환된, 포화 또는 불포화의, 직쇄형, 분지형 또는 지환형인, 이종 원자를 갖더라도 좋은 지방족 탄화수소기, 치환 또는 비치환된 방향족 탄화수소기, 치환 또는 비치환된 복소환기, 또는 비탄소계 치환기 또는 원자를 의미하며, n은 각각 정수 1 또는 2를 의미하고, 단, n=1인 경우 2개의 R은 동일하지 않고, n=2인 경우 R이 결합하는 2개의 인접 탄소중 적어도 하나에서 2개의 R은 동일하지 않으며, X 및 Z에서 R'는 상기 R과 동일한 의미를 갖거나, 아실기, 설포닐기, 옥시카르보닐기 또는 아미노카르보닐기를 의미하고,
Figure 112004034024258-pct00002
상기 화학식 B중, Nu는 OR, NR2 또는 SR을 의미하고, Y, Z, R, n 및 Nu의 R은 상기와 동일한 의미를 갖는다.
Figure 112004034024258-pct00003
Figure 112004034024258-pct00004
상기 화학식 C 및 D중, R1은 치환 또는 비치환된, 포화 또는 불포화의, 직쇄형, 분지형 또는 지환형인, 이종 원자를 갖더라도 좋은 지방족 탄화수소기를 의미하고, R2가 에틸기 또는 비닐기를 의미하며, R5는 수소 원자 또는 메톡시기를 각각 의미한다.
본 발명에 있어서 중요한 구성 요소인 기질로서의 카르복실산 유도체 A와, 광학 활성인 촉매(C 또는 D)와, 구핵제(Nu-H)에 관해서는 이하에 상세히 설명 하였다.
본 발명에 있어서 기질로서 사용되는 카르복실산 유도체 A는 키랄인 카르복실산 화합물의 라세미체 또는 부분입체 이성체 혼합체로부터 유도되어, 촉매의 존재하에 구핵제에 의해서 공격되는 구전자 반응 부분을 적어도 하나 가지고, 또한 적어도 하나의 비대칭 탄소 원자를 갖는 환상 화합물(예컨대 환상 카보네이트나 카바메이트)이다.
화학식 A로 표시되는 카르복실산 유도체에 있어서 n=1인 경우에는 2개의 R은 동일하지 않고, n=2인 경우에는 R이 결합하는 2개의 인접 탄소 중 적어도 하나에서 는 2개의 R이 동일하지 않다. 즉, 복수개의 R은 각각 이들이 결합하는 탄소 원자 중 적어도 하나가 비대칭 탄소가 되도록 선택된다.
본 명세서 및 청구의 범위에서 포화 또는 불포화된 지방족 탄화수소기란, 포화 지방족 탄화수소기 즉, 메틸, 에틸, 프로필, 이소프로필, 부틸, 이소부틸, t-부틸, 펜틸 등의 알킬기, 탄소-탄소간 이중 결합 또는 탄소-탄소간 삼중 결합과 같은 탄소-탄소간 불포화기를 갖는 지방족 탄화수소기, 즉 비닐, 알릴, 이소프로페닐, 부테닐, 이소부테닐, 펜테닐 등의 알케닐기, 또는 에티닐, 프로피닐, 부티닐, 펜티닐 등의 알키닐기라도 좋다.
본 명세서 및 청구의 범위에서 지방족 탄화수소기의 치환기로서는 할로겐, 히드록시, 알콕시, 카르보닐, 아실(알카노일, 아릴카르보닐)알콕시, 에스테르(알콕시카르보닐, 아릴옥시카르보닐, 아실옥시), 포스포릴, 포스핀, 포스포네이트, 아 민, 아미드, 이민, 티올, 티오에테르, 티오에스테르, 설포닐, 설페이트, 설포네이트, 니트릴, 니트로, 아조, 아지드, 히드라지드, 실릴 또는 유기 금속 등 유기 화학 분야에서 일반적으로 알려져 있는 기 또는 원자를 예로 들 수 있다. 또한, 지방족 탄화수소기의 치환기상의 알킬기는 추가로 치환기를 갖더라도 좋다. 지방족 탄화수소기는 치환기로서 방향족 탄화수소기를 갖는 것, 즉 아랄킬(예컨대 벤질, 페네틸), 아랄케닐, 아랄키닐이라도 좋고, 치환기로서 복소환기를 갖는 것(예컨대 피리딜메틸기)라도 좋다.
본 명세서 및 청구의 범위에서 「이종 원자를 갖더라도 좋다」란, 탄화수소기의 탄소 원자가 질소, 산소, 황, 인, 셀레늄 등의 이종 원자로 치환되는 것, 또는 탄화수소기의 탄소 원자에 이종 원자가 단일 결합 또는 다중 결합으로 결합되어 있는 것을 의미한다. 전자의 예로서는, 에테르 결합, 티오에테르 결합, -NH- 결합, 설포닐 결합 등을 갖는 탄화수소기(알킬, 아랄킬, 알킬렌, 아랄킬렌 등)이다. 후자의 예로서는, 카르보닐기, 티오카르보닐기, 에스테르기, 알데히드기, 니트릴기 등을 갖는 탄화수소기를 들 수 있다.
R로서의 지방족 탄화수소기의 탄소수에는 특별히 제한은 없지만, 바람직하게는 1∼30개이며, 보다 바람직하게는 1∼20개이다. 또한, 지환형 탄화수소기의 구성 원자수는 바람직하게는 3∼10개, 보다 바람직하게는 5∼7개이다.
R로서의 방향족 탄화수소기(아랄킬, 아랄케닐, 아랄키닐의 방향족 탄화수소기도 포함)는 구성 원자수가 3∼8개인 단환식 방향족 탄화수소기 또는 이들이 2 이상 축환된 다환식 방향족 탄화수소기이며, 예로서는 페닐, 나프틸, 페난실, 안트라 닐 등을 들 수 있다. 방향족 탄화수소기의 치환기의 예로서는 지방족 탄화수소기의 치환기로서 이미 예시한 것을 들 수 있다. 치환방향족 탄화수소기는 알킬기를 갖는 페닐기, 예컨대 톨릴, Fe와 같은 전이 금속(Fe는 유기기를 갖더라도 좋음)으로 치환된 방향족 탄화수소기, 예컨대 페로센 고리기라도 좋다.
R로서의 복소환기는 고리 내에 이종 원자를 갖는 것이라면, 방향족인 것 이외에도 비방향족인 것도 좋다. 복소환기의 이종 원자는 질소, 산소, 황, 인, 셀레늄 등이라도 좋다. 또한, 복소환기는 고리 내에 카르보닐기를 갖더라도 좋다.
방향족복소환기의 예로서는 푸릴, 티에닐, 이미다졸릴, 옥사졸릴, 피리딜, 피리미디닐, 피리다지닐, 피라지닐, 트리아졸릴 등을 들 수 있다. 비방향족 복소환기의 예로서는 피롤리디닐, 피페라지닐, 테트라히드로푸릴, 디히드로푸릴, 1,3-디티아닐, 락톤, 락탐 등 소위 지방족헤테로환상 화합물을 들 수 있다. 복소환기의 치환기로서는 지방족 탄화수소기의 치환기로서 예시한 것을 들 수 있다.
본 명세서 및 청구의 범위에서 화학식 A의 R로서의 비탄소계 치환기란, R이 탄소 이외의 원자(예컨대 질소, 산소, 황, 인, 셀레늄 등의 이종 원자)를 포함하고, 이 원자에서 화학식 A의 5원환 또는 6원환의 탄소에 결합하고 있는 기를 말하고, 히드록시, 알콕시, 포스포릴, 포스핀, 포스포네이트, 아민, 아미드, 이민, 티올, 티오에테르, 티오에스테르, 설포닐, 설페이트, 설포네이트, 니트로, 아조, 아지드, 히드라지드, 실릴, 붕소 함유기, 유기 금속기 등이 예시된다. 화학식 A의 R로서의 비탄소계 원자란, 화학식 A의 5원환 또는 6원환의 탄소에 결합하고 있는 1가의 원자를 말하고, 수소 원자, 할로겐 원자를 들 수 있다.
X 및 Z에서 R의 예로서는 포르밀, 아세틸, 프로피오닐, 부티릴 등의 탄소수 1∼20개의 아실기, 메실, 토실 등의 설포닐기, 벤질옥시카르보닐, tert-부틸옥시카르보닐, 알릴옥시카르보닐 등의 옥시카르보닐기, 페닐아미노카르보닐기 등의 아미노카르보닐기 등, 문헌(Greene, T.W. et al. Protective groups in organic synthesis 2nd ed., 미국, John Wiley & Sons, Inc., 1991, 309-405.)에 기재된 아미노기나 아미드기의 보호기를 예로 들 수 있다.
라세미체 기질의 대표적인 예(A-1∼A-3) 및 부분입체 이성체 혼합체의 기질의 대표적인 예(A-4∼A-5)를 이하에 구조식으로 나타내었다.
(A-1)
Figure 112004034024258-pct00005
(A-2)
Figure 112004034024258-pct00006
(A-3)
Figure 112004034024258-pct00007
(A-4)
Figure 112004034024258-pct00008
(A-5)
Figure 112004034024258-pct00009
본 발명에 있어서 사용되는 촉매는 화학식 C 또는 D로 표시되는 광학 활성인 아민이다.
화학식 C, D 중, R1은 치환 또는 비치환된, 포화 또는 불포화의, 직쇄형, 분지형 또는 지환형의 이종 원자를 갖더라도 좋은 지방족 탄화수소기를 의미하고, R2는 에틸기 또는 비닐기를 의미하며, R5는 수소 원자 또는 메톡시기를 각각 의미한 다.
