CN102958892A - 通过芳香族亲核取代来制备目的化合物的方法 - Google Patents

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Abstract

本发明的目的是提供一种通过芳香族亲核取代来制备羧酸衍生物的方法，其中羧酸衍生物具有一个羧基官能团，或其一种盐与反应物MNu进行反应，所述羧酸衍生物在羧基官能团的邻位具有离去基团，所述离去基团优选是氟或氯原子或手性或非手性烷氧基，优选是甲氧基，所述衍生物未被所述离去基团以外的其它吸电子基团取代(如果有其它吸电子基团的话)，其中M是金属且Nu是手性或非手性的亲核体，所述芳香族亲核取代反应是在无催化剂且无对起始化合物的酸官能团进行保护/去保护的步骤的情况下进行的。

Description

通过芳香族亲核取代来制备目的化合物的方法
技术领域
本发明涉及化学合成领域，且具体来说，本发明提出了一种能够在不存在催化剂的情况下，对芳香族羧酸衍生物进行亲核芳香族取代以便特别地但不是排他地形成对称或不对称联芳基的新颖方法。
背景技术
亲核芳香族取代反应是一种广泛使用的化学反应，在此期间连接到芳香环上的原子被亲核基团取代。因此可以制备多种多样的芳香族化合物，特别是医药活性成分，例如联苯。
在工业规模上进行的亲核芳香族取代反应通常是在包含贵金属、特别是钯的催化剂存在下进行的。然而，为了提高患者的安全性，近年来药学法规已经严格了许多，要求医药工业必须最大限度地去除成品医药活性成分中的这些贵金属。举例来说，欧洲药品管理局EMA(Agence Européenne
Figure BDA00002274709600011
desMédicaments，EMEA)规定，经口给予API的情况下钯的容许日剂量为100微克，或肠胃外给予API的情况下钯的容许日剂量为10微克，也就是分别小于10ppm和1ppm。实际上，当活性成分的合成方式需要在合成结束时使用贵金属且对于这种活性成分所允许的金属含量标准被超过时，必须找到去除方法，这在时间和金钱上都造成浪费。
对于医药工业来说，对残余金属催化剂的捕获或去除是一个费时且昂贵的步骤并且会产生污染性残余物，且现实中需要克服这些限制因素(参看例如
Figure BDA00002274709600012
等人，Organic Process Research&Development 2003，7，733-742，或Pink等人，Organic Process Research&Development 2008，12，589-595)。
亲核取代的另一个已知的缺点是需要对羧基官能团(CO2H)进行保护/去保护，这是作为后续化学官能化反应的碳固定点所必需的。实际上人们普遍认为CO2H官能团与有机金属化合物进行反应而产生酮衍生物(Jorgenson，M.J.Org.React.1970，18，1.Ahn，T.；Cohen，T.Tetrahedron Lett.1994，35，203)。最常使用的保护基是
Figure BDA00002274709600021
唑啉官能团，且反应被称为梅尔斯反应(Meyers reaction)(Meyers等人，Tetrahedron 2004，60(20)，4459)。根据这个反应，以经过氟原子或烷氧基邻位取代的苯甲酸起始，首先对羧基官能团进行保护(1→2，图1)。如此获得的芳基
Figure BDA00002274709600022
唑啉2能够促进邻位烷氧基和氟基团被亲核体(“Nu”)置换(2→3，图1)。然后必须对3进行去保护步骤以便释放CO2H官能团并获得期望的化合物4。
Figure BDA00002274709600023
唑啉可能是手性的，且与芳基锂或镁衍生物的反应可产生光学活性的联芳基。
梅尔斯反应在工业上意义重大，特别是用于获得这些光学活性的联芳基，但需要这些保护/去保护步骤。此外，梅尔斯反应并不能处理包含除氢以外的C6取代基的化合物3：这些化合物的被保护羧基对于水解反应完全呈现惰性，因而无法产生4。
Figure BDA00002274709600024
图1
发明内容
本发明提出了一种在工业规模上和高产量下，以最优化数目的步骤实现亲核芳香族取代的新颖方法。本发明具有以下工业优势：不需要使用金属催化剂，因此允许避免当前所有的纯化/去除贵金属、特别是钯的步骤。本发明还具有不产生污染性残余物的优势。本发明还具有另一个优势，即对于具有羧基官能团的起始化合物(例如但不限于，苯甲酸、萘甲酸和衍生物)不需要保护/去保护步骤。因此，根据本发明的方法是一种单步骤方法。
定义
在本发明的意义上，术语“芳基”意思是5到20个且优选6到12个碳原子的单环或多环系统，其具有一个或一个以上芳香环(当存在两个环时，其被称为联芳基)，其中可提及苯基、联苯基、1-萘基、2-萘基、四氢萘基、茚满基和联萘基。术语芳基还意谓包含至少一个选自氧、氮或硫原子的杂原子的任何芳香环。芳基可以被1到3个取代基取代，所述取代基彼此独立地选自羟基、包含1、2、3、4、5或6个碳原子的直链或支链烷基(特别是甲基、乙基、丙基、丁基)、烷氧基或卤素原子(特别是溴、氯和碘)。
术语“催化剂”是指在反应中涉及的用于提高所述反应的速度，但在反应过程中或结束时被再生或去除的任何产品。
“保护羧基官能团(CO2H)”意思是在所述官能团上加入破坏羧基官能团对亲核体的反应性的基团；这个基团可以是
Figure BDA00002274709600031
唑啉；已使用的来保护CO2H官能团的除
Figure BDA00002274709600032
唑啉官能团以外的许多化学基团：2，6-二叔丁基-4-甲氧基苯酚酯(Hattori，T.；Satoh，T.；Miyano，S.Synthesis 1996，514.Koshiishi，E.；Hattori，T.；Ichihara，N.；Miyano，S.J.Chem.Soc.，Perkin Trans.12002，377)、酰胺(Kim，D.；Wang，L.；Hale，J.J.；Lynch，C.L.；Budhu，R.J.；MacCoss，M.；Mills，S.G.；Malkowitz，L.；Gould，S.L.；DeMartino，J.A.；Springer，M.S.；Hazuda，D.；Miller，M.；Kessler，J.；Hrin，R.C.；Carver，G.；Carella，A.；Henry，K.；Lineberger，J.；Schleif，W.A.；Emini，E.A.Bioorg.Med.Chem.Lett.2005，15(8)，2129)、烷基酰胺(Guo，Z.；Schultz，A.G.Tetrahedron Lett.2001，42(9)，1603)、二烷基酰胺(Hoarau，C.；Couture，A.；Deniau，E.；Grandclaudon，P.Synthesis 2000)、1-咪唑基(Figge，A.；Altenbach，H.J.；Brauer，D.J.；Tielmann，P.Tetrahedron：Asymmetry 2002，13(2)，137)、2-
Figure BDA00002274709600041
唑基(Cram，D.J.；Bryant，J.A.；Doxsee，K.M.Chem.Lett.1987，19)、2-噻唑基等。
“离去基团”意思是在用亲核体进行取代反应期间产生连接所述基团与芳香族碳原子的σ键的两个电子的基团；根据本发明，离去基团可以是手性或非手性的；根据本发明的一个优选实施方案，离去基团是手性的；根据本发明，离去基团可以是吸电子的或非吸电子的。
“烷基”意思是任何饱和直链或支链烃链，其具有1到12个碳原子，优选1到6个碳原子，且更优选甲基、乙基、丙基、异丙基、正丁基、仲丁基、异丁基和叔丁基。
“烷氧基”意思是手性或非手性的任何O-烷基或O-芳基。
“烯基”意思是具有至少一个双键的任何直链或支链烃链，其具有2到12个碳原子且优选2到6个碳原子。
“炔基”意思是具有至少一个三键的任何直链或支链烃链，其具有2到12个碳原子且优选2到6个碳原子。
“胺”意思是通过用有机基团取代一个或一个以上氢原子而衍生自氨NH3的任何化合物。根据本发明，优选的胺是苯胺衍生物。
“官能团”意思是亚分子结构，包括原子组合，所述原子组合使含有其的分子具有特定反应性，例如氧基、羰基、羧基、磺酰基等。
“亲核体”意思是非环或环状化合物，其特征是包含具有带电或不带电的自由电子对的至少一个原子。根据本发明的一个优选实施方案，“亲核体”意思是非环或环状化合物，其特征是包含具有带电的、优选带负电荷的自由电子对的至少一个原子。
“可以是手性的亲核体”意思是具有至少一个不对称碳的亲核体。
“吸电子基团”意思是能够吸引电子的官能团，特别在其是芳香族基团的取代基时，例如特别是NO2或SO2R(其中R是烷基)或CN或卤素的基团。胺和烷氧基不是吸电子基团。
“杂环”意思是含有1到2个选自O、S、N的杂原子的5或6元环，其任选地被烷基取代。
“苯胺衍生物”意思是以下通式的化合物
Figure BDA00002274709600051
其中
R26是氢原子、烷基、烷氧基或芳基；
R27、R28、R29、R30和R31各自独立地是氢原子、卤素原子、烷基、芳基、杂环基、卤代烷基、烷氧基、硝基、氰基或-(O)m-(CH2)n-R32或-[N(H)]m-(CH2)n-R32，或这些取代基中的两个取代基结合到邻近碳原子上形成芳基环、杂芳基环、杂环基或环烷基，其具有4到7个成员，
或者，当R27与R28不在一个环中时，且当R26和R27都不是H时，R26和R27可与R26所连接的氮原子和这个氮原子所连接的邻近碳原子形成5或6元芳香或二氢芳香环，其具有多个碳原子和1或2个氮原子，
其中m等于0或1，n等于0、1、2、3或4，且R32是氢原子、羟基、-COOH或被二取代的胺。
根据本发明，烷基胺和二烷基胺不是苯胺衍生物。
“MNu”意思是一种反应物，其中M为金属，且Nu为独立的亲核体或通式(II)的苯甲酸衍生物的芳香环的取代基，所述取代基能够在碱和金属存在下反应形成MNu，或携带能够在碱和金属存在下反应形成MNu的官能团。当Nu是(II)的芳香环的取代基时，亲核芳香族取代反应是在分子内在取代基上所形成的MNu官能团与羧酸官能团邻位的离去基团之间发生。
一般描述
因此，本发明涉及一种通过亲核芳香族取代来制备芳香族羧酸衍生物、优选苯甲酸的方法，其中使以下各项进行反应：
携带羧基官能团且仅有一个羧基官能团的芳香族羧酸衍生物或其一种盐，优选锂盐、钠盐、钾盐或锌盐，优选苯甲酸衍生物或其一种盐，所述羧酸衍生物在羧基官能团的邻位具有离去基团，优选氟或氯原子或手性或非手性烷氧基，在后一种情况下优选甲氧基；
