PT93914A - Processo para a preparacao de acidos bifenilcarboxilicos substituidos - Google Patents

Description

Descrição referente à patente de invenção de HOECHSS AKim&ESElISCEAPI, alemã, in dustrial e comercial, com sede em D-6230 Erankfurt am Main 80, República Federal Alemã, (inventorj Ulrich Lerch, residente na Alemanha Ocidental) para "PROCESSO PARA A PREPARAÇÃO DE ÁCIDOS BI-ΕΕΝΙΡΟΑΕΒΟΧίΡΙΟΟΒ SUBSTITUÍDO S".

DESCRIÇÃO

J

A presente invenção refere-se a ácidos bifenilcarboxílicos substituídos, de fórmula I R1

na qual R^ representa hidrogénio ou metoxi, assim como ao pro-oesso para a sua preparação.

Os ácidos bifenilcarboxílicos substitui dos de fórmula I podem ser transformados por ciclização nas . correspondentes 2,7-difluor-fluorenonas de fórmula IX

PA - 1 -

A partir destes prepara-se, num único passo de reacção, a 2,7-difluor-espiro^H-fluoreno-9,4,-imi dazoliãino7-2',5‘-diona (também designada por AL 1576, HOE 843 e por imirestato) ou a 2,7-difluor-4-metoxi-espiroj/9H-fluo reno-9,4,~imidazolidino7i-2,5,-diona, que podem ser utilizadas como medicamentos para o tratamento de lesões posteriores de diabetes (ver Patente Americana 4 438 272). A 2,7-difluor-fluorenona, que se pre para facilmente a partir do ácido 4*4'-difluorbifenil-2-carbo-xílico, pode ser preparada, segundo a técnica actual, numa sín tese em nove passos a partir do fluoreno, e nomeadamente por azotação na posição 2, redução à amina, diazotação e reacção tfe Scbiemann à 2-fluorfluorenona, em seguida azotação na posição 7 e repetição da sequência reactiva descrita para obtenção de 2,7-difluor-fluoreno, bem como a subsequente oxidação à 2,7— -difluor-9-fluorenona IX com dicromato de sódio (ver por exemplo Cbem. Ind. 1961, 179> J· Med. Chem. 8, 491 (1965), Isr. J. Chem. 1,1 (1965) e Cbem. Ber. 112, 3490 (1979)).

Este processo de preparação é realizado em diversos passos e o rendimento global, devido às neces sárias separações de isómeros na fase dos compostos nitro, situa-se aetualmente em 10$.

Um processo para a preparação de 2,7--difluor-9-fluorenona descrito na Patente Americana 4 438 272 parte de 2,7-diaminofluoreno, o qual, por tratamento com ácido fluorbórico, é transformado no correspondente sal do ácido flu-orbórico. Por diazotação subsequente cbega-se ao sal de bis--diazónio a partir do qual, por aquecimento em xileno, se li-. berta 2,7-difluorfluoreno. A posterior oxidação à 2,7-diafluor- . -9-flucrenona é realizada com permanganato de potássio em pi- - 2 -

ridina. 0 2,7-âiaminofluoreno, utilizado nes ta síntese oomo produto de partida, é preparado por sua vez por azotação de fluoreno ao 2,7-dinitrofluoreno e em seguida redução, sempre difícil e com rendimentos insatisfatórios, vis to que na azotação formam-se misturas de isómeros que têm que ser separadas e porque o 2,7-diaminofluoreno é muito sensível à luz e à oxidação. Os rendimentos globais com base nos fluore nos situam-se, também neste processo, apenas em cerca de 105¾.

Um inconveniente, que assume cada vez maior importância, das sínteses conhecidas das fluorenonas de fórmula IX, reside no facto de os derivados de aminofluore-no e nitrofluoreno possuirem propriedades cancerígenas (ver J. Ilatl. Câncer Inst. 10, 1201 (1950), Câncer Res. 22, 1002 (1962), Brit. J. Câncer 4, 235 (1950), Brit. J. Exptl. Path. 25, 1 (1944) e Progressus Med. 3, 79 (1940)). 1 preparação da 2,7~difluor-4-metoxi -9-flnorenona é realizada através de outros 4 ou 5 passos da reacção, a partir da 2,7-difluor-9-fluorenona. 0 objecto da presente invenção é revelar um processo económico e susceptível de realização em grande escala, para a preparação das 2,7-difluor-9-fluorenonas de fórmula IX, no qual se evitam os inconvenientes que surgem na preparação de acordo com a técnica actual. Isto significa que o rendimento global é elevado, o produto precipita com el£ vada pureza e que não se forma qualquer produto intermediário reconhecidamente cancerígeno.