R1으로서의 치환 또는 비치환된, 포화 또는 불포화의, 직쇄형, 분지형 또는 지환형의 이종 원자를 갖더라도 좋은 지방족 탄화수소기는 화학식 A의 R에 관해서 먼저 설명한 것과 동일한 의미를 갖는 것이라도 좋다. 지방족 탄화수소기는 특히 메틸, 에틸, 프로필, 이소프로필, 부틸, 이소부틸, t-부틸, 펜틸 등의 알킬기, 탄소-탄소간 이중 결합 또는 탄소-탄소간 삼중 결합과 같은 탄소-탄소간 불포화기를 갖는 지방족 탄화수소기, 즉 비닐, 알릴, 이소프로페닐, 부테닐, 이소부테닐, 펜테닐 등의 알케닐기, 또는 에티닐, 프로피닐, 부티닐, 펜티닐 등의 알키닐기라도 좋다.
지방족 탄화수소기의 치환기로서는 할로겐, 히드록시, 알콕시, 카르보닐, 아실(알카노일, 아릴카르보닐)알콕시, 에스테르(알콕시카르보닐, 아릴옥시카르보닐, 아실옥시), 포스포릴, 포스핀, 포스포네이트, 아민, 아미드, 이민, 티올, 티오에테르, 티오에스테르, 설포닐, 설페이트, 설포네이트, 니트릴, 니트로, 아조, 아지드, 히드라지드, 실릴 또는 유기 금속 등 유기 화학 분야에서 일반적으로 알려져 있는 기 또는 원자를 예로 들 수 있다. 또한, 지방족 탄화수소기의 치환기상의 알킬기가 추가로 치환기를 갖더라도 좋다. 지방족 탄화수소기는 치환기로서 방향족 탄화수소기를 갖는 것, 즉 아랄킬(예컨대 벤질, 페네틸), 아랄케닐, 아랄키닐이라도 좋고, 치환기로서 복소환기를 갖는 것(예컨대 피리딜메틸기)이라도 좋다.
바람직한 광학 활성 화합물은 상기 화학식 C 또는 D 중, R1이 치환 또는 비 치환된, 포화 또는 불포화의, 직쇄형, 분지형 또는 지환형의 탄소수 1∼20개인 지방족 탄화수소기를 의미하고, R2는 에틸기 또는 비닐기를 의미하며, R5는 수소 원자 또는 메톡시기를 각각 의미하는 화합물이다.
별도의 바람직한 광학 활성 화합물은 화학식 C 또는 D 중, R1이 하기 화학식 G, H, J, K로 표시되는 기를 의미하고, R2는 에틸기 또는 비닐기를 의미하며, R5는 수소 원자 또는 메톡시기를 각각 의미하는 화합물이다.
Figure 112004034024258-pct00010
Figure 112004034024258-pct00011
Figure 112004034024258-pct00012
Figure 112004034024258-pct00013
상기 화학식 G, H, J, K 중, R4, R6, R7, R8, R9 및 R10은 동일하거나 또는 다르고, 치환 또는 비치환의, 포화 또는 불포화, 직쇄형, 분지형 또는 지환식의 이종 원자를 갖더라도 좋은 지방족 탄화수소기, 치환 또는 비치환의 방향족 탄화수소기, 치환 또는 비치환의 복소환기, 또는, 비탄소계 치환기 또는 원자를 의미한다.
R4, R6, R7, R8, R9 및 R10으로서의 비탄소계 치환기 또는 원자는 화학식 A의 R에 관해서 이미 설명한 것과 동일한 의미를 갖는 것이라도 좋다.
화학식 C 또는 D의 화합물에 있어서 R1로서는 화학식 G, H, J, K와 같은 기를 갖는 화합물, 즉 R1이 0와의 결합단에 메틸렌쇄(-CH2-)를 갖는 구조의 화합물은 합성이 용이할 뿐만 아니라, 광학 분할 반응에 있어서 양호한 거울상 이성체 선택성을 나타내는 경향이 있다. 또한, R1이 불포화 결합 또는 이종 원자를 포함하는 기인 경우에도 양호한 거울상 이성체 선택성을 얻을 수 있는 경향이 있다.
또한 다른 바람직한 광학 활성 화합물은 화학식 C 또는 D 중, R1이 메틸, 에틸, 프로필, 이소프로필, 부틸, 벤질, 알릴, 프로피닐, tert-부톡시카르보닐메틸, 2-메톡시에틸, 2-부티닐, iso-프로폭시카르보닐메틸, 메톡시카르보닐메틸, o-메톡 시벤질, m-메톡시벤질, p-메톡시벤질, o-클로로벤질, m-클로로벤질, p-클로로벤질, 2-피리딜메틸, 3-피리딜메틸, 4-피리딜메틸, 2-푸릴메틸, 3-푸릴메틸, 2-티에닐메틸, 3-티에닐메틸, 1-나프틸메틸, 2-나프틸메틸, 푸레닐, 신나밀, 메타릴, 호모알릴, 호모벤질, 아미노카르보닐메틸, N,N-디에틸아미노카르보닐메틸, 시아노메틸, 아세틸메틸, 시클로프로필메틸, 3-페닐-2-프로피닐, 3-메톡시카르보닐-2-프로피닐 또는 3-메톡시카르보닐-2-프로페닐을 의미하고, R2는 에틸기 또는 비닐기를 의미하며, R5는 수소 원자 또는 메톡시기를 각각 의미하는 화합물이다.
상기 화학식 C 중 R1은 하기 화학식 E로 표시되는 치환 알킬기라도 좋고, 또는 상기 화학식 D 중 R1은 하기 화학식 F로 표시되는 치환 알킬기라도 좋다.
Figure 112004034024258-pct00014
Figure 112004034024258-pct00015
상기 화학식 E, F 중, R2 및 R5는 화학식 C에 관해서 정의한 것과 동일한 의미를 갖는다. R3은 치환 또는 비치환된, 포화 또는 불포화의, 직쇄형, 분지형 또는 지환형인, 이종 원자를 갖더라도 좋은 2가의 지방족 탄화수소기를 의미한다.
R3로서의 2가의 지방족 탄화수소기는 알킬렌기나 비닐렌기를 갖는 알킬렌기 등 이외에, 치환기로서 방향족 탄화수소기를 갖는 것 즉, 아랄킬렌기, 또는 2가의 기(-지방족 탄화수소기-방향족 탄화수소기-지방족 탄화수소기-), 예컨대(-알킬렌-아릴렌-알킬렌-)이라도 좋고, 치환기로서 복소환기를 갖는 것(-지방족 탄화수소기-복소환기-지방족 탄화수소기-)이라도 좋다.
또 다른 바람직한 광학 활성 화합물은 화학식 E 또는 F 중, R3이 에틸렌, 프로필렌, 부틸렌, 2-부티닐렌, 2-부테닐렌, o-크실릴렌, m-크실릴렌, P-크실릴렌, 2,5-푸릴비스메틸렌, 3,4-푸릴비스메틸렌, 2,5-티에닐비스메틸렌, 3,4-티에닐비스메틸렌, 2,6-피리딜비스메틸렌, 3,5-피리딜비스메틸렌, 2,3-피라질비스메틸렌, 2,5-피라질비스메틸렌, 2,6-피라질비스메틸렌, 3,6-피리다질비스메틸렌, 4,5-피리다질비스메틸렌, 2-옥소프로필렌 또는 2,3-디옥소부틸렌을 나타내는 화합물이다.
화학식 C 및 D에 있어서 퀴니딘 및 퀴닌(키니네)(R5=메톡시기)의 디히드로체(R2=에틸기)는 대응하는 퀴니딘 및 퀴닌의 불포화체(R2=비닐기)와 거의 동등한 반응성 및 선택성을 나타내지만, 입수 용이성으로 판단하건대, 퀴니딘 및 퀴닌의 디히드로체보다는 불포화체가 바람직하다.
화학식 C 및 D로 표시되는 광학 활성 화합물은 예컨대 대응하는 퀴닌 또는 퀴니딘, 또는 이들 유도체의 알콜 부분을 알킬할라이드 등의 친전자 시약으로 알킬화하는, 즉 Williamson 합성법 등으로 조제할 수 있다. 사용하는 용매에 특별히 제한은 없지만, DMF 등의 쌍극성 비양자성 용매를 사용하는 것이 바람직하다. 이와 같이 하여 얻어진 화학식 C 및 D로 표시되는 광학 활성 화합물은 예컨대, O-프로피닐기를 수화시켜 O-2-옥소프로필기로 변환시키는 것과 같이, 또 다른 화학식 C 및 D로 표시되는 광학 활성 화합물로 유도, 변환시킬 수도 있다.
상기 광학 활성 촉매는 화학식 C 및 D 중, R1 및/또는 R2에 있어서 형성된 공유 결합을 통해 중합체나 고체에 이것을 담지시켜, 불용화하여 사용할 수도 있다(Kobayashi et al. Tetrahedron Lett., 1980, 21, 2167-2170). 불용화한 촉매는 반응후, 여과에 의해 용이하게 회수할 수 있다.
본 발명에서 사용되는 촉매의 양은 기질에 대하여 바람직하게는 0.001∼1000 몰%, 보다 바람직하게는 0.01∼500 몰%, 더욱 바람직하게는 0.1∼300 몰%의 범위이 다. 촉매가 지나치게 적으면 거울상 이성체 선택성 및 반응 속도가 저하하고, 지나치게 많으면 용매에 용해되기 어렵다. 촉매는 반응 종료후에 산성 수용액에 의해 용이하게 추출 분리할 수 있고, 재사용하는 것이 가능하다.
