EP2536683A1 - Procédé de préparation de composés chimiques d'intérêt par substitution nucléophile aromatique - Google Patents

Procédé de préparation de composés chimiques d'intérêt par substitution nucléophile aromatique

Info

Publication number
EP2536683A1
EP2536683A1 EP11713846A EP11713846A EP2536683A1 EP 2536683 A1 EP2536683 A1 EP 2536683A1 EP 11713846 A EP11713846 A EP 11713846A EP 11713846 A EP11713846 A EP 11713846A EP 2536683 A1 EP2536683 A1 EP 2536683A1
Authority
EP
European Patent Office
Prior art keywords
group
carboxylic acid
aromatic
solution
chiral
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Withdrawn
Application number
EP11713846A
Other languages
German (de)
English (en)
Inventor
Jacques Mortier
Anne-Sophie Castanet
Mickael Belaud-Rotureau
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
Universite du Maine
Original Assignee
Centre National de la Recherche Scientifique CNRS
Universite du Maine
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Priority claimed from FR1051226A external-priority patent/FR2956662A1/fr
Application filed by Centre National de la Recherche Scientifique CNRS, Universite du Maine filed Critical Centre National de la Recherche Scientifique CNRS
Publication of EP2536683A1 publication Critical patent/EP2536683A1/fr
Withdrawn legal-status Critical Current

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D295/00—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms
    • C07D295/04—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms
    • C07D295/14—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms substituted by carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
    • C07D295/155—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms substituted by carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals with the ring nitrogen atoms and the carbon atoms with three bonds to hetero atoms separated by carbocyclic rings or by carbon chains interrupted by carbocyclic rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C227/00—Preparation of compounds containing amino and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton
    • C07C227/04—Formation of amino groups in compounds containing carboxyl groups
    • C07C227/06—Formation of amino groups in compounds containing carboxyl groups by addition or substitution reactions, without increasing the number of carbon atoms in the carbon skeleton of the acid
    • C07C227/08—Formation of amino groups in compounds containing carboxyl groups by addition or substitution reactions, without increasing the number of carbon atoms in the carbon skeleton of the acid by reaction of ammonia or amines with acids containing functional groups
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C51/00—Preparation of carboxylic acids or their salts, halides or anhydrides
    • C07C51/347—Preparation of carboxylic acids or their salts, halides or anhydrides by reactions not involving formation of carboxyl groups
    • C07C51/353—Preparation of carboxylic acids or their salts, halides or anhydrides by reactions not involving formation of carboxyl groups by isomerisation; by change of size of the carbon skeleton
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C51/00—Preparation of carboxylic acids or their salts, halides or anhydrides
    • C07C51/347—Preparation of carboxylic acids or their salts, halides or anhydrides by reactions not involving formation of carboxyl groups
    • C07C51/367—Preparation of carboxylic acids or their salts, halides or anhydrides by reactions not involving formation of carboxyl groups by introduction of functional groups containing oxygen only in singly bound form

Definitions

  • the present invention relates to the field of chemical synthesis, and in particular the invention provides a novel process for performing aromatic nucleophilic substitution on aromatic carboxylic acid derivatives, in the absence of a catalyst, especially in view of not exclusively, to form biaryles, symmetrical or asymmetrical.
  • Aromatic nucleophilic substitution is a very commonly used chemical reaction, in which an atom attached to an aromatic ring is substituted with a nucleophilic group. It makes it possible to prepare a wide variety of aromatic compounds, especially pharmaceutical active ingredients, for example biphenyls.
  • the aromatic nucleophilic substitution practiced at the industrial level is most often carried out in the presence of catalysts involving precious metals, in particular palladium.
  • pharmaceutical regulations have considerably hardened in recent years to force the pharmaceutical industry to eliminate the maximum traces of these precious metals in the finished pharmaceutical active ingredients.
  • EMEA European Agency for the Evaluation of Medicinal Products
  • the synthetic scheme of the active ingredient requires the use of a precious metal at the end of synthesis and the standards of metal content allowed for this active ingredient are exceeded, it is necessary to find methods of elimination, which is expensive in time and money.
  • C0 2 H carboxyl function
  • C0 2 H function reacts with organometallic compounds to yield ketone derivatives (Jorgenson, MJ Org React 1970, 18, 1. Ahn, T., Cohen, T. Tetrahedron Lett., 1994 , 35, 203).
  • the most used protecting group is the oxazoline function, and the reaction is known as the Meyers reaction (Meyers et al., Tetrahedron 2004, 60 (20), 4459).
  • the carboxyl function is protected beforehand (1 ⁇ 2, scheme 1).
  • the aryloxazoline 2 thus obtained is capable of promoting the displacement of ortho-alkoxy and fluoro groups by nucleophiles ("Nu") (2 ⁇ 3, Scheme 1).
  • a deprotection step of 3 must then be carried out in order to release the C0 2 H function and obtain the expected compound 4.
  • the oxazoline may be chiral and the reaction with aryllithians or magnesians leads to optically active biaryls.
  • the reaction of Meyers is of great industrial interest, in particular for obtaining these optically active biaryls, but imposes to carry out these steps of protection / deprotection. Moreover, the Meyers reaction does not make it possible to treat compounds containing a C6 substituent other than hydrogen: these compounds are completely inert to the hydrolysis of the protected carboxyl group and do not lead to 4.
  • the invention proposes a new process which allows the aromatic nucleophilic substitution, on an industrial scale and with a high yield, in an optimized number of stages.
  • the invention has the industrial advantage of not requiring the use of metal catalyst and thus avoids all the current steps of purification / disposal of precious metals, including palladium type. It also has the advantage of not generating the generation of polluting residues.
  • the invention has another advantage, which is not to require a protection / deprotection step, for starting compounds having a carboxyl function, for example but not exclusively benzoic acids, naphthoic acids and derivatives.
  • the process according to the invention is a one-step process.
  • aryl means a mono- or polycyclic system of 5 to 20, preferably 6 to 12, carbon atoms having one or more aromatic rings (when there are two rings, Reference is made to a biaryl) including phenyl group, biphenyl group, 1-naphthyl group, 2-naphthyl group, tetrahydronaphthyl group, indanyl group, and binaphthyl group.
  • aryl also means any aromatic ring comprising at least one heteroatom selected from oxygen, nitrogen or sulfur.
  • the aryl group may be substituted with 1 to 3 substituents chosen independently of each other, from a hydroxyl group, a linear or branched alkyl group comprising 1, 2, 3 or 4, 5 or 6 carbon atoms, in particular methyl, ethyl, propyl, butyl, an alkoxy group or a halogen atom, especially bromine, chlorine and iodine.
  • catalyst refers to any product involved in the reaction to increase the rate of this reaction, but is regenerated or eliminated during or at the end of the reaction.
  • protecting the carboxyl function is meant adding on said function a group annihilating the reactivity of the carboxyl function with respect to nucleophiles; this group may be an oxazoline; many chemical groups other than the oxazoline function have been used to protect the C0 2 H function: 2,6-di-tert-butyl-4-methoxyphenyl ester (Hattori, T. Satoh, T. Miyano, S. Synthesis 1996, 514. Koshiishi, E. ; Hattori, T .; Ichihara,. ; Miyano, SJ Chem. Soc, Perkin Trans.
  • leaving group is meant a group which takes the two electrons of the sigma bond connecting it with the aromatic carbon atom during the substitution reaction by the nucleophile; according to the invention, the leaving group may be chiral or non-chiral; according to a preferred embodiment of the invention, the leaving group is chiral; according to the invention, the leaving group may be electroattractant or non-electroattractant.
  • alkyl any saturated linear or branched hydrocarbon chain of 1 to 12 carbon atoms, preferably 1 to 6 carbon atoms, more preferably methyl, ethyl, propyl, isopropyl, n-butyl, sec-butyl , isobutyl, tert-butyl.
  • alkoxy is meant any O-alkyl or O-aryl group, chiral or not.
  • alkenyl is meant any linear or branched hydrocarbon chain bearing at least one double bond, of 2 to 12 carbon atoms, preferably of 2 to 6 carbon atoms.
  • alkynyl is meant any linear or branched hydrocarbon chain bearing at least one triple bond, of 2 to 12 carbon atoms, preferably of 2 to 6 carbon atoms.
  • amine means any compound derived from NH 3 ammonia by substitution of one or more hydrogen atoms with an organic radical. According to the invention, a preferred amine is an aniline derivative.
  • “functional group” is meant a submolecular structure comprising an assembly of atoms conferring reactivity specific to the molecule which contains it, for example an oxy, carbonyl, carboxy, sulphonyl, etc. group.
  • nucleophile is meant an acyclic or cyclic compound, the characteristic of which is to comprise at least one atom carrying a free doublet, charged or not.
  • nucleophile means an acyclic or cyclic compound, the characteristic of which is to include at least one carrier atom of a charged free doublet, preferably negatively charged.
  • nucleophile that can be chiral is meant a nucleophile carrying at least one asymmetric carbon.