Este objectivo é solucionado de acor do com a invenção revelando novos ácidos bifenilcarboxílicos de fórmula I que são transformados facilmente, por ciclização, nos correspondentes fluorenonas, precipitando estas com elevado rendimento. lía preparação dos ácidos bif enilcarboxílicos de fórmula I de acordo com a inven ção, assim como no seu processamento subsequente para obtenção de fluorenonas de fórmula IX não ocorrem os inconvenientes relatados. 1 invenção refere-se pois aos ácidos | bifenilcarboxílicos de fórmula I e a um processo para a sua 1 preparação. - 3 -

0 processo para a preparação dos ácidos bifenilcarboxílicos substituídos de fórmula I é caracte rizado por

a) se fazer reagir um áeido 2-metoxibenzoico de fórmula II

II

J

cu um derivado reactivo deste ácido, com uma etanolamina de fórmula III 2 3 R ΉΤ

III

H2I - C - 0 - OH R R' 2 3 , na qual R e Ir representam hidrogénio ou alquilo com 1 a 3 / 2 3

átomos de carbono, mas não podendo simultaneamente PT e Tr representar alquilo, com obtenção de uma amida de fórmula geral IY

!Y 2 3

na qual R e R^ têm os significados indicados para a fórmula III, por se ciclizar em seguida a amida de fórmula IY obtendo--se um dihidrooxazol de fórmula Y - 4 - OCR,

R O- R'

R

Y

•R 0

na qual R^ e R^ têm os significados indicados para a fórmula III, por se fazer reagir em seguida o dihidrooxasol de fórmula V com um reagente organometálico de fórmula YI

J F —

YI

na qual R^ tem o significado indicado para a fórmula I e M representa litio, Zn-Hal e Hal representa cloro, bromo ou iodo, com obtenção de um derivado de bifenilo de fórmula geral YII R-i

YII 1 , 2 na qual R tem o significado indicado para a formula I e R e

R-* têm os significados indicados para a fórmula III, por se hi-drolisar o derivado de bifenilo de fórmula YII assim obtido, eventualmente depois da transformação no correspondente composto alquilado de fórmula YIII - 5 -

1 p

na qual R tem o significado indicado para a fórmula I e R e R"'* têm os significados indicados para a fórmula III, R^ representa alquilo com 1 a 3 átomos de carbono e X~ representa cloreto, brometo, iodeto, metilsulfato ou etilsulfato, obtendo-se ácidos carboxílicos de fórmula I

na qual R^ tem o significado indicado para a fórmula I.

Os ácidos bifenilcarboxílicos de fór mula I podem ser em seguida ciclizados directamente, de forma conhecida por si, através do correspondente cloreto de acilo, ou a amida pode ser ciclizada à fluorenona substituída de fórmula IX. 0 processo de acordo com a invenção possui a vantagem de partir de produtos de partida conveniente mente substituídos e conduzir deste modo, como pretendido, aos ácidos bifenilcarboxílicos puros de fórmula I nos quais as posições dos substituintes são determinados pela síntese. As separações de isómeros, laboriosas e acarretando quebras de ren-] dimento, não são necessárias e o rendimento global (cerca de 1 65%) é nitidamente mais elevado do que no caso dos processos - 6 -

conhecidos (cerca de 10$). De harmonia com o processo de acordo com a invenção, por exemplo para a síntese de ácido 454,-“di“ fluorhihenil-2-carhoxílico a partir de ácido 5-fluor-2~metoxi-benzoico, tem que se trabalhar apenas com 2 compostos intermediários isolados (compostos V e YII),

Os ácidos 4>4'-difluorbifenilcarboxí-licos de fórmula I, obtidos segundo o processo de acordo com a invenção, ocorrem numa forma muito pura. Isto é válido também para as fluorenonas preparadas a partir daqueles.

J É particularmente importante que os derivados de nitrofluoreno a aminofluoreno, reconheoidamente cancerígenos, não são aqui manipulados.