본 발명에서 사용되는 구핵제(Nu-H)는 반응성 전자쌍을 갖는 화학종이면 좋고, 전기적으로 중성인 것, 유기 음이온 및 무기 음이온중 어느 것이라도 상관없다. 이들 구핵제의 예로서는 질소 함유 구핵제(아민, 아미드, 이미드, 암모니아, 히드라진, 아지드 등), 산소 함유 구핵제(물, 알콜, 수산물이온, 알콕시드, 실록산, 카르복실레이트, 퍼옥사이드 등), 황 함유 구핵제(머캅탄, 티오레이트, 비설파이트, 티오시아네이트 등), 탄소 함유 구핵제(시아니드, 말로네이트, 아세틸리드, 에놀레이트, 이놀레이트, 그리냐르 시약(Grignard's reagent), 유기 구리 시약, 유기 아연 시약, 유기 리튬 시약 등), 히드리드 음이온 등을 들 수 있고, 그 중에서도 아민, 물, 알콜 또는 티올이 바람직하며, 또한 취급이 용이한 것으로 판단하건대, 알콜이 가장 바람직하다. 또한, 반응 속도의 관점에서 제1급 알콜이 바람직하며, 구체적으로는 메탄올, 에탄올, n-프로판올, n-부탄올, 벤질알콜, 알릴알콜 또는 트리플루오로에탄올, 신나밀알콜 등을 사용할 수 있다. 또한, 구핵제 부위를 기질의 일부에 함유시키면 분자내 반응에 의한 속도론적 분할도 행할 수 있다.
본 발명에 사용되는 구핵제의 양은 기질에 대하여 바람직하게는 10∼1000 몰%, 보다 바람직하게는 25∼500 몰%, 더욱 바람직하게는 40∼200 몰%의 범위이다. 구핵제의 양이 지나치게 적으면, 얻어진 하나의 광학 활성 구핵제 유도체 B 및 다른 하나의 광학 활성 미반응 카르복실산 유도체의 광학 순도가 불충분한 경우 가 있고, 지나치게 많으면 거울상 이성체 선택성이 저하되는 경향이 있다.
본 발명에 있어서의 속도론적 분할 방법에서는 기질 농도를 높게 하면 얻어지는 광학 활성체의 단위 수량은 증가하지만, 거울상 이성체 선택성은 저하한다. 반대로 기질 농도를 낮게 하면 거울상 이성체 선택성은 향상하지만, 얻어지는 광학 활성체의 단위 수량은 저하한다. 광학 분할을 하는 기질 농도는 바람직하게는 0.0001∼5.0 몰/ℓ, 보다 바람직하게는 0.001∼3.0 몰/ℓ, 더욱 바람직하게는 0.01∼1.0 몰/ℓ의 범위이다.
본 발명에 있어서 기질로서의 카르복실산 유도체 A와, 광학 활성인 촉매(C 또는 D)와, 구핵제(Nu-H)의 첨가 순서는 혼합 용액중에서 교반, 진탕 또는 초음파 등의 수단을 이용하여 속도론적 분할을 하는 한, 특별히 제한되지 않는다. 일반적으로 기질 및 촉매의 혼합 용액중에 구핵제를 첨가해 나가는 방법이 거울상 이성체 선택성에 좋은 결과를 부여한다.
본 발명에서 속도론적 분할 방법에 있어서는 일반적으로 반응 온도가 높을수록 반응 시간은 단축될 수 있지만, 거울상 이성체 선택성은 저하하는 경향이 있고, 반대로 반응 온도가 낮을 때는 반응 시간이 길어지고, 거울상 이성체 선택성이 향상되는 경향이 있다. 따라서 반응 온도는 사용하는 기질, 촉매 등의 조합에 의해 변화되지만, 바람직하게는 -100∼100℃, 보다 바람직하게는 -90∼70℃, 더욱 바람직하게는 -80∼50℃의 범위이다.
본 발명에 있어서의 속도론적 분할 방법은 용매중에서 행하는 것이 바람직하다. 용매로서는 기질이나 촉매와 반응하지 않는 불활성인 것이 바람직하고, 반응액 은 균일계(기질 및 촉매가 용해), 불균일계(기질 및/또는 촉매의 적어도 일부가 불용) 어느 것이라도 좋지만, 균일계인 것이 반응 속도가 우수하다는 이점이 있다. 용매로서는 에테르계 용매(디에틸에테르, 디부틸에테르, 1,2-디메톡시에탄, 디글라임(Diglyme), tert-부틸메틸에테르(MTBE), 테트라히드로푸란(THF), 디옥산, 시클로프로필메틸에테르 등), 할로겐화탄화수소계 용매(사염화탄소, 클로로포름, 디클로로메탄, 디클로로에탄 등), 탄화수소계 용매(헥산, 펜탄 등), 방향족계 용매(벤젠, 톨루엔, 크실렌, 에틸벤젠, 스티렌, 아니솔, N,N-디메틸아닐린, 클로로벤젠, 디클로로벤젠, 안식향산메틸 등), 에스테르계 용매(초산에틸 등), 케톤계 용매(아세톤, 메틸에틸케톤 등) 및 비양성자성 극성 용매(아세토니트릴, N,N-디메틸포름아미드, 디메틸설폭시드 등)를 1종 또는 2종 이상 조합하여 이용할 수 있다. 그 중에서도 에테르계 용매, 방향족계 용매 등 낮은 극성의 용매가 높은 거울상 이성체 선택성을 나타내는 경향이 있어 바람직하다. 기질과 반응하는 용매로서도 그 용매 자체를 구핵제로서 사용하는 경우나, 용매와 기질과의 반응 속도가 충분히 느린 경우는 알콜이나 아민 등을 용매로 할 수도 있다. 물 또는 수산물 이온을 구핵제로 하여 사용하는 경우는 물 또는 수산물 이온을 적량 포함하는 용매를 사용할 수도 있다.
방향족계 용매는 기질 농도를 높게 하더라도 거울상 이성체 선택성의 저하를 억제하는 경향을 나타내기 때문에 바람직하다. 방향족계 용매와 다른 용매 1종 또는 2종 이상을 조합하여 사용하더라도 좋다.
본 발명에 있어서의 속도론적 분할 방법에서는 이온성 액체나 초임계 유체 등을 용매로서 사용할 수도 있다. 또한, 에멀젼이나 서스펜션 등의 이상계 용매 및 지질 이중상을 용매로서 사용할 수도 있다. 또한, 고상중에서 반응을 행할 수도 있다.
본 발명에 있어서의 속도론적 분할 방법은 구핵제에 반응성인 가스, 예컨대 HCN 가스의 분위기하에서 행할 수도 있다. 이 가스 분압은 바람직하게는 0.1∼1000 atm, 보다 바람직하게는 0.5∼100 atm, 더욱 바람직하게는 1∼10 atm의 범위이다.
본 발명은 또한 상기 화학식 C 또는 D로 표시되는 신규 광학 활성 화합물에 관한 것이기도 하다. 화학식 C 또는 D의 기호의 정의는 상술한 바와 같다. 이 광학 활성 화합물은 상술한 바와 같이 예컨대, 상기 광학 분할 방법에 사용하는 촉매로서 유용하다.
키랄인 카르복실산 유도체의 라세미체 또는 부분입체 이성체 혼합체 A를 기질로 하여 광학 활성인 촉매의 존재하에 구핵제(Nu-H)와 반응시킴으로써 하나의 거울상 이성체 또는 부분입체 이성체가 풍부한 구핵제 유도체, 또는 다른 하나의 거울상 이성체 또는 부분입체 이성체가 풍부한 미반응 카르복실산 유도체, 또는 그 양자를 얻는 속도론적 광학 분할에 있어서, 다른 하나의 광학 활성인 미반응 카르복실산 유도체의 라세미화 속도가 상기 구핵제에 의한 하나의 거울상 이성체 또는 부분입체 이성체가 풍부한 구핵제 유도체 B의 광학 반응 속도에 비해서 현저하게 빠른 경우, 상기 다른 하나의 광학 활성인 미반응 카르복실산 유도체의 라세미화와 함께 상기 하나의 거울상 이성체 또는 부분입체 이성체가 풍부한 구핵제 유도체 B의 생성 반응을 진행시킬 수 있다. 이 경우, 하나의 광학 활성인 구핵제 유도체 B만을 높은 광학 순도로 이론 수율 100%로 생성시킨다, 소위 동적 속도론적 광학 분 할(dynamic kinetic resolution; Noyori, R. et al. Bull. Chem. Soc. Jpn., 1995, 68, 36-55.)이 가능하다.
이하에 실시예를 들어 본 발명을 설명하지만, 본 발명은 이들에 한정되는 것은 아니다.
반응기 등
반응기를 질소 분위기하에서 화염 건조시킨 후, 기질, 구핵제, 촉매 및 용매 등을 넣었다. MS4A(분자체, 4A(분말): 미국 Aldrich사 제품)는 사용 직전에 감압하에서 화염 건조시킨 것을 사용하였다.
용매
디에틸에테르, MTBE(tert-부틸메틸에테르), THF(테트라히드로푸란) 및 톨루엔은 사용 직전에 벤조페논케틸을 사용하여 증류한 것을 사용하였다.
구핵제
메탄올(MeOH), 에탄올(EtOH), 알릴알콜(CH2=CHCH2OH) 및 트리플루오로에탄올(CF3CH2OH)을 CaH2 건조하에 증류하여 사용하였다.