  • electrostatic group is meant a functional group having the capacity to attract electrons, especially if it is substituted by an aromatic group, for example a group of the type in particular N0 2 or S0 2 R, where R is an alkyl, or CN or halogen. Amines and alkoxy are not electron-withdrawing groups.
  • heterocycle is meant a 5- or 6-membered ring containing 1 to 2 heteroatoms selected from O, S, N, optionally substituted by alkyl.
  • aniline derivative is meant a compound of the general formula
  • 26 is a hydrogen atom, an alkyl group, an alkoxy group or an aryl
  • R27, R28, R29, R30 and R31 are each independently a hydrogen atom, a halogen, an alkyl group, an aryl group, a heterocyclic group, a haloalkyl group, an alkoxy group, a nitro group, a cyano group, or - (0) m - (CH 2 ) n -R 32, or [N (H)] m - (CH 2 ) n -R 32, or two of these substituents linked to contiguous carbon atoms form an aryl ring, a ring heteroaryl, a heterocyclic group or a 4- to 7-membered cycloalkyl group,
  • R26 and R27 may be involved, with the nitrogen atom to which R26 is bound and the contiguous carbon atom at this nitrogen atom, in a 5- or 6-membered aromatic or dihydroaromatic ring, with carbon atoms and 1 or 2 nitrogen atoms,
  • R32 is a hydrogen atom, a hydroxy group, -C00H or a disubtituted amine.
  • the alkylamines and dialkylamines are not derivatives of aniline.
  • MNu is meant a reagent in which M is a metal and Nu is an independent nucleophile or aromatic ring substituent of the benzoic acid derivative of the general formula (II), said substituent being capable of - or carrying a functional group capable of reacting in the presence of a base and a metal to form MNu.
  • Nu is a substitute of the aromatic ring of (II)
  • the aromatic nucleophilic substitution reaction takes place intramolecularly between the MNu function formed on the substituent and the ortho leaving group of the carboxylic acid function.
  • the subject of the invention is a process for the preparation of aromatic carboxylic acid derivatives, preferably of benzoic acids, by aromatic nucleophilic substitution, in which:
  • said carboxylic acid derivative not being substituted: o by another electron-withdrawing group than the leaving group if appropriate,
  • a para-substituted phenyl group in particular by a para-substituted benzyloxy-substituted phenyl, when the leaving group is a fluorine or a chlorine;
  • MNu reagent in which M is a metal and Nu is a chiral nucleophile or not, said aromatic nucleophilic substitution reaction being carried out without a catalyst and without a step of protecting / deprotecting the acid function of the starting compound.
  • the aromatic carboxylic acid derivative starting product of the reaction is a benzoic acid derivative of general formula (II)
  • RI is C0 2 H
  • R2 is a fluorine or chlorine atom or an alkoxy group, chiral or not, preferably OCH 3 .
  • RI is a fluorine or chlorine atom or an alkoxy group, which may or may not be chiral, preferably OCH 3 and R 2 is C0 2 H
  • R3 is a hydrogen atom, an alkyl group, an alkoxy group, an aryl or an amine substituted or not by one or two alkyl groups, or R3 forms, with R4, an aromatic or non-aromatic ring, or an optionally substituted heterocycle, in particular by a functional group, or is a substituent being capable of reacting in the presence of a base and a metal to form MNu;
  • R4 is a hydrogen atom, an alkyl group, an alkoxy group, preferably OCH 3, aryl or amino unsubstituted or substituted with one or two alkyl groups, or R 4 forms with R 3 an aromatic or nonaromatic ring or a heterocycle , optionally substituted, in particular by a functional group, or R4 forms a ring with R5 an aromatic ring or not, or a heterocycle, optionally substituted, in particular with a functional group, or is a substituent being capable of reacting in the presence of a base and a metal to form MNu; 5 is a hydrogen atom, an alkyl group, an alkoxy group, an aryl, or an amine substituted or not by one or two alkyl groups, or R5 forms, with R4, an aromatic or non-aromatic ring, or an optionally substituted heterocycle, in particular by a functional group, or R5 forms with R6 an aromatic ring or not, or a heterocycle, optionally substituted, in particular
  • R 6 is a hydrogen atom, an alkyl group, an alkoxy group, an aryl or an amine substituted or not by one or two alkyl groups, or R 6 forms, with R 5, an aromatic or non-aromatic ring, or an optionally substituted heterocycle, in particular by a functional group, or is a substituent being capable of reacting in the presence of a base and a metal to form MNu; which reacts with a compound (III) of general formula NuM wherein Nu is a nucleophile, and M is a metal, preferably Li, Mg, Zn, Cu or an organomagnesium MgX wherein X is a halogen atom or a group alkoxy, which may or may not be chiral, preferably OCH 3 , said aromatic nucleophilic substitution reaction being carried out without a catalyst and without a step of protecting / deprotecting the acid function of the compound (II), to obtain a compound of the general formula (I), which corresponds to the general formula (I
  • the reaction is carried out at -78 ° C. and the reflux of the solvent.
  • the reaction is carried out in an aprotic polar solvent, preferably anhydrous THF (tetrahydrofuran), diethyl ether, benzene, toluene or a hydrocarbon such as pentane, hexane, heptane or the like. octane.
  • the compound NuM is preferably added dropwise at a temperature of between -78 ° C. and the reflux of the solvent.
  • the solution is stirred and then hydrolyzed with water.
  • the hydrolysis is carried out at low temperature.
  • the pH is adjusted to 1 with an aqueous solution of hydrochloric acid (2N) and the solution is extracted with a suitable solvent, for example ethyl acetate.
  • the organic phase is then dried and concentrated under vacuum.
  • the crude product is recrystallized or chromatographed.
  • At least one equivalent of NuM is used for one equivalent of starting aromatic carboxylic acid derivative.
  • one equivalent of NuM per group starting from the starting molecule to be substituted is added.
  • At least one equivalent of a metal base is used to a starting aromatic carboxylic acid derivative equivalent to form the salt corresponding metal of the acid function of the aromatic carboxylic acid derivative, and at least one equivalent of NuM is added per leaving group of the starting molecule to be substituted.
  • the starting compound is an aromatic carboxylic acid salt
  • at least one equivalent of NuM is used for one equivalent of the starting aromatic acid derivative salt in order to form the corresponding metal salt of the acid function and at least one equivalent of NuM is added per group starting from the starting molecule to be substituted.
  • the starting compound is an aromatic carboxylic acid salt
  • at least one equivalent of a metal base preferably butyllithium, sodium hydride, potassium hydride or lithium hydride is used for one equivalent of the starting aromatic acid derivative salt in order to form the corresponding metal salt of the acid function, and at least one equivalent of NuM is added per group starting from the molecule of departure to be substituted.
  • the expected yields for the reaction process according to the invention are between 40 and 100%, preferably 45 to 90%, more preferably 60 to 90%. Special cases
  • R 1 is C0 2 H
  • R 2 is alkoxy, preferably OCH 3
  • R 3 to R 6 are as defined above.
  • R 2 is C0 2 H
  • R 1 is alkoxy, preferably OCH 3 and R 3 to R 6 are as defined above.
  • in para of the acid function is a hydrogen atom.
  • R1 is C0 2 H
  • R4 is a hydrogen atom and R2, R3, R5 and R6 are as defined above.
  • R2 is C0 2 H
  • R5 is a hydrogen atom and R1, R3, R4 and R6 are as defined above.
  • the compound of general formula (II) is such that RI is C0 2 H, R2 is a halogen atom, preferably fluorine or an alkoxy group, chiral or not , preferably methoxy, and R3 to R6 are as defined above and are each preferably a hydrogen atom.
  • the compound of general formula (II) is such that R 1 is C0 2 H, R 2 is a halogen atom, preferably fluorine, or an alkoxy group, chiral or not, preferably methoxy, R3 and R4, or R4 and R5, or R5 and R6 together form an optionally substituted ring, such that the starting aromatic carboxylic acid derivative is a naphthalene derivative having the general formulas (Ha , Ilb or Ile) below, wherein R7, R8, R9 and R10 are each independently hydrogen, alkyl, alkoxy, aryl, or an amine substituted or unsubstituted by one or two alkyl groups ; and the substituents R3, R4, R5 and R6 not involved in the ring are as defined above.
  • MNu is not sBuLi or tBu-Li or PhLi.
  • MNu when the leaving group is a methoxy, MNu is not soluble.
  • an asymmetric carbon is present on said aromatic carboxylic acid derivative product starting from the reaction, preferably on said benzoic acid derivative of general formula (II) and / or on the nucleophile, and the compound of general formula (I) obtained is asymmetrical.
  • the aromatic acid derivative, preferably said benzoic acid derivative of the general formula (II) carries at least one chiral leaving group.
  • an asymmetric carbon is present on the starting group of the aromatic carboxylic acid derivative and / or on the nucleophile, and the compound of general formula (I) obtained is asymmetrical.
  • reaction medium is supplemented with a chiral ligand; this ligand has the function of providing chirality to the product (I) of the reaction of the invention.
  • said chiral ligand may be selected from chiral diamines, chiral diethers, chiral aminoethers, chiral multidentate aminoethers and bisazoline ligands. Examples of chiral ligands that can be used are given in Table 1.
