CS241932B1 - Způsob výroby substituovaných benzisothiazolin- -3-on-l,1-dioxidů - Google Patents

Abstract

Způsob výroby derivátů benzisothiazolin-3-on-l,1-dioxidů obecného vzorce I reakcí sodné nebo draselné soli benzisothiazolin-3-on-l,l-dioxidu s alkalgšnimi činidly obecného vzorce III v prostředí organických rozpouštědel, který spočívá v tom, že se reakce provádí za přítomnosti 2 až 10 % molových kvarterních amoniových solí nebo polyetherů při teplotě 50 až 150 8c, přičemž molárni poměr reakčních složek vzorce II a obecného vzorce III je 1,0 : 1,0 až 1,5, načež se reakční směs po filtraci odpaří dosucha a získaný surový produkt se čistí krystalizací. Způsob je využitelný pro průmyslovou výrobu aminů, lze jej uplatnit při výrobě agrochemikálií a ve famraceutiokém průmyslu při výrobě meziproduktů léčiv na bázi oxikamů.

Description

Vynález se týká způsobu výroby suostituovaných benzisothiazolin-3-on-l,l-dioxidů obecného vzorce I, kde R představuje alkyl obsahující 1 až 8 atomů uhlíku, nebo fenylalkyl obsahující v alkylové části 1 až 3 atomy uhlíku, nebo skupinu R^COCř^, kde R^ je alkyl obsahující 1 až 2 atomy uhlíku nebo fenyl.

Uvedené sloučeniny obecného vzorce I jsou důležitými mezipro dukty při výrobě aminů /viz např. Methoden der organischen Chemie /Houben-Weyl/, díl XI/1, str. 103, G. Thieme Verlag, Stuttgart 1957/, fungicidů /viz Arzneimit.-Forsch. 14, 1301 /1984// a nacházející uplatnění jako inhibitory lidské leukocytové elastasy /viz J.Biol. Chem. 256, 11603 /1981//. V poslední době nalézají uplatnění jako meziprodukty při výrobě léčiv na bázi oxikamů, kte ré se používají v humánní medicíně jako antirevmatika /viz např. Chronicle of Drug Discovery, J.wiley, New York 1981, Clinics in Rheumatic Diseases Antirheumatic Drugs II /Ed. Huskinsson/, 6,

585 /1980//.

Doposud se tyto sloučeniny obecného vzorce I připravují tak, že se na sodnou sůl benzisothiazolin-3-on-l,l-dioxidu vzorce II působí alkylačním činidlem obecného vzorce III

R-X /III// kde R má shora uvedený význam a X značí halogen,s výhodou chlor nebo brom nebo OSOgOR^ skupinu, kde R^ značí methyl nebo ethyl.

Tento způsob /Chem. Ber. 29, 530, 1048 /1896/, 30 /1265 /1897/, 55 3535 /1922// je s minimálními změnami používán doposud /J.Ořg.Chem. 21, 583 /1956/, J.Pharm.Soc.Japan 72, 270 /1952/, J.Chem.Soc. /1957/, 492, J.Ořg.Chem. 30, 2241 /1965/. Postup poskytuje relativně nízké výtěžky produktu, vyžaduje dlouhé reakční

241 932 doby a vysoké reakční teploty; je teay z ekonomického hlediska málo výhodný.

Určité zlepšení výtěžků dosahuji postupy /viz např. J.Amer. Chem.Soc. 77, 5628 /1955//, J.Org.Ghem. 20, 1425 /1955/, J.Pharm. Soc.Japan 75, 153 /1955//, které používají jako rozpouštědlo dimethylformamid při teplotě 100 až 150 °C. Nevýhodou tohoto postupu je použití relativně drahého dimethylformamxdu jako rozpouštědla. Produkty se obvykle izolují po zředění reakění směsi vodou a odstranění dimethylformamidu z odpadních vod je technologicky složité a ekonomicky nákladné.

Na tyto známé postupy navazuje způsoo podle vynálezu, Který přináší do výroby sloučenin obecného vzorce I podstatné zjednodušení a ekonomické zvýhodnění. Reakce sodné nebo draselné soli slou čeniny vzorce II s alkylačním činidlem obecného vzorce III, kde R má shora uvedený význam, se provádí v prostředí organického rozpouštědla podle vynálezu za přítomnosti kvarterních amoniových solí nebo polyetherů, Molámí poměr reagujících složek vzorce II a obecného vzorce III je 1,0 : 1,0 až 1,5, přičemž reakce se provádí při teplotě 50 až 150 °C, s výhodou při 70 až 110 °C. Přítomnost 2 až 10 % molových kvarterních solí, polyetherů zvyšuje podstatným způsobem reakční rychlost a zkracuje výrazně reakční dobu. Jako kvarterních solí se s výhodou používá hexadecyltrimethylamonxumbromid, trioktylmethylamoniumchlorxd, benzyldodecyldimethylamoniumbromid, jako polyethery se s výhodou používá cyklických polyetherů, například 18-crown-6, dibenzo-18-crown-6, nebo polyethylenglykol 350-monomethylether, polyethylenglykol 600-dimethylether. Jako organické rozpouštědla se s výhodou používají snadno dostupné aromatické uhlovodíky, benzen, toluen, xylen, dále acetonxtril, halogenované uhlovodíky obsahující 1 až 3 atomy uhlíku a 2 až 6 atomů chloru,s výhodou 1,2-dichlorethan, 1,1,2-trichlorethan, nebo octan ethylnatý_zpopřípadě jejich směsi. Průběh reakce je možné sledovat pomocí chromátografie na tenké vrstvě. Po ukončení reakce se rozpouštědla oddestilují za sníženého tlaku a z deštila čního zbytku se produkt isoluje a čistí jednoduchou krystalizací.