所述羧酸衍生物：
●不被除所述离去基团以外的另一个吸电子基团取代，如果有该另一个吸电子基团的话，
●当所述离去基团是氟或氯原子时，不被苯基取代，所述苯基在对位被取代，尤其是在对位被苯甲氧基取代；
与MNu反应物，其中M是金属且Nu是手性或非手性亲核体，
所述亲核芳香族取代反应是在无催化剂且无对起始化合物的酸官能团进行保护/去保护的步骤的情况下进行的。
优选地，芳香族羧酸衍生物、即反应的起始化合物是通式(II)的苯甲酸衍生物
Figure BDA00002274709600061
其中
R1是CO2H，且R2是氟或氯原子或手性或非手性烷氧基，优选OCH3；
或
R1是氟或氯原子或手性或非手性烷氧基，优选OCH3，且R2是CO2H；
R3是氢原子、烷基、烷氧基、芳基或被一或两个烷基取代或未被取代的胺，或R3与R4形成芳香环或不形成芳香环，或形成杂环，所述芳香环或杂环任选地被取代，尤其被官能团取代；或R3是能够在碱和金属存在下反应形成MNu的取代基；
R4是氢原子、烷基、烷氧基(优选OCH3)、芳基或被一或两个烷基取代或未被取代的胺，或R4与R3形成芳香环或不形成芳香环，或形成杂环，所述芳香环或杂环任选地被取代，尤其被官能团取代；或R4与R5形成芳香环或不形成芳香环，或形成杂环，所述芳香环或杂环任选地被取代，尤其被官能团取代；或R4是能够在碱和金属存在下反应形成MNu的取代基；
R5是氢原子、烷基、烷氧基、芳基或被一或两个烷基取代或未被取代的胺，或R5与R4形成芳香环或不形成芳香环，或形成杂环，所述芳香环或杂环任选地被取代，尤其被官能团取代；或R5与R6形成芳香环或不形成芳香环，或形成杂环，所述芳香环或杂环任选地被取代，尤其被官能团取代；或R5是能够在碱和金属存在下反应形成MNu的取代基；
R6是氢原子、烷基、烷氧基、芳基或被一或两个烷基取代或未被取代的胺，或R6与R5形成芳香环或不形成芳香环，或形成杂环，所述芳香环或杂环任选地被取代，尤其被官能团取代；或R6是能够在碱和金属存在下反应形成MNu的取代基；
所述苯甲酸衍生物与通式NuM的化合物(III)进行反应，
其中Nu是亲核体，且M是金属，优选Li、Mg、Zn、Cu或有机镁衍生物MgX，其中X是卤素原子或手性或非手性烷氧基，优选OCH3，
所述亲核芳香族取代反应是在无催化剂且无对化合物(II)的酸官能团进行保护/去保护的步骤的情况下进行的，以便获得通式(I)的化合物，其对应于其中R1或R2不是CO2H且已经被Nu取代的通式(II)。
程序
有利地，反应是在-78℃与溶剂回流温度之间进行。优选地，反应是在极性非质子溶剂、优选无水THF(四氢呋喃)或乙醚、苯、甲苯或烃(例如戊烷、己烷、庚烷或辛烷)中进行。
有利地，NuM化合物优选在-78℃与溶剂回流温度之间的温度下逐滴加入。
优选地，对溶液进行搅拌，然后用水进行水解。有利地，水解作用是在低温下进行。pH用盐酸水溶液(2N)调节到1，且溶液用适当溶剂、例如乙酸乙酯进行萃取。然后将有机相干燥并在真空下浓缩。粗产物进行再结晶或色谱纯化。
根据本发明的一个实施方案，对于一当量的起始芳香族羧酸衍生物使用至少一当量的NuM。有利地，除这个当量以外，对于打算取代的起始分子的每个离去基团也加入一当量的NuM。
根据本发明的另一个实施方案，对于一当量的起始芳香族羧酸衍生物使用至少一当量的金属碱，优选丁基锂、氢化钠、氢化钾或氢化锂，以便形成与芳香族羧酸衍生物的酸官能团对应的金属盐，且对于打算取代的起始分子的每个离去基团加入至少一当量的NuM。
根据一个实施方案，如果起始化合物是芳香族羧酸的盐，那么对于一当量的起始芳香族羧酸衍生物的盐使用至少一当量的NuM，以便形成对应于酸官能团的金属盐，且对于打算取代的起始分子的每个离去基团加入至少一当量的NuM。
根据另一个实施方案，如果起始化合物是芳香族羧酸的盐，那么对于一当量的起始芳香族羧酸衍生物的盐使用至少一当量的金属碱，优选丁基锂、氢化钠、氢化钾或氢化锂，以便形成对应于酸官能团的金属盐，且对于打算取代的起始分子的每个离去基团加入至少一当量的NuM。
根据本发明的反应方法的预期产率介于40％与100％之间，优选45％到90％，且更优选60％到90％。
具体实施方式
根据第一优选实施方案，R1是CO2H，R2是烷氧基，优选OCH3，且R3到R6如上文所定义。
根据第二优选实施方案，如果R2是CO2H，那么R1是烷氧基，优选OCH3，且R3到R6如上文所定义。
根据另一个实施方案，氢原子位于酸官能团的对位。根据第一实施方案，如果R1是CO2H，那么R4是氢原子，且R2、R3、R5和R6如上文所定义。根据第二实施方案，如果R2是CO2H，那么R5是氢原子，且R1、R3、R4和R6如上文所定义。
根据本发明的方法的一个具体实施方案，在通式(II)的化合物中，R1是CO2H，R2是卤素原子(优选氟)或手性或非手性烷氧基(优选甲氧基)，且R3到R6如上文所定义且优选各自是氢原子。
根据本发明的方法的另一个具体实施方案，在通式(II)的化合物中，R1是CO2H，R2是卤素原子(优选氟)或手性或非手性烷氧基(优选甲氧基)，R3与R4、或R4与R5、或R5与R6一起形成任选地被取代的环，使得起始芳香族羧酸衍生物是以下通式(IIa、IIb或IIc)的萘衍生物，其中R7、R8、R9和R10各自独立地是氢原子、烷基、烷氧基、芳基或被一或两个烷基取代或未被取代的胺；且不作为环成员的取代基R3、R4、R5和R6如上文所定义。
根据一个优选实施方案，当离去基团是氟时，MNu不是sBuLi或tBuLi或PhLi。
根据另一个优选实施方案，当离去基团是甲氧基时，MNu不是sBuLi。
不对称碳的存在
根据一个优选实施方案，在所述芳香族羧酸衍生物(反应的起始化合物)上、优选在所述通式(II)的苯甲酸衍生物上和/或在亲核体上存在不对称碳，且获得的通式(I)的化合物是不对称的。非常有利地，芳香族酸衍生物、优选所述通式(II)的苯甲酸衍生物具有至少一个手性离去基团。
根据另一个具体实施方案，在芳香族羧酸衍生物的离去基团中和/或在亲核体上存在不对称碳，且获得的通式(I)的化合物是不对称的。
手性配体的使用
在一个具体实施方案中，向反应介质中加入手性配体；这种配体打算对本发明的反应产物(I)提供手性。
根据本发明，所述手性配体可选自手性二胺、手性二醚、手性氨基醚、多点结合手性氨基醚和双
Figure BDA00002274709600101
唑啉(bisoxazoline)配体。可使用的手性配体的实例描述在表1中。
Figure BDA00002274709600102
表1
其中离去基团是氟或氯原子的情况
根据第一实施方案，当氟或氯原子位于酸官能团的邻位时，Nu不是经取代或未经取代的胺，Nu尤其不是苯胺衍生物，Nu更尤其不是4-[2-(3，4-二氯苯基)乙基]苯胺。
根据第二实施方案，当氟原子位于酸官能团的邻位时，Nu不是经取代或未经取代的胺。
根据本发明的一个实施方案，在化合物(II)中，离去基团(R1或R2)是氟或氯原子，且通式NuM的化合物的亲核体是苯胺衍生物。在本实施方案中，根据第一方面，NuM化合物是根据下文所述的合成方式获得，条件是NuM不是亲核体与金属碱之间的反应产物，所述金属碱选自氢化锂、氢化钠、氢化钾、氢化钙、二异丙基氨基锂、氨基锂、氨基钠、氨基钾、甲醇钠、乙醇钠、叔丁醇钾、乙醇镁和LiHMDS。在本实施方案中，根据第二方面，NuM化合物是通过亲核体与丁基锂的反应来获得。
获得NuM化合物(III)
根据第一实施方案，可以通过直接合成来获得化合物NuM(Carey&Sundberg，Advanced Organic Chemistry，第A部分，第7章，“Carbanions and OtherNucleophilic Carbon Species″，第405-448页)。
根据第二实施方案，可以从锂盐和阴离子自由基获得化合物NuM(T.Cohen等人.JACS 1980，102，1201；JACS 1984，106，3245；Acc.Chem.Res，1989，22，52)。
根据第三实施方案，可以通过金属-卤素交换来获得化合物NuM(Parham，W.E.；Bradcher，C.K.Acc.Chem.Res.1982，15，300-305)。
根据第四实施方案，可以通过定向金属化反应来获得化合物NuM(V.Snieckus，Chem.Rev，1990，90，879；JOC 1989，54，4372)。
根据本发明的一个优选实施方案，通过亲核体与碱、特别是金属碱或有机金属碱反应来获得化合物NuM。根据第一实施方案，碱不是LiHMDS，或氢化锂与二乙氧基乙烷的混合物。根据第二实施方案，金属碱不是选自由以下各项组成的组：氢化锂、氢化钠、氢化钾、氢化钙、二异丙基氨基锂、氨基锂、氨基钠、氨基钾、甲醇钠、乙醇钠、叔丁醇钾、乙醇镁和LiHMDS。根据第三实施方案，碱是丁基锂，并且在本实施方案中，NuM化合物有利地是通过亲核体与n-BuLi、tert-BuLi或sec-BuLi反应来获得。根据第四实施方案，碱是手性的且引起NuM获得手性。
优选地，Nu是选自表2、表3和表4中所述各项的亲核体。
以下表2、表3和表4显示多种优选NuM反应物。
Figure BDA00002274709600111
Figure BDA00002274709600121
Figure BDA00002274709600131
表2
Figure BDA00002274709600132
Figure BDA00002274709600141
表3
根据本发明的第一优选实施方案，在表2和表3中，M是Li或Mg。
根据一个优选实施方案，M是Li、Mg、Cu、Zn或MgX，其中X是卤素或烷氧基，且Nu是N(C1-6烷基)2、NH(C1-6烷基)、NEt2、N(CH2CH2)2NMe、NMeBn、NBn2、NMePh、NHt-Bu或NPh2。
有利地，在表2和表3中，当M是MgX且X是卤素时，卤素选自F、Br、Cl。有利地，当M是MgX且X是烷氧基时，烷氧基是OCH3或OC2H5。根据本发明的一个优选实施方案，M是MgBr或MgOCH3。
根据本发明的优选的手性NuM化合物在以下表4中举例说明。
Figure BDA00002274709600151
Figure BDA00002274709600161
表4
*：手性组分。
根据本发明的一个具体实施方案，在表2到表4的一个表中的芳香环的每个未被取代的位置可以被以下各项取代：氢原子、烷基、烷氧基、芳基或被一或两个C1-12烷基取代或未被取代的胺。
使用(I)获得苯并[c]菲啶
