HUT53584A - Process for producing substituted biphenyl-carboxylic acid derivatives - Google Patents
Process for producing substituted biphenyl-carboxylic acid derivatives Download PDFInfo
- Publication number
- HUT53584A HUT53584A HU902579A HU257990A HUT53584A HU T53584 A HUT53584 A HU T53584A HU 902579 A HU902579 A HU 902579A HU 257990 A HU257990 A HU 257990A HU T53584 A HUT53584 A HU T53584A
- Authority
- HU
- Hungary
- Prior art keywords
- formula
- acid
- compound
- mixture
- defined above
- Prior art date
Links
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D263/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-oxazole or hydrogenated 1,3-oxazole rings
- C07D263/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-oxazole or hydrogenated 1,3-oxazole rings not condensed with other rings
- C07D263/08—Heterocyclic compounds containing 1,3-oxazole or hydrogenated 1,3-oxazole rings not condensed with other rings having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member
- C07D263/10—Heterocyclic compounds containing 1,3-oxazole or hydrogenated 1,3-oxazole rings not condensed with other rings having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to ring carbon atoms
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C63/00—Compounds having carboxyl groups bound to a carbon atoms of six-membered aromatic rings
- C07C63/04—Monocyclic monocarboxylic acids
- C07C63/06—Benzoic acid
- C07C63/10—Halides thereof
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C63/00—Compounds having carboxyl groups bound to a carbon atoms of six-membered aromatic rings
- C07C63/68—Compounds having carboxyl groups bound to a carbon atoms of six-membered aromatic rings containing halogen
- C07C63/72—Polycyclic acids
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C65/00—Compounds having carboxyl groups bound to carbon atoms of six—membered aromatic rings and containing any of the groups OH, O—metal, —CHO, keto, ether, groups, groups, or groups
- C07C65/21—Compounds having carboxyl groups bound to carbon atoms of six—membered aromatic rings and containing any of the groups OH, O—metal, —CHO, keto, ether, groups, groups, or groups containing ether groups, groups, groups, or groups
- C07C65/24—Compounds having carboxyl groups bound to carbon atoms of six—membered aromatic rings and containing any of the groups OH, O—metal, —CHO, keto, ether, groups, groups, or groups containing ether groups, groups, groups, or groups polycyclic
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Heterocyclic Carbon Compounds Containing A Hetero Ring Having Nitrogen And Oxygen As The Only Ring Hetero Atoms (AREA)
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
Description
A találmány tárgya eljárás' új (I) általános képletű szubsztitüált bifenil-karbonsav-származékok előállítására - a képletben r! jelentés hidrogénatom vagy metoxicsoport.
Az (I) általános képletű bifnil-karbonsav-származékokat ciklizációval (IX) általános képletű 2,7-difluor-fluorenonná alakíthatjuk. Ebből a vegyületből egyetlen reakciólépésben
2.7- difluor-spiro/9H-fluorén-9,4'-imidazolidin7-2',5'-dión (e vegyület AL 1576, HOE 843 és imirestat néven kerül kereskedelmi forgalomba), illetőleg 2,7-difluor-4-metoxi-spiro/9H-fluorén-9,41-imidazolidin7-2,5'-dión állítható elő. E vegyületeket diabetes okozta kései károsodások kezelésére gyógyszerként alkalmazhatjuk /lásd a 4 438 272 számú amerikai egyesült államokbeli szabadalmi leírást7.
A 4,4'-difluor-bifenil-2-karbonsavból könnyen előállítható
2.7- difluor-fluorenon, az ismert módszerek segítségével 9-lépéses szintézis során fluorénből állítható elő. A fluorén 2-es helyzetében nitrálást végeznek, a nitrocsoportot aminná redukálják, ezt diazotálják, majd Schiemann-reakció segítségével
2-fluor-fluorenonná alakítják; ezt követően a 7-es helyzetben nitrátnak, majd a fent említett reakciósort megismételve 2,7-difluor-fluorént állítanak elő, majd a kapott vegyületet végül
2.7- difluor-9-fluorenonná (IX) oxidálják nátrium-dikromát segítségével /lásd például Chem. Ind., 179/1961, 3. Med. Chem. 8_,
491 (1965), Isr. J. Chem. 1_, 1 (1963) és Chem. Bér. 112 , 3490 (1979)7.
Ez az előállítási eljárás több lépésből áll, és az összhozam a nitro-származékok izomerjeinek elválasztása miatt csak 10 %-ot tesz ki.
A 4 438 272 számú amerikai' egyesült államokbeli szabadalmi leírásban eljárást ismertetnek 2,7-difluor-9-fluorenon előállítására. A művelethez kiindulási anyagként 2,7-diamino-f luorént használnak; e vegyületet fluor-bórsavval a megfelelő sóvá alakítják. Az ezt követő diazotálási lépésben bisz-diazónium-sót állítanak elő, amiből xilolos oldatban melegítés közben 2,7-difluor-fluorént szabadítanak fel. A 2,7-difluor-9-fluorenonná való oxidálást kálium-prmanganát segítségével végzik piridinben.
