CN102985399A - 通过对携带至少一个吸电子基团的芳香族羧酸衍生物进行亲核芳香族取代来制备目的化合物的方法 - Google Patents
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Abstract
本发明涉及一种通过亲核芳香族取代来制备芳香族羧酸衍生物的方法，其包含使仅携带一个羧基官能团的芳香族羧酸衍生物或其一种盐与MNu试剂进行反应，所述羧酸衍生物携带与羧酸官能团邻位的离去基团，所述离去基团是氟或氯原子或手性或非手性烷氧基，在后一种情况下优选甲氧基，所述羧酸衍生物除离去基团以外还被至少一个吸电子基团取代，优选被氟原子取代，在所述MNu试剂中M是金属且Nu是任选带有手性的亲核体，所述亲核芳香族取代反应是在无催化剂且无对初始化合物的酸官能团进行保护/去保护的步骤的情况下进行的，所述方法具有选择性，原因在于所述反应导致在反应期间极少形成酮衍生物。
Description
技术领域
本发明涉及化学合成领域，且具体来说，本发明提出了一种能够对除离去基团以外还携带至少一个吸电子基团的芳香族羧酸衍生物进行亲核芳香族取代的新颖方法，所述亲核芳香族取代是在无催化剂且无对起始化合物的酸官能团进行保护/去保护的步骤的情况下进行的。
背景技术
亲核芳香族取代是一种重要性众所周知且在工业上广泛应用的反应。然而，其具有被广泛报道的缺点，特别是需要使用催化剂，以及需要对羧基官能团(CO2H)进行保护/去保护，这是作为后续化学官能化反应的碳固定点所必需的。
催化剂的使用具有限制性，因为其在反应结束时必须被截留和去除。催化剂是污染性残余物并且还能在反应产物中留下重金属的痕迹(参看例如
等人，Organic Process Research&Development 2003，7，733-742，或Pink等人Organic Process Research&Development 2008，12，589-595)。
需要对羧基官能团(CO2H)进行保护/去保护被视为亲核取代的限制性需求。实际上人们普遍认为CO2H官能团与有机金属化合物进行反应而产生酮衍生物，这通常是不合需要的(Jorgenson，M.J.Org.React.1970，18，1.Ahn，T.；Cohen，T.Tetrahedron Lett.1994，35，203)。因此，在亲核取代反应开始时对羧酸官能团进行保护似乎是一个必要步骤。所用的保护基通常在空间上很庞大，并且被认为可促进亲核取代。
如何克服对于催化作用和保护/去保护作用的这些需求因此是化学和医药工业中的一个长久的技术难题。
在申请FR 1051226中，申请人公开了一种基于工业规模且具有高产量的亲核芳香族取代方法，和最佳数目的步骤。在这种方法中，对羧酸衍生物或其盐进行亲核芳香族取代反应，所述衍生物没有被非离去基团的吸电子基团取代。
申请人在其工作的进行中意外地观察到，使用除离去基团以外还被至少一个吸电子基团取代的羧酸衍生物、特别是二氟苯甲酸作为起始化合物能使羧酸盐(尽管未被保护)避免受到任何亲核攻击。因此，当实验条件被适当选择时酮形成变得非常少，并且主要获得目的原位取代(ipso-substitution)产物。具体来说，在羧基官能团的邻位存在第一个氟原子且在芳香环的4或6位存在第二个氟原子使得羧酸盐对亲核攻击呈现惰性。本发明因此能够最小化副产物的形成。
发明内容
因此，本发明涉及一种通过亲核芳香族取代来制备芳香族羧酸衍生物的选择性方法，其中使芳香族羧酸衍生物或其盐与MNu反应物反应：
芳香族羧酸衍生物携带羧基官能团且单个羧基官能团，所述盐优选锂盐、钠盐、钾盐或锌盐，优选苯甲酸衍生物或其盐，
-所述羧酸衍生物在羧基官能团的邻位具有离去基团，所述离去基团是氟或氯原子或手性或非手性烷氧基，在后一种情况下优选甲氧基；
-所述羧酸衍生物在未被离去基团占据的环位置上被至少一个吸电子基团、优选氟原子取代，
在所述MNu反应物中，M是金属且Nu是手性或非手性亲核体，
条件是：
-如果离去基团是氟原子，且在对位存在溴原子，且其它位置被氢原子取代，那么NuM不是iBuMgCl或NuMgBr，其中Nu是乙基或异丁基或环戊烯基，
-如果离去基团是氟原子，且在另一个邻位存在卤素，且在对位以及与离去基团相邻的间位存在氟原子且另一个间位被氢原子取代，那么NuM不是其中Nu为C1-6烷基的烷基化剂，
-如果起始化合物是2，3，4，6-四氟苯甲酸，那么NuM不是MeMgBr，
所述亲核芳香族取代反应是在无催化剂且无对起始化合物的酸官能团进行保护/去保护的步骤的情况下进行的，
这种方法具有选择性，原因在于所述反应导致在反应期间极少形成酮衍生物。
优选地，芳香族羧酸衍生物、即反应的起始产物是通式(II)的苯甲酸衍生物：
其中
-R1是CO2H，
-R2是氟或氯原子或手性或非手性烷氧基，优选OCH3，