根据一个优选实施方案，获得的式(I)化合物允许随后获得苯并[c]菲啶。容易通过尤其以亲核芳香族取代实施的反应获得的苯并[c]菲啶的实例在以下表5中提供：
Figure BDA00002274709600171
表5
在以上表5的所有化合物中，取代基R20、R21、R22、R23、R24和R25各自独立地是氢原子、烷基、烷氧基、芳基或被一或两个C1-12烷基取代或未被取代的胺。
有利地，获得的式(I)化合物允许随后获得花椒宁碱(fagaronine)或ethoxidine，其化学式描述于表6中。
Figure BDA00002274709600181
表6
根据本发明的一个实施方案，尤其实施亲核芳香族取代且允许获得这些化合物的反应具有以下途径：
NuM+(II)→(I)→苯并[c]菲啶
根据本发明的第一实施方案，NuM化合物、(II)和(I)如以下表7中所定义：
Figure BDA00002274709600191
Figure BDA00002274709600221
在表8的每种化合物中，M是Li或Mg，且R20、R21、R22、R23、R24和R25各自独立地是氢原子、烷基、烷氧基、芳基或被一或两个C1-12烷基取代或未被取代的胺。
根据一个优选实施方案，式(I)的产物是阿朴棉子酚(apogossypol)、棉子酚(gossypol)或其衍生物且通过以下式(IId)的化合物与以下NuM反应而获得：
Figure BDA00002274709600231
本发明可以依据以下实施例更好地理解，所述实施例以非限制性方式说明根据本发明的方法。
实施例
所有的反应都在惰性气氛下在无水溶剂中进行(Gordon，J.A.；Ford，R.A.The Chemist’s Companion，Wiley J.and Sons，New York，1972)。THF是通过无水THF GTS100工作台(Glass Technology)蒸馏。烷基锂衍生物是用N-苯甲基苯甲酰胺周期性地滴定(Burchat，A.F.；Chong，J.M.；Nielsen，N.J.Organomet.Chem.1997，542，281)。
仲丁基锂(1.4M环己烷溶液)、正丁基锂(1.6M己烷溶液)、叔丁基锂(1.7M戊烷溶液)和苯基锂(1.8M二丁醚溶液)是由Acros Chemicals and AldrichChemical Company出售。
乙基溴化镁(3M乙醚溶液)和乙烯基溴化镁(1M THF溶液)是由AcrosChemicals and Aldrich Chemical Company出售。
胺在CaH2上蒸馏并在氩气氛下储存。
质子1H(400MHz或200MHz)和碳13C(50MHz或100.6MHz)的核磁共振光谱是在Bruker AC 400或DPX 200装置上记录。化学位移δ是以百万分数(ppm)表示。
当使用CDCl3作为溶剂时，使用四甲基硅烷(TMS)作为内标物。在丙酮-d6和DMSO d6的情况下，化学位移是相对于溶剂信号来给出。偶合常数是以赫兹(Hz)表示。使用以下缩写来描述NMR光谱：s(单峰)、d(双重峰)、dd(双重双重峰)、t(三重峰)、q(四重峰)、m(多重峰)、sept(七重峰)。
质谱是在高分辨率光谱仪(GCT First High-Resolution Micromass)上以化学影响模式或场电离模式记录。从精确质量测量结果获得的精确度是四位数。
元素分析是通过-Gif sur Yvette的ICSN的微分析中心进行。红外光谱是在
Figure BDA00002274709600241
370DTGS光谱仪上记录。熔点是在Büchi Melting Point B-540装置上测量。
1.与酰胺的SNArAB反应
制备氨基锂的通用程序
在-30℃(对于仲胺)和0℃(对于伯胺)下向无水THF(m mL)中的胺溶液(伯胺或仲胺，n mmol)中逐滴加入n-BuLi(1.6M己烷溶液，n mmol)。对于伯胺，在使用之前，溶液在0℃下搅拌30min，然后在室温下搅拌1h。在仲胺的情况下，在使用之前，溶液在0℃下搅拌30min。
制备邻氨基苯甲酸
2-(二乙氨基)苯甲酸(3)
Figure BDA00002274709600242
将2-氟苯甲酸1(420mg，3mmol)或2-甲氧基苯甲酸2(456mg，3mmol)于无水THF(5mL)中的溶液在-50℃下逐滴加入到二乙氨基锂溶液(6.6mmol，根据通用程序在12mL THF中制备)中。对于酸1，溶液在-50℃下搅拌14h，而对于酸2，溶液则缓慢升温到0℃。反应混合物然后在0℃下用蒸馏水(30mL)水解。水相的pH通过加入HCl水溶液(2M)调节到7，且溶液用二氯甲烷(3*50mL)萃取。合并的有机相经MgSO4干燥，过滤并在减压下浓缩。再结晶(苯/正己烷9/1)之后，2-(二乙氨基)苯甲酸3为白色固体状(425mg，73％，来自1；541mg，93％，来自2)。Mp＝122.4-123.0℃(Haslam，J.L.；Eyring，E.M.J.Phys.Chem.1967，71(13)，4470.120-121℃).1H NMR(200MHz，CDCl3)δ：8.34(dd，J＝1.5Hz，J＝8Hz，1H，H6)，7.62(dt，J＝1.3Hz，J＝8Hz，1H，H4)，7.47-7.35(m，2H，H5，H3)，3.20(m，4H，2*CH2)，1.06(t，J＝7Hz，6H，2*CH3).13C NMR(50MHz，CDCl3)δ：167.9；146.9；133.8；131.5；128.0；127.8；122.4；51.1；11.6.IR(ATR，cm-1)：2972，1653，1205.C11H16NO2的HRMS m/z计算值([M+H]+)：194.1181，实验值：194.1176.C11H16NO2的微量分析计算值：C：68.37，H：7.82，N：7.25.实验值：C：68.39，H：7.77，N：7.17。
2-(4-甲基哌嗪-1-基)苯甲酸(4)
Figure BDA00002274709600251
将2-氟苯甲酸1(420mg，3mmol)或2-甲氧基苯甲酸2(456mg，3mmol)于无水THF(5mL)中的溶液分别在-50℃和0℃下逐滴加入到(4-甲基哌嗪-1-基)氨基锂溶液(6.6mmol，根据通用程序在12mL中制备)中。反应混合物在-50℃(对于1)和0℃(对于2)下搅拌14h，然后在0℃下用蒸馏水(30mL)水解。水相的pH通过加入HCl溶液(2M)调节到1。水相用乙酸乙酯(3*50mL)萃取。水相用NaOH水溶液(2M)调节到pH＝6，并在减压下浓缩。残余物溶解于二氯甲烷(300mL)中并搅拌过夜。过滤之后，溶液经MgSO4干燥并在减压下浓缩。再结晶之后，分离到白色固体状的酸4(583mg，88％，来自1，和464mg，70％，来自2)。Mp＝211-215℃.1H NMR(200MHz，CDCl3)δ：8.30(dd，J＝1.96Hz J＝7.7Hz，1H，H6)，7.60(m，1H，H4)，7.41(m，2H，H3，H5)，3.10(t，J＝4.8Hz，4H，2*CH2)，2.70(m，4H，2*CH2)，2.40(s，3H，CH3).13C NMR(50MHz，CDCl3)δ：166.9；150.29；133.9；132.3；127.6；125.1；122.4；54.9；53.4；45.8.IR(ATR，cm-1)：3063，2975，1657，1231.C12H17N2O2([M+H]+)的HRMS m/z计算值：221.1290.实验值：221.1296.C12H17N2O2的微量分析计算值：C：65.43，H：7.32，N：12.72.实验值：C：65.14，H：7.48，N：12.71。
2-(N-苯甲基-N-甲胺基)苯甲酸(5)
Figure BDA00002274709600261
将2-氟苯甲酸1(420mg，3mmol)或2-甲氧基苯甲酸2(456mg，3mmol)于无水THF(分别为5mL和3.4mL)中的溶液在-50℃下逐滴加入到N-苯甲基-N-甲基氨基锂溶液(2当量，根据通用程序以0.5M的浓度制备)中。对于酸1，溶液在-50℃下搅拌14h，而对于酸2，溶液则缓慢升温到0℃。反应混合物然后在0℃下用蒸馏水(分别为30mL和20mL)水解。水相的pH通过加入HCl溶液(2M)调节到1，且水相用二氯甲烷(3*50mL)萃取。合并的有机相经MgSO4干燥，过滤并在减压下浓缩。再结晶(MeOH/H2O 6/4)之后，分离到白色固体状的酸5(617mg，85％，来自1；316mg，65％，来自2)。Mp＝86-88℃.1H NMR(200MHz，CDCl3)δ：8.29(dd，J＝1.7Hz，J＝7.9Hz，1H，H6)，7.64-7.33(m，8H，芳香族H)，4.11(s，2H，CH2)，2.72(s，3H，CH3).13C NMR(50MHz，CDCl3)δ：167.1；150.9；134.1；133.8；132.1；129.8；128.7；128.6；127.6；125.5；122.8；62.6；42.6.IR(ATR，cm-1)：3059，1690，1220.C15H15NO2([M+H]+)的HRMSm/z计算值：242.1181.实验值：242.1175.C15H15NO2的微量分析计算值：C：74.67；H：6.27；N：5.81.实验值：C：74.78；H：6.23；N：5.86。
2-(二苯甲基氨基)苯甲酸(6)
Figure BDA00002274709600262
将2-氟苯甲酸1(420mg，3mmol)于无水THF(10mL)中的溶液在-50℃下逐滴加入到二苯甲基氨基锂溶液(6.6mmol，根据通用程序在12mL THF中制备)中。溶液在-50℃下搅拌14h。反应混合物然后在0℃下用蒸馏水(30mL)水解。水相的pH通过加入HCl溶液(2M)调节到1，以便沉淀出过量的二苯甲胺。将溶液过滤并用二氯甲烷(3*50mL)萃取。合并的有机相经MgSO4干燥，过滤并在减压下浓缩。再结晶(Et2O)之后，分离到白色固体状的酸6(763mg，80％)。Mp＝102-104℃.1H NMR(200MHz，CDCl3)δ：8.15(dd，J＝1.6Hz，J＝7.8Hz，1H，H6)，7.62-7.54(m，1H，H4)，7.49-7.44(m，1H，H5)，7.37-7.16(m，11H)4.16(s，4H).13C NMR(50MHz，CDCl3)δ：166.8；148.6；134.0；133.3；132.0；130.5；130.0；129.2；129.0；128.7；128.4；127.5；126.7；124.1；60.1.IR(ATR，cm-1)：3024，1681，1292.C21H20NO2([M+H]+)的HRMS(EI)m/z计算值：318.1494.实验值：318.1471.C21H20NO2的微量分析计算值：C：79.47；H：6.03；N：4.41.实验值：C：79.55；H：6.07；N：4.45。