원료 합성
α-라세미체 아미노산인 페닐알라닌, 4-클로로페닐알라닌, 2-티에닐알라닌은 스위스 BACHEM사에서 구입하였다. α-라세미체 아미노산인 2-아미노옥탄산 및 β-라세미체 아미노산인 3-아미노부탄산은 미국 Aldrich사에서 구입하였다. α-라세미 체 히드록시카르복실산인 3-페닐락트산 및 만델산은 스위스 FLUKA사에서 구입하였다. α-라세미체 아미노산으로부터 유도된 5원환 카르복실산 유도체(기질 (1)a, (1)b, (1)c, (1)d)는 문헌(Daly, W. H. et al. Tetrahedron Lett. 1988, 29, 5859-5862; Fuller, W. D. et al. Biopolymers, 1996, 40, 183-205)에 따라서 합성하였다. β-라세미체 아미노산으로부터 유도된 6원환 카르복실산 유도체(N-tert-부틸옥시카르보닐-4-메틸-4,5-디히드로-1,3-옥사진-2,6-디온(기질(4))은 문헌(Mckiernan, M. et al. J. Org. Chem. 2001, 66, 6541-6544)에 따라서 합성하였다. α-히드록시카르복실산으로부터 유도한 1,3-디옥솔란-2,4-디온 유도체(기질(7)a, (7)b)는 문헌(Toyooka, K. et al. Heterocycles. 1989, 29, 975-978)에 따라서 합성하였다.
기질로서의 카르복실산 유도체의 구조식은 하기와 같다.
Figure 112004034024258-pct00016
촉매
퀴니딘, 퀴닌, 디히드로퀴닌, 신코니딘 및 (DHQD)2AQN은 미국 Aldrich사에서 구입하였다. 이들로부터 하기와 같이 O-알킬에테르 유도체인 Me-Q, Me-QD, Bn-Q, CH2=CHCH2-Q, Et-Q, HC ≡CCH2-Q, t-BuO2CCH2-Q, MeOCH2CH2-Q, HC ≡CCH2-HQ, HC ≡CCH2-CD, MeC ≡CCH2-Q, i-PrO2CCH2-Q, o-MeOC6H 4CH2-Q, o-ClC6H4CH2-Q, 2-PyCH2-Q, 2-FurCH2-Q, 2-ThCH2-Q, Me2C=CHCH2-Q, H2NCOCH2 -Q, Et2NCOCH2-Q, NCCH2-Q, 시클로-C3H5CH2-Q, PhC ≡CCH2-Q, MeCOCH2-Q, o-Q-CH2 C6H4CH2-Q, Q-(CH2)4-Q, Q-CH2C??CCH 2-Q 및 HC ≡CCH2-QD를 유도하여 실시예에서 사용하였다.
비교예에서는 알콜 부위가 유리된 퀴니딘, 퀴닌, 디히드로퀴닌 및 신코니딘과 함께, 알콜 부분을 아릴기로 보호한 (DHQD)2AQN을 사용하였다.
광학 분할 반응전에 있어서의 1H NMR 분석에 의한 촉매의 화학 순도는 모두 99% 이상이었다.
또한, 상기 촉매의 약호에 있어서 QD는 퀴니딘, Q는 퀴닌, DHQ는 디히드로퀴닌, CD는 신코니딘을 각각 나타낸다(Kacprzak, K. et al. Synthesis, 2001, 961-998.).
O-알킬에테르 유도체의 합성예를 이하에 나타내었다. 그 밖의 O-알킬에테르 유도체도 이것과 같은 방법으로 합성할 수 있다.
O-메틸퀴닌(Me-Q)의 합성
질소 분위기하에 실온에서 NaH 0.52 g(13 mmol, 광유중 순도 = 60%)을 헥산으로 세정한 후, DMF 50 ㎖를 가하여 혼탁액을 얻었다. 퀴닌 3.24 g(11 mmol)을 조 금씩 혼탁액에 가하여, 반응액이 노란색 투명 용액이 될 때까지 2시간 교반한 후, 0℃로 냉각하였다. 이것에 요오드화메틸 1.42 g(10 mmol)을 천천히 가한 후, 반응액을 실온으로 복귀시켜 1시간 동안 교반하였다. 반응액을 다시 0℃로 냉각하여, 50 ㎖의 물을 주의하여 부은후, 톨루엔 50 ㎖를 가하였다. 수층을 분리하여 톨루엔으로 세정(15 ㎖×3)하여, 이 톨루엔과 합한 유기층을 물로 세정(20 ㎖ ×5)함으로써, 무수 Na2SO4로 건조시켰다. 감압하에 용매를 증류 제거하고, 잔류물을 플래쉬 컬럼 크로마토그래피(헥산:아세톤:디에틸아민=25:25:1)로 정제하여, 무색 점조액상의 O-메틸퀴닌을 얻었다(1.62 g, 수율 44%). 1H NMR 분석에 의한 Me-Q의 화학 순도는 99% 이상이었다.
1H NMR(CDCl3)δ: 1.45-1.60(m, 1H), 1.70-1.80(m, 4H), 2.20-2.30(m, 1H), 2.55-2.80(m, 2H), 3.05-3.15(m, 2H), 3.31(s, 3H), 3.35-3.45(m, 1H), 3.94(s, 3H), 4.85-5.00(m, 3H), 5.65-5,80(m, 1H), 7.31(d, J=2.7Hz, 1H), 7.37(dd, J=9.2, 2.7Hz, 1H), 7.41(d, J=4.6 Hz, 1H), 8.04(d, J=9.2Hz, 1H), 8.76(d, J= 4.3Hz, 1H).
O-메틸퀴니딘(Me-QD)의 합성
퀴닌을 퀴니딘으로 바꾼 것을 제외하고는, Me-Q의 합성법과 동일하게 조작하여 합성을 한 결과, 무색 점조액상의 O-메틸퀴니딘을 얻었다(1.76 g, 수율 52%). 1H NMR 분석에 의한 Me-QD의 화학 순도는 99% 이상이었다.
1H NMR(CDCl3)δ: 1.10-1.25(m, 1H), 1.40-1.60(m, 2H), 1.70-1.80(m, 1H), 2.00-2.35(m, 2H), 2.70-3.05(m, 4H), 3.25-3.35(m, 1H), 3.32(s, 3H), 3.93(s, 3H), 5.05-5.12(m, 3H), 6.02-6.15(m, 1H), 7.29(d, J=2.7Hz, 1H), 7.37(dd, J=9.2, 3.0Hz, 1H), 7.42(d, J=4.3Hz, 1H), 8.04(d, J=9.2Hz, 1H), 8.75(d, J= 4.6Hz, 1H).
O-벤질퀴닌(Bn-Q)의 합성
요오드화메틸을 염화벤질로 바꾼 것을 제외하고는, Me-Q의 합성법과 동일하게 조작하여 합성을 한 결과, 무색 점조액상의 O-벤질퀴닌을 얻었다(2.69 g, 수율 65%). 1H NMR 분석에 의한 Bn-Q의 화학 순도는 99% 이상이었다.
1H NMR(CDCl3)δ: 1.40-1.90(m, 5H), 2.15-2.32(m, 1H), 2.50-2.70(m, 2H), 3.00-3.20(m, 2H), 3.30-3.50(m, 1H), 3.91(s, 3H), 4.37-4.48(m, 2H), 4.88-5.20(m, 2H), 5.20(d, J=1.5Hz, 1H), 5.67-5.83(m, 1H), 7.28-7.41(m, 7H), 7.47(d, J=4.6 Hz, 1H), 8.06(d, J=9.2Hz, 1H), 8.76(d, J=4.3 Hz, 1H).
O-알릴퀴닌(CH 2 =CHCH 2 -Q)의 합성
요오드화메틸을 염화알릴로 바꾼 것을 제외하고는, Me-Q의 합성법과 동일하게 조작하여 합성을 한 결과, 무색 점조액상의 O-알릴퀴닌을 얻었다(2.84 g, 수율 78%). 1H NMR 분석에 의한 CH2=CHCH2-Q의 화학 순도는 99% 이상이었다.
1H NMR(CDCl3)δ: 1.45-1.65(m, 2H), 1.70-1.87(m, 3H), 2.19-2.35(m, 1H), 2.55-2.73(m, 2H), 3.06-3.20(m, 2H), 3.35-3.53(m, 1H), 3.80-4.02(m, 2H), 3.93(s, 3H), 4.88-4.98(m, 2H), 5.13-5.34(m, 3H), 5.67-5.80(m, 1H), 5.88-6.02(m, 1H), 7.31(d, J=2.3Hz, 1H), 7.37(dd, J=9.2, 2.6Hz, 1H), 7.44(d, J=4.3 Hz, 1H), 8.04(d, J=9.2Hz, 1H), 8.75(d, J=4.3 Hz, 1H).
O-에틸퀴닌(Et-Q)의 합성
요오드화메틸을 브롬화에틸로 바꾼 것을 제외하고는, Me-Q의 합성법과 동일하게 조작하여 합성을 한 결과, 무색 점조액상의 O-에틸퀴닌을 얻었다(2.04 g, 수율 58%). 1H NMR 분석에 의한 Et-Q의 화학 순도는 99% 이상이었다.
1H NMR(CDCl3)δ: 1.24(t, J=6.8Hz, 3H), 1.45-1.60(m, 2H), 1.70-1.90(m, 3H), 2.20-2.34(m, 1H), 2.55-2.80(m, 2H), 3.05-3.16(m, 2H), 3.36-3.52(m, 3H), 3.93(s, 3H), 4.86-4.97(m, 2H), 5.06(d, J=3.6Hz, 1H), 5.66-5.79(m, 1H), 7.31(d, J=2.3Hz, 1H), 7.37(dd, J=9.1, 2.8Hz, 1H), 7.44(d, J=4.3Hz, 1H), 8.03(d, J=9.1Hz, 1H), 8.74(d, J=4.3Hz, 1H).
