PT1532098E - Processo para a preparação de derivados nitrooxilados do naproxeno - Google Patents
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Description
1
DESCRIÇÃO "PROCESSO PARA A PREPARAÇAO DE DERIVADOS NITRO-OXILADOS DO NAPROXENO"
Descrição A invenção presente diz respeito a um processo para se prepararem ésteres nitro-oxialquílicos do naproxeno (ácido 2-(S)-(6-metoxi-2-naftil)-propanóico) ou do bromonaproxeno (ácido 2-(S)-(5-bromo-6-metoxi-2-naftil)-propanóico) (Tetrahedron 1989, 45, 4243-4252).
Sabe-se bem da técnica anterior que a actividade anti-inflamatória do ácido 2-(S)-(6-metoxi-2-naftil)-propanóico se deve ao seu enantiómero S que é o produto que está no mercado (Naproxeno). 0 WO 01/10.814 descreve um processo para se preparar o éster nitroxibutilico do ácido 2-(S)-(6-metoxi-2-naftil)-propanóico fazendo reagir o cloreto de (2—(S) — (6— metoxi-2-naftil)-propionilo com 4-nitro-oxibutan-l-ol em cloreto de metileno e na presença de carbonato de potássio. O éster obtido apresentava um excesso enantiomérico (e.e.) maior ou igual a 97 %. Este método tem a desvantagem que consiste em formarem-se diversos 2 subprodutos, sendo de facto muito difícil obterem-se álcoois nitro-oxialquílicos sob forma pura bem como halogenetos de 2-arilpropanoílo com elevada pureza química e enantiomérica. Para além disto, o 4-nitro-oxibutan-l-ol, por exemplo, apenas é estável em solução e não é possível isolar-se sob a forma de uma substância pura.
Kawashima et al., J. Med. Chem. 1993, 36, 815-819 descrevem a síntese de apovincaminatos de (nitro-oxi)alquilo.
Ogawa et ai., Chem. Pharm. Buli. 41(6), 1049-1054 descrevem a preparação de derivados de 1,4-dihidropiridina contendo duas espécies éster nitro-oxialquílico, nas posições 3 e 5. A JP 0 5.279.359 descreve a preparação de ésteres de nitro-oxialquilo do ácido apovincamínico.
Abadi et al., Arch. Pharm. Pharm. Med. Chem, 2001, 334(3), 104-106 descrevem a síntese de dímeros do naproxeno contendo duas unidades de naproxeno, ligadas entre si através de uma ponte metileno ou etileno em 5,5'. A invenção presente proporciona um novo processo para se prepararem ésteres nitro-oxialquílicos do naproxeno ou do bromonaproxeno, que apresentam valores de excesso enantiomérico tão elevados como os do naproxeno ou bromonaproxeno utilizado como matéria-prima, em que as 3 impurezas e os produtos secundários estão presentes em quantidades essencialmente desprezáveis. Partindo portanto de Naproxeno enantiomericamente puro, obtêm-se ésteres enantiomericamente puros. Isto tem uma importância específica porque: i) a maior parte dos ésteres de nitro-oxialquilo de Naproxeno têm pontos de fusão baixos ou são substâncias líquidas, e portanto não se consegue aumentar o e.e. dos ésteres em bruto que se obtêm recorrendo aos métodos físicos habituais; ii) a ausência dos grupos funcionais, para além do grupo éster, nas moléculas que se pretendem considerar, torna problemática a purificação.
Outra vantagem da invenção presente é que os compostos de que se parte são estáveis. 0 processo da invenção presente utiliza a titulo de matéria-prima um sal de Naproxeno e um derivado de nitro-oxialquilo que possua um grupo de saida, a titulo de substituinte, na cadeia alquilica.
Utiliza-se o sal de Naproxeno sob a forma de um sal de amónio ou de metais alcalinos. 0 sal de sódio é química e enantiomericamente estável e está comercialmente disponível em vez do cloreto de 2-(S)-(6-metoxi-2-naftil)-propanoílo (cloreto de Naproxeno), que não se encontra disponível em grande escala, é quimicamente instável e é fácil de racemizar.
Para além disto os derivados de nitro-oxialquilo são mais estáveis, em comparação com os correspondentes 4 álcoois nitro-oxialquílicos.