2-(N-甲基-N-苯胺基)苯甲酸(7)
Figure BDA00002274709600271
将2-氟苯甲酸(280mg，2mmol)于无水THF(3.5mL)中的溶液在室温下逐滴加入到N-甲基-N-苯基氨基锂溶液(4.2mmol，根据通用程序在8mL THF中制备)中。溶液然后在60℃下搅拌3.5h，且反应混合物在室温下用蒸馏水(20mL)水解。水相的pH通过加入HCl溶液(2M)调节到1，且水相用二氯甲烷(3*50mL)萃取。合并的有机相经MgSO4干燥，过滤并在减压下浓缩。再结晶(Et2O/石油醚7/3)之后，分离到绿色固体状的酸7(409mg，60％)。Mp：103-107℃(Coombs，R.V.J.Org.Chem.1977，42(10)，1812-1813104-104.5℃).1H NMR(200MHz，CDCl3)δ：8.40(dd，J＝0.43Hz，J＝7.8Hz，1H，H6)，7.62-7.40(m，2H)，7.39-7.20(m，2H)，7.18-7.05(m，2H)，7.00-6.90(m，2H)，3.23(s，3H).IR(ATR)：2815，1681，1297cm-1。
2-(二苯基)氨基)苯甲酸(8)
Figure BDA00002274709600272
将2-氟苯甲酸(280mg，2mmol)于无水THF(3.5mL)中的溶液在室温下逐滴加入到二苯基氨基锂溶液(4.4mmol，根据通用程序在8mL THF中制备)中。溶液然后在60℃下搅拌72h，且反应混合物在室温下用蒸馏水(30mL)水解。水相的pH通过加入HCl溶液(2M)调节到5，且水相用乙酸乙酯(3*50mL)萃取。合并的有机相经MgSO4干燥并在减压下浓缩。分离到绿色固体状的酸8(416mg，70％转化率)。1H NMR(200MHz，CDCl3)δ：7.95(dd，J＝1.7Hz，J＝7.8Hz，1H，H6)，7.50(td，J＝1.8Hz，J＝7.7Hz，1H，H4)，7.30-7.10(m，6H，芳香族H)7.00-6.85(m，6H，芳香族H)。
2-(二异丙基氨基)苯甲酸(9)
Figure BDA00002274709600281
将2-氟苯甲酸1(420mg，3mmol)于无水THF(5mL)中的溶液逐滴加入到二异丙基氨基锂溶液(6.6mmol，根据通用程序在12mL THF中制备)中。反应混合物在-50℃(对于1)和0℃(对于2)下搅拌14h，然后在0℃下用蒸馏水(30mL)水解。水相的pH通过加入HCl溶液(2M)调节到8/9，且溶液用二氯甲烷(3*50mL)萃取。合并的有机相经MgSO4干燥，过滤并在减压下浓缩。再结晶(Et2O/环己烷55/45)之后，分离到白色固体状的酸(9)(186mg，28％)。Mp＝90.5-91.5℃.1H NMR(200MHz，CDCl3)δ：8.37(dd，J＝1.9Hz，J＝7.6Hz，1H，H6)，7.60-7.40(m，2H，H5和H4)，7.29(dd，J＝1.4Hz，J＝7.6Hz，1H，H3)，3.75(m，2H)，1.20(d，J＝6.6Hz，6H)，1.10(d，J＝6.6Hz，6H).13C NMR(50MHz，CDCl3)δ：168.5；142.8；132.2；131.3；129.8；127.9；125.2；51.1；20.2；18.3.IR(ATR，cm-1)：3542，2984，2940，1667.C13H19NO2([M+H]+)的HRMS(EI)m/z计算值：221.1416.实验值：221.1425。
2-(叔丁基氨基)苯甲酸(10)
Figure BDA00002274709600282
将叔丁基氨基锂溶液(6mmol，根据通用程序在6mL THF中制备)在0℃下逐滴加入到2-氟苯甲酸溶液1(280mg，2mmol)于无水THF(3.4mL)中的溶液中。反应混合物在0℃下搅拌72h，然后用蒸馏水(30mL)水解。水相的pH通过加入HCl溶液(2M)调节到5，且溶液用乙醚(3*50mL)萃取。合并的有机相经MgSO4干燥并在减压下浓缩。在通过硅胶色谱(洗脱剂＝环己烷/乙酸乙酯80/20)进行纯化之后，分离到褐色固体状的酸10(140mg，36％)。Mp＝152-153℃(Coombs，R.V.J.Org.Chem.1977，42(10)，1812-1813151-153℃).1H NMR(400MHz，CDCl3)δ：8.08(dd，J＝1.6Hz J＝8Hz，1H，H6)，7.37(ddd，J＝1.8Hz J＝7.2Hz J＝8.7Hz，1H，H4)，7.19(d，J＝8.3Hz 1H，H3)，6.87(t，J＝7.5Hz，1H，H5)，1.40(s，9H，(CH3)3).13C NMR(50MHz，CDCl3)δ：172.5，145，133.3，132.6，119.4，118.3，117.5，54.1，28.6IR(ATR，cm-1)：2979，2359，1676，1586，1365，1199.C11H15NO2([M+H]+)的HRMS m/z计算值：194.1187.实验值：194.1179。
2-(二乙氨基)-3-甲氧基苯甲酸(28)
Figure BDA00002274709600291
将2，3-二甲氧基苯甲酸(364mg，2mmol)于无水THF(4mL)中的溶液在0℃下逐滴加入到二乙氨基锂溶液(10mmol，根据通用程序在8mL THF中制备)中。溶液在0℃下搅拌3h，然后在0℃下用蒸馏水(5mL)水解。水相用乙酸乙酯(2*20mL)萃取，且合并的有机相用NaOH水溶液(10％)洗涤，经MgSO4干燥并在减压下浓缩，以得到白色固体状的酸28(237mg，53％)。水相的pH通过加入HCl溶液(2M)调节到7，且水相用二氯甲烷(3*50mL)萃取。合并的有机相经MgSO4干燥并在减压下浓缩。获得的粗产物通过硅胶色谱(洗脱剂：二氯甲烷/甲醇：98/2到96/4)进行纯化以得到88mg酸28。水相然后用HCl水溶液(2M)酸化到pH＝1并用乙酸乙酯(3*20mL)萃取。合并的有机相经MgSO4干燥并在减压下浓缩。获得的粗产物通过硅胶色谱(洗脱剂：二氯甲烷/甲醇：98/2到96/4)进行纯化以得到13mg酸28。(总产量：338mg，74％)。Mp：68-71℃.1H NMR(400MHz，CDCl3)δ：7.96(dd，J＝1.4Hz，J＝8.3Hz，1H)，7.39(dd，J＝8.0Hz，J＝8.3Hz，1H)，7.10(dd，J＝1.4Hz，J＝8.3Hz，1H)，3.91(s，3H，OCH3)，3.41(m，2H，CH2)，3.27(m，2H，CH2)，1.06(t，J＝7.4Hz，6H，2*CH3).13C NMR(100MHz，CDCl3)δ：168.3；156.0；131.9；130.2；128.8；123.4；115.5；55.8；48.1；12.0.IR(ATR，cm-1)：3080，2980，1655，1578，1476，1270，1077.C12H18NO3([M+H]+)的HRMS(EI)m/z计算值：224.1287.实验值：224.1281。
2-(二乙氨基)-3，4-二甲氧基苯甲酸(29)
Figure BDA00002274709600301
将2，3，4-三甲氧基苯甲酸(840mg，4mmol)于无水THF(8mL)中的溶液在-30℃下逐滴加入到二乙氨基锂溶液(20mmol，根据通用程序在16mL THF中制备)中。溶液在-30℃下搅拌1h，在3h内升温到0℃，然后在0℃下用蒸馏水(10mL)水解。水相用乙酸乙酯(2*20mL)萃取，且合并的有机相用NaOH水溶液(10％)洗涤，然后经MgSO4干燥并在减压下浓缩，以得到白色固体状的酸29(652mg，64％)。水相的pH通过加入HCl溶液(2M)调节到7，且水相用二氯甲烷(3*30mL)萃取。合并的有机相经MgSO4干燥并在减压下浓缩。获得的粗产物通过硅胶色谱(洗脱剂：二氯甲烷/甲醇：98/2到96/4)进行纯化以得到119mg酸29。(总产量：771mg，76％)。Mp 57-62℃.1H NMR(400MHz，CDCl3)δ：8.08(d，J＝8.9Hz，1H)，6.99(d，J＝8.9Hz，1H)，3.95(s，6H，2*OCH3)，3.29(m，4H，2*CH2)，1.08(t，J＝7.5Hz，6H，2*CH3).13C NMR(100MHz，CDCl3)δ：168.2；156.2；146.0；137.5；126.9；121.5；111.5；60.4；56.0；48.9；12.1.IR(ATR，cm-1)：3277，2976，2942，1650，1591，1469，1454，1270，1063，1023，893.C13H20NO4([M+H]+)的HRMS(EI)m/z计算值：254.1392.实验值：254.1360。
2-(二乙氨基)萘-1-甲酸(32)
Figure BDA00002274709600302
将2-甲氧基萘-1-甲酸(603mg，3mmol)于无水THF(20mL)中的溶液在-78℃下逐滴加入到二乙氨基锂溶液(6.6mmol，根据通用程序在12mL THF中制备)中。溶液在-78℃下搅拌2h，升温到室温保持过夜，然后用蒸馏水(40mL)水解。水相的pH通过加入HCl溶液(2M)调节到7，且水相用二氯甲烷(3*50mL)萃取。合并的有机相经MgSO4干燥并在减压下浓缩。获得的粗产物通过硅胶色谱(洗脱剂：二氯甲烷/甲醇：9/2)进行纯化以得到73mg酸29(产率10％)。1H NMR(400MHz，CDCl3)δ：10.77(bs，1H，CO2H)，8.98(d，J＝7.1Hz，1H)，8.06(d，J＝8.3Hz，1H)，7.88(d，J＝8.2Hz，1H)，7.36(d，J＝8.3Hz，1H)，7.73-7.57(m，2H，芳香族H)，3.47(q，J＝7.1Hz，4H，2*CH2)，1.16(t，J＝7.1Hz，6H，2*CH3).13CNMR(100MHz，CDCl3)δ：151.9；145.9；135.3；129.4；127.7；127.4；126.7；126.4；123.6；118.7；105.7；55.3；14.1.IR(ATR，cm-1)：2963，1373，821，788。