-R3是氢原子、烷基、烷氧基、芳基或被一或两个烷基或一吸电子基团取代或未被取代的胺，或R3是能够在碱和金属存在下反应形成MNu的取代基，或R3可与R4形成环，
-R4是氢原子、烷基、烷氧基、芳基或被一或两个烷基或一吸电子基团取代或未被取代的胺，或R4是能够在碱和金属存在下反应形成MNu的取代基，或R4可与R3或R5形成环，
-R5是氢原子、烷基、烷氧基、芳基或被一或两个烷基或一吸电子基团取代或未被取代的胺，或R5是能够在碱和金属存在下反应形成MNu的取代基，或R5可与R4或R6形成环，
-R6是氢原子、烷基、烷氧基、芳基或被一或两个烷基或一吸电子基团取代或未被取代的胺，或R6是能够在碱和金属存在下反应形成MNu的取代基，或R6可与R5形成环，
条件是R3、R4、R5和R6中的至少一个是吸电子基团，
所述苯甲酸衍生物与通式NuM的化合物(III)进行反应，其中Nu是亲核体，且M是金属，优选Li、Mg、Zn、Cu或有机镁衍生物MgX，其中X是卤素原子或烷氧基，优选OCH3，
所述亲核芳香族取代反应是在无催化剂且无对化合物(II)的酸官能团进行保护/去保护的步骤的情况下进行的，
以便选择性地获得通式(I)的化合物，其对应于其中至少R2已经被Nu取代的通式(II)，
条件是：
-如果离去基团是氟原子，且对位被溴原子取代，且其它位置被氢原子取代，那么NuM不是iBuMgCl或NuMgBr，其中Nu是乙基或异丁基或环戊烯基，
-如果离去基团是氟原子，且在另一个邻位存在卤素，且在对位以及与离去基团相邻的间位存在氟原子且另一个间位被氢原子占据，那么NuM不是其中Nu为C1-6烷基的烷基化剂，
-如果起始产物是2，3，4，6-四氟苯甲酸，那么NuM不是MeMgBr。
根据一个优选实施方案，R4或R6中的至少一个是吸电子基团，且另一个是如上文所定义，且在本实施方案中
-根据第一替代方案，当R6是吸电子基团时，且当R4与R5不形成环时，R3与R4可一起形成芳香环或不形成芳香环，或形成杂环，其任选地尤其被官能团取代
-根据第二替代方案，当R6是吸电子基团时，且当R3与R4不一起形成环时，R4与R5可一起形成芳香环或不形成芳香环，或形成杂环，其任选地尤其被官能团取代
-根据第三替代方案，当R4是吸电子基团时，R5与R6可一起形成芳香环或不形成芳香环，或形成杂环，其任选地尤其被官能团取代。
根据一个实施方案，当R3是能够在碱和金属存在下反应形成MNu的取代基时，用NuM取代离去基团R2可产生分子内反应。
根据一个实施方案，R4、R5或R6是当一个邻位被能充当离去基团的取代基占据时能够在碱和金属存在下反应形成MNu的取代基，引起分子内反应。程序
有利地，反应是在-78℃与溶剂回流之间进行。优选地，反应是在极性非质子溶剂、优选无水THF(四氢呋喃)或乙醚、苯、甲苯或烃(例如戊烷、己烷、庚烷或辛烷)中进行。
有利地，NuM化合物优选在-78℃与溶剂回流的温度之间逐滴加入。
优选地，对溶液进行搅拌，然后用水进行水解。有利地，水解作用是在低温下进行。pH用盐酸水溶液(2N)调节到1，且溶液用适当溶剂、例如乙酸乙酯进行萃取。有机相然后干燥并在真空下浓缩。粗产物进行再结晶或色谱纯化。
根据本发明的一个实施方案，对于一当量的起始芳香族羧酸衍生物使用至少一当量的NuM。有利地，除这个当量以外，对于将被取代的起始分子的每个离去基团也加入一当量的NuM。
根据本发明的另一个实施方案，对于一当量的起始芳香族羧酸衍生物使用至少一当量的金属碱，优选丁基锂、氢化钠、氢化钾或氢化锂，以便形成与芳香族羧酸衍生物的酸官能团对应的金属盐，且对于将被取代的起始分子的每个离去基团加入至少一当量的NuM。
反应是选择性的，因为形成的酮极少(＜10％)。根据本发明的反应方法的预期产率介于45％与100％之间，优选45％到90％，且更优选60％到90％。
具体实施方式
具体实例
不对称碳的存在
根据一个优选实施方案，在所述芳香族羧酸衍生物上、优选在所述通式(II)的苯甲酸衍生物上和/或在亲核体上存在不对称碳，且获得的通式(I)的化合物是不对称的。非常有利地，芳香族羧酸衍生物、优选所述通式(II)的苯甲酸衍生物具有至少一个手性离去基团。
手性配体的使用
在一个具体实施方案中，向反应混合物中加入手性配体；这种配体用于对本发明的反应产物(I)提供手性。
根据本发明，所述手性配体可选自手性二胺、手性二醚、手性氨基醚、多点结合手性氨基醚和双
唑啉(bisoxazoline)配体。能够使用的手性配体的实例描述在表1中。
表1
其中R2是氟或氯原子的具体实例
根据第一实施方案，当R2是氟或氯原子时，Nu不是经取代或未经取代的胺，具体来说Nu不是苯胺衍生物。
根据第二实施方案，当R2是氟或氯原子时，Nu不是经取代或未经取代的胺。