Portanto, ambos os reagentes envolvidos no processo presente são largamente mais estáveis em comparação com aqueles que se encontram descritos na técnica anterior. A elevada selectividade observada no processo era inesperada, atenta a presença de dois substituintes no derivado de nitro-oxialquilo, o substituinte nitro-oxilo e o qrupo de saída, que expectavelmente competiriam na reacção de substituição com o sal de Naproxeno levando a uma perda concomitante da selectividade do processo. Outra vantagem da invenção presente é que os compostos utilizados a título de matérias-primas são estáveis. 0 processo da invenção presente utiliza a título de matéria-prima um sal de naproxeno, em vez do cloreto de ácido que se utilizava no processo da técnica anterior, em especial o sal de sódio que é um produto estável e comercialmente disponível.
Os ésteres nitro-oxialquílicos de bromonaproxeno são por eles próprios biologicamente activos e podem ser transformados nos correspondentes ésteres de naproxeno por um método convencional. A invenção presente diz respeito a um processo para se preparar um composto com a fórmula geral (A) 5
Ri R— c—o—(Ç)— (C)—(Ç)—(X)^(Ç)—(C)^(Ç)—ono2 R, ^8 RlO ^12 (A) na qual:
R seja em que R' seja um átomo de hidrogénio ou de Br
Ri a R12 sejam iguais ou diferentes e sejam independentemente hidrogénio, alquilo Ci-Cô linear ou ramificado, opcionalmente substituído com arilo; m, n, o, q, r e s sejam cada um deles independentemente um inteiro de 0 a 6, e p seja 0 ou 1, e X seja 0, S, SO, SO2, NRi3 ou PR13, em que R13 seja hidrogénio, alquilo Ci-C6, ou X seja seleccionado de entre o conjunto constituído por: • cicloalquileno com 5 a 7 átomos de carbono no anel de cicloalquileno, sendo este anel eventualmente substituído com cadeias laterais 6 T, em que T seja alquilo com cadeia linear ou ramificada e com entre 1 e 10 átomos de carbono, preferivelmente CH3; • arileno, opcionalmente substituído com um ou mais átomos de halogéneo, grupos alquilo com cadeia linear ou ramificada e contendo entre 1 e 4 átomos de carbono, ou um grupo perfluoroalquilo C1-C3 com cadeia linear ou ramificada; • um anel saturado, insaturado ou heterocíclico aromático seleccionado de entre
em que se pretende que as ligações, quando representadas como tendo uma posição nao definida, possam 7 estar em qualquer posição possível no anel; incluindo o processo referido i)fazer-se reagir um composto com a fórmula (B) R-COOZ B)
em que R seja tal como se definiu acima e Z seja hidrogénio ou um catião seleccionado de entre:
Li+, Na+, K+, Ca++, Mg++, amónio, trialquilamónio, tetralquilamónio e tetralquifosfónio; com um composto com a fórmula (C) seguinte ^3 ^5 j*? j*9 < —0 - 3T "(Ç)— (Çfc- (χ)τ~ (Ç)—(Ç)r-(Ç)—ono2 r2 R4 Re Re R10 R,2 (C) na qual Ri a R12 e m, n, o, p, q, r, s sejam tal como se definiram acima e Y seja seleccionado de entre • um átomo de halogéneo • RaS03”, em que RA seja um alquilo Ci-C6 com cadeia linear ou ramificada, opcionalmente - 8 - substituído com um ou mais átomos de halogéneo, ou um alquil (Ci-Cõ) arilo; ii) transformando opcionalmente um composto com a fórmula (A) em que R' seja Br num composto com a fórmula (A) em que R' seja hidrogénio. A invenção presente diz preferivelmente respeito a um processo para se preparar um composto com a fórmula A tal como se definiu acima, em que: os substituintes R1-R12 sejam iguais ou diferentes e sejam independentemente hidrogénio ou alquilo C1-C3 com cadeia linear ou ramificada, m, n, o, p, q, r e s sejam tal como se definiram acima, X seja 0, S ou
De preferência a invenção diz respeito a um processo para se preparar um composto com a fórmula A de acordo com a reivindicação 1 ou a 2, em que Ri a R4 e R7 a Rio sejam hidrogénios, m, n, q, r, sejam 1, o e s sejam 0, p seja 0 ou 1, e X seja O ou S. 9
Nos compostos com a fórmula (C), Y será preferivelmente seleccionado de entre 0 conjunto constituído por Br, Cl, I, CF3SO3 , C2F5SO3 , C3F7SO3 , C4F9SO3 , P-CH3C6H4SO3'. A reacção entre composto com a fórmula (B) e um composto com a fórmula (C) pode ser levada a cabo num solvente orgânico seleccionado de entre acetona, tetrahidrofurano, dimetilformamido, N-metilpirrolidona, sulfolano e acetonitrilo.