O-프로피닐퀴닌(CH ≡CCH 2 -Q)의 합성
요오드화메틸을 브롬화프로피닐로 바꾼 것을 제외하고는, Me-Q의 합성법과 동일하게 조작하여 합성을 한 결과, 무색 점조액상의 O-프로피닐퀴닌을 얻었다 (2.47 g, 수율 62%). 1H NMR 분석에 의한 CH ≡CCH2-Q의 화학 순도는 99% 이상이었다.
1H NMR(CDCl3)δ: 1.42-1.82(m, 5H), 2.20-2.33(m, 1H), 2.46(t, J=2.4Hz, 1H), 2.56-2.72(m, 2H), 3.04-3.24(m, 2H), 3.35-3.50(m, 1H), 3.87-3.95(m, 1H), 3.94(s, 3H), 4.22(dd, J=15.9, 2.4Hz, 1H), 4.89-4.99(m, 2H), 5.33(d, J=4.3Hz, 1H), 5.69-5.82(m, 1H), 7.36-7.43(m, 3H), 8.04(d, J=9.7Hz, 1H), 8.76(d, J=4.6Hz, 1H).
O-(tert-부톡시카르보닐메틸)퀴닌(t-BuO 2 CCH 2 -Q)의 합성
요오드화메틸을 클로로초산tert-부틸로 바꾼 것을 제외하고는, Me-Q의 합성법과 동일하게 조작하여 합성을 한 결과, 무색 점조액상의 O-(tert-부톡시카르보닐메틸)퀴닌을 얻었다(2.36 g, 수율 49%). 1H NMR 분석에 의한 t-BuO2CCH2-Q의 화학 순도는 99% 이상이었다.
1H NMR(CDCl3)δ: 1.40-1.95(m, 4H), 1.44(s, 9H), 2.20-2.32(m, 2H), 2.55-2.80(m, 2H), 3.03-3.23(m, 2H), 3.45-3.60(m, 1H), 3.75(d, J=16.2 Hz, 1H), 3.94(s, 3H), 3.96(d, J=16.2Hz, 1H), 4.90-4.99(m, 2H), 5.21-5.35(brs, 1H), 5.69-5.82(m, 1H), 7.30-7.47(m, 3H), 8.04(d, J=9.5Hz, 1H), 8.75(d, J=4.6Hz, 1H).
O-(2-메톡시에틸)퀴닌(MeOCH 2 CH 2 -Q)의 합성
요오드화메틸을 2-메톡시에틸염화물로 바꾼 것을 제외하고는, Me-Q의 합성법과 동일하게 조작하여 합성을 행하여, 무색 점조액상의 O-(2-메톡시에틸)퀴닌을 얻었다(2.14 g, 수율 51%). 1H NMR 분석에 의한 MeOCH2CH2-Q의 화학 순도는 99% 이상이었다.
1H NMR(CDCl3)δ: 1.45-1.85(m, 4H), 2.05-2.33(m, 2H), 2.55-2.75(m, 2H), 3.06-3.14(m, 2H), 3.32-3.60(m, 5H), 3.36(s, 3H), 3.94(s, 3H), 4.87-4.98(m, 2H), 5.13(d, J=3.2Hz, 1H), 5.67-5.79(m, 1H), 7.33(brs, 1H), 7.37(dd, J=8.9, 2.7Hz, 1H), 7.47,(d, J=4.6Hz, 1H), 8.03(d, J=9.2Hz, 1H), 8.75(d, J=4.6Hz, 1H).
O-프로피닐디히드로퀴닌(CH ≡CCH 2 -DHQ)의 합성
요오드화메틸을 브롬화프로피닐로, 퀴닌을 디히드로퀴닌으로 바꾼 것을 제외하고는, Me-Q의 합성법과 동일하게 조작하여 합성을 한 결과, 무색 점조액상의 O-프로피닐디히드로퀴닌을 얻었다(2.84 g, 수율 71%). 1H NMR 분석에 의한 CH ≡CCH2-DHQ의 화학 순도는 99% 이상이었다.
1H NMR(CDCl3)δ: 1.42-2.00(m, 10H), 2.30-2.35(m, 2H), 2.46(t, J=2.4Hz, 1H), 3.04-3.24(m, 2H), 3.35-3.50(m, 2H), 3.87-3.95(m, 1H), 3.96(s, 3H), 4.22(dd, J=15.6, 2.4 Hz, 1H), 5.69-5.82(m, 1H), 7.36-7.43(m, 3H), 8.04(d, J=9.7Hz, 1H), 8.76(d, J=4.6Hz, 1H).
O-프로피닐신코니딘(CH ≡CCH 2 -CD)의 합성
요오드화메틸을 브롬화프로피닐로, 퀴닌을 신코니딘으로 바꾼 것을 제외하고는, Me-Q의 합성법과 동일하게 조작하여 합성을 한 결과, 무색 점조액상의 O-프로피닐신코니딘을 얻었다(2.56 g, 수율 70%). 1H NMR 분석에 의한 CH ≡CCH2-CD의 화학 순도는 99% 이상이었다.
1H NMR(CDCl3)δ: 1.42-1.82(m, 5H), 2.20-2.33(m, 1H), 2.46(t, J=2.2Hz, 1H), 2.56-2.72(m, 2H), 3.04-3.24(m, 2H), 3.35-3.50(m, 1H), 3.91(dd, J=16.2, 2.4Hz, 1H), 4.23(dd, J=16.2, 2.2Hz, 1H), 4.89-4.99(m, 2H), 5.48-5.50(m, 1H), 5.69-5.82(m, 1H), 7.43-7.59(m, 3H), 8.14-8.18(m, 2H), 8.91(d, J=4.1Hz, 1H).
O-(2-부티닐)퀴닌(MeC ≡CCH 2 -Q)의 합성
요오드화메틸을 1-브로모-2-부틴으로 바꾼 것을 제외하고는, Me-Q의 합성과 동일한 조작으로 합성을 한 결과, 무색 점조액상의 O-(2-부티닐)퀴닌을 얻었다(3.23 g, 수율 78%). 1H NMR 분석에 의한 MeCH ≡CCH2-Q의 화학 순도는 99% 이상이었다.
1H NMR(CDCl3)δ: 1.30-2.30(m, 6H), 1.83(s, 3H), 2.56-2.72(m, 2H), 3.04- 3.24(m, 2H), 3.35-3.60(m, 1H), 3.87-3.95(m, 1H), 3.95(s, 3H), 4.16(dd, J=15.9, 2.4Hz, 1H), 4.89-4.99(m, 2H), 5.30-5.40(m, 1H), 5.69-5.80(m, 1H), 7.36-7.43(m, 3H), 8.03(d, J=10.0, 1H), 8.75(d, J=4.6Hz, 1H).
O-(iso-프로폭시카르보닐메틸)퀴닌(i-PrO 2 CCH 2 -Q)의 합성
요오드화메틸을 iso-프로필브로모아세테이트로 바꾼 것을 제외하고는, Me-Q의 합성법과 동일하게 조작하여 합성을 한 결과, 무색 점조액상의 O-(iso-프로폭시카르보닐메틸)퀴닌을 얻었다(2.33 g, 수율 50%). 1H NMR 분석에 의한 i-PrO2CCH2 -Q의 화학 순도는 99% 이상이었다.
1H NMR(CDCl3)δ: 1.21(d, J=1.9, 3H), 1.24(d, J=1.6, 3H), 1.42-1.82(m, 5H), 2.20-2.40(m, 1H), 2.56-2.72(m, 2H), 3.04-3.24(m, 2H), 3.35-3.60(m, 1H), 3.85(d, J=16, 1H), 3.96(s, 3H), 4.05(d, J=16, 1H), 4.90-5.00(m, 2H), 5.02-5.10(m, 1H), 5.20-5.35(m, 1H), 5.69-5.82(m, 1H), 7.30-7.43(m, 3H), 8.04(d, J=9.7Hz, 1H), 8.76(d, J=4.6Hz, 1H).
O-(o-메톡시벤질)퀴닌(o-MeOC 6 H 4 CH 2 -Q)의 합성
요오드화메틸을 o-메톡시벤질브로마이드로 바꾼 것을 제외하고는, Me-Q의 합성법과 동일하게 조작하여 합성을 한 결과, 무색 점조액상의 O-(o-메톡시벤질)퀴닌을 얻었다(3.56 g, 수율 73%). 1H NMR 분석에 의한 o-MeOC6H4CH2-Q의 화학 순도는 99% 이상이었다.
1H NMR(CDCl3)δ: 1.42-1.82(m, 5H), 2.20-2.40(m, 1H), 2.56-2.72(m, 2H), 3.04-3.24(m, 2H), 3.35-3.60(m, 1H), 3.71(s, 3H), 3.93(s, 3H), 4.48(s, 2H), 4.88-4.97(m, 2H), 5.2-5.3(m, 1H), 5.69-5.82(m, 1H), 6.84(d, J=8.4, 1H), 6.98(t, J=7.6, 1H), 7.36-7.4(m, 5H), 8.05(d, J=9.7Hz, 1H), 8.74(d, J=4.6Hz, 1H).
O-(o-클로로벤질)퀴닌(o-ClC 6 H 4 CH 2 -Q)의 합성
요오드화메틸을 o-클로로벤질클로라이드로 바꾼 것을 제외하고는, Me-Q의 합성법과 동일하게 조작하여 합성을 한 결과, 무색 점조액상의 O-(o-클로로벤질)퀴닌을 얻었다(4.49 g, 수율 91%). 1H NMR 분석에 의한 o-ClC6H4CH2-Q의 화학 순도는 99% 이상이었다.