  • Nu when in ortho of the acidic function is a fluorine or chlorine atom, Nu is not a substituted amine or not, in particular Nu is not an aniline derivative, more particularly Nu is not 4- [2- (3,4-dichlorophenyl) ethyl] aniline.
  • Nu when in ortho of the acidic function is a fluorine atom, Nu is not a substituted amine or not.
  • the compound (II) is such that the leaving group (R1 or R2) is a fluorine or chlorine atom, and the nucleophile of the compound of general formula NuM is an aniline derivative .
  • the NuM compound is obtained according to the synthesis modes described below, it being understood that NuM is not the product of a reaction of the nucleophile and a base metal selected from lithium hydride, sodium hydride, potassium hydride, calcium hydride, lithium diisopropylamide, lithium amide, sodium amide, potassium amide, sodium methoxide, sodium ethoxide, potassium tert-butoxide, magnesium ethoxide, LiHMDS.
  • the NuM compound is obtained by reaction of the nucleophile and butyllithium.
  • the NuM compound can be obtained by direct synthesis (Carey & Sundberg, Advanced Organic Chemistry, Part A Chapter 7, "Carbanions and Other Nucleophilic Carbon Species", pp. 405-448).
  • the NuM compound can be obtained from lithium salts and anion radicals (T.
  • the compound NuM can be obtained by metal-halogen exchange: Parham, W. E .; Bradcher, C. K. Acc. Chem. Res. 1982, 15, 300-305.
  • the compound NuM can be obtained by directed metallation (V. Sneckius, Chem Rev, 1990, 90, 879, JOC 1989, 54, 4372.
  • the NuM compound is obtained by reaction of the nucleophile and a base, in particular a metal or organometallic base,
  • the base is not LiHMDS or a mixture of lithium hydride and diethoxyethane.
  • the metal base is not selected from the group consisting of lithium hydride, hydride sodium, potassium hydride, calcium hydride, lithium diisopropylamide, lithium amide, sodium amide, potassium amide, sodium methoxide, sodium ethoxide, tert.
  • the base is butyllithium, and in this embodiment, advantageously, the NuM compound is obtained by reaction of the nucleophile and n-BuLi, tert-BuLi or sec-BuLi.
  • the base is chiral, and brings chirality to NuM.
  • Nu is a nucleophile selected from those described in Tables 2,3 and 4.
  • NEt 2 Li Mg, Cu, Zn, or MgX where X is a
  • NMeBn Li Mg, Cu, Zn, or MgX where X is a
  • NBn 2 Li Mg, Cu, Zn, or MgX where X is a
  • NMePh Li Mg, Cu, Zn, or MgX where X is a
  • NPh 2 Li Mg, Cu, Zn, or MgX where X is a
  • M is Li or Mg.
  • M is Li, Mg, Cu, Zn, or MgX where X is halogen or alkoxy and N is N (C 1-6 alkyl) 2 , NH (C 1-6 alkyl), NEt 2 , N (CH 2 CH 2 ) 2 NMe, NMeBn, NBn 2 , NMePh, NHt-Bu or NPh 2 .
  • the halogen is chosen from F, Br, Cl.
  • M is MgX with X is an alkoxy
  • the alkoxy is OCH 3 OR OC 2 H 5 .
  • M is MgBr or MgOCH 3 .
  • Preferred chiral NuM compounds according to the invention are exemplified below:
  • each unsubstituted position of an aromatic ring of one of Tables 2 to 4 may be substituted by a hydrogen atom, an alkyl group, an alkoxy group, an aryl, or an amine substituted or not by one or two Cl-12alkyl groups.
  • the compound of formula (I) obtained makes it possible to subsequently obtain a benzo [c] phenantridine.
  • benzo [c] phenanthridine obtainable by a reaction involving in particular an aromatic nucleophilic substitution are given in Table 5 below: benzo [c] phenanthridine benzo [c] [1, 7] phenanthroline benzo [c] [1, 8] phenanthroline benzo [c] [1, 9] phenanthroline
  • the substituents R20, R21, R22, R23, R24 and R25 are each independently a hydrogen atom, an alkyl group, an alkoxy group, an aryl, or a substituted or unsubstituted amine. by one or two CI_ i 2 alkyl groups.
  • the compound of formula (I) obtained makes it possible subsequently to obtain fagorinin or ethoxidine, the formulas of which are given in Table 6.
  • the reaction including implementing an aromatic nucleophilic substitution and resulting in these compounds is of the following form:
  • M is Li or Mg
  • R20, R21, R22, R23, R24 and R25 are each independently a hydrogen atom, an alkyl group, an alkoxy group, an aryl, or a substituted amine. or not by one or two alkyl groups Ci_i 2.
  • the process leads to a product of formula (I) which is benzo [c] phenanthridine, benzo [c] [1,7] phenanthroline, benzo [c] [1,8] ] phenantroline, benzo [c] [1,9] phenanthroline, benzo [c] [1,10] phenantroline, pyridazino [4,5-c] phenanthridine.
  • formula (I) is benzo [c] phenanthridine, benzo [c] [1,7] phenanthroline, benzo [c] [1,8] ] phenantroline, benzo [c] [1,9] phenanthroline, benzo [c] [1,10] phenantroline, pyridazino [4,5-c] phenanthridine.
  • M is Li or Mg
  • R20, R21, R22, R23, R24 and R25 are each independently a hydrogen atom, an alkyl group, an alkoxy group, an aryl, or a substituted amine. or not by one or two alkyl groups Ci_i 2.
  • the product of formula (I) is apogossypol, gossypol or a derivative of these compounds, obtained by reacting the following compound of formula (IId) with the following NuM:
  • Ethylmagnesium bromide (3M in solution in diethyl ether) and vinylmagnesium bromide (1M in solution in THF) are marketed by Acros Chemicals and Aldrich Chemical Company.
  • the amines are distilled on CaH 2 and stored under argon.
  • Tetramethylsilane is used as an internal reference when CDCl 3 is used as a solvent.
  • the coupling constants are expressed in Hertz (Hz).
  • the following abbreviations are used to describe the NMR spectra: s (singlet), d (doublet), dd (doublet split), t (triplet), q (quadruplet), m (multiplet), seven (septuplet).
  • the mass spectra were recorded in chemical impact mode or field ionization mode on a high resolution spectrometer (GCT Premier Micromass HighResolution). The accuracy obtained for accurate mass measurements is 4 digits.
  • Elemental analyzes were performed by the ICSN's microanalysis center - Gif sur Yvette. The infrared spectra were recorded on a Nicolet® Avatar® 370 DTGS spectrometer. Melting points were measured on a Buchi Melting Point B-540.
  • amine primary or secondary, n mmol
  • ⁇ -BuLi 1.6 M in hexane, n mmol
  • the solution is stirred at 0 ° C for 30 min and then at room temperature for 1 h before use.
  • the solution is stirred at 0 ° C for 30 min before use.
  • the aqueous phase is extracted with ethyl acetate (3 * 50 mL).
  • the residue is taken up in dichloromethane (300 mL) and stirred overnight. After filtration, the solution is dried over MgSO 4 and concentrated under reduced pressure. After recrystallization, acid 4 is isolated as a white solid (583 mg, 88% from 1 and 464 mg, 70% from 2).
  • P f 211-215 ° C.
  • the pH of the aqueous phase is adjusted to 1 by the addition of a solution of HCl (2M) and the aqueous phase is extracted with dichloromethane (3 * 50 mL). The combined organic phases are dried over MgSO 4 , filtered and concentrated under reduced pressure. After recrystallization (MeOH / H 2 O 6/4), the acid (5) is isolated as a white solid (617 mg, 85% from 1; 316 mg, 65% from 2) .
  • the acid (8) is obtained in the form of a green solid (416 mg, 70% conversion).
  • the pH of the aqueous phase is adjusted to 7 by the addition of a solution of HCl (2M) and the aqueous phase is extracted with dichloromethane (3 * 50 mL).
  • the combined organic phases are dried over MgSO 4 and concentrated under reduced pressure.
  • the crude product obtained is purified by chromatography on silica gel (dichloromethane / methanol eluent: 98/2 to 96/4) to yield 88 mg of acid 28.
  • the combined organic phases are dried over MgSO 4 and concentrated under reduced pressure.
  • 2- (N-methyl-N-phenyl) -6- (diethyl) benzoic acid To a solution of lithium diethylamide (5.5 mmol, prepared according to the general procedure in 20 mL of THF) at -30 ° C is added dropwise 2- (IV-methyl-IV-phenyl) acid. 6-fluorobenzoic acid (261 mg, 1.1 mmol) in solution in anhydrous THF (10 mL). The solution is stirred at -30 ° C for 1 h and then allowed to warm to room temperature overnight. The reaction medium is hydrolysed at room temperature with distilled water (20 mL) and the two phases are separated.
  • the aqueous phase (AQ-1) is extracted with ethyl acetate (3 * 20 mL) and the combined organic phases (ORGA1) were dried over MgS0 4.