Em alternativa pode levar-se a cabo a reacção num sistema bifásico incluindo um solvente dipolar aprótico seleccionado de entre tolueno, clorobenzeno, nitrobenzeno, éter metil-terc-butílico e uma solução aquosa, em que a solução orgânica contém (C) e a solução aquosa contém um sal de (B) com um metal alcalino, na presença de um catalisador de transferência de fase tal como um sal ónio, por exemplo um sal de tetra-alquilamónio e um sal de tetra-alquilfosfónio.
Leva-se a cabo a reacção a uma temperatura de entre 0°C e 100°C e a uma razão molar (B)/ (C) de 2-0,5.
Pode preparar-se o sal de ácido carboxílico em separado, ou pode gerar-se "in situ", por exemplo levando a cabo a reacção entre (B) e (C) na presença de uma 10 quantidade estequiométrica da amina terciária, ou empregando um excesso de quantidade da amina referida.
Podem preparar-se os compostos com a fórmula (C) nitrando os compostos com a fórmula (D) descritos adiante neste documento, com agentes nitrantes seleccionados, por exemplo, mistura sulfonitrica e outros semelhantes:
^2 ^4 ^6 ^8 R10 R12 (D) em que M seja OH, e Y, X, m, n, o, p, q, r, s e Rx a Ri2 tenham os significados mencionados acima.
Em alternativa, podem obter-se os compostos com a fórmula (C) fazendo reagir um composto com a fórmula (E) com agentes de nitração seleccionados por exemplo a partir de nitratos de metais alcalinos, nitratos de amónios quaternários, sais de fosfónios quaternários e AgNCb, Zn(NO)2.6H20: Γ Γ f* f7 f9 f11
—(?)i_Y
Re Λ10 ^12 (E) 11 na qual: Y, X, m, n, o, p, q, r, s e Ri e Ri2 tenham os significados mencionados acima.
Em alternativa, podem preparar-se os compostos com a fórmula (C) fazendo reagir um composto com a fórmula (F)
Ri
Pe w (C)s—(C)s—(Çk—(Xfc—(Ç)q—(Ç)f—(Çfe—ono2 R4 R6 (F) na qual W seja OH ou halogéneo, com um composto seleccionado de entre um cloreto de alquilsulfonilo e um cloreto de arilsulfonilo, anidrido de ácido trifluorometanossulfónico, quando W for OH ou AgSbF6, AgBF4, AgC104, CF3S03Ag, AgS03CH3, CH3C6H4S03Ag quando W for halogéneo. A nitração do composto (D) foi levada a cabo num solvente orgânico, em geral num solvente seleccionado de entre acetona, tetrahidrofurano, dimetilformamida, N-metilpirrolidona, sulfolano, acetonitrilo, cloreto de metileno, etc., com agentes nitrantes seleccionados de entre sais de metais de transição ou, quando M for OH, com sistemas nitrantes baseados em ácido nítrico, tais como a mistura sulfonítrica. 12 A razão molar (D)/agente nitrante é de entre 2 e 0,5, em especial entre 1,5 e 0,5, e leva-se a cabo a nitração a uma temperatura de entre 0°C e 100°C, preferivelmente entre 15°C e 80°C.
Pode isolar-se o produto da reacção (C), ou pode empregar-se uma sua solução tal e qual para a reacção com o substrato (B), para se obter (A).
Pode levar-se a cabo a nitração do composto (E) num solvente orgânico, em geral num solvente seleccionado de entre acetona, tetrahidrofurano, dimetilformamida, N-metilpirrolidona, sulfolano, acetonitrilo, cloreto de metileno, etc., com agentes nitrantes nucleófilos tais como nitratos de metais alcalinos, nitratos de sais ónio, por exemplo de tetra-alquilamónio, de tetra-alquil-fosfónio ou de trialquilamónio, e outros semelhantes.
Leva-se a cabo a reacção a uma temperatura de entre 0°C e 100°C, em especial a entre 15° C e 80 °C e sob uma razão molar de (E)/agente nitrante de entre 20 e 2, preferivelmente entre 8 e 1.