1H NMR(CDCl3)δ: 1.42-2.40(m, 5H), 2.20-2.30(m, 1H), 2.56-2.72(m, 2H), 3.04-3.24(m, 2H), 3.35-3.60(m, 1H), 3.95(s, 3H), 4.48-4.59(m, 2H), 4.90-5.00(m, 2H), 5.20-5.35(m, 1H), 5.69-5.82(m, 1H), 7.30-7.43(m, 7H), 8.06(d, J=9.5Hz, 1H), 8.76(d, J=4.6Hz, 1H).
O-(2-피리디닐메틸)퀴닌(2-PyCH 2 -Q)의 합성
요오드화메틸을 2-브로모메틸피리딘히드로브로마이드로 바꾼 것을 제외하고 는, Me-Q의 합성법과 동일하게 조작하여 합성을 한 결과, 무색 점조액상의 O-(2-피리디닐메틸)퀴닌을 얻었다(3.65 g, 수율 80%). 1H NMR 분석에 의한 2-PyCH2-Q의 화학 순도는 99% 이상이었다.
1H NMR(CDCl3)δ: 1.42-1.98(m, 5H), 2.20-2.30(m, 1H), 2.56-2.72(m, 2H), 3.04-3.24(m, 2H), 3.35-3.50(m, 1H), 3.94(s, 3H), 4.57(s, 2H), 4.90-5.00(m, 2H), 5.20-5.35(m, 1H), 5.69-5.82(m, 1H), 7.30-7.65(m, 5H), 7.73(td, J=8.1, 1.6, 1H), 8.05(d, J=9.5Hz, 1H), 8.53(d, J=4.6, 1H), 8.74(d, J=4.3Hz, 1H).
O-(2-푸릴메틸)퀴닌(2-FurCH 2 -Q)의 합성
요오드화메틸을 2-푸릴메틸메실레이트로 바꾼 것을 제외하고는, Me-Q의 합성법과 동일하게 조작하여 합성을 한 결과, 무색 점조액상의 O-(2-푸릴메틸)퀴닌을 얻었다(0.44 g, 수율 10%). 1H NMR 분석에 의한 2-FurCH2-Q의 화학 순도는 99% 이상이었다.
1H NMR(CDCl3)δ: 1.42-1.98(m, 5H), 2.20-2.30(m, 1H), 2.56-2.72(m, 2H), 3.04-3.24(m, 2H), 3.35-3.50(m, 1H), 3.93(s, 3H), 4.29(d, J=13Hz, 1H), 4.46(d, J=13Hz, 1H), 4.90-5.00(m, 2H), 5.20-5.25(m, 1H), 5.69-5.82(m, 1H), 6.22(d, J=3.3Hz, 1H), 6.31-6.32(m, 1H), 7.30-7.49(m, 4H), 8.05(d, J=9.5Hz, 1H), 8.77(d, J=4.6Hz, 1H).
O-(2-티에닐메틸)퀴닌(2-ThCH 2 -Q)의 합성
요오드화메틸을 2-티에닐메틸메실레이트로 바꾼 것을 제외하고는, Me-Q의 합성법과 동일하게 조작하여 합성을 한 결과, 미황색 점조액상의 O-(2-티에닐메틸)퀴닌을 얻었다(0.46 g, 수율 10%). 1H NMR 분석에 의한 2-ThCH2-Q의 화학 순도는 99% 이상이었다.
1H NMR, (CDCl3)δ: 1.42-1.98(m, 5H), 2.20-2.30(m, 1H), 2.56-2.72(m, 2H), 3.04-3.24(m, 2H), 3.35-3.50(m, 1H), 3.92(s, 3H), 4.51(d, J=12Hz, 1H), 4.65(d, J=12Hz, 1H), 4.90-5.00(m, 2H), 5.20-5.25(m, 1H), 5.69-5.82(m, 1H), 6.88(d, J=3.0Hz, 1H), 6.95-6.98(m, 1H), 7.30-7.49(m, 4H), 8.05(d, J=9.2Hz, 1H), 8.78(d, J=4.3Hz, 1H).
O-(3-메틸-2-부테닐)퀴닌(Me 2 C=CHCH 2 -Q)의 합성
요오드화메틸을 1-클로로-3-메틸-2-부텐으로 바꾼 것을 제외하고는, Me-Q의 합성법과 동일하게 조작하여 합성을 한 결과, 미황색 점조액상의 O-(3-메틸-2-부테닐)퀴닌을 얻었다(2.80 g, 수율 6.5%). 1H NMR 분석에 의한 Me2C=CHCH2-Q의 화학 순도는 99% 이상이었다.
1H NMR(CDCl3)δ: 1.50(s, 3H), 1.77(s, 3H), 1.42-1.90(m, 5H), 2.20-2.30(m, 1H), 2.56-2.72(m, 2H), 3.04-3.24(m, 2H), 3.35-3.50(m, 1H), 3.92- 4.01(m, 2H), 3.94(s, 3H), 4.90-5.00(m, 2H), 5.10-5.25(m, 1H), 5.34-5.39(m, 1H), 5.69-5.82(m, 1H), 7.30-7.43(m, 3H), 8.04(d, J=9.5Hz, 1H), 8.75(d, J=4.3Hz, 1H).
O-아미노카르보닐메틸퀴닌(NH 2 COCH 2 -Q)의 합성
요오드화메틸을 2-브로모아세트아미드로 바꾼 것을 제외하고는, Me-Q의 합성법과 동일하게 조작하여 합성을 한 결과, 미황색 점조액상의 O-아미노카르보닐메틸퀴닌을 얻었다(0.42 g, 수율 10%). 1H NMR 분석에 의한 NH2COCH2-Q의 화학 순도는 99% 이상이었다.
1H NMR(CDCl3)δ: 1.42-2.40(m, 4H), 2.20-2.30(m, 1H), 2.61-2.82(m, 3H), 3.04-3.14(m, 1H), 3.20-3.41(m, 2H), 3.88(S, 2H), 3.94(s, 3H), 4.90-5.00(m, 2H), 5.10-5.20(m, 1H), 5.69-5.78(m, 1H), 7.30-7.43(m, 3H), 8.06(d, J=9.2Hz, 1H), 8.76(d, J=4.3Hz, 1H).
O-(N,N-디에틸아미노카르보닐메틸)퀴닌(Et 2 NCOCH 2 -Q)의 합성
요오드화메틸을 2-클로로-N,N-디에틸아세트아미드로 바꾼 것을 제외하고는, Me-Q의 합성법과 동일하게 조작하여 합성을 한 결과, 미황색 점조액상의 O-(N.N-디에틸아미노카르보닐메틸)퀴닌을 얻었다(4.61 g, 수율 96%). 1H NMR 분석에 의한 Et2NCOCH2-Q의 화학 순도는 99% 이상이었다.
1H NMR(CDCl3)δ: 0.99(t, J=7.3, 3H), 1.10(t, J=6.8, 3H), 1.42-2.10(m, 6H), 2.20-2.30(m, 1H), 2.61-2.82(m, 2H), 3.07(q, J=7.0Hz, 2H), 3.04-3.50(m, 2H), 3.40(q, J=7.0Hz, 2H), 3.86-3.91(m, 2H), 3.96(s, 3H), 4.90-5.00(m, 2H), 5.10-5.30(m, 1H), 5.73-5.86(m, 1H), 7.36-7.45(m, 3H), 8.04(d, J=9.2Hz, 1H), 8.76(d, J=4.3 Hz, 1H).
O-시아노메틸퀴닌(NCCH 2 -Q)의 합성
요오드화메틸을 클로로아세토니트릴로 바꾼 것을 제외하고는, Me-Q의 합성법과 동일하게 조작하여 합성을 한 결과, 미황색 점조액상의 O-시아노메틸퀴닌을 얻었다(1.24 g, 수율 30%). 1H NMR 분석에 의한 NCCH2-Q의 화학 순도는 99% 이상이었다.
1H NMR(CDCl3)δ: 1.42-1.82(m, 5H), 2.20-2.33(m, 1H), 2.56-2.72(m, 2H), 3.04-3.24(m, 1H), 3.35-3.50(m, 2H), 3.96-3.98(m, 1H), 3.96(s, 3H) ,4.30(d, J=16Hz, 1H), 4.95-5.02(m, 2H), 5.28-5.35(m, 1H), 5.69-5.82(m, 1H), 7.26-7.43(m, 3H), 8.06(d, J=9.2 Hz, 1H), 8.78(d, J=4.1Hz, 1H).
O-시클로프로필메틸퀴닌(시클로-C 3 H 5 CH 2 -Q)의 합성
요오드화메틸을 브로모메틸시클로프로판으로 바꾼 것을 제외하고는, Me-Q의 합성법과 동일하게 조작하여 합성을 한 결과, 무색 점조액상의 O-시클로프로필메틸 퀴닌을 얻었다(4.07 g, 수율 98%). 1H NMR 분석에 의한 시클로-C3H5CH2 -Q의 화학 순도는 99% 이상이었다.
1H NMR(CDCl3)δ: 0.12-0.18(m, 2H), 0.49-0.53(m, 2H), 1.42-2.40(m, 6H), 2.20-2.30(m, 1H), 2.56-2.72(m, 2H), 3.04-3.25(m, 4H), 3.35-3.50(m, 1H), 3.94(s, 3H), 4.90-5.00(m, 2H), 5.00-5.23(m, 1H), 5.69-5.82(m, 1H), 7.30-7.43(m, 3H), 8.03(d, J=9.2Hz, 1H), 8.75(d, J=4.3Hz, 1H).