  • the ORGA1 phase mainly corresponds to carboxylate derived from 2- (IV-methyl-IV-phenyl) -6- (diethyl) benzoic acid.
  • the combined organic phases (ORGA2) were dried over MgS0 4. After recrystallization of the ORGA2 phase (ethyl acetate / cyclohexane), an additional 240 mg of 2- (IV-methyl-IV-phenyl) -6- (diethyl) benzoic acid are obtained, (overall yield: 320 mg, 98.0%). %).
  • P f 149-150 ° C.
  • 1-phenyl-naphthalene-2-carboxylic acid is obtained in the form of a pale yellow solid (600 mg, 80% from 1-fluoronaphthalene-2-carboxylic acid, 600 mg, 80% from 1-methoxynaphthalene-2-carboxylic acid).

Abstract

L'invention a pour objet un procédé de préparation de dérivés d'acides carboxyliques aromatiques par substitution nucléophile aromatique, dans laquelle on fait réagir un dérivé d'acide carboxylique portant une fonction carboxyle et une seule, ou un de ses sels, ledit dérivé d'acide carboxylique portant en ortho de la fonction carboxyle un groupe partant, qui est de préférence un atome de fluor ou de chlore ou un groupe alcoxy chiral ou non, de préférence un groupe méthoxy, ledit dérivé d'acide carboxylique n'étant pas substitué par un autre groupement électroattracteur que le groupe partant le cas échéant; avec un réactif MNu, dans lequel M est un métal et Nu est un nucléophile chiral ou non, ladite réaction de substitution nucléophile aromatique étant réalisée sans catalyseur et sans étape de protection/déprotection de la fonction acide du composé de départ.

Description

PROCÉDÉ DE PRÉPARATION DE COMPOSÉS CHIMIQUES D'INTÉRÊT PAR SUBSTITUTION NUCLEOPHILE AROMATIQUE
Domaine de l'invention
La présente invention concerne le domaine de la synthèse chimique, et en particulier l'invention propose un nouveau procédé permettant d'effectuer une substitution nucléophile aromatique sur des dérivés d'acides carboxyliques aromatiques, en l'absence de catalyseur, en vue notamment, mais non exclusivement, de former des biaryles, symétriques ou dissymétriques .
Etat de la technique
La substitution nucléophile aromatique est une réaction chimique très couramment employée, au cours de laquelle un atome fixé à un cycle aromatique est substitué par un groupe nucléophile. Elle permet de préparer une grande variété de composés aromatiques, notamment de principes actifs pharmaceutiques, par exemple des biphényles.
La substitution nucléophile aromatique, pratiquée au niveau industriel, est le plus souvent réalisée en présence de catalyseurs faisant intervenir des métaux précieux, notamment du palladium. Or, pour une sécurité accrue des patients, la réglementation pharmaceutique s'est considérablement durcie ces dernières années pour obliger l'industrie pharmaceutique à éliminer le maximum de traces de ces métaux précieux dans les principes actifs pharmaceutiques finis. A titre d'exemple, l'Agence Européenne d'Évaluation des Médicaments (EMEA) indique pour le palladium une dose journalière tolérée de 100 microgrammes si l'API est administré par voie orale ou 10 microgrammes par voie parentérale, soit moins de 10 ppm et 1 ppm respectivement. Sur un plan pratique, lorsque le schéma synthétique du principe actif impose d'utiliser un métal précieux en fin de synthèse et que les normes de teneur en métal permises pour ce principe actif sont dépassées, il faut trouver des méthodes d'élimination, ce qui est coûteux en temps et en argent .
Le piégeage ou l'élimination des métaux résiduels de catalyse constitue pour l'industrie pharmaceutique une étape longue et coûteuse, susceptible de générer des résidus polluants, et il existe un réel besoin à se libérer de ces contraintes (voir par exemple Kônigsberger et al, Organic Process Research & Development 2003, 7, 733-742, ou Pink et al. Organic Process Research & Development 2008, 12, 589-595) .
Un autre inconvénient connu de la substitution nucléophile est la nécessité de protéger/déprotéger la fonction carboxyle (C02H) , nécessaire comme point d'ancrage carboné pour une fonctionnalisation chimique ultérieure. Il est en effet généralement admis que la fonction C02H réagit avec les composés organométalliques pour conduire à des dérivés cétoniques (Jorgenson, M. J. Org. React . 1970, 18, 1. Ahn, T.; Cohen, T. Tetrahedron Lett . 1994, 35, 203). Le groupe protecteur le plus utilisé est la fonction oxazoline, et la réaction est connue sous le nom de réaction de Meyers (Meyers et al., Tetrahedron 2004, 60 (20 ) , 4459 ) . Selon cette réaction, à partir d'un acide benzoïque orthosubstitué par un atome de fluor ou un groupe alcoxy, la fonction carboxyle est préalablement protégée (1→2, schéma 1). L ' aryloxazoline 2 ainsi obtenue est capable de promouvoir le déplacement de groupes ortho-alcoxy et fluoro par des nucléophiles (« Nu ») (2→3, schéma 1) . Une étape de déprotection de 3 doit ensuite être effectuée pour libérer la fonction C02H et obtenir le composé attendu 4. L'oxazoline peut être chirale et la réaction avec des aryllithiens ou magnésiens conduit à des biaryles optiquement actifs. La réaction de Meyers est d'un grand intérêt industriel, notamment pour l'obtention de ces biaryles optiquement actifs, mais impose d'effectuer ces étapes de protection/déprotection. Par ailleurs, la réaction de Meyers ne permet pas de traiter des composés 3 comportant un substituant en C6 autre que l'hydrogène : ces composés sont totalement inertes à l'hydrolyse du groupe carboxyle protégé et ne conduisent pas à 4.
1 ) SOCI2
H+
2) H2NC(CH3)2CH2OH
3) SOCI2
Schéma 1 L'invention propose un nouveau procédé qui permet la substitution nucléophile aromatique, à l'échelle industrielle et avec un rendement élevé, en un nombre d'étapes optimisé. L'invention présente l'avantage industriel de ne pas nécessiter l'emploi de catalyseur métallique et donc permet d'éviter toutes les étapes actuelles de purification/élimination des métaux précieux, notamment du type palladium. Elle présente aussi l'avantage de ne pas susciter la génération de résidus polluants. L'invention présente un autre avantage, qui est de ne pas nécessiter d'étape de protection/déprotection, pour les composés de départ ayant une fonction carboxyle, par exemple mais non exclusivement les acides benzoïques, les acides naphtoïques et dérivés. Ainsi, le procédé selon l'invention est un procédé en une étape .
Définitions
Au sens de la présente invention, le terme "aryle", signifie un système mono- ou polycyclique de 5 à 20, de préférence de 6 à 12, atomes de carbone possédant un ou plusieurs noyaux aromatiques (quand il y a deux noyaux, il est fait référence à un biaryle) parmi lesquels on peut citer le groupe phényle, le groupe biphényle, le groupe 1-naphtyle, le groupe 2-naphtyle, le groupe tétrahydronaphtyle, le groupe indanyle, et le groupe binaphtyle. Le terme aryle signifie aussi tout cycle aromatique comprenant au moins un hétéroatome choisi parmi un atome d'oxygène, d'azote ou de soufre. Le groupe aryle peut être substitué par 1 à 3 substituants choisis indépendamment les uns des autres, parmi un groupe hydroxyle, un groupe alkyle linéaire ou ramifié comportant 1, 2, 3 ou 4, 5 ou 6 atomes de carbone, notamment le methyle, l'éthyle, le propyle, le butyle, un groupe alcoxy ou un atome d'halogène, notamment brome, chlore et iode.
Le terme « catalyseur » se réfère à tout produit participant à la réaction pour augmenter la vitesse de cette réaction, mais est régénéré ou éliminé au cours ou à la fin de la réaction.
Par « protéger la fonction carboxyle (C02H) », on entend additionner sur ladite fonction un groupe annihilant la réactivité de la fonction carboxyle vis-à-vis des nucléophiles ; ce groupe peut être une oxazoline ; de nombreux groupes chimiques autres que la fonction oxazoline ont été utilisés pour protéger la fonction C02H : ester 2, 6-di-tert-butyl-4- méthoxyphénylique (Hattori, T.; Satoh, T.; Miyano, S. Synthesis 1996, 514. Koshiishi, E . ; Hattori, T.; Ichihara, . ; Miyano, S. J. Chem. Soc, Perkin Trans . 1 2002, 377), amide (Kim, D . ; Wang, L . ; Haie, J. J. ; Lynch, C. L . ; Budhu, R. J. ; MacCoss, M . ; Mills, S. G.; Malkowitz, L.; Gould, S. L.; DeMartino, J. A.; Springer, M. S.; Hazuda, D.; Miller, M.; Kessler, J.; Hrin, R. C; Carver, G.; Carella, A.; Henry, K.; Lineberger, J.; Schleif, W. A.; Emini, E. A. Bioorg. Med. Chem. Lett . 2005, 25(8), 2129), alkylamide (Guo, Z.; Schultz, A. G. Tetrahedron Lett. 2001, 42(9), 1603), dialkylamides (Hoarau, C.; Couture, A.; Deniau, E.; Grandclaudon, P. Synthesis 2000), 1-imidazolyles (Figge, A.; Altenbach, H. J.; Brauer, D. J. ; Tielmann, P. Tetrahedron: Asymmetry 2002, 13(2), 137), 2-oxazolyles (Cram, D. J.; Bryant, J. A.; Doxsee, K. M. Chem. Lett. 1987, 19), 2-thiazolyles , etc..