根据第三实施方案，R2是氟或氯原子，且通式NuM的化合物的亲核体是苯胺衍生物。在本实施方案中，根据第一方面，化合物NuM是根据下文所述的合成途径获得，条件是NuM不是亲核体与金属碱之间的反应产物，所述金属碱选自氢化锂、氢化钠、氢化钾、氢化钙、二异丙基氨基锂、氨基锂、氨基钠、氨基钾、甲醇钠、乙醇钠、叔丁醇钾、乙醇镁和LiHMDS。在本实施方案中，根据第二方面，化合物NuM是通过亲核体与丁基锂的反应来获得。
二氟苯甲酸的具体实例
根据本发明的方法的一个具体实施方案，通式(II)的化合物中：
-R1是CO2H，
-R2和R6各自独立地是氟原子，且
-R3、R4、R5各自独立地是氢原子。
这种具体化合物与亲核体NuM的反应仅得到单取代或二取代产物。对应的酮没有形成，且羧基官能团没有经历亲核攻击。
因此，获得以下单取代产物或单取代产物与二取代产物的混合物：
根据本发明的方法的另一个具体实施方案，通式(II)的化合物中：
-R1是CO2H，
-R2和R4各自独立地是氟原子，且
-R3、R5、R6各自独立地是氢原子。
这种具体化合物与亲核体NuM的反应仅产生单取代产物。对应的酮没有形成，且羧基官能团没有经历亲核攻击。
获得单取代产物或单取代产物与二取代产物的混合物：
获得NuM化合物(III)
根据第一实施方案，可以通过直接合成来获得化合物NuM(Carey&Sundberg，Advanced Organic Chemistry，Part A Chapter 7，”Carbanions and OtherNucleophilic Carbon Species″，第405-448页)。
根据第二实施方案，可以从锂盐和阴离子自由基获得化合物NuM(T.Cohen等人JACS 1980，102，1201；JACS1984，106，3245；Acc.Chem.Res，1989，22，52)。
根据第三实施方案，可以通过金属-卤素交换来获得化合物NuM(Parham，W.E.；Bradcher，C.K.Acc.Chem.Res.1982，15，300-305)。
根据第四实施方案，可以通过定向金属化反应来获得化合物NuM(V.Snieckus，Chem.Rev，1990，90，879；JOC 1989，54，4372)。
根据本发明的一个优选实施方案，通过亲核体与n-BuLi反应来获得化合物NuM。
根据本发明的一个优选实施方案，通过亲核体与碱、特别是金属碱或有机金属碱反应来获得化合物NuM。根据第一实施方案，碱不是LiNH2。根据第二实施方案，金属碱不是选自由以下各项组成的群组：氢化锂、氢化钠、氢化钾、氢化钙、二异丙基氨基锂、氨基锂、氨基钠、氨基钾、甲醇钠、乙醇钠、叔丁醇钾、乙醇镁和LiHMDS。根据第三实施方案，碱是丁基锂，并且在本实施方案中，化合物NuM有利地是通过亲核体与n-BuLi反应来获得。根据第四实施方案，碱是手性的且引起NuM获得手性。
优选地，Nu是选自在表2、表3和表4中所述那些的亲核体。
表2
表3
根据本发明的第一优选实施方案，在表2和表3中，M是Li或Mg。
根据一个优选实施方案，M是Li、Mg、Cu、Zn或MgX，其中X是卤素或烷氧基，且Nu是N(C1-6烷基)2、NH(C1-6烷基)、NEt2、N(CH2CH2)2NMe、NMeBn、NBn2、NMePh、NHt-Bu或NPh2。
有利地，在表2和表3中，当M是MgX且X是卤素时，卤素选自F、Br、Cl。有利地，当M是MgX且X是烷氧基时，烷氧基是OCH3或OC2H5。根据本发明的一个优选实施方案，M是MgBr或MgOCH3。
根据本发明的优选的手性NuM化合物在以下表4中举例说明。
表4
*：手性组分
根据本发明的一个具体实施方案，在表2到表4中的一个表中描述的芳香环的每个未被取代的位置可以被以下各项取代：氢原子、烷基、烷氧基、芳基或被一或两个C1-12烷基取代或未被取代的胺。
优选地，M是Li或MgBr；优选地，Nu是n-Bu、s-Bu、t-Bu、甲基、苯基、2-MeC6H4、2-MeOC6H4、4-MeC6H4、4-MeOC6H4或萘。
优选的NuM化合物是n-Buli、s-Buli、t-Buli、MeLi、PhLi、PhMgBr、2-MeC6H4Li、2-MeOC6H4Li、4-MeC6H4Li、4-MeOC6H4Li、1-Li-萘、2-Li-萘。
定义
在本发明的意义上，术语“芳基”意思是5到20个且优选6到12个碳原子的单环或多环系统，其具有一个或一个以上芳香环(当存在两个环时，其被称为联芳基)，其中可提及苯基、联苯基、1-萘基、2-萘基、四氢萘基、茚满基和联萘基。术语芳基还意谓包含选自氧、氮或硫原子的至少一个杂原子的任何芳香环。芳基可以被1到3个取代基取代，所述取代基彼此独立地选自羟基；包含1、2、3、4、5或6个碳原子的直链或支链烷基，特别是甲基、乙基、丙基、丁基；烷氧基或卤素原子，特别是溴、氯和碘。