A szintézis során kiindulási anyagként alkalmazott 2,7-diamino-fluorén azonban nehezen állítható elő. A nitrálási lépés, amikoris fluorénből 2,7-dinitro-fluorént kapnak, és az ezt követő redukció nehézkesen vihető keresztül, a hozam kedvzőtlen, minthogy a nitrálásnál izomer-elegy képződik, amelyet szét kell választani; minthogy a 2,7-diamino-fluorén fényre és oxidációra igen érzékeny, a redukció is nehézkes. A fluorénre számított össz-hozam ennél az eljárásnál mintegy 10 %-ot ér csak el.
A (IX) általános képletű fluorenon-származékok ismert módon végzett szintézise azzal a hátránnyal jár, hogy a szintézis során előállított amino- és nitro-fluorén-származékok rákkeltő hatásúak /lásd a 0. Natl. Cancer Inst. 10 , 1201 (1950), Cancer Rés. 22., 1002 (1962), Brit. J. Cancer 4, 225 (1950), Brit.
0. Exptl. Path. 2_5, 1 (1944) és Progressus Med. 3, 79 (1940)7.
A 2,7-difluor-4-metoxi-9-fluorenon előállítáást 4, illetőleg 5 további reakciólépés segítségével végzik 2,7-difluor-9-fluorenonból kiindulva.
A találmány szerinti megoldás feladata, hogy olyan gazdaságos és iparilag kivitelezhető eljárást dolgozzon ki a (IX) ··· ·· · · ··♦ « « · · · általános képletű 2,7-difluor-9-fluorenon-származékok előállítására, amely eljárásnál nem jelentkeznek a technika állásából ismert problémák. Ez azt jelenti, hogy a hozam magas legyen, a termék nagy tisztasággal keletkezzék, és ne keletkezzenek rákkeltő közbenső termékek.
Ezt a feladatot oly módon lehet megoldani, hogy az új (I) általános képletű bifenil-karbonsav-származékokból indulunk ki; ezekből cik1izációva1 állítjuk elő a keresett fluorenon-származékokat; a művelet kedvező hozammal végezhető el. Sem a találmány szerinti eljárás során, sem az előállított bifenil-karbonsav-származékok továbbfeldolgozása során a fent említett hátrányos momentumok nem lépnek fel.
A találmány szerinti eljárást oly módon végezzük, hogy (II) képletű 2-metoxi-benzoesavat vagy e vegyület reakcióképes származékát (III) általános képletű etanol-aminnal reagáltatunk, a képletben
3
R és R jelentése hidrogénatom vagy 1-3 szénatomos alkilcsoport, célszerűen metilcsoport, azzal a megkötéssel, hogy
3
R és R jelentése nem lehet egyidejűleg alkilcsoport, a művelet eredményeként (IV) általános képletű amidszármazékot kapunk, a képletben R és R jelentése a (III) általános képletnél megadottal azonos, e vegyületet (V) általános képle2 tű dihidro-oxazol-származékká ciklizáljuk - a képletben R és R·5 jelentése a fentiekben megadottal azonos - majd a kapott (V) általános képletű vegyületet (VI) általános képletű szerves fém származékkal - a képletben R1 jelentése az (I) általános képletnél megadott és M jelentése lítium vagy cink-Hal-csoport vagy előnyösen Mg-Hal csoport, ahol Hal jelentése klór-, bróm5 ··· ·· · «··· • · · · · « vagy jódatom - (VII) általános képletű bifenil-származékká
3 alakítunk - a képletben R , R és R jelentése a fentiekben megadottal azonos - majd a kapott (VII) általános képletű bifenil-származékot adott esetben (VIII) általános képletű vegyületté alkilezünk - a képletben R^ jelentése az (I) általános képletnél megadottal azonos, R és R jelentése a (III) általános képletű vegyületnél megadottal azonos, R^ jelentése 1-3 szénatomos alkilcsoport, célszerűen metilcsoport, és X” jelentése klorid-, bromid-, jodid-, metil-szulfát- vagy etil-szulfát-ion - a kapott (VIII) általános képletű vegyületet (I) általános képletű karbonsavvá hidrolizáljuk, a képletben r! jelentése a fentiekben megadottal azonos.
Az (I) általános képletű bifenil-karbonsav-származékokat önmagában ismert módon közvetlenül vagy a megfelelő savkloridvagy amid-származékon keresztül (IX) általános képletű fluorenon-származékká ciklizálhatjuk.
A találmány szerinti eljárásnak az az előnye, hogy a megfelelően szbsztituált kiindulási anyagokból kiindulva tiszta bifenil-karbonsav-származékhoz jutunk, ahol a szubsztituensek helyzete a szintézis alapján egyértelműen biztosítva van. Ezért költséges és veszteséges izomer szétválasztásra nincs szükség, és az összhozam (mintegy 65 %) lényegesen több, mint az ismert eljárások hozama (mintegy 10 %). A találmány szerinti műveletnél például ha 4,4'-difluor-bifenil-2-karbonsavat akarunk előállítani és 5-fluor-2-metoxi-benzoesavból indulunk ki, csak két közbenső terméket, így az (V) és (VII) általános képletű vegyületeket kell izolálni.
Az (I) általános képletű 4,4'-difluor-bifeni1-karbonsav6 ·«· ·« · ««·· • · « * · ·
-származékokat a találmány szerinti eljárással igen tiszta alakban állíthatjuk elő. Ez vonatkozik az ezen vegyületekből előállítható fluorenon-származékokra is.