Par « groupe partant », on entend un groupe qui emmène les deux électrons de la liaison sigma le reliant avec l'atome de carbone aromatique lors de la réaction de substitution par le nucléophile ; selon l'invention, le groupe partant peut être chiral ou non chiral ; selon un mode de réalisation préféré de l'invention, le groupe partant est chiral ; selon l'invention, le groupe partant peut être électroattracteur ou non électroattracteur .
Par « alkyle», on entend toute chaîne hydrocarbonée linéaire ou ramifiée saturée, de 1 à 12 atomes de carbone, de préférence de 1 à 6 atomes de carbone, plus préférentiellement méthyle, éthyle, propyle, isopropyle, n-butyle, sec-butyle, isobutyle, tert-butyle .
Par « alcoxy», on entend tout groupe O-alkyle ou O-aryle, chiral ou non.
Par « alcényle », on entend toute chaîne hydrocarbonée linéaire ou ramifiée portant au moins une double liaison, de 2 à 12 atomes de carbone, de préférence de 2 à 6 atomes de carbone. Par « alcynyle», on entend toute chaîne hydrocarbonée linéaire ou ramifiée portant au moins une triple liaison, de 2 à 12 atomes de carbone, de préférence de 2 à 6 atomes de carbone.
Par « aminé », on entend tout compose dérivant de l'ammoniac NH3 par substitution d'un ou plusieurs atomes d'hydrogène par un radical organique . Selon l'invention, une aminé préférée est un dérivé d'aniline.
Par « groupe fonctionnel », on entend une structure submoléculaire comprenant un assemblage d'atomes conférant une réactivité propre à la molécule qui le contient, par exemple un groupe oxy, carbonyle, carboxy, sulfonyle, etc.
Par « nucléophile », on entend un composé acyclique ou cyclique, dont la caractéristique est de comprendre au moins un atome porteur d'un doublet libre, chargé ou non. Suivant un mode de réalisation préféré de l'invention, on entend par « nucléophile » un composé acyclique ou cyclique, dont la caractéristique est de comprendre au moins un atome porteur d'un doublet libre chargé, de préférence chargé négativement.
Par « nucléophile qui peut être chiral », on entend un nucléophile portant au moins un carbone asymétrique.
Par « groupe électroattracteur » on entend un groupe fonctionnel ayant la capacité d'attirer les électrons, notamment s'il est placé en substituant d'un groupe aromatique, par exemple un groupe du type notamment N02 ou S02R, ou R est un alkyle, ou CN ou halogène. Les aminés et les alcoxy ne sont pas des groupes électroattracteurs . Par « hétérocycle », on entend un cycle à 5 ou 6 chaînons contenant 1 à 2 hétéroatomes choisis parmi 0, S, N, éventuellement substitué par un alkyle. Par « dérivé d'aniline », on entend un composé de formule générale
dans lequel
26 est un atome d'hydrogène, un groupe alkyle, un groupe alcoxy ou un aryle ;
R27, R28, R29, R30 et R31 sont chacun indépendamment un atome d'hydrogène, un halogène, un groupe alkyle, un groupe aryle, un groupe hétérocyclique, un groupe haloalkyle, un groupe alcoxy, un groupe nitro, un groupe cyano, ou - (0 ) m- ( CH2 ) n-R32 , ou [N (H) ] m- (CH2 ) n-R32 , ou deux de ces substituants liés à des atomes de carbones contigus forment un cycle aryle, un cycle hétéroaryle, un groupe hétérocyclique ou un groupe cycloalkyle de 4 à 7 membres,
ou, lorsque R27 n'est pas impliqué dans un cycle avec R28, et lorsque ni R26 ni R27 ne sont H, R26 et R27 peuvent être impliqués, avec l'atome d'azote auquel R26 est lié et l'atome de carbone contigu à cet atome d'azote, dans un cycle à 5 ou 6 membres, aromatique ou dihydroaromatique, avec des atomes de carbone et 1 ou 2 atomes d'azote,
avec m égal à 0 ou 1, n égal à 0, 1, 2, 3, ou 4, et R32 est un atome d'hydrogène, un groupe hydroxy, -C00H ou une aminé disubtituée .
Selon l'invention, les alkylamines et dialkylamines ne sont pas des dérivés d'aniline. Par « MNu », on entend un réactif dans lequel M est un métal et Nu est un nucléophile indépendant ou un substituant du cycle aromatique du dérivé d'acide benzoïque de formule générale (II), ledit substituant étant capable - ou portant un groupe fonctionnel capable - de réagir en présence d'une base et d'un métal pour former MNu. Lorsque Nu est un substituant du cycle aromatique de (II), la réaction de substitution nucléophile aromatique se fait de façon intramoléculaire entre la fonction MNu formée sur le substituant et le groupe partant en ortho de la fonction acide carboxylique.
Description générale
Ainsi, l'invention a pour objet un procédé de préparation de dérivés d'acides carboxyliques aromatiques, de préférence d'acides benzoïques, par substitution nucléophile aromatique, dans lequel on fait réagir :
un dérivé d'acide carboxylique aromatique portant une fonction carboxyle et une seule, ou un de ses sels, de préférence un sel de lithium, de sodium, de potassium ou un sel de zinc, de préférence un dérivé d'acide benzoïque ou un de ses sels, ledit dérivé d'acide carboxylique partant en ortho de la fonction carboxyle un groupe partant, qui est de préférence un atome de fluor ou de chlore ou un groupe alcoxy chiral ou non, et dans ce dernier cas, un groupe méthoxy est préféré ;
ledit dérivé d'acide carboxylique n'étant pas substitué : o par un autre groupe électroattracteur que le groupe partant le cas échéant,
o par un groupe phényle susbstitué en para, en particulier par un phényle substitué par un benzyloxy en para, lorsque le groupe partant est un fluor ou un chlore ;
avec un réactif MNu, dans lequel M est un métal et Nu est un nucléophile chiral ou non, ladite réaction de substitution nucléophile aromatique étant réalisée sans catalyseur et sans étape de protection/déprotection de la fonction acide du composé de départ .
De préférence, le dérivé d'acide carboxylique aromatique produit de départ de la réaction est un dérivé d'acide benzoïque de formule générale (II)
dans lequel
RI est C02H, et R2 est un atome de fluor ou de chlore ou un groupe alcoxy, chiral ou non, de préférence OCH3 . ou
RI est un atome de fluor ou de chlore ou un groupe alcoxy, chiral ou non, de préférence OCH3 et R2 est C02H
R3 est un atome d'hydrogène, un groupe alkyle, un groupe alcoxy, un aryle ou une aminé substituée ou non par un ou deux groupes alkyle, ou R3 forme avec R4 un cycle aromatique ou non, ou un hétérocycle, éventuellement substitué, notamment par un groupe fonctionnel, ou est un substituant étant capable de réagir en présence d'une base et d'un métal pour former MNu ;
R4 est un atome d'hydrogène, un groupe alkyle, un groupe alcoxy, de préférence OCH3, un aryle ou une aminé substituée ou non par un ou deux groupes alkyle, ou R4 forme avec R3 un cycle aromatique ou non, ou un hétérocycle, éventuellement substitué, notamment par un groupe fonctionnel, ou R4 forme un cycle avec R5 un cycle aromatique ou non, ou un hétérocycle, éventuellement substitué, notamment par un groupe fonctionnel, ou est un substituant étant capable de réagir en présence d'une base et d'un métal pour former MNu ; 5 est un atome d'hydrogène, un groupe alkyle, un groupe alcoxy, un aryle, ou une aminé substituée ou non par un ou deux groupes alkyle ou R5 forme avec R4 un cycle aromatique ou non, ou un hétérocycle, éventuellement substitué, notamment par un groupe fonctionnel, ou R5 forme avec R6 un cycle aromatique ou non, ou un hétérocycle, éventuellement substitué, notamment par un groupe fonctionnel, ou est un substituant étant capable de réagir en présence d'une base et d'un métal pour former MNu ;
R6 est un atome d'hydrogène, un groupe alkyle, un groupe alcoxy, un aryle ou une aminé substituée ou non par un ou deux groupes alkyle, ou R6 forme avec R5 un cycle aromatique ou non, ou un hétérocycle, éventuellement substitué, notamment par un groupe fonctionnel, ou est un substituant étant capable de réagir en présence d'une base et d'un métal pour former MNu ; qui réagit avec un composé (III) de formule générale NuM dans lequel Nu est un nucléophile, et M est un métal, de préférence Li, Mg, Zn, Cu ou un organomagnésien MgX dans lequel X est un atome d'halogène ou un groupe alcoxy, chiral ou non, de préférence OCH3, ladite réaction de substitution nucléophile aromatique étant réalisée sans catalyseur et sans étape de protection/déprotection de la fonction acide du composé (II), pour obtenir un composé de formule générale (I), qui correspond à la formule générale (II) dans lequel celui de RI ou R2 qui n'est pas C02H a été substitué par Nu.