术语“催化剂”是指在反应中涉及的用于提高所述反应的速度，但在反应过程中或结束时被再生或去除的任何产物。
“保护羧基官能团(CO2H)”意思是在所述官能团上加上破坏羧基官能团对亲核体的反应性的基团；这个基团可以是
唑啉；已经使用了除
唑啉官能团以外的许多化学基团来保护CO2H官能团：2，6-二叔丁基-4-甲氧基苯酚酯(2，6-di-tert-buty1-4-methoxyphenylic ester)(Hattori，T.；Satoh，T.；Miyano，S.Synthesis 1996，514.Koshiishi，E.；Hattori，T.；Ichihara，N.；Miyano，S.J.Chem.Soc.，Perkin Trans.12002，377)、酰胺(Kim，D.；Wang，L.；Hale，J.J.；Lynch，C.L.；Budhu，R.J.；MacCoss，M.；Mills，S.G.；Malkowitz，L.；Gould，S.L.；DeManino，J.A.；Springer，M.S.；Hazuda，D.；Miller，M.；Kessler，J.；Hrin，R.C.；Carver，G.；Carella，A.；Henry，K.；Lineberger，J.；Schleif，W.A.；Emini，E.A.Bioorg.Med.Chem.Lett.2005，15(8)，2129)、烷基酰胺(Guo，Z.；Schultz，A.G.Tetrahedron Lett.2001，42(9)，1603)、二烷基酰胺(Hoarau，C.；Couture，A.；Deniau，E.；Grandclaudon，P.Synthesis2000)、1-咪唑基(Figge，A.；Altenbach，H.J.；Brauer，D.J.；Tielmann，P.Tetrahedron：Asymmetry2002，13(2)，137)、2-
唑基(Cram，D.J.；Bryant，J.A.；Doxsee，K.M.Chem.Lett.1987，19)、2-噻唑基等。
“离去基团”意思是在用亲核体进行取代反应期间，致使将所述基团与芳香族碳原子相结合的σ键产生两个电子的基团；根据本发明，离去基团可以是手性或非手性的；根据本发明的一个优选实施方案，离去基团是手性的；根据本发明，离去基团可以是吸电子的或非吸电子的。
“烷基”意思是任何饱和直链或支链烃链，其具有1到12个碳原子，优选1到6个碳原子，且更优选甲基、乙基、丙基、异丙基、正丁基、仲丁基、异丁基和叔丁基。
“烷氧基”意思是任何O-烷基或O-芳基。
“烯基”意思是具有至少一个双键的任何直链或支链烃链，其具有2到12个碳原子且优选2到6个碳原子。
“炔基”意思是具有至少一个三键的任何直链或支链烃链，其具有2到12个碳原子且优选2到6个碳原子。
“胺”意思是通过用有机基团取代一个或多个以上氢原子而衍生自氨NH3的任何化合物。根据本发明，优选的胺是苯胺衍生物。
“官能团”意思是亚分子结构，包括原子组合，所述原子组合使含有其的分子具有特定反应性，例如氧基(oxy)、羰基、羧基、磺酰基等。
“亲核体”意思是非环或环状化合物，其特征是包含具有带电或不带电的自由电子对的至少一个原子。根据本发明的一个优选实施方案，“亲核体”意思是非环或环状化合物，其特征是包含具有带电的、优选带负电荷的自由电子对的至少一个原子。
“可以是手性的亲核体”意思是具有至少一个不对称碳的亲核体。
“吸电子基团”意思是能够吸引电子的官能团，特别在其是芳香族基团的取代基时，例如特别是NO2、CN、卤素、CO2R、CONR2、CH＝NR、(C＝S)OR、(C＝O)SR、CS2R、SO2R、SO2NR2、SO3R、P(O)(OR)2、P(O)(R)2或B(OR)3类型的基团，其中R是烷基、芳基或氢原子。胺和烷氧基不是吸电子基团。
“杂环”意思是具有5或6元环且含有1到2个选自O、S、N的杂原子的环，其任选地被烷基取代。
“MNu”意思是其中M为金属且Nu为独立的亲核体或通式(II)的苯甲酸衍生物的芳香环的取代基的反应物，所述取代基能够在碱和金属存在下反应形成MNu。当Nu是(II)的芳香环的取代基时，亲核芳香族取代反应在取代基上所形成的MNu官能团与羧酸官能团邻位的离去基团之间在分子内发生。
本发明可以依据以下实施例更好地理解，所述实施例以非限制性方式说明根据本发明的方法。
实施例
所有的反应都在惰性气氛下用无水溶剂进行(Gordon，J.A.；Ford，R.A.TheChemist’s Companion，Wiley J.and Sons，New York，1972)。通过无水THFGTS100工作台(Glass Technology)蒸馏THF。用N-苄基苯甲酰胺周期性地滴定烷基锂衍生物(Burchat，A.F.；Chong，J.M.；Nielsen，N.J.Organomet.Chem.1997，542，281)。