- 3 241 932

Výhodou způsobu podle vynálezu je jeho jednoduché provedení, snadná izolace produktu, který se získá ve vysoké čistotě a výtěžku. Dále používá levných a dostupných činidel a rozpouštědel, nevyžaduje nákladná provozní zařízení a bez obtíží jej lze provádět v průmyslových podmínkách. Je tedy technologicky a ekonomicky výhodný.

Způsob podle vynálezu je objasněn na několika příkladech, které jsou pouze ilustrativní a žádným způsobem neomezují rozsah a předmět vynálezu.

Příklad 1

Směs 3,1 g sodné soli sloučeniny vzorce II, 1,9 g dimethyisulfótu obecného vzorce III, kde X je skupina uSO₂OR₂ ^{a CI}b>

0,55 g cetyitrimethylamoniumbromidu a 15 ml benzenu byla míchána 4 h při 80 °C, filtrována, roztok byl odpařen do sucha a zbytek po krystalizaci poskytl 2,72 g /92 %/ produktu obecného vzorce I, kde R je CH3, t,t, 130 až 131 °c.

Příklad 2

Směs 2,21 g draselné soli látky vzorce II, 1,79 g n-heptylbromidu obecného vzorce III, kde R je C7H15 a X je Br, 3 g polyethylenglykolu 350-monomethyletheru a 20 ml xylenu byla refluxována 4 h, filtrována a odpařena do sucha. Zbytek po krystalizaci z methanolu poskytl 2,39 g /85 %/ produktu obecného vzorce I, kde

R je C₇H₁₅, t.t. 37 až 38 °C.

«(

Příklad 3

Směs 2,05 g sodné soli látky vzorce II, 1,27 g benzylchloridu obecného vzorce III, kde R je CgH^CH;? a X je Cl, 1 g 18-crown-6-etheru a 50 ml acetonitrilu byla míchána při t.v., po ochlazení nalita do ledové vody, produkt byl odsát a promyt methanolem. Bylo získáno 2,54 g /93 %/ produktu obecného vzorce I, kde R je C₆H₅CH₂, x»t. 109 až 110 °c.

Příklad 4

Směs 3,1 g sodné soli látky II, 1,99 g fenacylbromidu obecného vzorce III, kde R je CgH^COCl·^ a X je Br, 0,2 g trioktyl- 4 241 932 methylamoniumchlondu a 15 ml dichlorethanu byla zahřívána 6 h na 90 °C. Zpracováním podle přiklaau 1 Dylo získáno 2,76 g /91 %/ produktu obecného vzorce I, kde R je CgH^COCHg, t.t. 193 až 194 °C.

Příklad 5

Směs 4,4 g draselné soli látky II, 1,85 g oromacetonu obecného vzorce III, kde R je CH5COCH2 a X je Br, 1,0 g polyethylenglykolu 600*dimethyletheru a 20 ml xylenu byla míchána 4 h při 120 °C. Po zpracování jako v příkladu 1 bylo získáno 4,26 g /89 %/ produktu obecného vzorce I, Kde R je CH5COCH2, t.t. 142 až 143 °C.

Claims (3)

1. PŘEDMĚT VYNÁLEZU

   241 932

   1. Způsob výroby substituovaných benzisothiazolin-3-on-l,l-dioxidů obecného vzorce I, Kde R znamená alkyl obsahující 1 až 8 atomů uhlíku, nebo fenylalkyl obsahující v alxylové části 1 až 3 atomy uhlíku, nebo skupinu R-^COCH^, kde R·^ je alkyl obsahující 1 až 2 atomy uhlíku nebo fenyl, reakcí sodné nebo draselné soli benzisothiazolin-3-on-l,l-dioxidu vzorce II s alkylačními činidly obecného vzorce III

   R-X /III// kde R má shora uvedený význam a X značí halogen,s výhodou chlor nebo brom^nebo OSO2OR² skupinu, Kde R² značí methyl nebo ethyl, v prostředí organických rozpouštědel^, vyznačující se tím, že se reakce provádí za přítomnosti 2 až 10 % molových kvarternich amoniových solí nebo polyetherů při teplotě 50 až 150 °C_Z s výhodou 70 až 110 °C, přičemž molórní poměr r^eakčních složek vzorce II a obecného vzorce III je 1,0:1,0 až 1,5, načež se reakční směs po filtraci odpaří do sucha a získaný surový produkt se čistí Krystalizací.
2. 2. Způsob poale bodu 1, vyznačující se tím, že se jako kvarterních amoniových solí použije hexadecyltrimethylamoniumbromid, trioktylmethylamoniumchlorid a benzyldodecyldimethylamoniumbromid.
3. 3. Způsob podle bodu 1, vyznačující se tím, že se jako polyetherů použijí cyklické polyethery, nebo monomethylether, nebo dimethylether polyethylenglykolů.