Mode opératoire
Avantageusement, la réaction est réalisée entre -78°C et le reflux du solvant. De préférence, la réaction est réalisée dans un solvant polaire aprotique, de préférence le THF ( tétrahydrofuranne ) anhydre, l'éther diéthylique, le benzène, le toluène ou un hydrocarbure tel que le pentane, l'hexane, l'heptane ou l'octane.
Avantageusement, le composé NuM est ajouté de préférence goutte à goutte, à une température comprise entre -78°C et le reflux du solvant . De préférence, la solution est agitée, puis on réalise une hydrolyse à l'eau. Avantageusement, l'hydrolyse est réalisée à basse température. Le pH est ajusté à 1 avec une solution aqueuse d'acide chlorhydrique (2N) et la solution est extraite avec un solvant approprié, par exemple l'acétate d'éthyle. La phase organique est ensuite séchée et concentrée sous vide. Le produit brut est recristallisé ou chromatographié .
Suivant un mode de réalisation de l'invention, on utilise au moins un équivalent de NuM pour un équivalent de dérivé d'acide carboxylique aromatique de départ. Avantageusement, on ajoute, en plus de cet équivalent, un équivalent de NuM par groupe partant de la molécule de départ devant être substitué.
Suivant un autre mode de réalisation de l'invention, au moins un équivalent d'une base métallique, de préférence du butyllithium, de l'hydrure de sodium, de l'hydrure de potassium ou de l'hydrure de lithium, est utilisé pour un équivalent de dérivé d'acide carboxylique aromatique de départ afin de former le sel métallique correspondant de la fonction acide du dérivé d'acide carboxylique aromatique, et au moins un équivalent de NuM est ajouté par groupe partant de la molécule de départ devant être substitué . Suivant un mode de réalisation, si le composé de départ est un sel d'acide carboxylique aromatique, au moins un équivalent de NuM est utilisé pour un équivalent de sel de dérivé d'acide aromatique de départ afin de former le sel métallique correspondant de la fonction acide et au moins un équivalent de NuM est ajouté par groupe partant de la molécule de départ devant être substitué.
Suivant un autre mode de réalisation, si le composé de départ est un sel d'acide carboxylique aromatique, au moins un équivalent d'une base métallique, de préférence du butyllithium, de l'hydrure de sodium, de l'hydrure de potassium ou de l'hydrure de lithium, est utilisé pour un équivalent de sel de dérivé d'acide aromatique de départ afin de former le sel métallique correspondant de la fonction acide, et au moins un équivalent de NuM est ajouté par groupe partant de la molécule de départ devant être substitué.
Les rendements attendus pour le procédé réactionnel selon l'invention sont entre 40 et 100%, de préférence 45 à 90%, plus préférentiellement de 60 à 90%. Cas particuliers
Suivant un premier mode de réalisation préféré, RI est C02H, R2 est un alcoxy, de préférence OCH3, et R3 à R6 sont tels que définis ci-dessus.
Suivant un second mode de réalisation préféré, si R2 est C02H, RI est un alcoxy, de préférence OCH3 et R3 à R6 sont tels que définis ci-dessus. Suivant un autre mode de réalisation, en para de la fonction acide se trouve un atome d'hydrogène. Suivant un premier mode de réalisation, si RI est C02H, R4 est un atome d'hydrogène et R2, R3, R5 et R6 sont tels que définis ci-dessus. Suivant un second mode de réalisation, si R2 est C02H, R5 est un atome d'hydrogène et RI, R3, R4 et R6 sont tels que définis ci-dessus.
Suivant un mode de réalisation particulier du procédé selon l'invention, le composé de formule générale (II) est tel que RI est C02H, R2 est un atome d'halogène, de préférence de fluor ou un groupe alcoxy, chiral ou non, de préférence méthoxy, et R3 à R6 sont tels que définis ci-dessus et sont de préférence chacun un atome d'hydrogène.
Suivant un autre mode de réalisation particulier du procédé selon l'invention, le composé de formule générale (II) est tel que RI est C02H, R2 est un atome d'halogène, de préférence de fluor, ou un groupe alcoxy, chiral ou non, de préférence méthoxy, R3 et R4, ou R4 et R5, ou R5 et R6 forment ensemble un cycle éventuellement substitué, de telle sorte que le dérivé d'acide carboxylique aromatique de départ est un dérivé naphthalénique répondant aux formules générales (Ha, Ilb ou Ile) ci-dessous, dans lequel R7, R8, R9 et RIO sont chacun indépendamment un atome d'hydrogène, un groupe alkyle, un groupe alcoxy, un aryle, ou une aminé substituée ou non par un ou deux groupes alkyle ; et les substituant R3, R4, R5 et R6 non impliqués dans le cycle sont tels que définis ci-dessus.
(Ha) (Hb) (Ile) Suivant un mode de réalisation préféré, lorsque le groupe partant est un fluor, MNu n'est pas sBuLi ou tBu-Li ou PhLi .
Suivant un autre mode de réalisation préféré, lorsque le groupe partant est un methoxy, MNu n'est pas sBuLi .
Présence d' un carbone asymétrique :
Suivant un mode de réalisation préféré, un carbone asymétrique est présent sur ledit dérivé d'acide carboxylique aromatique produit de départ de la réaction, de préférence sur ledit dérivé d'acide benzoïque de formule générale (II) et/ou sur le nucléophile, et le composé de formule générale (I) obtenu est asymétrique. Très avantageusement, le dérivé d'acide aromatique, de préférence ledit dérivé d'acide benzoïque de formule générale (II), porte au moins un groupe partant chiral.
Suivant un mode de réalisation particulier, un carbone asymétrique est présent sur le groupe partant du dérivé d'acide carboxylique aromatique et/ou sur le nucléophile, et le composé de formule générale (I) obtenu est asymétrique.
Utilisation d'un ligand chiral :
Dans un mode de réalisation particulier, le milieu réactionnel est additionné d'un ligand chiral ; ce ligand a pour fonction d'apporter de la chiralité au produit (I) de la réaction de 1 'invention .
Selon l'invention, ledit ligand chiral peut être choisi parmi les diamines chirales, les diéthers chiraux, les aminoéthers chiraux, les aminoéthers multidentates chiraux et les ligands bisazoline. Des exemples de ligands chiraux pouvant être utilisés sont donnés dans le tableau 1.
Tableau 1
Cas où le groupe partant est un fluor ou un chlore :
Suivant un premier mode de réalisation, lorsque en ortho de la fonction acide se trouve un atome de fluor ou de chlore, Nu n'est pas une aminé substituée ou non, en particulier Nu n'est pas un dérivé d'aniline, plus particulièrement Nu n'est pas de la 4- [ 2- ( 3 , 4-dichlorophenyl ) ethyl ] aniline .
Suivant un second mode de réalisation, lorsque en ortho de la fonction acide se trouve un atome de fluor, Nu n'est pas une aminé substituée ou non.
Suivant un mode de réalisation de l'invention, le composé (II) est tel que le groupe partant (RI ou R2 ) est un atome de fluor ou de chlore, et le nucléophile du composé de formule générale NuM est un dérivé d'aniline. Dans ce mode de réalisation, suivant un premier aspect, le composé NuM est obtenu selon les modes de synthèse décrits ci-dessous, étant entendu que NuM n'est pas le produit d'une réaction du nucléophile et d'une base métallique sélectionnée parmi l'hydrure de lithium, l'hydrure de sodium, l'hydrure de potassium, l'hydrure de calcium, le diisopropylamidure de lithium, l'amidure de lithium, l'amidure de sodium, l'amidure de potassium, le méthoxyde de sodium, l'éthoxyde de sodium, le tert-butoxyde de potassium, l'éthoxyde de magnésium, le LiHMDS. Dans ce mode de réalisation, suivant un second aspect, le composé NuM est obtenu par réaction du nucléophile et du butyllithium.
Obtention du composé (III) NuM
Suivant un premier mode de réalisation, le composé NuM peut être obtenu par synthèse directe (Carey & Sundberg, Advanced Organic Chemistry, Part A Chapter 7, "Carbanions and Other Nucleophilic Carbon Species", pp. 405-448) . Suivant un second mode de réalisation, le composé NuM peut être obtenu à partir de sels de lithium et de radicaux anions (T.
Cohen et al. JACS 1980, 102, 1201 ; JACS 1984, 106, 3245 ; Acc . Chem. Res, 1989, 22, 152.
Suivant un troisième mode de réalisation, le composé NuM peut être obtenu par échange métal-halogène : Parham, W. E.; Bradcher, C. K. Acc. Chem. Res. 1982, 15, 300-305.