仲丁基锂(1.4M于环己烷溶液中)、正丁基锂(1.6M与己烷溶液中)、叔丁基锂(1.7M于戊烷溶液中)和苯基锂(1.8M于二丁醚溶液中)是由AcrosChemicals and Aldrich Chemical Company出售的。
质子1H(400MHz或200MHz)和碳13C(50MHz或100.6MHz)的核磁共振光谱是在Bruker AC 400或DPx 200装置上记录。化学位移δ是以百万分数(ppm)表示。
当使用CDCl3作为溶剂时，使用四甲基硅烷(TMS)作为内标物。在丙酮-d6和DMSO d6的情况下，化学位移是相对于溶剂信号来给出。偶合常数是以赫兹(Hz)表示。使用以下缩写来描述NMR光谱：s(单峰)、d(双重峰)、dd(双重双重峰)、t(三重峰)、q(四重峰)、m(多重峰)、sept(七重峰)。
质谱是在高分辨率光谱仪(GCT First High-Resolution Micromass)上以化学影响模式或场电离模式记录。对于精确质量测量结果获得的精确度是四位数。
元素分析是通过-Gif sur Yvette的ICSN的微分析中心进行。红外光谱是在
370DTGS光谱仪上记录。熔点是在
Melting Point B-540装置上测量。
实施例1-制备2-正丁基-6-氟苯甲酸
n-BuLi(6.9mL，11mmol，1.6M于己烷溶液中)在-78℃下加入到2，6-二氟苯甲酸(791mg，5mmol)于无水THF(30mL)中的溶液中。反应混合物在这个温度下搅拌2h，然后加入碘甲烷(1.25mL，12mmol)。溶液在室温下用水(20mL)水解，并分离两个相。水相用乙酸乙酯(3×40mL)洗涤。水相然后酸化到pH 1并用乙酸乙酯(3×40mL)萃取。合并的有机相在MgSO4上干燥并在真空下浓缩。残余物通过硅胶色谱法(环己烷：乙酸乙酯95∶5)纯化，得到黄色油状的2-丁基-6-氟苯甲酸(425mg，2.17mmol，43％)。在水解前加入碘甲烷不会改变反应结果。1H NMR(400MHz，CDCl3)δ：11.04(s large，1H)，7.35(td，JHF＝5.7Hz，J＝8.0Hz，1H，H5)，7.05(d，J＝7.6Hz，1H，H4)，6.97(dd，J＝8.2Hz，JHF＝9.6Hz，1H，H6)，2.81(t，J＝7.8Hz，2H)，1.62(m，2H)1.38(m，2H)，0.93(t，J＝7.3Hz，3H).13C NMR(100MHz，CDCl3)δ：171.6，160.3(d，J＝253Hz)，144.2(d，J＝1.3Hz)，131.9(d，J＝9.2Hz)，120.0(d，J＝14.3Hz)，125.5(d，J＝3.2Hz)，113.4(d，J＝21.8Hz)，33.5，33.2，22.5，13.8.IR(ATR，c m-1)：2960，2873，2662，2873，1704，1615，1576，1467，1405，1293，1125，805，775.C11H17NO2F的HRMS[M+NH4]+计算值：214.1243，测量值：214.1246。
实施例2-制备2，6-二仲丁基苯甲酸
这种化合物是根据实施例1的程序，从2，6-二氟苯甲酸(791mg，5mmo1)和s-BuLi(10.7mL，15.0mmol，1.4M于环己烷溶液中)制备而来。反应混合物在0℃下搅拌4h。通过再结晶(环己烷/乙酸乙酯)进行纯化，得到白色固体状(熔点125-126℃)的2，6-二仲丁基苯甲酸(650mg，2.77mmol，55％)。在水解前加入碘甲烷不会改变反应结果。1H NMR(400MHz，CDCl3)δ：7.36(t，J＝7.8Hz，1H)，7.13(d，J＝7.8Hz，2H)，2.73(sext，J＝7.0Hz，2H)，1.75-1.55(m，4H)，1.27(dd，J＝1.6Hz，J＝6.8Hz，6H)，0.85(t，J＝7.4Hz，6H).13C NMR(100MHz，CDCl3)δ：176.2，143.2，133.4，129.5，122.8，38.7，30.9，22.0，12.1.IR(ATR，cm-1)：2955，2925，2864，1705，1594，1585，1456，1390，1379，1260，1134，1003，908，803，764，699，609.C15H26NO2的HRMS[M+NH4]+计算值：252.1964，测量值：252.1963。
实施例3-制备3-氟联苯-2-甲酸