J

Em particular, segundo o processo de acordo com a invenção, realiza-se a preparação da benzamida IY a partir do ácido benzoico II com o aminoálcool III de forma conhecida por si, por exemplo realiza-se a reacção com o éster alquílico, possuindo 1 a 4 átomos de carbono, do composto II com o aminoálcool III, por aquecimento dos componentes na presença ou na ausência de um dissolvente. A amida de fórmula IY também pode ser transformada num anidrido misto por reacção do ácido II com um cloreto de acilo, como por exemplo cloroformia-to ou sulfocloreto de tolueno, na presença de uma base como por exemplo trietilamina, fazendo-se reagir em seguida o anidri do misto referido com uma amina de fórmula III para obtenção das amidas de fórmula IY. Numa forma de realização preferida do processo de acordo com a invenção transforma-se o ácido II, por exemplo com pentacloreto de fosforo ou de preferência eom cloreto de tionilo, no correspondente cloreto de acilo, o qual, por reacção com uma amina de fórmula III com um rendimento pra-ticamente quantitativo, fornece a correspondente amida de fórmula IV. A ciclização das amidas de fórmula IV aos dihidro-oxazois de fórmula Y pode ser realizada de forma co nhecida por si oom agentes desidratantes, como ácido sulfiirico concentrado, ácido polifosfórico ou pentóxido de fósforo. É pre ferida a ciclização com cloreto de tionilo num dissolvente iner ) te, como por exemplo éter dietílico, cloreto de metileno ou to-llueno. Pode ser realizada a temperaturas compreendidas entre - 7 -

-10 e 50°0, de preferência de 0 a 30°C. A partir do cloridrato que se forma em primeiro lugar prepara-se o derivado de dihidro-oxazol de fórmula V em forma livre com bases, por exemplo com soda cáustica. iluma forma de realização especialmente preferida do processo de acordo com a invenção preparam-se os diMdro-oxazois de fórmula V a partir do ácido benzóico II sem se isolar a amida de fórmula IV.

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Em particular, no presente caso aque-ce-se o ácido benzoico II com um leve excesso de cloreto de tio nilo, na presença ou na ausência de um dissolvente inerte, comc por exemplo cloreto de metileno ou tolueno, e a solução do cloreto de acilo resultante é adicionada gota a gota ao aminoálco-ol III. Gomo o aminoálcool também desempenha a função de fixação de ácidos, é utilizado numa quantidade dupla da quantidade equimolecular. Uma alternativa a esta via é a utilização de um mol de cada um dos compostos, do aminoálcool III e 1 mol de uma base inerte como trietilamina. Pela adição subsequente de quantidades molares de cloreto de tionilo à mistura reactiva realiza-se o fecho de anel com obtenção do dihidro-oxazol V. Depois da alcalinização da mistura reactiva com soda cáustica e evaporação da fase orgânica obtém-se o dihidro-oxazol V com um rendi mento quase quantitativo. 0 produto pode ser purificado por des tilação.

Surpreendentemente, a reacção do dihi drooxazol V com um reagente organometálico VI decorre de forma unitária, por substituição do grupo metoxi, sendo derivados de bifenilo de fórmula VII. Hão ocorrem pois reacções secundárias relevantes por permuta nucleófila, por exemplo de um átomo de fluor nos compostos V ou VII. Como dissolvente para esta reacção podem empregar-se éteres tais como por exemplo éter dietí-lico, éter metil-t-butílico ou éter dibutílico, sendo preferido o tetrahidrofurano. Com organilos de magnésio ou de zinco realiza-se a reacção a temperaturas compreendidas entre 0o C e o ponto de ebulição do dissolvente, e com 4-fluor-fenil-lítio promove-se a reacção a uma temperatura compreendida entre -60° ] C e a temperatura ambiente. Os reagentes organometálicos VI, ^ para obtenção de um rendimento satisfatório, são de preferên- - 8 -

cia utilizados em excesso, e designadamente 1,2 a 3>0 moles, de preferência 2 a 3 moles, por mol do dihidro-oxasol V. A reacção pode ser realizada na presença ou na ausência de uma quantidade catalítica de compostos de paládio, como por exemplo Pd(PPh^)^. É preferida a formação do derivado de bifenilo VII a partir dos dihidrooxazois Y e do reagente de Grignard VI (M = Mg Br). leste caso o reagente de Grignard pode ser adicionado ao diliidro-oxazol, ou o dihidro-oxazol V ao reagente de G-rignard.