Különösen fontos, hogy rákkeltő nitro- és amino-fluorén-származékok nem képződnek a szintézis során.
A találmány szerinti eljárásnál a (IV) általános képletű benzamid-származékokat úgy állítjuk elő, hogy (II) képletű benzoesavat (III) általános képletű amino-alkohollal reagáltatunk ismert módon; így például (II) képletű vegyület 1-4 szénatomos alkil-észter-származékát (III) általános képletű amino-alkohollal reagáltatunk; a műveletet melegítés közben, oldószer jelenlétében, vagy anélkül végezhetjük. A (IV) általános képletű amid-származékokat oly módon is előállíthatjuk, hogy (II) képletű savat savkloriddal, így klór-hangyasavas-észterrel vagy toluol-szulfokloriddal bázis jelenlétében trietil-aminnal reagáltatunk; ily módon vegyes anhidridet kapunk, amit ezt kövtően (III) általános képletű aminszármazékkal reagáltatva (IV) általános képletű amiddé alakítunk. A találmány szerinti eljárás kedvező megoldása szerint a (II) képletű savat például PCl^-dal vagy előnyösen tionil-kloriddal savkloriddá alakítunk; a savklorid csaknem kvantitatív hozammal (IV) általános képletű amiddé alakítható (III) általános képletű aminnal való reakció útján.
A (IV) általános képletű amidok ciklizációját ismert módon végezzük, vízmegkötő anyag segítségével. A ciklizáció segítségével (V) általános képletű dihidrooxazolént kapunk; a ciklizációhoz vízmegkötő szerként használhatunk koncentrált kénsavat, polifoszforsavat vagy foszfor-pentoxidot. Előnyös, ha a ciklizá7 • ·· ·· · ···· • « · « * * ciót tionil-kloriddal végezzük közömbös oldószerben. Oldószerként használhatunk dieti1-étert, metilén-kloridot vagy toluolt.
A műveletet -10 °C és 50 °C közötti hőmérsékleten, előnyösen 0 - 30 °C hőmérsékleten végezzük; a keletkező sósavas sóból lúggal, így például nátronlúg segítségével felszabadíthatjuk a szabad dihidrooxazol-származékot //V) általános képletű vegyület/.
A találmány szerinti eljárásnak különösen előnyös megoldása szerint az (V) általános képletű dihidrooxazol-származékokat (II) képletű benzoesavból állítjuk elő anélkül, hogy a (IV) általános képletű amid-származékot izolálnánk.
E művelet során a (II) képletű benzoesavat kis feleslegben tionil-kloriddal reagáltatjuk oldószer jelenlétében vagy anélkül. Oldószerként közömbös oldószert, így metilén-kloridot vagy toluolt használhatunk; a kapott savkloridot tartalmazó oldatot (III) általános képletű amino-alkoholhoz csepegtetjük. Minthogy az amino-alkohol savmegkötő anyagként is szerepel, e vegyületet kétszeres moláris mennyiségben használjuk. Másik lehetőséget ad at, hogy 1 mól (III) általános képletű amino-alkoholt és 1 mól közömbös bázist, például trietil-amint használunk. Az elegyhez ezután hozzáadott moláris mennyiségű tionil-klorid hatására gyűrűzáródás következik be, és (V) általános képletű dihidrooxazol képződik. A reakciőelegyet nátronlúggal lúgosra állítjuk be, majd a szerves fázist betöményítjük, így az (V) általános képletű dihidro-oxazol-származékot csaknem kvantitatív hozammal kapjuk. A kapott terméket desztilláció segítségével tisztítjuk.
· 99 · * ··«·« • « · · 9 ·9 • «9 9» · · ··· · 9
- 8 Meglepő módon azt tapasztaltuk, hogy az (V) általános képletű dihidrooxazol-származéknak (VI) általános képletű szerves fémvegyülettel való reakciója egységesen fut le; metoxi-szubsztitúció következik be, amikoris (VII) általános képletű bifenil-származékot kapunk. Számottevő mértékű mellékreakció, így egy fluoratomnak nukleofil kicserélődése az (V) vagy (VII) általános képletű vegyületen nem következik be. A reakcióhoz oldószerként étert, így dietil-étert, metil-térc-buti1-étert vagy dibutil-étert használhatunk, előnyös tetrahidrofurán alkalmazása is. Ha magnézium- vagy cink-vegyületet használunk a művelethez, a reakcióelegyet 0 °C és az oldószer forráspontjának hőmérséklete között tartjuk; amennyiben 4-fluor-fenil-lítiumot használunk, a reakció hőmérséklete -60 °C és a szobahőmérséklet között lehet. A (VI) általános képletű szerves fémvegyü leteket a kedvező hozam biztosításához feleslegben, így a dihidro oxazolra számítva 1,2 - 3,0, célszerűen 2-3 mólarányban alkalmazzuk. A műveletet katalitikus mennyiségű palládium-vegyület jelenlétében, így például Pd (Phj)^ segítségével végezhetjük, de a művelet végbemegy enélkül is.
Előnyös, ha a (VII) általános képletű bifenil-származék előállítását (V) általános képletű dihidrooxazolinból kiindulva (VI) általános képletű Grignard-reagenssel végezzük (M = magnézim-bromid). E művelet során a Grignard-reagenst az (V) általános képletű dihidrooxazol származékhoz adjuk, vagy fordítva, a dihidrooxazol-származékot adjuk a Grignard reagenshez.