这种化合物是根据通用程序，从2，6-二氟苯甲酸(474mg，3mmol)和PhLi(4.55mL，6.6mmol，1.45M于二正丁醚溶液中)制备而来。反应混合物在-30℃下搅拌2h。回收化合物并通过硅胶柱色谱法(环己烷：乙酸乙酯95∶5到90∶10)纯化，得到黄色固体状(熔点122.5-125℃)的3-氟联苯-2-甲酸(185mg，0.856mmol，29％)。1H NMR(200MHz，CDCl3)δ： 7.53-7.40(m，6H)，7.22-7.09(m，2H).13C NMR(50MHz，CDCl3)δ：171.1，159.8(d，J＝252.6Hz)，142.8(d，J＝2.4Hz)，139.0(d，J＝2.3Hz)，131.7(d，J＝9.1Hz)，128.5(2*C)，128.2(2*C)，128.1，125.7(d，J＝3.2Hz)，120.3(d，J＝15.7Hz)，114.7(d，J＝21.6Hz).IR(ATR，cm-1)：2860，2654，1690，1612，1567，1460，1401，1293，1267，1238，1127，1097，897，803，771，702，549.C13H9FO2的HRMS[M]+计算值：216.0587，测量值：216.0587。
实施例4-制备3-氟-4-甲氧基-联苯-2-甲酸
n-BuLi(7.9mL，11mmol，1.39M于己烷溶液中)在-78℃下逐滴加入到于无水THF(20mL)中的1-溴-4-甲氧基苯溶液中(2.057g，1.40mL，11mmol)。反应混合物在这个温度下搅拌1h，然后升温到-50℃，然后加入2，6-二氟苯甲酸(791mg，5mmol)于无水THF中的溶液。反应混合物升温到-30℃，并在这个温度下搅拌2h。溶液在室温下用水(25mL)水解，并分离两个相。水相用乙酸乙酯(3×40mL)洗涤。水相然后酸化到pH 1并用乙酸乙酯(3×40mL)萃取。合并的有机相在MgSO4上干燥并在真空下浓缩。残余物通过硅胶色谱法(环己烷：乙酸乙酯95∶5到8∶2)纯化。分离到无色油状的3-氟-4-甲氧基联苯-2-甲酸(803mg，3.26mmol，65％)。1H NMR(200MHz，CDCl3)δ：7.50-7.30(m，3H)，7.20-7.06(m，2H)，6.97-6.90(m，2H)，3.84(s，3H).13C NMR(50MHz，CDCl3)δ：171.1，159.8(d，J＝252.1Hz)，159.6，142.4(d，J＝2.5Hz)，131.6(d，J＝9.2Hz)，131.4(d，J＝2.4Hz)，129.4(2*C)，125.7(d，J＝3.1Hz)，120.3(d，J＝15.7Hz)，114.2(d，J＝21.5Hz)，114.0(2*C)，55.2.IR(ATR，cm-1)：1703，1698，1610，1514，1462，1455，1288，1236，1178，1094，1029，896，806，781，692，587.C14H12FO3的HRMS[M+H]+计算值：247.0770，测量值：247.0780。
实施例5-制备2，6-双-(二乙氨基)苯甲酸
2，6-二氟苯甲酸(474mg，3mmol)于无水THF(10mL)中的溶液在-30℃下逐滴加入到二乙氨基锂溶液(15mmol，根据通用程序在30mL THF中制备而来)中。反应混合物在-30℃下搅拌1h，然后在0℃下搅拌3h。反应混合物在室温下用蒸馏水(20mL)水解，并分离两个相。水相(AQ-1)用乙酸乙酯(3*20mL)萃取，且合并的有机相(ORGA1)在MgSO4上干燥。ORGA1相主要含有从2，6-双(二乙氨基)苯甲酸衍生的羧酸盐。加入10mL的1N NaOH水溶液以便将其纯化，且反应混合物在减压下浓缩。在pH＝7(用10％HCl溶液)酸化并用AcOEt萃取之后，分离到白色固体状的纯2，6-双(二乙氨基)苯甲酸(180mg，0.69mmol)。水相AQ-1然后用HCl溶液(10％)酸化到pH＝7，并用二氯甲烷(3*20mL)萃取。合并的有机相(ORGA2)在MgSO4上干燥。ORGA2相含有纯2，6-双(二乙氨基)苯甲酸(240mg，0.92mmol)。(总产量：420mg，53％)。
根据相同程序，但使用2，6-二甲氧基苯甲酸(546mg，3mmol)作为原材料，分离到2，6-双(二乙氨基)苯甲酸，产量为53％(420mg)。熔点＝112-114℃。1H NMR(CDCl3；200MHz)δ：7.38(t；J＝8.0Hz，1H)，6.90(d；J＝8.0Hz；2H)，3.21(q；J＝7.2Hz；8H)，1.11(t；J＝7.2Hz；12H).NMR13C(CDCl3；100MHz)：167.1；150.7；131.3；119.6；115.6；48.7；11.9.IR(ATR，cm-1)：3430；2671；2612；2072；1582；1459；1368；1262.C15H25N2O2([M]+)的HRMSm/z计算值：265.1871，实验值265.1909。