1-(二乙氨基-萘-2-甲酸(35)
将1-甲氧基萘-2-甲酸(606mg，3mmol)于无水THF(20mL)中的溶液在-78℃下逐滴加入到二乙氨基锂溶液(6.6mmol，根据通用程序在12mL THF中制备)中。溶液在-78℃下搅拌2h，升温到室温保持过夜，然后用蒸馏水(40mL)水解。水相的pH通过加入HCl溶液(2M)调节到7，且水相用乙酸乙酯(3*30mL)萃取。合并的有机相经MgSO4干燥并在减压下浓缩。再结晶(己烷/EtOAc1/3)之后，分离到淡黄色固体状的酸35(483mg，66％)。Mp：95-97℃.1H NMR(400MHz，CDCl3)δ：10.49(bs，1H，CO2H)，8.42(d，J＝8.6Hz，1H)，8.12(d，J＝7.1Hz，1H)，7.98(d，J＝9.6Hz，1H)，7.89(d，J＝8.5Hz，1H)，7.64-7.57(m，2H，芳香族H)，3.60(q，J＝7.3Hz，4H，2*CH2)，1.07(t，J＝7.3Hz，6H，2*CH3).13C NMR(100MHz，CDCl3)δ：168.3；142.3；137.1；130.0；128.7；128.0；127.4；127.1；126.5；123.7；118.6；50.05；12.7.IR(ATR，cm-1)：3000，1367，839，788.C15H18NO2([M+H]+)的HRMS(EI)m/z计算值：244.1339.实验值：244.1338.C15H17NO2的微量分析计算值：C：74.05；H：7.04；N：5.76.实验值：C：73.72；H：7.03；N：5.45。
2-(N-甲基-N-苯基)-6-(二乙基)苯甲酸
将2-(N-甲基-N-苯基)-6-氟苯甲酸(261mg，1.1mmol)于无水THF(10mL)中的溶液在-30℃下逐滴加入到二乙氨基锂溶液(5.5mmol，根据通用程序在20mL THF中制备)中。溶液在-30℃下搅拌1h，然后升温到室温保持过夜。反应混合物在室温下用蒸馏水(20mL)水解，并分离两个相。水相(AQ-1)用乙酸乙酯(3*20mL)萃取，且合并的有机相(ORGA1)经MgSO4干燥。ORGA1相主要对应于衍生自2-(N-甲基-N-苯基)-6-(二乙基)苯甲酸的羧酸盐。为了将其纯化，加入10mL的1N NaOH水溶液，反应混合物在减压下浓缩。在pH＝7(用10％HCl)酸化并用AcOEt萃取之后，获得纯2-(N-甲基-N-苯基)-6-(二乙基)苯甲酸(200mg)。水相AQ-1然后用HCl溶液(10％)酸化到pH＝7，并用二氯甲烷(3*20mL)萃取。合并的有机相(ORGA2)经MgSO4干燥。在对ORGA2相进行再结晶(乙酸乙酯/环己烷)之后，另外获得240mg的2-(N-甲基-N-苯基)-6-(二乙基)苯甲酸。(总产量：320mg，98％)。Mp＝149-150℃.1HNMR(CDCl3；200MHz)：7.54(t；J＝8.8Hz，1H)，7.34(dd；J＝8.8Hz；J＝1.8Hz；1H)；7.22(d；J＝8.8Hz；J＝1.8Hz；1H)，7.14(dd；J＝7.2Hz；J＝7.8Hz；2H)，6.70(t；J＝7.2Hz；1H)，6.60(d；J＝7.8Hz；2H)，3.28(s，3H)，3.14(q；J＝7.2Hz；4H)，1.11(t；J＝7.2Hz；6H).13C NMR(CDCl3；100MHz)：165.1，151.2，148.9，133.1，130.6，128.8，119.5，117.5，113.9，51.0，40.3，11.7.IR(ATR，cm-1)：2979，2937，1592，1474，1420，1380，1321，1276，1229，1185。
2.与烷基-和芳基-锂/镁衍生物的SNArAB反应
1-正丁基萘-2-甲酸
Figure BDA00002274709600321
将n-BuLi(1.1M己烷溶液，6mL，6.6mmol)在-78℃下逐滴加入到1-甲氧基萘-2-甲酸(606mg，3mmol)于20ml无水THF中的溶液中。在-78℃下搅拌2h且然后在室温下搅拌一整夜之后，溶液用蒸馏水(40mL)水解，用HCl溶液(2M)酸化并用乙酸乙酯(3*30mL)萃取。合并的有机相经MgSO4干燥，过滤，然后在减压下浓缩。再结晶(正己烷/乙酸乙酯1/3)之后，分离到淡黄色固体状的1-正丁基萘-2-甲酸(590mg，86％)。Mp＝98-99℃(Huisgen，R.；Zirngibl.L Chem.Ber.1958，1438.97-97.7℃).1H NMR(400MHz，CDCl3)δ：10.5(s，1H)，8.25-8.22(m，1H)，7.99(d，J＝8.6Hz，1H，)，7.87-7.84(m，1H)，)，7.73(d，J＝8.7Hz，1H)，7.59-7.55(m，2H)，3.49(t，J＝7.5Hz，2H)，1.81-1.72(m，2H)，1.62-1.53(m，2H)，1.05(t，J＝7.2Hz，3H).13C NMR(100MHz，CDCl3)δ：174.8，144.2；135.6；132.2；129；128.2；127.7；126.9；126.4；125.9；125.6；33.7；29.2；23.4；14.IR(KBr，cm-1)：3000；1735；1235；1069；982；768.C15H16O2([M+H]+)的HRMSm/z计算值：228.1150，实验值：228.1159.C15H16O2C的微量分析计算值：78.92，H：7.06.实验值：C：78.74，H：6.99。
1-仲丁基萘-2-甲酸
Figure BDA00002274709600331
将s-BuLi(1.3M己烷溶液，5.1mL，6.6mmol)在-78℃下逐滴加入到1-氟萘-2-甲酸(570mg，3mmol)于20ml无水THF中的溶液中。在-78℃下搅拌2h且然后在室温下搅拌一整夜之后，溶液用蒸馏水(40mL)水解，用HCl溶液(2M)酸化并用乙酸乙酯(3*30mL)萃取。合并的有机相经MgSO4干燥，过滤，然后在减压下浓缩。再结晶(环己烷/乙酸乙酯1/3)之后，分离到白色固体状的1-仲丁基萘-2-甲酸(590mg，86％)。Mp＝113-114℃(Mortier，J.；Vaultier，M.；Plunian，B.；Sinbandhit，S.Can.J.Chem.1999，77，98.117-118℃).1H NMR(400MHz，CDCl3)δ：10.7(s，1H)，8.4(m，1H)，7.9(m，1H)，7.75(m，2H)，7.55(m，2H)，3.9(m，1H)，2.1(m，2H)，1.65(d，J＝7.2Hz，3H)，0.9(t，J＝7Hz，3H).13CNMR(100MHz，CDCl3)δ：176.5；144.5；135.6；131.7；129.6；129.2；126.9；125.9；125.7；125.3；38.5；29.8；20.5；13.3.IR(KBr，cm-1)：2963；1682；1279；1170；886；767.C15H16O2([M+H]+)的HRMS m/z计算值：228.1150，实验值228.1153。
1-叔丁基萘-2-甲酸
Figure BDA00002274709600341
将t-BuLi(1.7M戊烷溶液，3.9mL，6.6mmol)在-78℃下逐滴加入到1-甲氧基萘-2-甲酸(606mg，3mmol)于20ml无水THF中的溶液中。在-78℃下搅拌2h且然后在室温下搅拌一整夜之后，溶液用蒸馏水(40mL)水解，用HCl溶液(2M)酸化并用乙酸乙酯(3*30mL)萃取。合并的有机相经MgSO4干燥，过滤，然后在减压下浓缩。再结晶(环己烷/乙酸乙酯1/3)之后，分离到白色固体状的1-叔丁基-2-萘甲酸(600mg，87％)。Mp＝138-140℃.1H NMR(400MHz，CDCl3)δ：10.5(s，1H)，8.52(d，J＝7.45Hz 1H)，7.81(d，J＝7.1Hz 1H)，7.69(d，J＝8.5Hz，1H)，7.52-7.45(m，2H)，7.36(d，J＝8.3Hz，1H)，1.76(s，9H).13C NMR(100MHz，CDCl3)δ：179.9；143.6；135.2；132.2；130.2；129.3；128.3；127.4；125.8；125.6；125.0；124.7；38.1；32.5.IR(KBr，cm-1)：3000，1684，1415，1037，938，774.C15H16O2([M+H]+)的HRMS m/z计算值：228.1150，实验值：228.1163。
1-苯基萘-2-甲酸
Figure BDA00002274709600342
(a)使用PhLi作为亲核体
将PhLi(1.0M的Et2O溶液，6.6mL，6.6mmol)在-30℃下逐滴加入到1-甲氧基萘-2-甲酸(606mg，3mmol)于20ml无水THF中的溶液中。在-30℃下搅拌2h且然后在室温下搅拌一整夜之后，溶液用蒸馏水(40mL)水解，用HCl溶液(2M)酸化并用乙酸乙酯(3*30mL)萃取。合并的有机相经MgSO4干燥，过滤，然后在减压下浓缩。再结晶(正己烷/乙酸乙1/3)之后，分离到淡黄色固体状的1-苯基萘-2-甲酸(600mg，80％)。
(b)使用PhMgBr作为亲核体
将PhMgBr(2.16M的THF溶液，3.05mL，6.6mmol)在-30℃下逐滴加入到1-甲氧基萘-2-甲酸(606mg，3mmol)于20ml无水THF中的溶液中。在-78℃下搅拌2h且然后在室温下搅拌一整夜之后，溶液用蒸馏水(40mL)水解，用HCl溶液(2M)酸化并用乙酸乙酯(3*30mL)萃取。合并的有机相经MgSO4干燥，过滤，然后在减压下浓缩。再结晶(正己烷/乙酸乙酯1/3)之后，分离到淡黄色固体状的1-苯基萘-2-甲酸(600mg，80％)。Mp＝145-147℃(Meyers，A.I.；Lutomski，K.A.Synthesis1983，105147-148.5℃).1H NMR(400MHz，CDCl3)δ：11.1(s，1H)，7.91(d，J＝8.5Hz，1H)，7.85(d，J＝8.7Hz，1H)，7.56-7.48(m，2H)，7.43-7.37(m，4H)，7.29-7.22(m，3H).13C NMR(100MHz，CDCl3)δ：173.8；142.8；138.7；135.2；132.8；129.6；128.1；128.0；127.95；127.8；127.5；127.2；126.7；126.6；125.9.IR(KB r，cm-1)：3000；1692；1408；1284；873；757.C17H12O2([M+H]+)的HRMS m/z计算值：248.0837，实验值：228.0869.C17H12O2的微量分析计算值：C：82.24，H：4.87.实验值：C：82.03，H：4.85。