J luma forma de realização particularmente preferida do processo de acordo com a invenção, por exemplo na preparação do ácido 4,4’-difluorbifenil-2-earboxílico, mistura-se previamente o magnésio com a quantidade total de te-trahidrofurano e adiciona-se Vitride (laAlB^

J (OCHgCHgOCH^)2a70^ em tolueno) até terminar a libertação de hidrogénio. Adiciona-se em seguida ao tetrahidrofurano em.ebulição o 4-bromofluorbenzeno, tendo lugar imediatamente a reacção de G-rignard. Depois de terminada a formação do reagente de Grignard, o dihidro-oxazol V é adicionado com o dissolvente mas de preferência sem este. Após um curto período de tempo (cerca de 10 minutos) a reacção está terminada. Hidrolisa-se com água ou com solução saturada de cloreto de amónio e ajusta--se o pH a um valor entre 4 e 7 com ácido clorídrico, para se produzir uma boa separação das fases. 0 produto pode ser purificado por cristalização e/ou por destilação. A saponificação do dihidro-1,3-oxazol VII ao ácido bifenilcarboxílico I é realizada por hidrólise com ácidos aquosos, por exemplo por aquecimento com ácido clorídrico, com ácido sulfárico ou com ácido metanossulfónico. la variante preferida do processo de acordo com a invenção fazem-se reagir compostos de fórmula geral VII com agentes de alquilação como por exemplo halogenetos de alquilo com 1 a 3 átomos de carbono, metanossulfonatos de alquilos com 1 a 3 átomos de carbono, toluenossulfonatos de al-quilos com 1 a 3 átomos de carbono ou sulfatos de dialquilos com 1 a 3 átomos de carbono em cada parte alquilo, obtendo-se ] compostos de fórmula geral VIII. São zarticularmente preferidos Icomo agentes de alquilação sulfato de dimetilo, iodeto de meti - 9 -

lo, brometo de metilo e oloreto de metilo, em dissolventes tais como tolueno, acetona, 2-butanona ou álcoois de baixo peso molecular. 1 reacção de alquilação pode ser realizada na presen ça, mas de preferência na ausência, de uma base como por exemplo soda cáustica, carbonato de potássio ou trietilamina, e eventualmente também na presença de catalisadores de transferência de fase, como por exemplo sulfato de tetrabutilamónio.

J 0 sal resultante de dihidro-1,3-oxazólio YIII é em seguida hi-drolisado ao ácido bifanilcarboxílico I. Esta reacção pode ser realizada por aquecimento com soluções aquosas de hidróxidos alcalinos, tais como soda cáustica ou potassa cáustica, de preferência na forma de uma reacção com os ingredientes misturados (Eintopf) sem se isolar o sal YIII. 0 fecho de anel do ácido carboxílico 1 à fluorenona IX é realizado de forma conhecida por si, por exemplo com agentes desidratantes, tais como por exemplo ácido polifosfórico, a temperaturas compreendidas entre cerca de 80 a 120°0.

J

Os compostos de fórmulas Y, YII e YIII são novos e representam importantes produtos intermediários, por exemplo para a preparação de ácidos bifenilcarboxíli-cos de fórmula I. A invenção refere-se por conseguinte também a estes produtos intermediários e ao processo para a sua preparação.

Exemplo I

Acido 4?4,-difluorbifenil-2-carboxílico 1) 5-fluor-2-metoxibenzoil-2-(l-hidroxi-2-metil)-propilamida (IV) 25,0 g (0,135 mol) de ácido 5-flnor-2-metoxibenzoico são dissol vidos em 50 ml de cloreto de metileno. Adicionam-se à temperatu ra ambiente 17,6 ml (0,2 mol) de cloreto de tionilo e 2 gotas de dimetilformamida e aquece-se lentamente até à ebulição. Depois de terminada a reacção (controle por cromatografia de cama da delgada após adição de metanol a uma amostra da mistura reac tiva) evapora-se em vácuo e os resíduos de cloreto de tionilo são eliminados em vácuo após a adição por duas vezes de mais - 10