Suivant un quatrième mode de réalisation, le composé NuM peut être obtenu par métallation dirigée (V. Sneckius, Chem. Rev, 1990, 90, 879 ; JOC 1989, 54, 4372. Suivant un mode de réalisation préféré de l'invention, le composé NuM est obtenu par réaction du nucléophile et d'une base, notamment métallique ou organométallique . Suivant un premier mode de réalisation, la base n'est pas LiHMDS ou un mélange d'hydrure de lithium et de diéthoxyéthane . Suivant un second mode de réalisation, la base métallique n'est pas choisie dans le groupe constitué par l'hydrure de lithium, l'hydrure de sodium, l'hydrure de potassium, l'hydrure de calcium, le diisopropylamidure de lithium, l'amidure de lithium, l'amidure de sodium, l'amidure de potassium, le méthoxyde de sodium, l'éthoxyde de sodium, le tert-butoxyde de potassium, l'éthoxyde de magnésium, le LiHMDS. Suivant un troisième mode de réalisation, la base est du butyllithium, et dans ce mode de réalisation, avantageusement, le composé NuM est obtenu par réaction du nucléophile et de n-BuLi, tert-BuLi ou sec-BuLi. Suivant un quatrième mode de réalisation, la base est chirale, et apporte de la chiralité à NuM.
De préférence, Nu est un nucléophile choisi parmi ceux décrits dans les tableaux 2,3 et 4.
Les tableaux 2, 3 et 4 ci-dessous présentent plusieurs réactifs NuM préférés.
Ci_i2alkyle
Tableau 2 Nu M
N(Ci-6alkyl)2 Li, Mg, Cu, Zn, ou MgX où X est un
halogène ou un alcoxy
H (Ci-6alkyl) , en Li, Mg, Cu, Zn, ou MgX où X est un particulier halogène ou un alcoxy
NH (tBu)
NEt2 Li, Mg, Cu, Zn, ou MgX où X est un
halogène ou un alcoxy
Li, Mg, Cu, Zn, ou MgX où X est un halogène ou un alcoxy
N(iPr)2 Li, Mg, Cu, Zn, ou MgX où X est un
halogène ou un alcoxy
Li, Mg, Cu, Zn, ou MgX où X est un halogène ou un alcoxy
Li, Mg, Cu, Zn, ou MgX où X est un halogène ou un alcoxy
Li, Mg, Cu, Zn, ou MgX où X est un halogène ou un alcoxy
N !Ό(CH2CH2) 2NMe Li, Mg, Cu, Zn, ou MgX où X est un
halogène ou un alcoxy
NMeBn Li, Mg, Cu, Zn, ou MgX où X est un
halogène ou un alcoxy
NBn2 Li, Mg, Cu, Zn, ou MgX où X est un
halogène ou un alcoxy
NMePh Li, Mg, Cu, Zn, ou MgX où X est un
halogène ou un alcoxy
NHt-Bu Li, Mg, Cu, Zn, ou MgX où X est un
halogène ou un alcoxy
NPh2 Li, Mg, Cu, Zn, ou MgX où X est un
halogène ou un alcoxy
Tableau 3
Suivant un premier mode préféré de l'invention, dans les tableaux 2 et 3, M est Li ou Mg. Suivant un mode de réalisation préféré, M est Li, Mg, Cu, Zn, ou MgX où X est un halogène ou un alcoxy et Nu est N (Ci-6alkyl ) 2, NH (Ci-6alkyl) , NEt2, N (CH2CH2) 2NMe, NMeBn, NBn2, NMePh, NHt-Bu ou NPh2. Avantageusement, dans les tableaux 2 et 3, lorsque M est MgX avec X est un halogène, l'halogène est choisi parmi F, Br, Cl. Avantageusement, lorsque M est MgX avec X est un alcoxy, l 'alcoxy est OCH3 OU OC2H5. Suivant un mode de réalisation préféré de l'invention, M est MgBr ou MgOCH3. Des composés NuM chiraux préférés selon l'invention sont exemplifiés ci-dessous :
Tableau 4
*
: élément chiral
Suivant un mode de réalisation particulier de l'invention, chaque position non substituée d'un cycle aromatique d'un des tableaux 2 à 4 peut être substitué par un atome d'hydrogène, un groupe alkyle, un groupe alcoxy, un aryle, ou une aminé substituée ou non par un ou deux groupes Cl-12alkyle. Utilisation de (I) pour obtenir une benzo [c] phénantridine
Suivant un mode de réalisation préfère, le compose de formule (I) obtenu permet d'obtenir ensuite une benzo [ c ] phénantridine . Des exemples de benzo [ c] phénantridine susceptibles d'être obtenues par une réaction mettant notamment en œuvre une substitution nucléophile aromatique sont donnés dans le tableau 5 ci-dessous : benzo [ c] phénanthridine benzo [c] [ 1 , 7 ] phénantroline benzo [c] [ 1 , 8 ] phénantroline benzo [c] [ 1 , 9 ] phénantroline
benzo[c] [ 1 , 10 ] phénantroline,
pyridazino [4,5- c] phénanthridine
Tableau 5
Dans tous les composés du tableau 5 ci-dessus, les substituants R20, R21, R22, R23, R24 et R25 sont chacun indépendamment un atome d'hydrogène, un groupe alkyle, un groupe alcoxy, un aryle, ou une aminé substituée ou non par un ou deux groupes Ci_ i2alkyle .
Avantageusement, le composé de formule (I) obtenu permet d'obtenir ensuite la fagorinine ou 1 ' éthoxidine, dont les formules sont données dans le tableau 6.
Selon un mode de réalisation de l'invention, la réaction mettant notamment en œuvre une substitution nucléophile aromatique et permettant d'aboutir à ces composés est de la forme suivante :
NuM + (II) → (I) → benzo [ c ] phénantridine
Selon un premier mode de réalisation de l'invention, les composés NuM, (II) et (I) sont tels que définis dans le tableau 7 ci-dessous :
Tableau 7
Dans chacun des composés du tableau 7, M est Li ou Mg, et R20, R21, R22, R23, R24 et R25 sont chacun indépendamment un atome d'hydrogène, un groupe alkyle, un groupe alcoxy, un aryle, ou une aminé substituée ou non par un ou deux groupes Ci_i2alkyle .
Ainsi, selon un mode de réalisation préféré, le procédé conduit à un produit de formule (I) qui est la benzo [ c ] phénanthridine, la benzo [c] [ 1 , 7 ] phénantroline, la benzo [c] [ 1 , 8 ] phénantroline, la benzo [c] [ 1 , 9 ] phénantroline, la benzo [c] [ 1 , 10 ] phénantroline, la pyridazino [ 4 , 5-c ] phénanthridine .
Selon un second mode de réalisation de l'invention, les composés NuM, (II) et (I) sont tels que définis dans le tableau 8 ci-dessous :


Dans chacun des composés du tableau 8, M est Li ou Mg, et R20, R21, R22, R23, R24 et R25 sont chacun indépendamment un atome d'hydrogène, un groupe alkyle, un groupe alcoxy, un aryle, ou une aminé substituée ou non par un ou deux groupes Ci_i2alkyle .
Suivant un mode de réalisation préféré, le produit de formule (I) est 1 ' apogossypol , le gossypol ou un dérivé de ces composés, obtenu par la réaction du composé de formule (Ild) suivant avec le NuM suivant :
L'invention se comprendra mieux à la lecture des exemples qui suivent, qui illustrent non limitativement le procédé selon 1 'invention .
Exemples
Toutes les réactions sont réalisées sous atmosphère inerte avec des solvants anhydres (Gordon, J. A. ; Ford, R. A. The Chemist' s Companion, Wiley J. and Sons, New York, 1972) . Le THF est distillé à l'aide d'une station de THF anhydre GTS100 (Glass Technology). Les alkyllithiens sont titrés périodiquement avec le N- benzylbenzamide (Burchat, A. F. ; Chong, J. M. ; Nielsen, N. J. Organomet. Chem. 1997, 542, 281)
Le s-butyllithium (1,4 M en solution dans le cyclohexane) , le n- butyllithium (1,6 M en solution dans l'hexane), le t-butyllithium (1,7 M en solution dans le pentane) et le phenyllithium (1,8M en solution dans le dibutylether ) sont commercialisés par Acros Chemicals et Aldrich Chemical Company.
Le bromure d ' éthylmagnesium (3M en solution dans le diéthylether ) et le bromure de vinylmagnesium (1M en solution dans le THF) sont commercialisés par Acros Chemicals et Aldrich Chemical Company.
Les aminés sont distillées sur CaH2 et stockées sous argon.
Les spectres de résonance magnétique nucléaire du proton 1E (400 MHz ou 200 MHz) et du carbone 13C (50 MHz ou 100.6 MHz) ont été réalisés sur un appareil Bruker AC 400 ou DPX 200. Les déplacements chimiques δ sont exprimés en parties par million (ppm) .