2-仲丁基萘-1-甲酸
Figure BDA00002274709600351
将s-BuLi(0.9M己烷溶液，7.33mL，6.6mmol)在-78℃下逐滴加入到2-甲氧基萘-1-甲酸(606mg，3mmol)于20ml无水THF中的溶液中。在-78℃下搅拌2h且然后在室温下搅拌一整夜之后，溶液用蒸馏水(40mL)水解，用HCl溶液(2M)酸化并用乙酸乙酯(3*30mL)萃取。合并的有机相经MgSO4干燥，过滤，然后在减压下浓缩，以得到白色固体状的2-仲丁基萘-1-甲酸(650mg，95％)。Mp＝168-170℃(Mortier，J；Vaultier，M；Plunian，B.；Sinbandhit，S.Can.J.Chem.1999，77，98.166-168℃)1H NMR(200MHz，CDCl3)δ：10.60(s，1H)，7.91(d，J＝8.8Hz，1H)，7.81(d，J＝8.8Hz，1H)，7.74(d，J＝8.5Hz，1H)，7.52-7.46(m，1H)，7.43-7.36(m，2H)，3.08-2.98(m，1H)，1.75-1.61(m，2H)，1.27(d，J＝6.8Hz，3H)，0.77(t，J＝7.3Hz，3H).13C NMR(100MHz，CDCl3)δ：174.8；141.3；130.7；129.3；128.8；128.4；126.9；125.8；123.6；125.3；122，4，38.05；29.5；21.1；11.3.IR(KB r，cm-1)：2850；1695；1400；1253；900；780；751.C17H12O2([M+H]+)的HRMS m/z计算值：228.1150，实验值：228.1170。
2-(叔丁基)萘-1-甲酸
Figure BDA00002274709600361
将t-BuLi(1.7M戊烷溶液，3.9mL，6.6mmol)在-78℃下逐滴加入到2-甲氧基萘-1-甲酸(606mg，3mmol)于20ml无水THF中的溶液中。在-78℃下搅拌2h且然后在室温下搅拌一整夜之后，溶液用蒸馏水(40mL)水解，用HCl溶液(2M)酸化并用乙酸乙酯(3*30mL)萃取。合并的有机相经MgSO4干燥，过滤，然后在减压下浓缩。再结晶(环己烷/乙酸乙酯1/3)之后，分离到白色固体状的2-叔丁基-1-萘甲酸(600mg，87％)。Mp＝120-123℃.1H NMR(400MHz，CDCl3)δ：10.50(s，1H)，7.91(d，J＝8.4Hz，1H)，7.85(d，J＝8.8Hz，1H)，7.80(d，J＝8.2Hz，1H)，7.65(d，J＝8.9Hz，1H)，7.57-7.54(m，1H)，7.51-7.47(m，1H)，1.59(s，9H).13C NMR(100MHz，CDCl3)δ：178.7；143.9；131.4；129.9；129.4；129.1；128；127.8；126.9；125.5；124.5；36.8；31.7.IR(KB r，cm-1)：2950；1685；1464；1103；933；770；741.C15H16O2([M+H]+)的HRMS m/z计算值：228.1150.实验值：228.1166。
1-乙烯基萘-2-甲酸
将乙烯基溴化镁(0.75M的THF溶液，8.8mL，6.6mmol)逐滴加入到1-甲氧基萘-2-甲酸(607mg，3.0mmol)于20ml无水THF中的溶液中。反应混合物回流两小时，然后在室温下用蒸馏水(20mL)水解，用HCl水溶液(2M)酸化到pH＝1，并用乙酸乙酯(3*40mL)萃取。合并的有机相经MgSO4干燥，过滤，然后在减压下浓缩。再结晶(乙醚/石油醚)之后，分离到白色粉末状的1-乙烯基萘-2-甲酸(505mg，85％)。1H NMR(400MHz，CDCl3)d：8.38(d，J＝8.8Hz，1H)，8.03(d，J＝8.7Hz，1H)，7.87(d，J＝8.8Hz，1H)，7.83(d，J＝8.7Hz，1H)，7.61-7.52(m，2H)，7.46(dd，J＝11.5Hz，J＝17.8Hz，1H)，5.78(dd，J＝1.8Hz，J＝11.5Hz，1H)，5.41(dd，J＝1.8Hz，J＝17.8Hz，1H).13C NMR(50MHz，CDCl3)d：173.8；141.1；135.7；134.3；131.6；128.1；128.0；127.7；127.3；126.5；125.9；125.1；120.8.C13H10O2([M]+)的HRMS m/z计算值：198.0681，实验值198.0680。
1-乙基萘-2-甲酸
Figure BDA00002274709600371
将乙基溴化镁(1.1M乙醚溶液，6.0mL，6.6mmol)在-78℃下逐滴加入到1-甲氧基萘-2-甲酸(606mg，3.0mmol)于20mL无水THF中的溶液中。反应混合物在-78℃下搅拌两小时，然后用蒸馏水(20mL)水解，在室温下用HCl水溶液(2M)酸化到pH＝1，并用乙酸乙酯(3*40mL)萃取。合并的有机相经MgSO4干燥，过滤，然后在减压下浓缩。再结晶(正己烷/乙酸乙酯1/3)之后，分离到白色固体状的1-乙基萘-2-甲酸(560mg，93％)。Mp＝147-149℃(Jacqueline，G；Bull.Soc.Chim.Fr：1964，27.150℃).1H NMR(400MHz，丙酮-d6)d：11.71(s，1H)，8.25(d，J＝9.0Hz，1H)，7.93-7.90(m，2H)，7.78(d，J＝8.7Hz，1H)，7.62-7.55(m，2H)，1.43(q，J＝7.4Hz，2H)，1.16(t，J＝7.0Hz，3H).13C NMR(100MHz，丙酮-d6)d：174.4；148.1；140.4；137.0；133.9；132.9；132.4；132.9；131.5；131.4；130.3；27.4；20.5.IR(KB r，cm-1)：3000，1629，1450，1244，869，793.C13H12O2([M]+)的HRMS m/z计算值：200.0837，实验值200.0843。
1-(4-甲氧基苯基)萘-2-甲酸
Figure BDA00002274709600372
将4-甲氧基苯基溴化镁(0.85M的THF溶液，7.8mL，6.6mmol)逐滴加入到1-甲氧基萘-2-甲酸(607mg，3.0mmol)于20mL无水THF中的溶液中。反应混合物回流两小时，然后在室温下用蒸馏水(20mL)水解，用HCl水溶液(2M)酸化到pH＝1，并用乙酸乙酯(3*40mL)萃取。合并的有机相经MgSO4干燥，过滤，然后在减压下浓缩。在硅胶色谱(环己烷/乙酸乙酯：9/1到0/1)之后，分离到白色固体状的1-(4-甲氧基苯基)萘-2-甲酸(691mg，83％)。1H NMR(400MHz，CDCl3)d：7.98(d，J＝8.7Hz，1H)，7.88(m，2H)，7.61(d，J＝8.5Hz，1H)，7.57-7.53(m，1H)，7.43-7.39(m，1H)，7.25-7.21(m，2H)，7.02-6.99(m，2H)，3.90(s，3H).13C NMR(50MHz，CDCl3)d：173.4；159.0；142.3；135.1；133.0；130.7；130.6；128.0；127.8；127.7；127.6；126.9；126.6；125.8；113.4；55.2.C18H14O3([M]+)的HRMS m/z计算值：278.0943，实验值278.0940。
1-(2-甲氧基苯基)萘-2-甲酸
Figure BDA00002274709600381
向1-甲氧基萘-2-甲酸(410mg，2.03mmol)于15mL无水THF中的溶液中逐滴加入乙基溴化镁(2.5M的THF溶液，0.73mL，1.83mmol)，一小时后逐滴加入2-甲氧基苯基溴化镁(0.27M的THF溶液，11.3mL，3.05mmol)。反应混合物回流两小时，然后在室温下用蒸馏水(15mL)水解，用HCl水溶液(2M)酸化到pH＝1，并用乙酸乙酯(3*40mL)萃取。合并的有机相经MgSO4干燥，过滤，然后在减压下浓缩。再结晶(环己烷)之后，分离到白色固体状的1-(2-甲氧基苯基)萘-2-甲酸(504mg，89％)。Mp＝182-184℃.1H NMR(400MHz，丙酮-d6)d：8.03-7.98(m，3H)，7.60-7.56(m，1H)，7.50-7.40(m，3H)，7.13-7.11(m，2H)，7.07-7.03(m，1H)，3.63(s，3H).13C NMR(100MHz，丙酮-d6)d：169.0；158.3；139.3；135.8；133.6；131.7；129.8(2x)；129.0；128.8；128.3；128.2；128.1；127.3；126.8；121.0；111.9；55.8.IR(ATR，cm-1)：2835，1687，1492，1284，910，787，756.C18H14O3([M]+)的HRMS m/z计算值：278.0943，实验值278.0956。
1-(2-甲基苯基)-萘-2-甲酸
Figure BDA00002274709600382
将2-甲基苯基溴化镁(0.66M的THF溶液，10.0mL，6.6mmol)逐滴加入到1-甲氧基萘-2-甲酸(606mg，3.0mmol)于20mL无水THF中的溶液中。反应混合物回流两小时，在室温下用蒸馏水(20mL)水解，用HCl水溶液(2M)酸化到pH＝1，并用乙酸乙酯(3*40mL)萃取。合并的有机相经MgSO4干燥，过滤，然后在减压下浓缩。再结晶(环己烷)之后，分离到白色固体状的1-(2-甲基苯基)萘-2-甲酸(640mg，81％)。Mp＝136-138℃.1H NMR(200MHz，CDCl3)d：10.91(sl，1H)，8.04(d，J＝8.6Hz，1H)，7.87(d，J＝8.9Hz，2H)，7.53-7.49(m，1H)，7.35-7.28(m，3H)，7.27-7.21(m，2H)，7.04(d，J＝7.4Hz，1H)，1.90(s，3H).13C NMR(100MHz，CDCl3)d：172.9；142.7；138.4；136.6；135.3；132.6；129.5；129.2；128.0；127.8；127.7；126.8；126.3；126.1；125.5；124.9；124.7；19.9.IR(KBr，cm-1)：2859，1693，1464，1253，942，770，755.C18H14O2([M]+)的HRMS m/z计算值：262.0994，实验值262.0997。