?*&ç>KKnEamaM:tf cloreto de metileno. O resíduo (28,7 g) é dissolvido em 100 ml de cloreto de metileno e a solução obtida é adicionada gota a gota a 0 - 5° C a uma solução de 24,06 g (0,27 mol) de 2-amino_ -2-metil-l-propanol em 50 ml de cloreto de metileno. Agita-se 1 hora sem arrefecimento por gelo e lava-se duas vezes com água, com 100 ml de cada vez, seguidamente com 50 ml de ácido clorídrico diluido, seca-se com sulfato de sódio anidro e concentra-se em vácuo. 0 resíduo cristalino (30,5 g, 93,5$ do valor teórico) é suficientemente puro para as reacções posteriores. pf. 97 - 98° G (em Isopropanol) 1H—1TMR! = 4,8 ppm (t, 1H), 3,95 ppm (s, 3H), 3,65 ppm (d, 2H) 1,4 ppm (s, 6H) 2) 2-(5-fluor-2-metoxifenil)-4,4-dimetil-4,5-dihidro-l,3-oxa-zol (y) a) A 14,4 ml (0,17 mol) de cloreto de tionilo adicionam-se a 20-25°G e às porções 20 g (0,083 mol) de 5-fluor-2-metoxi-ben-zoil-2-(l-hidroxi-2-metil)-propilamida, sendo necessário arrefecer por vezes com água gelada. Agita-se continuamente 1 hora à temperatura ambiente, seguidamente adiciona-se éter por duas vezes, 100 ml de cada vez, agita-se e de cada uma das vezes r£ move-se a fase éter por decantação. 0 resíduo semi-cristalino é tomado em 100 ml de cloreto de metileno. A solução é adicionada gota a gota, mediante arrefecimento por gelo, a cerca de 15°0, a 150 ml de soda cáustica semi-concentrada. lo termo da adição gota a gota o pH da fase aquosa deve ser superior a 10. A fase aquosa é separada e é extraída várias vezes com cloreto de metileno. As fases orgânicas são reunidas e a solução é então lavada com solução de cloreto de sódio, seca-se com sulfate de sódio anidro e evapora-se em vácuo. Obtêm-se 18,7 g de um óleo que cristaliza gradualmente. Depois da destilação o produto funde a 35 - 36°0. Pe K 9S°Q. G j 2 /

Rendimento: produto bruto 93 - 100$, apos destilação 85 - 95$. ^H-HMRí = 6,6 - 7,6 ppm (m, 3H), 4,05 ppm (s, 2H) 3,8 ppm (s, 3Π), 1,35 ppm (s, 6h) 11

b) (reacção sem isolamento (Eintopf)) 230 g de ácido 5-fluor-2-metoxibenzoico são dissolvidos em 100 ml de eloreto de metileno e 1 ml de dimetilformamida. Adicionam -se-lhe 10B ml de cloreto de tionilo. Aquece-se ao refluxo até terminar a formação do cloreto de acilo (cerca de 1 hora). 1 solução reactiva límpida adiciona-se então lentamente a 10° C, uma solução de 293>5 ml de 2-amino-2-metil-l-propanol em 200 ml de cloreto de metileno. Depois de terminada esta adição agi-· ta-se repetidamente à temperatura ambiente durante 30 minutos e seguidamente adicionam-se gota a gota à solução 98 ml de cio-· reto de tionilo, a 20° G. Agita-se durante 15 minutos e adicio-· namse depois gota a gota cerca de 250 ml de soda cáustica concentrada até se atingir um valor de pH superior a 10. A fase orgânica é lavada 1 vez com soda cáustica diluida, é seca com sulfato de sódio e destilada em vácuo. Rendimento 276 g (92,91°}

3) 2-(4,41-difluorbifenil-2il)-4,4-dimetil-4,5-dihidro-l,3-oxa-· zol VII 1,18 kg de aparas de magnésio são incorporados em 25 litros de tetra-hidrofurano e aquece-se a 50 - 60° C. Adiciona-se uma so lução de Vitride em tolueno (a 70fo) até que a libertação de hidrogénio esteja terminada (cerca de 150 ml). Aquece-se a mistura ao refluxo e adicionam-se-lhe, mediante agitação vigorosa, 500 g de 4-bromofluorbenzeno. A reacção exotérmica desenvolve--se quase instantaneamente. Adicionam-se então mais 7>99 kg de 4-bromofluorbenzeno de modo que a mistura ferva permanentemen-te sob refluxo. Depois de terminada esta adição aquece-se por mais 1 hora. Seguidamente adicionam-se controladamente 3,6 kg de 2-(5-fluor-2-metoxifenil)-4,4-dimetil-4,5-dihidro-l,3-oxa-zol em 5 litros de tetrahidrofurano anidro à temperatura de refluxo e aquece-se por mais 15 minutos. A mistura é arrefecida até 10°0. A 10 - 20°0 adicionam-se então lentamente 20 litros de solução saturada de cloreto de amónio, mediante arrefecimento intenso, e ajusta-se 0 pH a um valor de 6 com cerca de 3,5 litros de ácido clorídrico concentrado. Os sais precipitados são dissolvidos em água e separam-se as fases. A fase orgânica ] é lavada com 9 litros de solução saturada de cloreto de sódio, A agita-se com 200 g de carvão activado, seca-se com sulfato de 12 -