O-(3-페닐-2-프로피닐)퀴닌(PhC ≡CCH 2 -Q)의 합성
요오드화메틸을 1-브로모-3-페닐-2-프로핀으로 바꾼 것을 제외하고는, Me-Q의 합성법과 동일하게 조작하여 합성을 한 결과, 무색 점조액상의 O-(3-페닐-2-프로피닐)퀴닌을 얻었다(3.23 g, 수율 78%). 1H NMR 분석에 의한 PhC ≡CCH2-Q의 화학 순도는 99% 이상이었다.
1H NMR(CDCl3)δ: 1.30-1.80(m, 5H), 2.21-2.30(m, 1H), 2.56-2.72(m, 2H), 3.04-3.24(m, 2H), 3.35-3.60(m, 1H), 3.89(s, 3H), 4.14(d, J=15.6Hz, 1H), 4.43(d, J=15.6Hz, 1H), 4.89-4.99(m, 2H), 5.30-5.40(m, 1H), 5.69-5.80(m, 1H), 7.26-7.36(m, 7H), 7.48(d, J=4.3Hz, 1H), 8.04(d, J=9.2Hz, 1H), 8.77(d, J=4.6Hz, 1H)
O-(2-옥소프로필)퀴닌(MeCOCH 2 -Q)의 합성
O-프로피닐퀴닌(HC ≡CCH2-Q) 228 mg(0.63 mmol)을 20% 황산 0.5 g에 녹이고, 산화수은 9.1 mg(0.042 mmol)을 가하여, 실온에서 10분간 교반하였다. 이후 70℃에서 2시간 교반한 후, 0℃까지 냉각하여, 2N NaOH 3 ㎖를 주의하여 적하하였다. 유기층을 분리하여, 수층을 에테르 20 ㎖로 추출하였다. 유기층을 합하여 물 3 ㎖로 세정하고, 황산마그네슘으로 건조하였다. 여과후, 용매를 감압 증류 제거하고, 잔류물을 컬럼크로마토그래피(헥산:아세톤:디에틸아민=25:25:1)로 정제하여, 무색 점조상의 O-(2-옥소프로필)퀴닌을 얻었다(194 mg, 수율 81%). 1H NMR 분석에 의한 MeCOCH2-Q의 화학 순도는 99% 이상이었다.
1H NMR(CDCl3)δ: 1.40-1.82(m, 5H), 2.17-2.33(m, 1H), 2.19(s, 3H), 2.55-2.71(m, 2H), 3.04-3.25(m, 2H), 3.33-3.50(m, 1H), 3.87-3.95(m, 1H), 3.93(s, 3H), 4.22(d, J=16.3Hz, 1H), 4.89-4.98(m, 2H), 5.31(d, J=4.4Hz, 1H), 5.70-5.82(m, 1H), 7.36-7.43(m, 3H), 8.04(d, J=9.8Hz, 1H), 8.75(d, J=4.6Hz, 1H).
O-프로피닐퀴니딘(HC ≡CCH 2 -QD)의 합성
요오드화메틸을 브롬화프로피닐로 바꾼 것을 제외하고는, Me-QD의 합성법과 동일하게 조작하여 합성을 한 결과, 무색 점조액상의 O-프로피닐퀴니딘을 얻었다(2.47 g, 수율 62%). 1H NMR 분석에 의한 HC ≡CCH2-QD의 화학 순도는 99% 이상이었다.
1H NMR(CDCl3)δ: 1.20-1.40(m, 1H), 1.43-1.60(m, 2H), 1.72-1.83(m, 1H), 2.00-2.13(m, 1H), 2.18-2.34(m, 1H), 2.46(t, J=2.4Hz, 1H), 2.70-2.97(m, 3H), 3.04-3.16(m, 1H), 3.21-3.35(m, 1H), 3.87-3.95(m, 1H), 3.93(s, 3H), 4.24(dd, J=16.0, 2.3Hz, 1H), 5.05-5.16(m, 2H), 5.36(d, J=4.0Hz, 1H), 6.02-6.17(m, 1H), 7.33-7.45(m, 3H), 8.03(d, J=9.8Hz, 1H), 8.77(d, J=4.5Hz, 1H).
o-비스퀴니녹시크실렌(o-Q-Xy-Q)의 합성
요오드화메틸을 o-크실리렌디클로라이드 875 mg(5 mmol)으로 바꾼 것을 제외하고는, Me-Q의 합성법과 동일하게 조작하여 합성을 한 결과, 미황색 점조액상의 o-비스퀴니녹시크실렌을 얻었다(565 mg, 수율 15%). 1H NMR 분석에 의한 o-Q-Xy-Q의 화학 순도는 99% 이상이었다.
1H NMR(CDCl3)δ: 0.80-1.90(m, 10H), 2.10-2.30(m, 2H), 2.47-2.60(m, 4H), 2.93-3.28(m, 6H), 3.88(S, 6H), 4.36(s, 4H), 4.87-4.95(m, 4H), 5.05(brs, 2H), 5.61-5.75(m, 2H), 7.27-7.48(m, 10H), 8.04(d, J=9.2Hz, 2H), 8.69(d, J=4.1Hz, 2H)
1,4-비스퀴니녹시부탄(Q-(CH) 4 -Q)의 합성
요오드화메틸을 1,4-부탄디올비스메실레이트 1.23 g(5 mmol)으로 바꾼 것을 제외하고는, Me-Q의 합성법과 동일하게 조작하여 합성을 한 결과, 미황색 점조액상 의 1,4-비스퀴니녹시부탄을 얻었다(0.35 g, 수율 10%). 1H NMR 분석에 의한 Q-(CH2)4-Q의 화학 순도는 99% 이상이었다.
1H NMR(CDCl3)δ: 1.42-1.62(m, 4H), 1.71-1.89(m, 10H), 2.20-2.33(m, 2H), 2.56-2.72(m, 4H), 3.04-3.24(m, 4H), 3.31-3.52(m, 6H), 3.94(S, 6H), 4.95-5.02(m, 4H), 5.02-5.18(m, 2H), 5.64-5.71(m, 2H), 7.18-7.40(m, 6H), 8.03(d, J= 9.2Hz, 2H), 8.74(d, J=4.1Hz, 2H).
1,4-비스퀴니녹시-2-부틴(Q-CH 2 C ≡CCH 2 -Q)의 합성
요오드화메틸을 2-부틴-1,4-디올비스메실레이트 1.21 g(5 mmol)으로 바꾼 것을 제외하고는, Me-Q의 합성법과 동일하게 조작하여 합성을 한 결과, 미황색 점조액상의 1,4-비스퀴니녹시-2-부틴을 얻었다(0.23 g, 수율 3%). 1H NMR 분석에 의한 Q-CH2C ≡CCH2-Q의 화학 순도는 99% 이상이었다.
1H NMR(CDCl3)δ: 1.45-1.66(m, 10H), 2.20-2.33(m, 2H), 2.76-2.84(m, 4H), 3.10-3.29(m, 6H), 3.96(s, 6H), 4.10-4.80(br, 4H), 4.94-5.05(m, 6H), 5.72-5.82(m, 2H), 7.36-7.42(m, 4H), 7.66(d, J=2.7Hz, 2H), 8.04(d, J=9.2 Hz, 2H), 8.74(d, J=4.3Hz, 2H).
기기분석
광학 순도(거울상 이성체 과잉율)는 (주)시마즈 제작소 제조 LC-6A형 고속액 체크로마토그래피(HPLC) 및 다이셀 공업(주) 제조 Chiralsel AS, OJ 및 OD 컬럼(250×4.6 mm)을 사용하여 측정한 각 거울상 이성체 비로부터 하기식에 따라서 산출하였다.
거울상 이성체 과잉율 ee(%)
={[(거울상 이성체 R)-(거울상 이성체 S)]의 절대값/[(거울상 이성체 R)+(거울상 이성체 S)]}×100
전화율(c)은 (주)시마즈 제작소 제조 GC-14A형 기체·액체 크로마토그래피(GLC) 및 미국 Hewlett-Packed사 제조 HP-5 컬럼을 이용하여 측정하였다.
속도론적 광학 분할의 효율 지표인 s값은 하기식에 따라서 산출하였다.
s=k(fast)/k(slow)
=ln[1-c(1+ee)/ℓn[1-c(1-ee)]
[c=전화율, ee=거울상 이성체 과잉율. 즉, 기질과 구핵제의 반응에 의해 얻어지는 하나의 광학 활성인 구핵제 유도체 B, 예컨대 실시예 1에서 얻어지는 광학 활성 아미노산 에스테르(R-2a) 및 실시예 2∼33 및 비교예 1∼9에서 얻어지는 대응 에스테르, 또는 실시예 34 및 비교예 10에서 얻어지는 에스테르(S-5), 또는 실시예 35 및 비교예 11에서 얻어지는 에스테르(S-8a)의 거울상 이성체 과잉율]
s값이 클수록 거울상 이성체 선택성이 높다는 것을 나타낸다.
또한, 실시예 36, 37 및 비교예 12는 동적 속도론적 광학 분할이기 때문에 얻어지는 에스테르(S-8b)의 s값은 산출할 수 없지만, 에스테르(S-8b)의 광학 순도를 비교함으로써 거울상 이성체 선택성을 비교할 수 있다.
회수한 촉매의 화학 순도는 일본 전자 데탐(주) 제조 GSX270형 FT-NMR 장치를 사용하여 측정한 1H NMR에 따른, 회수 촉매와 불순물(퀴놀린 고리 부분을 포함하는 불순물)의 양성자 비에 의해 산출하였다.