A találmány szerinti megoldás egy különösen előnyös kivitelezési módja az, ha például 4,4'-difluor-bifenil-2-karbonsav előállításánál a magnéziumot tetrahidrofuránhoz adjuk és ezt
Vitriddel (NaAlH2(0CH2CH20CH^)2' 70 %-os toluolos oldata^ elegyítjük; a Vitrid hozzáadását mindaddig folytatjuk, amíg a hidrogén-fejlődés be nem fejeződik. Ezt követően a forrásban lévő tetrahidro-fluorid oldathoz adagoljuk a 4-bróm-fluor-benzolt, amikor a Grignard reakció azonnal végbemegy. A Grignard-reagens képződése után az (V) általános képletű képletű dihidrooxazolt oldószerrel vagy oldószer nélkül adjuk a reakcióelegyhez. Rövid idő eltelte után, mintegy 10 perc múlva a reakció befejezettnek tekinthető. Az elegyet vízzel vagy telített ammónium-klorid-oldattal hidrolizáljuk, majd sósavval 4-7 pH-ra állítjuk; ilymódon a fázisok jól szétválnak. A kapott terméket ezt követően átkristályosítással és/vagy desztillációval tisztítjuk.
A (VII) általános képletű dihidro-1,3-oxazol-származékokat hidrolizálva (I) általános képletű bifenil-karbonsavakat kapunk; e műveletet vizes savval végezzük, így például sósavval, kénsavval vagy metánszulfonsavval hidrolizálunk .
A találmány szerinti eljárás egy célszerű megoldása szerint (VII) általános képletű vegyületeket alkilezőszerrel kezelve, ezeke (VIII) általános képletű vegyületté alakítjuk. Alkilezőszerként alkalmazhatunk például 1-3 szénatomos alkil-halogenideket, metánszulfonsav-(1-3 szénatomos alkil)-észtert, toluol-szulfonsav-(l-3 szénatomos alkil)-észtereket vagy di(l-3 szénatomos alkil)-szulfátokat. Különösen előnyös, ha alkilezőszerként dimetil-szulfátot, metil-jodidot, metil-bromidot vagy metil-kloridot használunk; az alkilezőszert oldószerben, így toluolban, acetonban, 2-butanonban vagy rövidszénláncú alkoholokban oldva használjuk. Az alkilezést valamely lúg jelenlétében vagy enélkül hajtjuk végre; lúgként használhatunk nátrium-hidroxidot, kalcium-karbonátot vagy trietil-amint; az alkilezést végezhetjük adott esetben fázistranszfer katalizátor, így tetrabutil-ammónium-szulfát jelenlétében. Az így kapott (VIII) általános képletű dihidro-1,3-oxazoliumsót ezt követően (I) általános képletű bifenil-karbonsavvá oxidáljuk. Az oxidációt vizes alkáli-hidroxid-oldatban, így nátrium- vagy kálium-hidroxid-oldatban végezzük, előnyösen a reakcióedény változtatása nélkül, anélkül, hogy a (VIII) általános képletű vegyűletet elkülönítenénk.
Az (I) általános képletű vegyületeknek (IX) általános képletű fluorenonná való ciklizációját ismert módon végezzük; e reakcióhoz vízlehasító szert, így például polifoszforsavat használunk, a műveletet 80 - 120 °C közötti hőmérsékleten végezzük .
Az (I), (VII) és (VIII) általános képletű vegyületek újak és értékes közbenső termékként alkalmazhatók az (I) általános képletű bifenil-karbonsavak előállításához. A találmány tárgyához tartozik ezért e közbenső termékek előállítására irányuló eljárás is.
1. Példa
4,4'-Difluor-bifeni1-2-karbonsav
1) 5-Fluor-2-metoxi-benzoesav-2-(l-hidroxi-2-metil)-propil-amid (IV)
23,0 g (0,135 mól) 5-fluor-2-metoxi-benzoesavat 50 ml metilén-kloridban oldunk. Az oldathoz szobahőmérsékleten 17,6 ml (0,2 mól) tionil-kloridot és 2 csepp dimetil-formamidot adunk, majd az elegyet lassan forrásba hozzuk. A reakció befejeztével (vékonyrétegkromatográfiás ellenőrzést végzünk a reakcióelegyből kivett mintán metanol hozzáadása után) az elegyet vákuumban bepároljuk, majd a tionil-klorid maradékát további metilén-klorid adagok kétszeri hozzáadása után vákuumban eltávolítjuk. 28,7 g maradékot kapunk, ezt 100 ml metilén-kloridban oldjuk, majd a kapott oldatot 0 - 5 °C hőmérsékleten 24,06 g (0,27 mól) 2-amino-2-metil-l-propanolnak 50 ml metilén-kloriddal készült oldatához csepegtetjük. Az elegyet 1 óra hosszat kevertetek jeges hűtés nélkül, majd 2 x 100 - 100 ml vízzel, ezután 50 ml híg sósav-oldattal mossuk, vízmentes nátrium-szulfáttal szárítjuk és vákuumban betöményítjük. A kristályos maradék (30,5 g, 93,5 % hozam) kellő tisztaságú a további lépésekhez. Op.: 98 - 97 DC (izopropanol).