实施例6-制备2-(N-甲基-N-苯基)-6-氟苯甲酸
2，6-二氟苯甲酸(474mg，3mmol)于无水THF(10mL)中的溶液在室温下逐滴加入到(N-甲基-N-苯基)氨基锂溶液(15mmol，根据通用程序在30mLTHF中制备而来)中。溶液在室温下搅拌1h，然后在60℃下搅拌过夜。反应混合物在室温下用蒸馏水(20mL)水解，并分离两个相。水相(AQ-1)用乙酸乙酯(3*20mL)萃取，然后用HCl溶液(10％)酸化到pH＝7，并用二氯甲烷(3*20mL)萃取。合并的有机相(ORGA2)在MgSO4上干燥。ORGA2相含有纯2-(N-甲基-N-苯基)-6-氟苯甲酸(190mg，0.92mmol)。在pH＝1(用10％HCl)酸化之后，残余水相用二氯甲烷萃取。获得的有机相(ORGA3)在MgSO4上干燥。其含有被质子化的2-氟-6-(N-甲基-N-苯基)苯甲酸。加入10mL的1N NaOH水溶液以便将其纯化，且反应混合物在减压下浓缩。在pH＝7(用10％HCl)酸化并用AcOEt萃取之后，分离到暗褐色固体状的纯2-(N-甲基-N-苯基)-6-氟苯甲酸(340mg)。(总产量：530mg，72％)。熔点＝120-122℃。1HNMR(CDCl3；200MHz)：7.46(d；JH，H＝8Hz；JH，F＝6Hz；1H)，7.24(dd；J＝8.8Hz；J＝7.2Hz；2H)；7.06(dd；JH，H＝8.8Hz；JH，F＝9.6Hz；1H)；6.98(d；J＝8Hz；1H)；6.94(t；J＝7.2Hz；1H)；)；6.82(d；J＝8.8Hz；2H)；3.25(s；3H).NMR13C(CDCl3；100MHz)：166.0；160.5(J＝260Hz)；149.0；148.3；133.6(d，J＝10Hz)；129.5；123.7；122.8；121.4；117.5；114.1(d，J＝22Hz)；41.4.NMR19F(CDCl3，376MHz)＝-111.0.IR(ATR，cm-1)：3063；1705；1613；1495；1350；1161；1209；995；825；756；694；608。
实施例7-制备2，6-二仲丁基苯甲酸
仲丁基锂(1.25M于环己烷溶液中，12mL，15mmol)在0℃下加入到2，6-二氟苯甲酸(474mg，3mmol)于无水THF(20mL)中的溶液中。在0℃下搅拌4h后，反应混合物用蒸馏水(20mL)水解，且水相用乙酸乙酯(3*20mL)萃取。合并的有机相在MgSO4上干燥，过滤并在减压下浓缩。再结晶(环己烷/乙酸乙酯)之后，分离到白色固体状的2，6-二仲丁基苯甲酸(650mg，56％)。熔点＝125-126℃。1H NMR(CDCl3；200MHz)：7.35(t；J＝7.8Hz；1H)，7.25(d；J＝7.8Hz；2H)，2.72(m；1H)，1.68(m；2H)，1.26(d；J＝7.0Hz；3H)，0.85(t；J＝7.4Hz；3H).13C NMR(CDCl3；100MHz)：176.5；143.5；133.0；129.0；122.5；39.4；31.5；22.5；12.0.IR(ATR，c m-1)：2954；2925；2863；1704；1594；1584；1456；1390；1379；1260；1234；1134。
实施例8-制备2-正丁基-6-氟苯甲酸
正丁基锂(1.55M于环己烷溶液中，7.1mL，11mmol)在0℃下加入到2，6-二氟苯甲酸(790mg，5mmol)于无水THF(30mL)中的溶液中。在0℃下搅拌2h后，反应混合物用蒸馏水(30mL)水解。水相用乙酸乙酯(3*30mL)萃取，加入HCl(10％)将其酸化到pH＝1，然后用乙酸乙酯萃取。合并的有机相在MgSO4上干燥，过滤并在减压下浓缩。再结晶(环己烷/乙酸乙酯)之后，分离到淡黄色固体状的2-氟-6-正丁基苯甲酸(560mg，57％)。1H NMR(CDCl3；200MHz)：7.34(dd；JH，H＝8.2Hz；JH，F＝5.6Hz；1H)，7.04(d；J＝8.2Hz；1H)，6.96(dd；JH，H＝8.2Hz；JH，F＝9.6Hz；1H)，2.81(t；J＝7.6Hz；2H)，1.68(m；2H)，1.39(m；2H)，0.91(t；J＝7.6Hz；3H).13C NMR(CDCl3；100MHz)：172.1，160.0(d；J＝250Hz)，144.3；132.0(d；J＝10Hz)；131.2；125.5(d；J＝14Hz)；120.0(d；J＝21Hz)；113.6；33.6；22.5；13.8.IR(ATR，cm-1)：2960；2873；2662；1704；1615；1576；1466；1405；1293；1125；805；774.8。