sódio e filtra-se. Depois da evaporação do dissolvente e secagem em vácuo obtem-se 4,5 kg de um produto cristalino amarelo que é suficientemente puro para as reacçoes subsequentes (97$ de acordo com a análise CG', rendimento 94,2$). Pode-se purificar por cristalização em isopropanol ou éter diisopropílico e destilação das águas-mães num evaporador de película, pe 126 - 130° C (0,1 mm) pf. 83 - 84° C = 6,4 - 7,5 ppm (m, 7H), 3,85 ppm (s, 2H), 1,28 ppm (s, 6h) 4. a) iodeto de 2-(4,4'-difluorbifenil-2-il)-3,4,4-trimetil--4,5-diMdro-l,3-oxazólio (YIII, R = hidrogénio, R , Rr=meti-lo, B? = hidrogénio, X = I~) 8,6 g de 2-(4,4,“difluorbifenil-2-il)-4,4-dimetil-4,5-dihidro--1,3-oxazol são agitados sob refluxo em 60 ml de acetona e 30 ml de iodeto de metilo durante 2 dias. Concentra-se em vácuo e cristaliza-se o resíduo oleoso por adição de um pouco de aceto na. Depois do isolamento por filtração e lavagem com um pouco de acetona obtêm-se 5,8 g de cristais com pf. 179° 0. 1H-iTMRí = 8,3 - 8,6 (m, 1h), 7,1 - 7,6 (m, 6H), 5,25 (s, 2h), 2,85 (s, 3H), 1,6 (s, 6h). b) metilsulfato de 2-(4,4'-difluorbifenil-2-il)-3,4,4-trimetil -4,5-dihidro-l,3-oxazólio .(VIII, R^ = hidrogénio, R^, R^ = = hidrogénio, X = SO^ “) 4,3 g do dihidro-oxazol (de 3.) são agitados sob refluxo duran te 2 horas em 30 ml de tolueno e 1,71 ml de sulfato de dimeti-lo. 0 sal separa-se em forma cristalina durante uma noite, pil-· tra-se para remoção do sal, lava-se com um pouco de acetona e obtem-se 5,65 g (f2,6$) do produto. É suficientemente puro para as reacçoes posteriores. Após recristalização im isopropanol funde a 167-1β9°0. ^H-ITMR: = 8,05 - 8,35 (m, 1H), 7,0 - 7,6 (m, 6H), 5.05 (s, 2H), 3,7 (s, 3H), 2,75 (s, 3H), 1.5 (s, 6h). - 13

5· Acido 4,4'-difluorbifenil-2-carboxílico (I) a) 7,18 g de 2-(4,4'-difluorbifenil-2-il)-4,4‘-dimetil-4,5-diDi dro-l,3-oxazol (composto YII) são saponificados sob refluxo durante 3 dias em 75 ml de dioxano e 80 ml de ácido clorídrico se mi-concentrado. 0 dissolvente é eliminado em vácuo, o resíduo é tomado num pouco de soda cáustica semi-concentrada, a solução é lavada por duas vezes com 50 ml de éter de cada vez, é clarificada com carvão activado e é acidificada com ácido clorídrico diluido. Filtra-se para removep os sólidos e lava-se com água. Obtêm-se cristais incolores com ponto de fusão 117 - 119° 0.