1H-NMR: S - 4,8 ppm (t, 1H), 3,95 ppm (s, 3H), 3,65 ppm (d, 2H) , 1,4 ppm (s , 6H) .
2) 2-(5-Fluor-2-metoxi-fenil)-4,4-dimetil-4,5-dihidro-l,3-oxazol (V)
a) 14,4 ml (0,17 mól) tionil-kloridhoz 20 - 25 °C hőmérsékleten részletekben 20 g (0,083 mól) 5-fluor-2-metoxi-benzoesav-2-(1-hidroxi-2-metil)-propi1-amidot adunk, miközben a reakcióelegyet jeges vízzel hűtjük. A reakcióelegyet szobahőmérsékleten 1 óra hosszat kevertetjük, majd kétszer 100 - 100 ml étert adunk hozzá, keverjük, majd ezután az éteres fázist kétszer dékánt áljuk. A részben kristályos maradékot 100 ml metilén-kloriddal felvesszük, az oldatot jeges hűtés közben 15 °C hőmérsékleten 150 ml félig koncentrált nátronlúghoz adjuk. A csepegtetés befejezése után a pH értéke 10 felett van. A vizes fázist elkülönítjük, majd metilén-kloriddal újra extrahálunk. Az egyesített szerves fázisokat telített nátrium-klorid-oldattal mossuk, nátrium-szulfáttal, szárítjuk, továbbá vákuumban betöményítjük. Ily módon 18,7 g olajos terméket kapunk, ami lassanként kikristályosodik. Oesztilláció után a termék 35 - 36 °C hőmérsékleten olvad.
FP-0,5: 98 °C
Hozam: nyersterméknél: 93 - 100 %, desztilláció után: 85 - 95 %. 1H-NMR: S = 6,6 - 7,6 ppm (m, 3H), 4,05 (s, 2H), 3,8 (s, 3H) , 1,35 (s, 6H).
b) (a reakciót azonos lombikban végezve)
230 g 5-fluor-2-metoxi-benzoesavat 100 ml metilén-klorid és 1 ml dimetil-formamid elegyében oldunk. Ezután 108 ml tionil-kloridot adunk az oldatba. Az elegyet visszafolyató hűtő alkalmazásával felforraljuk, a forralást mindaddig folytatjuk, amíg a savklorid képződés be nem fejeződik (mintegy 1 óra hosszat). A reakcióelegyhez ezt követően 10 °C hőmérsékleten 293,4 ml 2-amino-2-metil-1-propanolnak 200 ml metilén-kloriddal készült oldatát adjuk, λ hozzáadás befejezése után 30 percig kevertetjük szobahőmérsékleten az elegyet, majd 20 °C hőmérsékleten 98 ml tionil-kloridot csepegtetünk hozzá. 15 percig kevertetjük ezután az elegyet, majd 250 ml koncentrált nátrium-hidroxidot csepegtetünk hozzá mindaddig, amíg 10 pH értéket el nem érünk.
A szerves fázist híg nátrium-hidroxiddal mossuk, majd nátrium-szulfáttal vízmentesítjük és vákuumban desztilláljuk. Hozam: 276 g (92,9 %).
3) 2-(4,4'-0ifluor-bifenil-2-il)-4,4-dimetil-4,5-dihidro-
-1,3-oxazol /(VII) általános képletű vegyület7
1,18 kg magnéziumforgácsot 25 liter tetrahidrofuránhoz adunk, majd az elegyet 50 - 60 °C hőmérsékletre melegítjük.
Ehhez 70 %-os toluolos, Vitrid-oldatot adunk, az oldatot mindaddig adagoljuk, amíg a hidrogén fejlődés be nem fejeződik (mintgy 150 ml). Ezután az elegyhez vissza fölya tó hűtő alkalmazásával, erélyes keverés közben 500 g 4-bróm-fluor-benzolt adagolunk. Az exoterm reakció pillanatszerűen kifejlődik. Ezt követően további 7,99 kg 4-bróm-fluor-benzolt adunk az elegyhez, miközben az elegyet visszafolyató hűtő alkalmazásával forraljuk. A hozzáadás befejezése után 1 óra hosszat melegítjük tovább az elegyet; ezt követően az elegyhez 3,6 kg 2-(5-fluor-2-metoxi-fenil)-4,4-dimetil-4,5-dihidro-l,3-oxazolnak 5 liter vízmentes tetrahidrof uránnal készült oldatát adagoljuk a forrás hőmérsékletén. Ezután az elegyet további 15 percig forraljuk, majd 10 °C hőmérsékletre lehűtjük. 10 - 20 °C hőmérsékleten az elegyhez 20 liter telített ammónium-klorid-oldatot adunk erélyes hűtés közben, majd a pH-t 3,5 liter koncentrált sósav segítségével beállítjuk. A kicsapódó sókat vízzel feloldjuk, a fázisokat elkülönítjük. A szerves fázist 9 liter telített vizes nátrium-klorid-oldattal mossuk, 200 g aktívszénnel elegyítjük, nátrium-szulfáttal szárítjuk, majd szűrjük. Az oldószert ledesztillálva és a maradékot vákuumban beszárítva 4,5 kg sárga színű kristályos terméket kapunk, aminek tisztasága a további reakcióhoz kielégítő; hozam: 94,2 %; gázkromatográfiás vizsgálat szerint: 97 %-os termék). A kapott anyagot izopropanollal vagy diizopropil-éterrel átkristályosítjuk; az anyalúgot vékonyréteg bepárlón desztillálva tisztítjuk; így tiszta terméket kapunk.