Claims (9)
1.一种通过亲核芳香族取代来制备芳香族羧酸衍生物的方法，其中使芳香族羧酸衍生物或其盐与MNu反应物反应：
所述芳香族羧酸衍生物携带羧基官能团且单个羧基官能团，所述盐优选锂盐、钠盐、钾盐或锌盐，优选苯甲酸衍生物或其盐，
-所述羧酸衍生物在所述羧基官能团的邻位携带离去基团，所述离去基团优选是氟或氯原子或手性或非手性烷氧基，在后一种情况下优选甲氧基；
-所述羧酸衍生物除所述离去基团以外还被至少一个吸电子基团取代，优选氟原子，
在所述MNu反应物中，M是金属且Nu是手性或非手性亲核体，
条件是：
-如果所述离去基团是氟原子，且在对位存在溴原子，且其它位置被氢原子取代，那么NuM不是iBuMgCl或NuMgBr，其中Nu是乙基或异丁基或环戊烯基，
-如果所述离去基团是氟原子，且在另一个邻位存在卤素，且在对位以及与所述离去基团相邻的间位存在氟原子，且另一个间位存在氢原子，那么NuM不是其中Nu为C1-6烷基的烷基化剂，
-如果起始化合物是2，3，4，6-四氟苯甲酸，那么NuM不是MeMgBr，
所述亲核芳香族取代反应是在无催化剂且无对起始化合物的酸官能团进行保护/去保护的步骤的情况下进行的，
这种方法具有选择性，原因在于所述反应导致在反应期间极少形成酮衍生物。
2.根据权利要求1所述的方法，其特征在于所述羧酸衍生物——即所述反应的起始化合物——是通式(II)的苯甲酸衍生物
其中
·R1是CO2H，
·R2是氟或氯原子或手性或非手性烷氧基，优选OCH3，
·R3是氢原子、烷基、烷氧基、芳基或被一或两个烷基或一吸电子基团取代或未被取代的胺，或R3是能够在碱和金属存在下反应形成MNu的取代基，或R3可与R4形成环，
·R4是氢原子、烷基、烷氧基、芳基或被一或两个烷基或一吸电子基团取代或未被取代的胺，或R4是能够在碱和金属存在下反应形成MNu的取代基，或R4可与R3或R5形成环，
·R5是氢原子、烷基、烷氧基、芳基或被一或两个烷基或一吸电子基团取代或未被取代的胺，或R5是能够在碱和金属存在下反应形成MNu的取代基，或R5可与R4或R6形成环，
·R6是氢原子、烷基、烷氧基、芳基或被一或两个烷基或一吸电子基团取代或未被取代的胺，或R6是能够在碱和金属存在下反应形成MNu的取代基，或R6可与R5形成环，
条件是R3、R4、R5和R6中的至少一个是吸电子基团，
所述苯甲酸衍生物与通式NuM的化合物(III)进行反应，其中Nu是亲核体，且M是金属，优选Li、Mg、Zn、Cu或有机镁衍生物MgX，其中X是卤素原子或烷氧基，优选OCH3，
所述亲核芳香族取代反应是在无催化剂且无对所述化合物(II)的酸官能团进行保护/去保护的步骤的情况下进行的，
以便选择性地获得通式(I)的化合物，其对应于其中至少R2已经被Nu取代的通式(II)，
条件是：
-如果所述离去基团是氟原子，且在对位存在溴原子，且其它位置被氢原子取代，那么NuM不是iBuMgCl或NuMgBr，其中Nu是乙基或异丁基或环戊烯基，
-如果所述离去基团是氟原子，且在另一个邻位存在卤素，且在对位以及与所述离去基团相邻的间位存在氟原子且另一个间位存在氢原子，那么NuM不是其中Nu为C1-6烷基的烷基化剂，
-如果起始化合物是2，3，4，6-四氟苯甲酸，那么NuM不是MeMgBr。
3.根据权利要求1或2中任一权利要求所述的方法，其中NuM中的M是Li、Mg、Cu、Zn或MgX，其中X是卤素或烷氧基，且Nu如下所述：
4.根据权利要求1到3中任一权利要求所述的方法，其中NuM中的M是Li、Mg、Cu、Zn或MgX，其中X是卤素或烷氧基，且Nu是N(C1-6烷基)2、NH(C1-6烷基)、NEt2、N(CH2CH2)2NMe、NMeBn、NBn2、NMePh、NHt-Bu NPh2。
5.根据权利要求1或4中任一权利要求所述的方法，其中NuM中的M是Li、Mg、Cu、Zn或MgX，其中X是卤素或烷氧基，且Nu如下所述：
6.根据权利要求1到5中任一权利要求所述的方法，其中NuM中的M是Li、Mg且Nu如下所述：
*：手性组分。
7.根据权利要求1到6中任一权利要求所述的方法，其中在所述芳香族羧酸衍生物的离去基团上和/或在所述亲核体上存在不对称碳，且获得的通式(I)的化合物是不对称的。
8.根据权利要求1到7中任一权利要求所述的方法，其中对于一当量的起始羧酸衍生物使用至少一当量的NuM。
9.根据权利要求1到8中任一权利要求所述的方法，其中对于一当量的起始芳香族羧酸衍生物使用至少一当量的金属碱，优选丁基锂、氢化钠、氢化钾或氢化锂，以便形成与所述芳香族羧酸衍生物的酸官能团对应的金属盐，且对于将被取代的起始分子的每个离去基团加入至少一当量的NuM。
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