1-(2，5-二甲基苯基)-萘-2-甲酸
Figure BDA00002274709600391
将2，5-二甲基苯基溴化镁(0.50M的THF溶液，13.2mL，6.6mmol)逐滴加入到1-甲氧基萘-2-甲酸(606mg，3.0mmol)于20mL无水THF中的溶液中。反应混合物回流两小时，然后在室温下用蒸馏水(20mL)水解，用HCl水溶液(2M)酸化到pH＝1，并用乙酸乙酯(3*40mL)萃取。合并的有机相经MgSO4干燥，过滤，然后在减压下浓缩。再结晶(环己烷)之后，分离到白色固体状的1-(2，5-二甲基苯基)萘-2-甲酸(600mg，72％)。Mp＝165-167℃.1HNMR(400MHz，CDCl3)d：8.04(d，J＝8.7Hz，1H)，7.87(d，J＝8.7Hz，2H)，7.55-7.51(m，1H)，7.37(m，2H)，7.22-7.13(m，2H)，6.89(s，1H)，2.32(s，3H)，1.88(s，3H).13C NMR(100MHz，CDCl3)d：172.8；142.8；138.1；135.4；134.8；133.5；132.6；129.9；129.4；128.4；128.1；127.9；127.8；127.5；126.7；126.3；126.1；21.0；19.3.IR(KB r，cm-1)：2916，1673，1410，1279，913，771，758.C19H17O2([M+H]+)的HRMS m/z计算值：277.1229实验值277.1234。
1-萘基-萘-2-甲酸
将萘基溴化镁(0.66M的THF溶液，10.0mL，6.6mmol)逐滴加入到1-甲氧基萘-2-甲酸(606mg，3.0mmol)于20ml无水THF中的溶液中。反应混合物回流两小时，然后在室温下用蒸馏水(20mL)水解，用HCl水溶液(2M)酸化到pH＝1，并用乙酸乙酯(3*40mL)萃取。合并的有机相经MgSO4干燥，过滤，然后在减压下浓缩。再结晶(环己烷)和随后的硅胶色谱(环己烷/乙酸乙酯：3/2)之后，分离到白色固体状的1-萘基-萘-2-甲酸(630mg，70％)。Mp＝180-182℃(Shindo，M.；Yamamoto，Y.；Yamada，K.；Tomioka，K.；Chem.Pharm.Bull.2009，57，752.177-184℃).1H NMR(400MHz，CDCl3)d：8.05(d，J＝8.7Hz，1H)，7.95-7.89(m，4H)，7.54-7.49(m，2H)，7.45-7.41(m，1H)，7.30-7.20(m，4H)，7.12(d，J＝8.4Hz，1H).13C NMR(100MHz，CDCl3)δ：172.3；141.3；136.5；135.2；133.3；133.2；132.9；128.3；128.2；128.1；128.0；127.9；127.8；127.3；127.0；126.7；126.2；126.1；125.9；125.7；125.3.IR(ATR，cm-1)：2922，1691，1461，1251，913，795.768.C21H14O2([M+H]+)的HRMS m/z计算值：299.1072，实验值299.1077。
(2-甲氧基-1-萘基)-萘-2-甲酸
Figure BDA00002274709600402
将2-甲氧基-1-萘基溴化镁(0.25M的THF溶液，10.5mL，4.4mmol)逐滴加入到1-甲氧基萘-2-甲酸(404mg，2.0mmol)于15ml无水THF中的溶液中。反应混合物回流两小时，然后在室温下用蒸馏水(20mL)水解，用HCl水溶液(2M)酸化到pH＝1，并用乙酸乙酯(3*40mL)萃取。合并的有机相经MgSO4干燥，过滤，然后在减压下浓缩。在硅胶进行色谱(石油醚/乙酸乙酯：9/1到0/1)和随后的再结晶(石油醚/乙酸乙酯)之后，分离到白色固体状的(2-甲氧基-1-萘基)-萘-2-甲酸(265mg，40％)。1H NMR(400MHz，CDCl3)：8.15(d，J＝8.7Hz，1H)，7.99(d，J＝8.8Hz，2H)，7.93(d，J＝8.2Hz，1H)，7.86(d，J＝8.2Hz，1H)，7.53(ddd，J＝1.6Hz，J＝6.4Hz，J＝8.1Hz，1H)，7.39(d，J＝9.1Hz，1H)，7.32-7.19(m，3H)，7.17(ddd，J＝1.3Hz，J＝6.8Hz，J＝8.3Hz，1H)，6.90(d，J＝8.5Hz，1H)，3.70(s，3H).13C NMR(100MHz，DMSO-d6)δ：168.1；153.8；135.6；134.4；133.3；132.2；130.0；129.2；128.4；128.0；127.9；127.6；127.4；126.7；126.6；126.2；126.0；124.2；123.1；121.1；113.9，56.1.C22H16O3([M+NH4]+)的HRMS m/z计算值：346.1443，实验值346.1425。
1-正丁基-萘-2-甲酸
Figure BDA00002274709600411
a)使用n-BuLi
将正丁基锂(1.1M己烷溶液，6.0mL，6.6mmol)在-78℃下逐滴加入到1-氟萘-2-甲酸(570mg，3.0mmol)或1-甲氧基萘-2-甲酸(606mg，3.0mmol)于20mL无水THF中的溶液中。在-78℃下搅拌两小时之后，反应混合物用蒸馏水(20mL)水解，在室温下用HCl水溶液(2M)酸化到pH＝1，并用乙酸乙酯(3*40mL)萃取。合并的有机相经MgSO4干燥，过滤并在减压下浓缩。再结晶(正己烷/乙酸乙酯1/3)之后，分离到白色固体状的1-正丁基萘-2-甲酸(600mg，87％，来自1-氟萘-2-甲酸；590mg，86％，来自1-甲氧基萘-2-甲酸)。
b)使用n-BuMgBr
将正丁基溴化镁(1.0M的THF溶液，6.0mL，6.6mmol)在-78℃下逐滴加入到1-氟萘-2-甲酸(570mg，3.0mmol)于20ml无水THF中的溶液中。在-78℃下搅拌两小时之后，反应混合物用蒸馏水(20mL)水解，在室温下用HCl水溶液(2M)酸化到pH＝1，并用乙酸乙酯(3*40mL)萃取。合并的有机相经MgSO4干燥，过滤，然后在减压下浓缩。再结晶(正己烷/乙酸乙酯1/3)之后，分离到白色固体状的1-正丁基萘-2-甲酸(560mg，81％)。
Mp＝98-99℃(Huisgen，R.；Zirngibl.L Chem.Ber.1958，1438.97-97.7℃).1HNMR(400MHz，CDCl3)δ：10.5(s，1H)，8.25-8.22(m，1H)，7.99(d，J＝8.6Hz，1H，)，7.87-7.84(m，1H)，)，7.73(d，J＝8.7Hz，1H)，7.59-7.55(m，2H)，3.49(t，J＝7.5Hz，2H)，1.81-1.72(m，2H)，1.62-1.53(m，2H)，1.05(t，J＝7.2Hz，3H).13CNMR(100MHz，CDCl3)δ：174.8，144.2；135.6；132.2；129；128.2；127.7；126.9；126.4；125.9；125.6；33.7；29.2；23.4；14.IR(KB r，cm-1)：3000；1735；1235；1069；982；768.C15H16O2([M+H]+)的HRMS m/z计算值：228.1150，实验值：228.1159，C15H16O2C的微量分析计算值：78.92，H：7.06，实验值：C：78.74，H：6.99。
1-仲丁基-萘-2-甲酸
将仲丁基锂(1.3M己烷溶液，5.1mL，6.6mmol)在-78℃下逐滴加入到1-氟萘-2-甲酸(570mg，3.0mmol)或1-甲氧基萘-2-甲酸(606mg，3.0mmol)于20mL无水THF中的溶液中。在-78℃下搅拌两小时之后，反应混合物用蒸馏水(20mL)水解，在室温下用HCl水溶液(2M)酸化到pH＝1，并用乙酸乙酯(3*40mL)萃取。合并的有机相经MgSO4干燥，过滤，然后在减压下浓缩。再结晶(环己烷/乙酸乙酯1/3)之后，分离到白色固体状的1-仲丁基萘-2-甲酸(590mg，86％，来自1-氟萘-2-甲酸；630mg，92％，来自1-甲氧基萘-2-甲酸)。Mp＝113-114℃(Mortier，J.；Vaultier，M.；Plunian，B.；Sinbandhit，S.Can.J.Chem.1999，77，98.117-118℃).1H NMR(400MHz，CDCl3)δ：10.7(s，1H)，8.4(m，1H)，7.9(m，1H)，7.75(m，2H)，7.55(m，2H)，3.9(m，1H)，2.1(m，2H)，1.65(d，J＝7.2Hz，3H)，0.9(t，J＝7Hz，3H).13C NMR(100MHz，CDCl3)δ：176.5；144.5；135.6；131.7；129.6；129.2；126.9；125.9；125.7；125.3；38.5；29.8；20.5；13.3.IR(KB r，cm-1)：2963；1682；1279；1170；886；767.C15H16O2([M+H]+)的HRMSm/z计算值：228.1150，实验值228.1153。
1-叔丁基-萘-2-甲酸
Figure BDA00002274709600431
将叔丁基锂(1.7M戊烷溶液，3.9mL，6.6mmol)在-78℃下逐滴加入到1-氟萘-2-甲酸(570mg，3.0mmol)或1-甲氧基萘-2-甲酸(606mg，3.0mmol)于20mL无水THF中的溶液中。在-78℃下搅拌两小时之后，反应混合物用蒸馏水(20mL)水解，在室温下用HCl水溶液(2M)酸化到pH＝1，并用乙酸乙酯(3*40mL)萃取。合并的有机相经MgSO4干燥，过滤，然后在减压下浓缩。再结晶(环己烷/乙酸乙酯1/3)之后，分离到白色固体状的1-叔丁基萘-2-甲酸(630mg，92％，来自1-氟萘-2-甲酸；600mg，87％，来自1-甲氧基萘-2-甲酸)。Mp＝138-140℃.1H NMR(400MHz，CDCl3)δ：10.5(s，1H)，8.52(d，J＝7.45Hz 1H)，7，81(d，J＝7.1Hz 1H)，7.69(d，J＝8.5Hz，1H)，7.52-7.45(m，2H)，7.36(d，J＝8.3Hz，1H)，1.76(s，9H).13C NMR(100MHz，CDCl3)δ：179.9；143.6；135.2；132.2；130.2；129.3；128.3；127.4；125.8；125.6；125.0；124.7；38.1；32.5.IR(KB r，cm-1)：3000，1684，1415，1037，938，774.C15H16O2([M+H]+)的HRMS m/z计算值：228.1150，实验值：228.1163。