Fp. : 126 - 130 °C (0,1 mm)
0p.: 83 - 84 °C.
^H-NMR: £ = 6,4 - 7,5 ppm (m, -7H) , 3,85 ppm (s, 2H), 1,20 ppm (s, 6H).
4) a) 2-(4,4’-difluor-bifenil)-2-il)-3,4,4-trimetil-4,5-dihidro-1,3-oxazolium-jodid /{VIII) általános képletű vegyület, R1 = H, R2, R4 = CH}, R3 = Η, X = J(~^7
8,6 g 2-( 4,4 '-dif luor-bif eni 1-2-il)-4,4-dimeti 1-4,5-dihiciro-1,3-oxazolt 60 ml aceton és 30 ml metil-jodid elegyében oldunk; az elegyet 2 napig visszafolyató hűtő alkalmazásával forraljuk, miközben az elegyet kevertetjük. A reakcióelegyet vákuumban betöményítjük, a kapott olajos maradékot aceton hozzáadásával kikristályosítjuk. A kapott anyagot szűrjük, kevés acetonnal mossuk, így 5,0 g kristályos terméket kapunk.
Op.: 179 °C.
1H-NMR: S = 8,3 - 8,5 (m, 1H), 7,1 - 7,6 (m, 6H), 5,25 (s, 2H) , 2,85 (s, 3H), 1,6 (s, 6H).
b) 2-(4,4’-difluor-bifeni1-2-il)-3,4,4-trímeti1-4,5-dihidro-
-1,3-oxazolium-metil-szulfát /{VIII) általános képletű vegyület, R^ = H, R2, R4 = H, R3 - Η, X = S0^2_7
4,3 g dihidrooxazolt (3. példa szerinti vegyület) 30 ml toluol és 1,7 liter dimetil-szulfát elegyéhez adunk, az elegyet 2 óra hosszat visszafolyató hűtő alkalmazásával kevertetjük. A só egy éjszakai állás után kikristályosodik. A kapott anyagot leszűrjük, acetonnal mossuk, így 5,65 g (92,6 %-os hozam) cím szerinti vegyületet kapunk. A kapott anyag tisztasága elegendő a következő reakciólépésekhez. A kapott anyagot izopropanolból átkristályosítva 167 - 169 °C hőmérsékleten olvadó terméket kapunk.
1H-NMR: § = 8,05 - 8,35 (m, 1H), 7,0 - 7,6 (m, 6H), 5,05 (s, 2H), 3,7 (s, 3H), 2,75 (s, 3H), 1,5 (s, 6H).
5. 4,4'-Difluor-bifenil-2-karbonsav /(I) általános képle- tű vegyület7
a) 7,18 g 2-(4,4'-difluor-bifeni1-2-il)-4,4'-dimeti1-4,5-dihidro-1,3-oxazolt /(VII) általános képletű vegyület7 75 ml dioxánban oldunk, majd ehhez 30 ml félig koncentrált sósavat adunk. Az elegyet 3 napig visszafolyató hűtő alkalmazásával elszappanosítjuk. Az oldószert ezután vákuumban eltávolítjuk, a maradékot kevés félkoncentrált nátrium-hidroxiddal felvesszük, az oldatot 50 - 50 ml éterrel kétszer mossuk, aktívszénnel tisztítjuk, majd híg sósavval megsavanyítjuk. Az elegyet szűrjük, a kapott anyagot vízzel mossuk, a kapott színtelen kristályokat (op.: 117 - 119 °C) izopropanol/víz elegyből átkristályosítjuk. Op. : 124 °C.
Hozam: 61 %.
b) 1,6 g nátrium-hidroxidot 30 ml vízben oldunk; az oldathoz 4,0 g 2-(4,4'-difluor-bifenil-2-il)-3,4,4-trimetil-4,5-dihidro-1,3-oxazolium-metilszulfátot /(Vili) általános képletű vegyület7, majd 30 ml metanolt adunk. Az elegyet 2 óra hoszat 65 °C hőmérsékleten tartjuk, 2 n sósavval megsavanyítjuk, majd vákuumban bepároljuk. A maradékot izopropanol és víz 1:4 arányú elegyével átkristályosítjuk, majd szárítjuk.
Hozam: 2,25 g (99 %) .
0p.: 124 °C:
c) Fentiek szerint eljárva állíthatjuk elő a (VIII) általános képletű jodid-származékból (4a. példa szerinti) a megfelelő (I) általános képletű karbonsavakat, amely vegyületet átkristályosítás után 92,8 %-os hozammal kapjuk.