Pode isolar-se o produto da reacção (C) ou pode empregar-se uma sua solução, tal como na reacção com o substrato (B) para se obter (A). 13
Pode levar-se a cabo a reacção para a obtenção do composto (C) a partir do (F) num solvente orgânico, em geral seleccionado de entre o conjunto constituído por acetona, tetrahidrofurano, dimetilformamida, N- metilpirrolidona, sulfolano, acetonitrilo, cloreto de metileno e outros semelhantes, com um sal de um metal de transição seleccionado de entre os sais de prata, zinco, mercúrio ou, quando W for OH, levou-se a reacção a cabo com um cloreto de acilo tal como o cloreto de metanossulfonilo, etc., ou ainda com um anidrido adequado tal como o anidrido do ácido trifluorometanossulfónico.
Levou-se a cabo a reacção a uma temperatura de entre -20°C e 100°C, em especial de entre -20° e 60°C, a uma razão molar de composto (F)/reagente de entre 2 e 0,5, preferivelmente entre 1,5 e 0,5.
Pode isolar-se o produto reaccional (C) ou pode empregar-se uma sua solução tal e qual, na reacção com o substrato (B) para se obter (A).
EXEMPLOS
Preparação de brometo de 4-nitro-oxibutilo de acordo com o Chem. Pharm. Buli., 1993, 41, 1040.
Adicionou-se gota a gota ácido nítrico (a 90 %, 0,8 mol), sob agitação, a ácido sulfúrico mantido a 0°C (0,8 mol), e depois agitou-se a mistura a 0°C durante 80 14 minutos. Adicionou-se gota a gota à solução que desta forma se obtivera e que se manteve a 0°C, sob agitação, 4-bromobutanol (0,4 mol), agitando-se a mistura durante mais 210 minutos à mesma temperatura. Verteu-se então a solução sobre uma mistura de água com gelo e extraiu-se por duas vezes com éter dietilico. Misturaram-se os extractos em éter etílico e lavou-se com uma solução de bicarbonato de sódio. Separou-se o solvente por evaporação em vazio para se obter um óleo amarelo (rendimento: 84,8 %).
Exemplo 1
Preparação de p-toluenossulfonato de 4-nitro- oxibutilo
Adicionou-se a uma solução de 4-bromobutanol (5,0 g, 33 mmol) em piridina (50 mL) mantida a 0°C, sob agitação e em atmosfera de azoto, cloreto de tosilo (6,8 g, 36 mmol). Manteve-se agitada a solução resultante durante mais 20 minutos, e depois armazenou-se de um dia para o outro a -18°C. Verteu-se a mistura reaccional sobre uma mistura de água com gelo (cerca de 400 mL) e extraiu-se com éter dietilico (500 mL) . Lavou-se a fase orgânica com ácido clorídrico 6 N (500 mL) e secou-se sobre sulfato de sódio. Por evaporação do solvente em vazio, obteve-se um óleo residual (7 g) . Adicionou-se a uma solução do resíduo oleoso (7 g, 23 mmol) em acetonitrilo (50 mL) , mantida agitada e sob atmosfera de azoto à temperatura ambiente, nitrato de prata (7,8 g, 46 mmol). Passados quase 15 15 minutos, notou-se a formação de um produto amarelo, insolúvel. Manteve-se a mistura heterogénea sob agitação de um dia para o outro. Separou-se o material insolúvel por filtração e verteu-se a solução sobre água (200 mL) extraindo-se com éter dietilico (2 x 250 mL) . Secou-se o conjunto doas extractos orgânicos sobre sulfato de sódio. Por evaporação do solvente em vazio obteve-se um resíduo oleoso (5 g).
Uma cromatografia do resíduo sobre silicagel (100 g), eluindo com uma mistura de hexano/éter dietilico permitiu obter-se o produto em título (3 g), p.f. 38-40°C e com uma pureza, determinada por HPLC, superior a 98 %. IV em TF (pastilha de KBr, cirT1) : 2966, 1626, 1355, 1281, 1177,1097, 959, 876, 815, 663, 553. RMN de ΧΗ a 300 MHz (CDC13) δ 1,77 (m, 4H) ; 2,35 (s, 3H) ; 4,06 (m, 2H) ; 4,38 (m, 2H) ; 7,36 (2H) ; 7,7 (2H) .