1-苯基-萘-2-甲酸
Figure BDA00002274709600432
a)使用PhLi
将苯基锂(1.0M二正丁醚溶液，6.6mL，6.6mmol)在-30℃下逐滴加入到1-氟萘-2-甲酸(570mg，3.0mmol)或1-甲氧基萘-2-甲酸(606mg，3.0mmol)于20mL无水THF中的溶液中。在-30℃下搅拌两小时之后，反应混合物用蒸馏水(20mL)水解，在室温下用HCl水溶液(2M)酸化到pH＝1，并用乙酸乙酯(3*40mL)萃取。合并的有机相经MgSO4干燥，过滤，然后在减压下浓缩。再结晶(正己烷/乙酸乙酯1/3)之后，分离到淡黄色固体状的1-苯基-2-萘-2-甲酸(560mg，75％，来自1-氟萘-2-甲酸；600mg，80％)。
b)使用PhMgBr
将苯基溴化镁(2.16M的THF溶液，3.05mL，6.6mmol)在-78℃下逐滴加入到1-氟萘-2-甲酸(570mg，3.0mmol)或1-甲氧基萘-2-甲酸(606mg，3.0mmol)于20mL无水THF中的溶液中。在-78℃下搅拌两小时且随后在室温下搅拌一夜之后，反应混合物用蒸馏水(20mL)水解，在室温下用HCl水溶液(2M)酸化到pH＝1，并用乙酸乙酯(3*40mL)萃取。合并的有机相经MgSO4干燥，过滤，然后在减压下浓缩。再结晶(正己烷/乙酸乙酯1/3)之后，分离到淡黄色固体状的1-苯基-萘-2-甲酸(600mg，80％，来自1-氟萘-2-甲酸；600mg，80％，来自1-甲氧基萘-2-甲酸)。
Mp＝145-147℃(Meyers，A.I.；Lutomski，K.A.Synthesis 1983，105147-148.5℃).1H NMR(400MHz，CDCl3)δ：11.1(s，1H)，7.91(d，J＝8.5Hz，1H)，7.85(d，J＝8.7Hz，1H)，7.56-7.48(m，2H)，7.43-7.37(m，4H)，7.29-7.22(m，3H).13C NMR(100MHz，CDCl3)δ：173.8；142.8；138.7；135.2；132.8；129.6；128.1；128.0；127.95；127.8；127.5；127.2；126.7；126.6；125.9.IR(KB r，cm-1)：3000；1692；1408；1284；873；757.C17H12O2([M+H]+)的HRMS m/z计算值：248.0837，实验值：228.0869.C17H12O2的微量分析计算值：C：82.24，H：4.87，实验值：C：82.03，H：4.85。
2-苯基-萘-1-甲酸
Figure BDA00002274709600441
将苯基溴化镁(0.20M的THF溶液，33.0mL，6.6mmol)逐滴加入到2-甲氧基萘-1-甲酸(606mg，3.0mmol)于20ml无水THF中的溶液中。反应混合物回流两小时，然后在室温下用蒸馏水(20mL)水解，用HCl水溶液(2M)酸化到pH＝1，并用乙酸乙酯(3*40mL)萃取。合并的有机相经MgSO4干燥，过滤，然后在减压下浓缩。再结晶(环己烷/乙酸乙酯1/3)之后，分离到白色固体状的2-苯基-萘-1-甲酸(506mg，68％)。Mp＝118-120℃(Alaka，R.；IndianJ.Chem.1967，5，610.114℃).1H NMR(400MHz，DMSO-d6)d：8.29(d，J＝7.8Hz，1H)，7.88-7.83(m，2H)，7.73(d，J＝6.6Hz，2H)，7.47-7.44(m，2H)，7.33-7.25(m，4H).IR(ATR，cm-1)：3049，1693，1463，1333，861，759.C17H13O2([M+H]+)的HRMS m/z计算值：249.0916，实验值：249.0940。

Claims (14)

1.一种通过亲核芳香族取代来制备芳香族羧酸衍生物的方法，其中使芳香族羧酸衍生物或其一种盐与MNu反应物反应：
-所述芳香族羧酸衍生物携带羧基官能团且单个羧基官能团，所述羧酸衍生物在所述羧基官能团的邻位具有离去基团，优选氟或氯原子或手性或非手性烷氧基，在后一种情况下优选甲氧基；
所述羧酸衍生物：
●不被除所述离去基团以外的另一个吸电子基团取代，如果有该另一个吸电子基团的话，
●当所述离去基团是氟或氯原子时，不被苯基取代，所述苯基在对位被取代，尤其是在对位被苯甲氧基被取代；
-在所述MNu反应物中，M是金属且Nu是手性或非手性亲核体，
所述亲核芳香族取代反应是在无催化剂且无对起始化合物的酸官能团进行保护/去保护的步骤的情况下进行的。
2.根据权利要求1所述的方法，其特征在于所述芳香族羧酸衍生物————即反应的起始化合物——是通式(II)的苯甲酸衍生物
Figure FDA00002274709500011
其中
R1是CO2H，且R2是氟或氯原子或手性或非手性烷氧基，优选OCH3；
或
R1是氟或氯原子或手性或非手性烷氧基，优选OCH3，且R2是CO2H；
R3是氢原子、烷基、烷氧基、芳基或被一或两个烷基取代或未被取代的胺，或R3与R4形成芳香环或不形成芳香环，或形成杂环，所述芳香环或杂环任选地被取代，尤其被官能团取代；或R3是能够在碱和金属存在下反应形成MNu的取代基；
R4是氢原子、烷基、烷氧基(优选OCH3)、芳基或被一或两个烷基取代或未被取代的胺，或R4与R3形成芳香环或不形成芳香环，或形成杂环，所述芳香环或杂环任选地被取代，尤其被官能团取代；或R4与R5形成芳香环或不形成芳香环，或形成杂环，所述芳香环或杂环任选地被取代，尤其被官能团取代；或R4是能够在碱和金属存在下反应形成MNu的取代基；
R5是氢原子、烷基、烷氧基、芳基或被一或两个烷基取代或未被取代的胺，或R5与R4形成芳香环或不形成芳香环，或形成杂环，所述芳香环或杂环任选地被取代，尤其被官能团取代；或R5与R6形成芳香环或不形成芳香环，或形成杂环，所述芳香环或杂环任选地被取代，尤其被官能团取代；或R5是能够在碱和金属存在下反应形成MNu的取代基；
R6是氢原子、烷基、烷氧基、芳基或被一或两个烷基取代或未被取代的胺，或R6与R5形成芳香环或不形成芳香环，或形成杂环，所述芳香环或杂环任选地被取代，尤其被官能团取代；或R6是能够在碱和金属存在下反应形成MNu的取代基；
所述苯甲酸衍生物与通式NuM的化合物(III)进行反应，其中Nu是亲核体，且M是金属，优选Li、Mg、Zn、Cu或有机镁衍生物MgX，其中X是卤素原子或手性或非手性烷氧基，优选OCH3，
所述亲核芳香族取代反应是在无催化剂且无对所述化合物(II)的酸官能团进行保护/去保护的步骤的情况下进行的，
以便获得通式(I)的化合物，其对应于其中R1或R2中不是CO2H的一个已经被Nu取代的通式(II)。
3.根据权利要求1或2中任一权利要求所述的方法，其中R1是CO2H，R2是卤素原子，优选氟或手性或非手性烷氧基，优选甲氧基，且R3到R6如权利要求2中所定义且优选各自是氢原子。
4.根据权利要求1或2中任一权利要求所述的方法，其中R1是CO2H，R2是卤素原子，优选氟，或手性或非手性烷氧基，优选甲氧基，R3与R4、或R4与R5、或R5与R6一起形成任选地被取代的环，使得起始芳香族羧酸衍生物是以下通式(IIa、IIb或IIc)的萘衍生物，其中R7、R8、R9和R10各自独立地是氢原子、烷基、烷氧基、芳基或被一或两个烷基取代或未被取代的胺；且不作为环成员的取代基R3、R4、R5和R6如上文所定义
Figure FDA00002274709500031
5.根据权利要求1到4中任一权利要求所述的方法，其中化合物NuM是通过所述亲核体与n-BuLi反应而获得。
6.根据权利要求1到5中任一权利要求所述的方法，其中在所述芳香族酸衍生物——即反应的起始化合物——的离去基团上和/或在所述亲核体上存在不对称碳，且获得的通式(I)的化合物是不对称的。
7.根据权利要求1到6中任一权利要求所述的方法，其中NuM中的M是Li、Mg、Cu、Zn或MgX，其中X是卤素或烷氧基，且Nu如下所述：
Figure FDA00002274709500041
8.根据权利要求1到6中任一权利要求所述的方法，其中NuM中的M是Li、Mg、Cu、Zn或MgX，其中X是卤素或烷氧基，且Nu是N(C1-6烷基)2、NH(C1-6烷基)、NEt2、N(CH2CH2)2NMe、NMeBn、NBn2、NMePh、NHt-Bu或NPh2。
9.根据权利要求1到6中任一权利要求所述的方法，其中NuM中的M是Li、Mg、Cu、Zn或MgX，其中X是卤素或烷氧基，且Nu如下所述：
Figure FDA00002274709500051
10.根据权利要求1到6中任一权利要求所述的方法，其中NuM中的M是Li、Mg且Nu如下所述：
Figure FDA00002274709500061
Figure FDA00002274709500071
*：手性组分。
11.根据权利要求1到6中任一权利要求所述的方法，其中式(I)的产物是阿朴棉子酚、棉子酚或这些化合物的衍生物，其通过下式(IId)的化合物与以下NuM反应而获得：
Figure FDA00002274709500072
Figure FDA00002274709500081
12.根据权利要求1到6中任一权利要求所述的方法，其中所述式(I)的产物是苯并[c]菲啶、苯并[c][1，7]菲咯啉、苯并[c][1，8]菲咯啉、苯并[c][1，9]菲咯啉、苯并[c][1，10]菲咯啉、哒嗪并[4，5-c]菲啶。
13.根据权利要求1到12中任一权利要求所述的方法，其中对于一当量的起始芳香族羧酸衍生物使用至少一当量的NuM。
14.根据权利要求1到13中任一权利要求所述的方法，其中对于一当量的起始芳香族羧酸衍生物使用至少一当量的金属碱，优选丁基锂、氢化钠、氢化钾或氢化锂，以便形成与所述芳香族羧酸衍生物的酸官能团对应的金属盐，且对于待取代的起始分子的每个离去基团加入至少一当量的NuM。
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