• · β ···,»· « ·· · ·« « ···· « · · · · · ·
- 16 d) Azonos reakcióedényben végzve a műveletet:
100 g (0,348 mól) 2-(4,4'-difluor-bifeni1-2-i1)-4,4-dimetil-4,5-dihidro-l,3-oxazolt /{VIII) általános képletű vegyület/ 100 ml acetonban oldunk, ehhez 40 ml (0,417 mól) dimetil-szulfátot adunk; az elegyet 1,5 óra hosszat visszafolyató hűtő alkalmazásával forraljuk. A reakció során színtelen csapadék válik le; a szuszpenziohoz ezután 342 ml (1,54 mól) 18 %-os nátrium-hidroxid-oldatot adunk, egyidejűleg az acetont ledesztilláljuk. Az elegy belső hőmérsékletét 90 °C-ra állítjuk, majd az elegyet vissza folyató hűtő alkalmazásával ezen a hőmérsékleten tartjuk mindaddig, amíg az elszappanosítás be nem fejeződik (mintegy 1 óra hosszat). Az elegyet 20 °C-ra lehűtjük, amikoris a reakcióelegy két fázisra válik szét. Az alsó fázist eldobjuk, a felső fázist 100 - 100 ml toluollal kétszer mossuk, majd aktívszénnel tisztítjuk. Hűtés alatt az elegyet koncentrált sósavval megsavanyítjuk, ekkor színtelen, kristályos 4,4'-difluor-bifenil-2-karbonsav válik le. A kapott vegyületet leszűrjük, vízzel mossuk, vákuumban 30 °C hőmérsékleten szárítjuk.
Hozam: 70,1 g (86,0 %).
Az 1. példa szerint kapott karbonsavat az alábbiak szerint eljárva (IX) általános képlet alá tartozó 2,7-difluor-9-fluorenonná ciklizáljuk.
2,34 g 4,4'-difluor-bifenil-2-karbonsavat 40 - 50 °C hőmérsékleten 35 g polifoszforsavval kezelünk. Az elegyet keverés közben 1 óra hosszat 100 °C hőmérsékletre melegítjük. Ezután a sárga szuszpenziót 150 ml jeges vízre öntjük, a sárga csapadékot leszivatjuk, majd vízzel alaposan mossuk. Hozam: 2,11 g (98 %) (IX) általános képletű vegyület.
Claims (3)
- Szabadalmi igénypontok1. Eljárás az (I) általános képletű bifenil-karbonsav--származékok előállítására - a képletbenR1 jelentése hidrogénatom vagy metoxicsoport azzal jellemezve, hogy (II) képletű 2-metoxi-benzoesavat, vagy e vegyület valamely reakcióképes származékát (III) ál2 3 talános képletű etanol-aminnal - a képletben R és R jelentése hidrogénatom vagy 1-3 szénatomos alkilcsoport, azzal a megkötéssel, hogy R és R egyidejűleg nem jelenthet alkilcsoportot reagáltatunk, majd a kapott (IV) általános képletű amidszármazé2 3 kot - a képletben R , R jelentese a fentiekben megadottal azonos - ciklizáljuk, amikoris (V) általános képletű dihidro2 3 oxazolt kapunk, a képletben R es R jelentése a fentiekben megadott, majd a kapott (V) általános képletű vegyületet adott esetben elkülönítés után (VI) általános képletű szerves fém reagenssel - a képletben R^ jelentése a fentiekben megadott,M jelentése lítium, cink-Hal vagy magnézium-Hal, és Hal jelentése klór-, bróm- vagy jódatom - reagáltatunk, a kapott (VII) ál12 3 talános képletű vegyületet - a képletben R , R és R jelentése a fenti - adott esetben elkülönítés után és adott esetben (VIII) általános képletű vegyületté való alkilezés után - a képletben12 3 4R , R és R jelentése a fenti, R jelentése 1-3 szénatomos alkilcsoport és X” jelentése klorid-, bromid-, jodid-, metil-szulfát- vagy etil-szulfátion - adott esetben elkülönítés után hidrolizáljuk.
- 2. Az 1. igénypont szerinti eljárás, azzal jellemezve , hogy a kapott (V) általános képletű vegyületet elkülönítjük .
- 3. Az 1. igénypont szerinti eljárás, azzal jellemezve , hogy a kapott (VII) vagy (VIII) általános képletű vegyületet elkülönítjük.