Exemplo 2 Síntese de éster 4-(nitro-oxi)butílico do ácido 2-(S)-(6-metoxi-2-naftil)propanóico
Adicionou-se KHC03 (5,22 g, 52 mmol), sob azoto, a uma solução de ácido 2-(S)-(6-metoxi-2-naftil)propanóico (Naproxeno) (com um e.e. de 99 %, determinado por HPLC quiral) (10,0 g, 43 mmol) em DMF (200 mL). 16
Aqueceu-se a mistura heterogénea até 50-60°C e manteve-se a esta temperatura e sob azoto e agitação magnética durante 90 minutos. Deixou-se arrefecer a mistura reaccional até à temperatura ambiente. Adicionaram-se à mistura reaccional iodeto de potássio (2,14 g, 12,9 mmol) e nitrato de 4-bromobutilo (14,48 g 73 mmol), e agitou-se a mistura reaccional à temperatura ambiente e sob azoto durante 25 h. Adicionou-se à mistura reaccional água, gota a gota ao longo de 5 minutos (200 mL). Extraiu-se a mistura com t-BuOMe (200 mL) , lavou-se a fase orgânica com uma solução aquosa de NaCl a 10 % (2 x 200 mL) e secou-se sobre Na2SC>4. Por evaporação do solvente em vazio obteve-se um resíduo oleoso (17,3 g). Uma cromatografia do resíduo sobre silicagel (eluente: hexanos/acetato de etilo) permitiu obter-se éster 4-(nitro-oxi)butilico do ácido 2— (S) — (6 — metoxi-2-naftil)propanóico sob a forma de um composto amarelo oleoso (10,8 g, rendimento de 73 %, e.e., determinado por HPLC, superior a 99 %).
Identificou-se o produto por comparação com uma amostra autêntica.
Exemplo 3 Síntese do éster 4-(nitro-oxi)butilico do ácido 2-(S)-(6-metoxi-2-naftil)propanóico 17
Adicionou-se KHC03 (5,22 g, 52 iranol), sob azoto, a uma solução de ácido 2-(S)-(6-metoxi-2-naftil)propanóico (Naproxeno) (com um e.e. de 99 % determinado por HPLC quiral) (10,0 g, 43 mmol) em DMF (200 mL).
Aqueceu-se a mistura heterogénea até 50-60°C e manteve-se a esta temperatura sob azoto e agitação magnética, ao longo de 90 minutos. Deixou-se arrefecer a mistura reaccional até à temperatura ambiente. Adicionou-se à mistura acima 4-metilbenzenossulfonato de 4-(nitro-oxi)butilo (21,1 g 73 mmol), e agitou-se a mistura reaccional à temperatura ambiente, sob azoto, ao longo de 25 h. Uma purificação em fase aquosa habitual foi seguida por uma cromatografia da mistura reaccional em bruto sobre silicagel (eluente: hexanos/acetato de etilo) para se obter o éster 4-(nitro-oxi)butilico do ácido 2-(S)-(6-metoxi-2-naftil)propanóico (10,4 g, rendimento de 70 %, e.e. determinado por HPLC, superior a 99 %).
Exemplo 4 Síntese de éster 4-(nitro-oxi)butilico do ácido 2-(S)-(+)-(5-bromo-6-metoxi-2-naftil)propanóico
Agitou-se sob azoto durante 2 dias a 252C uma mistura de trietilamina (5,25 g, 52 mmol) com ácido 2 —(S) — (5-bromo-6-metoxi-2-naftil)propanóico (Bromo-Naproxeno) (13,3 g, 43 mmol); e.e. de 99 %) e nitrato de 4-bromobutilo (43 mmol), em DMF (120 ml). 18
Removeu-se a DMF em vazio e em seguida seguiu-se a purificação em fase aquosa habitual para se obter a mistura reaccional em bruto. Uma cromatografia do resíduo sobre silicagel (eluente: hexanos/acetato de etilo) permitiu obter o éster 4-(nitro-oxi)butílico do ácido 2-(S)-(5-bromo-6-metoxi-2-naftil)propanóico (11,9 g; rendimento de 65 %; e.e., determinado por HPLC, superior a 99 %) .
Identificou-se o produto por métodos espectroscópicos.
Lisboa, 28 de Janeiro de 2010.