(실시예 1)
라세미체 α-아미노산인 페닐알라닌으로부터 유도된 N-알릴옥시카르보닐-4-벤질-1,3-옥사졸린-2,5-디온(기질 (1)a; 27.5 mg, 0.1 mmol)의 무수에테르(4 ㎖) 용액(농도: 25 m몰/ℓ)에 분자체 4A(10 mg)를 가하여 -60℃로 냉각하고, Me-QD(13.5 mg, 0.4 당량)을 가하여 5분간 교반한 후, 시린지(syringe)를 사용하여 5% 무수에탄올/에테르 용액(50 μl; 에탄올 0.6당량)을 천천히 가하였다. 반응 혼합물을 이 온도에서 30 시간 교반한 후, 0.2N 염산 수용액(5 ㎖)을 가하여 반응을 정지시켰다. 실온으로 되돌리고 유기층을 분취한 후, 염산층을 디에틸에테르(2 ×2 ㎖)로 추출하였다. 합한 유기층을 무수 황산나트륨으로 건조한 후, 추출 용매를 감압 증류 제거하였다. 잔류물에 20% 물/테트라히드로푸란 용액(5 ㎖)을 가하여, 실온에서 하룻밤 교반하였다. 용액을 농축후, 잔류물을 에테르(3 ㎖)에 용해하여, 얻어진 용액을 1N 탄산나트륨 수용액(2×3 ㎖)으로 추출하였다. 유기층을 수세(1 ㎖)한 후, 무수황산나트륨으로 건조하여 여과액을 농축한 결과, 광학 활성 아미노산 에스테르 즉 R체 에스테르(R-2a)가 얻어졌다(144 mg, 수율 52%). HPLC 분석에 의한 아미노산 에스테르의 거울상 이성체 과잉율은 81% ee이었다(s값=49)
상기 탄산나트륨 수층을 2N 염산 수용액으로 pH 3으로 조정하여, 초산 에틸 (2 ×2 ㎖)로 추출하고, 유기층을 무수 황산나트륨으로 건조시킨 후, 추출 용매를 감압 증류 제거한 결과, 상기 α-아미노산의 광학 활성체 즉 S체 아미노산(S-3a)이 얻어졌다(90 mg, 수율 36%). HPLC 분석에 의한 아미노산의 거울상 이성체 과잉율은 99% ee이었다.
이 실시예의 반응을 하기 반응식 1로 나타내었다:
Figure 112004034024258-pct00017
촉매 회수를 위하여 합한 염산층을 1N 수산화나트륨 수용액으로 pH10으로 조정하고, 초산에틸(2×2 ㎖)로 추출을 하여, 유기층을 무수황산나트륨으로 건조한 후, 추출 용매를 감압 증류 제거한 결과, Me-QD가 얻어졌다(12.7 mg, 회수율 94%). 1H NMR 분석 결과, 회수한 Me-QD의 화학 순도는 99% 이상이었다.
실시예 1의 반응제, 반응 조건, 반응 결과 등을 표 1 및 표 2에 나타내었다.
(비교예 1)
촉매, 반응 조건 등을 표 1에 나타낸 바와 같이 바꾼 것을 제외하고는, 실시예 1과 같은 조건으로 실험을 하여 표 2에 나타낸 바와 같은 결과를 얻었다.
(실시예 2∼33, 비교예 2∼9)
반응제, 반응 조건 등을 표 1에 나타낸 바와 같이 바꾼 것을 제외하고는, 실시예 1과 같은 조건으로 실험을 하여 표 2에 나타낸 바와 같은 결과를 얻었다.
표 1에서, 기질은 전술한 기질 (1)a, (1)b, (1)c, (1)d이며, 표 2에서, 에스테르는 실시예 1의 R체 에스테르(R-2a)에 대응하는 S체 에스테르(S-2a, S-2b, S-2c, S-2d)이며, 아미노산은 실시예 1의 S체 아미노산(S-3a)에 대응하는 R체 아미노산(R-3a, R-3b, R-3c, R-3d)이다.
(실시예 34)
반응제, 반응 조건 등을 표 1에 나타낸 바와 같이 바꾼 것을 제외하고는, 실시예 1과 같은 조건으로 실험을 하여 표 2에 나타낸 바와 같은 결과를 얻었다.
이 실시예의 반응을 하기 반응식 2에 나타내었다:
Figure 112004034024258-pct00018
(비교예 10)
촉매, 반응 조건 등을 표 1에 나타낸 바와 같이 바꾼 것을 제외하고는, 실시예 34와 같은 조건으로 실험을 하여 표 2에 나타낸 바와 같은 결과를 얻었다.
(실시예 35)
반응제, 반응 조건 등을 표 1에 나타낸 바와 같이 바꾼 것을 제외하고는, 실시예 1과 같은 조건으로 실험을 하여 표 2에 나타낸 바와 같은 결과를 얻었다.
이 실시예의 반응을 하기 반응식 3에 나타내었다.
Figure 112004034024258-pct00019
(비교예 11)
촉매, 반응 조건 등을 표 1에 나타낸 바와 같이 바꾼 것을 제외하고는, 실시예 35와 같은 조건으로 실험을 하여 표 2에 나타낸 바와 같은 결과를 얻었다.
(실시예 36)
반응제, 반응 조건 등을 표 1에 나타낸 바와 같이 바꾼 것을 제외하고는, 실시예 1과 같은 조건으로 실험을 하여, 동적 반응 속도론적 광학 분할에 의해 표 2에 나타낸 바와 같은 결과를 얻었다.
이 실시예의 반응을 하기 반응식 4에 나타내었다:
Figure 112004034024258-pct00020
(실시예 37, 비교예 12)
촉매, 반응 조건 등을 표 1에 나타낸 바와 같이 바꾼 것을 제외하고는, 실시예 36과 같은 조건으로 실험을 하여 표 2에 나타낸 바와 같은 결과를 얻었다.
Figure 112004034024258-pct00021
Figure 112004034024258-pct00022
Figure 112004034024258-pct00023
Figure 112004034024258-pct00024
상기 표로부터 알 수 있는 바와 같이, 실시예 1∼8 및 12∼35에서는 비교예 1∼7 및10, 11에 비하여 거울상 이성체 선택성(s값)이 높았다. 또한, 실시예 36, 37은 동적 속도론적 광학 분할을 한 예로서, 비교예 12에 비하여 높은 거울상 이성체 선택성(광학 순도)이 얻어졌다. 또한, 실시예 9와 실시예 10에서는 모두 용매로서 톨루엔을 이용하고, 실시예 10에서는 실시예 9에서의 기질 농도를 5배 높인 예이며, 실시예 2와 실시예 11에서는 용매로서 모두 에틸에테르를 이용하고, 실시예 11에서는 실시예 2에서의 기질 농도를 5배 높인 예이다. 기질 농도를 높이면 일반적으로 s값은 저하하지만, 톨루엔과 같은 방향족계 용매를 사용한 경우 다른 용매에 비하여 s값의 저하폭은 작았다. 또한, 실시예 33은 용매로서 톨루엔을 사용하여 높은 기질 농도로 반응을 한 예로서, 비교예 8, 9에 비하여 거울상 이성체 선택성(s값)이 높았다.
또한, 실시예에서는 비교예에 비하여 촉매의 회수후 순도가 높았다.
본 발명에 의해 라세미체 카르복실산 유도체를 효율적으로 속도론적 광학 분할할 수 있을 뿐만 아니라, 특히 거울상 이성체 선택성(s값)이 향상되어, 촉매를 높은 순도로 회수할 수 있었다.

Claims (13)

  1. 하기 화학식 C 또는 D로 표시되는 광학 활성 화합물:
    화학식 C
    Figure 112009065332620-pct00025
    화학식 D
    Figure 112009065332620-pct00026
    .
    [상기 화학식 C 및 D 중, R1은 탄소수 1∼20개이고, 또한 하기 화학식 G, H 또는 J
    화학식 G
    Figure 112009065332620-pct00036
    화학식 H
    Figure 112009065332620-pct00037
    화학식 J
    Figure 112009065332620-pct00038
    [상기 화학식 G, H 및 J 중, R4, R7, R8 및 R9는 동일하거나 또는 상이하고, 치환 또는 비치환된, 포화 또는 불포화의, 직쇄형, 분지형 또는 지환형인, 이종 원자를 갖더라도 좋은 지방족 탄화수소기, 치환 또는 비치환의 방향족 탄화수소기, 치환 또는 비치환의 복소환기, 또는 비탄소계 치환기 또는 수소 원자를 의미하고, R6은 알콕시를 의미하며, 지방족 탄화수소기의 치환기, 방향족 탄화수소기의 치환기 및 복소환기의 치환기는, 할로겐, 히드록시, 알콕시, 카르보닐, 아실, 알콕시, 에스테르, 포스포릴, 포스핀, 포스포네이트, 아민, 아미드, 이민, 티올, 티오에테르, 티오에스테르, 설포닐, 설페이트, 설포네이트, 니트릴, 니트로, 아조, 아지드, 히드라지드, 실릴, 유기 금속, 방향족 탄화수소기 또는 복소환기이다.]로 표시되는 기이며,
    R2는 에틸기 또는 비닐기를 의미하고,
    R5는 메톡시기를 의미한다.]
  2. 제1항에 있어서, 상기 화학식 C 또는 D 중, R1은 알릴, 프로피닐, tert-부톡시카르보닐메틸, 2-부티닐, iso-프로폭시카르보닐메틸, 푸레닐, 아세틸메틸 또는 3-페닐-2-프로피닐을 의미하는 것인 광학 활성 화합물.
  3. 하기 화학식 C 또는 D로 표시되는 광학 활성 화합물:
    화학식 C
    Figure 112009065332620-pct00039
    화학식 D
    Figure 112009065332620-pct00040
    .
    [상기 화학식 C 및 D 중, R1은 2-메톡시에틸, 시아노메틸 또는 시클로프로필메틸을 의미하고,
    R2는 에틸기 또는 비닐기를 의미하며,
    R5는 메톡시기를 의미한다.]
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