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| DE3914227A DE3914227A1 (de) | 1989-04-29 | 1989-04-29 | Verfahren zur herstellung von 2,7-difluor-9-fluorenon und neue zwischenprodukte |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| HU902579D0 HU902579D0 (en) | 1990-08-28 |
| HUT53584A true HUT53584A (en) | 1990-11-28 |
Family
ID=6379764
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| HU902579A HUT53584A (en) | 1989-04-29 | 1990-04-26 | Process for producing substituted biphenyl-carboxylic acid derivatives |
Country Status (11)
| Country | Link |
|---|---|
| EP (1) | EP0396014A2 (hu) |
| JP (1) | JPH02295946A (hu) |
| KR (1) | KR900016085A (hu) |
| AU (1) | AU5390590A (hu) |
| CA (1) | CA2015578A1 (hu) |
| DE (1) | DE3914227A1 (hu) |
| FI (1) | FI902111A7 (hu) |
| HU (1) | HUT53584A (hu) |
| NO (1) | NO901894L (hu) |
| PT (1) | PT93914A (hu) |
| ZA (1) | ZA903224B (hu) |
Families Citing this family (3)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US5210206A (en) * | 1990-09-10 | 1993-05-11 | Abbott Laboratories | 1,3-oxazolyl substituted biphenyl |
| US5391817A (en) * | 1993-12-21 | 1995-02-21 | Bristol-Myers Squibb | Biaryl phospholipase A2 inhibitors |
| CN102985399A (zh) * | 2010-02-19 | 2013-03-20 | 国家科学研究中心 | 通过对携带至少一个吸电子基团的芳香族羧酸衍生物进行亲核芳香族取代来制备目的化合物的方法 |
-
1989
- 1989-04-29 DE DE3914227A patent/DE3914227A1/de not_active Withdrawn
-
1990
- 1990-04-26 FI FI902111A patent/FI902111A7/fi not_active Application Discontinuation
- 1990-04-26 HU HU902579A patent/HUT53584A/hu unknown
- 1990-04-26 EP EP90107910A patent/EP0396014A2/de not_active Withdrawn
- 1990-04-27 NO NO90901894A patent/NO901894L/no unknown
- 1990-04-27 PT PT93914A patent/PT93914A/pt not_active Application Discontinuation
- 1990-04-27 AU AU53905/90A patent/AU5390590A/en not_active Abandoned
- 1990-04-27 ZA ZA903224A patent/ZA903224B/xx unknown
- 1990-04-27 CA CA002015578A patent/CA2015578A1/en not_active Abandoned
- 1990-04-27 KR KR1019900005960A patent/KR900016085A/ko not_active Withdrawn
- 1990-04-27 JP JP2110713A patent/JPH02295946A/ja active Pending
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| FI902111A0 (fi) | 1990-04-26 |
| HU902579D0 (en) | 1990-08-28 |
| FI902111A7 (fi) | 1990-10-30 |
| NO901894L (no) | 1990-10-30 |
| CA2015578A1 (en) | 1990-10-29 |
| JPH02295946A (ja) | 1990-12-06 |
| NO901894D0 (no) | 1990-04-27 |
| DE3914227A1 (de) | 1991-01-10 |
| ZA903224B (en) | 1991-01-30 |
| AU5390590A (en) | 1990-11-01 |
| KR900016085A (ko) | 1990-11-12 |
| EP0396014A2 (de) | 1990-11-07 |
| PT93914A (pt) | 1990-11-20 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| JP2010215642A (ja) | イソオキサゾリン−３−イルアシルベンゼンの中間体、及びその製造方法 | |
| EP0195247A1 (en) | Trisubstituted benzoic acid intermediates | |
| JPH0794420B2 (ja) | 置換フェノキシアセトアルデヒドオキシム類の製造方法 | |
| HU213473B (en) | Process for preparing flunixin | |
| HU202826B (en) | Process for producing (2,6-dichloro-phenyl)-amino-phenyl-acetic acid derivatives | |
| HUT53584A (en) | Process for producing substituted biphenyl-carboxylic acid derivatives | |
| US4803270A (en) | Process of producing fluoroaniline derivatives | |
| JP3663229B2 (ja) | ４−ハロ−２′−ニトロブチロフエノン化合物の製造方法 | |
| KR100540148B1 (ko) | 에틸（2）-（메톡시이미노）（2-＜［（〈（１ｅ）-1-［3-（트리플루오로메틸）페닐］-에틸리덴〉아미노）옥시］메틸＞페닐）아세테이트 또는 에틸（2）-（메톡시이미노）＜2-［（〈［（１ｅ）-（4-클로로페닐）（시클로프로필）-메틸렌］아미노〉옥시）메틸］페닐＞아세테이트 | |
| KR101603324B1 (ko) | 3-알킬티오-2-브로모피리딘 화합물의 제조방법 | |
| EP1367050A1 (en) | 2-methylindole-4-acetic acid, process for producing the same, and process for producing intermediate therefor | |
| US4374067A (en) | Intermediates for the preparation of 4-phenyl-1,3-benzodiazepins and methods for preparing the intermediates | |
| NZ209479A (en) | Phenethylamine derivatives and pharmaceutical compositions | |
| EP0454871B1 (en) | Alpha, beta-unsaturated ketone and ketoxime derivative | |
| JPH021134B2 (hu) | ||
| US2726265A (en) | N-2-hydroxy-1-(p-sulfamylbenzoyl) ethylacylamides | |
| US4461728A (en) | Preparation of 4-phenyl-1,3-benzodiazepins | |
| KR100699457B1 (ko) | 디벤조티에핀 유도체 및 그 중간체의 제조방법 | |
| JPH06336480A (ja) | ピペリジン中間体の精製法 | |
| JP4104697B2 (ja) | フェニルグリオキシル酸エステル類の製造法、それを用いたメトキシイミノアセトアミド誘導体の製造法およびそれらの中間体 | |
| KR810000815B1 (ko) | 4-벤조일피라졸 유도체 및 그의 알루미늄염의 제조법 | |
| KR880002290B1 (ko) | N-[2-(2-아미노-2-페닐에틸)페닐]-2.2-디메틸프로판아미드의 제조방법 | |
| JPH06329609A (ja) | ２−オキシミノ酢酸誘導体の製造法 | |
| JPH07330697A (ja) | 置換インダン誘導体の製造法 | |
| JPH03130258A (ja) | ２―（２―ハロゲノエチルチオ）―フェニルスルホンアミドの製造方法 |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| DFA9 | Temporary protection cancelled due to abandonment |