Claims (8)
1 REIVINDICAÇÕES 1. Um processo para se preparar um composto com a fórmula geral (A) Ba R-C—O—(Ç)—(Ç)- (Ç)0 (X>^ (Ç)^—(ÇJp—(Ç)—ono2 R* '10 R 12 (A) na qual:
R seja em que R' seja um átomo de hidrogénio ou de Br Ri a R12 sejam iguais ou diferentes e sejam independentemente hidrogénio, alquilo C1-C6 linear ou ramificado, opcionalmente substituído com arilo; m, n, o, q, r e s sejam cada um deles independentemente um inteiro de 0 a 6, e p seja 0 ou 1, e X seja 0, S, S0, SO2, NR13 ou PR13, em que R13 seja 2 hidrogénio, alquilo Ci-C6, ou X seja seleccionado de entre o conjunto constituído por: • cicloalquileno com 5 a 7 átomos de carbono no anel de cicloalquileno, sendo este anel eventualmente substituído com cadeias laterais T, em que T seja alquilo com cadeia linear ou ramificada e com entre 1 e 10 átomos de carbono, preferivelmente CH3; • arileno, opcionalmente substituído com um ou mais átomos de halogéneo, grupos alquilo com cadeia linear ou ramificada e contendo entre 1 e 4 átomos de carbono, ou um grupo perfluoroalquilo C1-C3 com cadeia linear ou ramificada; • um anel saturado, insaturado ou heterociclico aromático seleccionado de entre
3
em que se pretende que as ligações, quando representadas como tendo uma posição não definida, possam estar em qualquer posição possível no anel; incluindo o processo referido ii) fazer-se reagir um composto com a fórmula (B) R-COOZ B) em que R seja tal como se definiu acima e Z seja hidrogénio ou um catião seleccionado de entre: Li+, Na+, t r i a1qu i1amó n i o, tetralquifosfónio; K+, Ca++, Mg++, amonio, tetralquilamónio e com um composto com a fórmula (C) seguinte V-(C)— (C)— (C)— (X)^(C)—(CJr-ÍÇ)— ono2 (C) '8 R10 r12 na qual Ri a Ri2 e m, n, o, p, q, r, s sejam tal como se definiram acima e Y seja seleccionado de entre 4 • um átomo de halogéneo • RaS03_, em que RA seja um alquilo C1-C6 com cadeia linear ou ramificada, opcionalmente substituído com um ou mais átomos de halogéneo, ou um alquil (Ci-C6) arilo .
2. Um processo para se preparar um composto com a fórmula A de acordo com a reivindicação 1 no qual: os subst ituintes Ri a R12 sejam iguais ou diferentes e sejam independentemente hidrogénio ou alquilo C1-C3 com cadeia linear ou ramificada, m, n, o, p, q, r e s sejam tal como se definiram acima, X seja 0, S ou
3. Um processo para se preparar um composto com a fórmula A de acordo com a reivindicação 1 ou a 2, no qual Ri a R4 e R7 a Ri0 sejam hidrogénios, m, n, q, r, sejam 1, o 5 e s sejam 0, p seja 0 ou 1, e X seja O ou S.
4. Um processo para se preparar um composto com a fórmula A de acordo com qualquer uma das reivindicações anteriores, em que Y seja seleccionado de entre o conjunto constituído por Br, Cl, I, CF3S03~, C2F5SCC , C3F7S03”, C4F9SCC e P-CH3C6H4S03“.
5. Um processo para se preparar um composto com a fórmula A de acordo com qualquer uma das reivindicações anteriores, em que a reacção seja levada a cabo num solvente orgânico seleccionado de entre acetona, tetrahidrofurano, dimetilformamida, N-metilpirrolidona, sulfolano e acetonitrilo.
6. Um processo para se preparar um composto com a fórmula A de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 4, em que a reacção seja levada a cabo num sistema bifásico incluindo um solvente dipolar aprótico seleccionado de entre tolueno, clorobenzeno, nitrobenzeno, éter terc-butilmetílico e uma solução aquosa, em que a solução orgânica contenha (C) e a solução aquosa contenha um sal de (B) com metal alcalino, na presença de um catalisador de transferência de fase.
7. Um processo para se preparar um composto com a fórmula A de acordo com qualquer uma das reivindicações anteriores, em que a reacção seja levada a cabo a uma temperatura de entre 0°C e 100°C. 6
8. Um processo para se preparar um composto com a fórmula A de acordo com qualquer uma das reivindicações anteriores, em que os compostos com as fórmulas B e C se façam reagir a uma razão molar de (B)/ (C) de entre 2 e 0,5. Lisboa, 28 de Janeiro de 2010.
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