J

Após recristalização em isopropanol/água o produto funde a 124° 0. Rendimento 61$. b) A uma solução de 1,6 g de soda cáustica em 30 ml de água adicionam-se 4,0 g de metilsulfato de 2-(4,4'-difluorbifenil--2-il)-3,4,4-trimetil-4,5-dihidro-l,3-oxazólio (composto VIII) e 30 ml de metanol. Depois de duas Doras a 65° 0 a solução reac tiva é acidificada com ácido clorídrico 21 e é evaporada em vácuo. 0 resíduo é recristalizado em isopropanol/água 1:4 e seca. Rendimento: 2,25 g (99$) com pf. 124° C.

c) Analogamente obtém-se a partir do correspondente iodeto VIII (de 4.a)) o ácido carboxílico I após recristalização, com um rendimento de 92,8$. d) Reacção sem isolamento; (Eintopf) 100 g (0,348 mol) de 2-(4,4'-difluorbifenil-2-il)-4,4--âimetil--4,5-dihidro-l,3-oxazol (composto VII) são aquecidos sob refluxo em 100 ml de acetona com 40 ml (0,417 mol) de sulfato de di-metilo, durante 1,5 Doras. Durante a reacção precipita um sedimento incolor. A esta suspensão adicionam-se gota a gota em seguida 342 ml (1,54 mol) de soda cáustica a 1β$ e simultaneamente elimina-se a acetona por destilação. Aquece-se ao refluxo em seguida sob uma temperatura interna de cerca de 90°C até que a saponifioação esteja terminada (cerca de 1 Dora). Arrefece-se antão até 20°0, separando-se a mistura reactiva em duas fases. i fase inferior é descartada e a fase superior é lavada por duas irezes com 100 ml de tolueno de cada vez e seguidamente é clari-* ficada com carvão activado. Acidifica-se com ácido clorídrico - 14 -

Claims (1)

1. concentrado mediante arrefecimento, precipitando o ácido 4>4,_ -difluorbifenil-2,2-carboxílico em forma de cristais incolores. Filtra-se, lava-se com água e seca-se em vácuo a 30° 0. Rendimento 70,1 g (86,0$). 0 ácido carboxílico obtido de acordo com o exemplo I pode ser ciclizado do seguinte modo para obtenção da 2,7-difluor~9-fluorenona (IX): 2,34 g de ácido 4,4'-difluorbifenil-2,2-carboxílico são adicionados a 40 - 50° C a 35 g de ácido polifosfórico. Mediante agitação aquece-se 1 hora a 100°0. A suspensão amarela é vertida em seguida sobre 150 ml de água gelada. 0 sedimento amarelo é removido por filtração e e bem lavado com água. IRendimento: 2,11 g (98$) do composto IX pf. 208-210° C. REIVINDICAÇÕES - li - Processo para a preparação de ácidos bifenilcarboxílicos de fórmula I R1

   1 r na qual R representa hidrogénio ou metoxi, ] caracterizado por •a) se fazer reagir uru ácido 2-metoxibenzoico de fórmula II - 15 J J

   - 16 - ^v/í^RuaittÍyj^ ^v/í^RuaittÍyj^

   stiixii^^^SSgaygoijoayata

   Ε Υ J 2 *2 Λ na qual R e R^ têm os significados indicados para a fórmula III, por se fazer reagir em seguida o dihidrooxazol de fórmula V com um reagente organometálico de fórmula VI

   1 na qual R tem o significado indicado para a fórmula I e M representa lítio, Zn-Hal ou Mg-Hal e Hal representa cloro, bromo ou iodo, com obtenção de um derivado de bifenilo de fórmula geral YII J

   YII

   R 3 1 p na qual R tem o significado indicado para a fórmula I e R e • B? têm os significados indicados para a fórmula III, por se . hidrolizar o derivado de bifenilo de formula YII assim obuido, - 17 -

   eventualmente depois da transformação no correspondente composto alquilado de fórmula VIII

   1 2 na qual Ir" tem o significado indicado para na fórmula I e R e R'’ têm os significados indicados para a fórmula III, R^ representa alquilo com 1 a 3 átomos de carbono e X representa cloro to, brometo, iodeto, metilsulfato ou etilsulfato, obtendo-se ácidos carboxílicos de fórmula I

   I 1 / na qual R tem o significado indicado para a fórmula I. - 26 - Processo de acordo eom a reivindicação 1 caracterizado por se isolar um composto de fórmula Y.

   - 18 - - 3& - * Processo de acordo com a reivindicação 1 caracterizado por se isolar um composto de fórmula YII ou III. J A requerente reivindica a prioridade do pedido alemão apresentado em 29 de Abril de 1989, sob o 1J2. P 39 14 227.2. lisboa, 27 de Abril de 1990 J

   - 19