Le tétraméthylsilane (TMS) est utilisé comme référence interne lorsque CDC13 est utilisé comme solvant. Dans le cas de l'acétone- d6 et du DMSO d6, les déplacements chimiques sont donnés par rapport au signal du solvant. Les constantes de couplages sont exprimées en Hertz (Hz) . Les abréviations suivantes sont utilisées pour décrire les spectres de RMN : s (singulet), d (doublet), dd (doublet dédoublé), t (triplet), q (quadruplet ) , m (multiplet), sept (septuplet). Les spectres de masse ont été enregistrés en mode impact chimique ou en mode ionisation de champ sur un spectromètre haute résolution (GCT Premier Micromass HauteRésolution ) . La précision obtenue pour les mesures de masse précise est de 4 chiffres.
Les analyses élémentaires ont été réalisées par le centre de microanalyse de l'ICSN de -Gif sur Yvette. Les spectres infrarouge ont été enregistrés sur un spectromètre Nicolet® Avatar® 370 DTGS . Les points de fusion ont été mesurés sur un appareil Buchi Melting Point B-540.
1. Réaction SNArAB avec les amidures
Procédure générale pour la préparation d'amidure de lithium
A une solution d'amine (primaire ou secondaire, n mmol) dans du THF anhydre (m mL) est ajouté goutte-à-goutte le Ώ-BuLi (1,6 M dans l'hexane, n mmol) à - 30 °C pour 1 'aminé secondaire et à 0 °C pour l'amine primaire. Pour les aminés primaires, la solution est agitée à 0 °C pendant 30 min puis à température ambiante pendant 1 h avant utilisation. Dans le cas des aminés secondaires, la solution est agitée à 0 °C pendant 30 min avant utilisation.
Préparation des acides anthraniliques
Acide 2- (diéthylamino) benzoïque (3) À une solution de diéthylamidure de lithium (6,6 mmol, préparée selon la procédure générale dans 12 mL de THF) à -50 °C est ajouté goutte-à-goutte l'acide 2-fluorobenzoïque (420 mg, 3 mmol) 1 ou l'acide 2-méthoxybenzoïque 2 (456 mg, 3 mmol) en solution dans du THF anhydre (5 mL) . La solution est agitée à -50 °C pendant 14 h pour l'acide 1 alors que pour l'acide 2, la solution est laissée lentement remonter à 0 °C. Le milieu réactionnel est ensuite hydrolysé à 0 °C avec de l'eau distillée (30 mL) . Le pH de la phase aqueuse est ajusté à 7 par l'ajout d'une solution aqueuse d'HCl (2M) et la solution est extraite par du dichloromethane (3*50 mL) . Les phases organiques combinées sont séchées sur MgS04, filtrées et concentrées sous pression réduite. Après recristallisation (benzène/n-hexane 9/1), l'acide 2-
( diéthylamino ) benzoïque 3 est isolé sous la forme d'un solide blanc (425 mg, 73 % à partir de 1 ; 541 mg, 93 % à partir de 2) . Pf = 122,4-123,0 °C (Haslam, J. L. ; Eyring, E. M. J. Phys . Chem. 1967, 71 (13), 4470.120-121 °C) . XH RMN (200 MHz, CDC13) δ : 8,34 (dd, J = 1,5 Hz, J = 8 Hz, 1H, H6), 7,62 (dt, J = 1,3 Hz, J = 8 Hz, 1H, H4), 7, 47-7, 35 (m, 2H, H5, H3), 3,20 (m, 4H, 2*CH2), 1,06 (t, J = 7 Hz, 6H, 2*CH3) . 13C RMN (50 MHz, CDC13) δ : 167,9 ; 146,9 ; 133,8 ; 131,5 ; 128,0 ; 127,8 ; 122,4 ; 51,1 ; 11,6. IR (ATR, cnf1) : 2972, 1653, 1205. HRMS m/z calculé pour CnH16N02 ( [M+H]+) : 194,1181. Trouvé : 194,1176. Microanalyse cale, pour CuHi6 02 : C : 68,37, H : 7,82, N : 7,25. Trouvé : C : 68,39, H : 7,77, N : 7,17.
Acide 2- (4-Méthylpiperazin-l-yl) benzoïque
À une solution de ( 4-méthylpipérazin-l-yl ) amidure de lithium (6,6 mmol, préparée selon la procédure générale dans 12 mL) est ajouté goutte-à-goutte l'acide 2-fluorobenzoïque (420 mg, 3 mmol) 1 ou l'acide 2-méthoxybenzoïque 2 (456 mg, 3 mmol) en solution dans du THF anhydre (5 mL) à respectivement -50 °C et 0 °C Le mélange réactionnel est agité pendant 14 h à -50 °C pour 1 et à 0 °C pour 2 avant d'être hydrolysé à 0 °C par de l'eau distillée (30 mL) . Le pH de la phase aqueuse est ajusté à 1 par l'ajout d'une solution d'HCl (2M) . La phase aqueuse est extraite par de l'acétate d'éthyle (3*50 mL) . La phase aqueuse est ajustée à pH = 6 avec une solution aqueuse de NaOH (2M) et concentrée sous pression réduite. Le résidu est repris dans du dichlorométhane (300 mL) et laissé sous agitation pendant une nuit. Après filtration, la solution est séchée sur MgS04 et concentrée sous pression réduite. Après recristallisation, l'acide 4 est isolé sous la forme d'un solide blanc (583 mg, 88 % à partir de 1 et 464 mg, 70 % à partir de 2) . Pf = 211-215 °C. 1H RMN (200 MHz, CDC13) δ : 8,30 (dd, J = 1,96 Hz J = 7,7 Hz, 1H, H6), 7,60 (m, 1H, H4) , 7,41 (m, 2H, H3, H5), 3,10 (t, J = 4,8 Hz, 4H, 2*CH2) , 2,70 (m, 4H, 2*CH2) , 2,40 (s, 3H, C¾) . 13C RMN (50 MHz, CDC13) δ : 166,9 ; 150, 29 ; 133,9 ; 132,3 ; 127,6 ; 125,1 ; 122,4 ; 54,9 ; 53,4 ; 45,8. IR (ATR, cm"1) : 3063, 2975, 1657, 1231. HRMS m/z calculé pour Ci2H17N202 ([M+H]+) : 221, 1290. Trouvé : 221, 1296. Microanalyse cale, pour Ci2H17N202 : C : 65.43, H : 7.32, N : 12.72. Trouvé : C : 65.14, H : 7.48, N : 12.71.
Acide 2- (N-benzyl-N-méthylamino) benzoïque (5)
À une solution de IV-benzyl-IV-méthylamidure de lithium (2 équiv., préparée selon la procédure générale à une concentration de 0,5 M) à -50 °C est ajouté goutte-à-goutte l'acide 2-fluorobenzoïque (420 mg, 3 mmol) 1 ou l'acide 2-méthoxybenzoïque 2 (456 mg, 3 mmol) en solution dans du THF anhydre (respectivement 5 mL et 3,4 mL) . La solution est agitée à -50 °C pendant 14 h pour l'acide 1 alors que pour l'acide 2, la solution est laissée lentement remonter à 0 °C. Le milieu réactionnel est ensuite hydrolysé à 0 °C avec de l'eau distillée (respectivement 30 mL et 20 mL) . Le pH de la phase aqueuse est ajusté à 1 par l'ajout d'une solution d'HCl (2M) et la phase aqueuse est extraite par du dichloromethane (3*50 mL) . Les phases organiques combinées sont séchées sur MgS04, filtrées et concentrées sous pression réduite. Après recristallisation (MeOH/H20 6/4), l'acide (5) est isolé sous la forme d'un solide blanc (617 mg, 85 % à partir de 1 ; 316 mg, 65 % à partir de 2) .
Pf = 86-88 °C. 1H RMN (200 MHz, CDC13) δ : 8,29 (dd, J = 1,7 Hz, J = 7,9 Hz, 1H, H6), 7, 64-7, 33 (m, 8 H, H arom) , 4,11 (s, 2H, CH2), 2, 72 (s, 3H, CH3) . 13C RMN (50 MHz, CDC13) δ : 167,1 ; 150,9 ; 134,1 ; 133,8 ; 132,1 ; 129,8 ; 128,7 ; 128,6 ; 127,6 ; 125,5 ; 122,8 ; 62,6 ; 42,6. IR (ATR, cm-1) : 3059, 1690, 1220. HRMS m/z calculé pour Ci5H15N02 ([M+H]+) : 242, 1181. Trouvé : 242, 1175. Microanalyse cale, pour Ci5H15N02 : C : 74, 67 ; H : 6, 27 ; N : 5, 81. Trouvé : C : 74,78 ; H : 6,23 ; N : 5,86. Acide 2- (dibenzylamino) benzoïque
À une solution de dibenzylamidure de lithium (6,6 mmol, préparée selon la procédure générale dans 12 mL de THF) à -50 °C est ajouté goutte-à-goutte l'acide 2-fluorobenzoïque 1 (420 mg, 3 mmol) en solution dans du THF anhydre (10 mL) . La solution est agitée à - 50°C pendant 14 h. Le milieu réactionnel est ensuite hydrolysé à 0°C avec de l'eau distillée (30 mL) . Le pH de la phase aqueuse est ajusté à 1 par l'ajout d'une solution d'HCl (2M) pour précipiter la dibenzylamine en excès. La solution est filtrée et extraite avec du dichloromethane (3*50 mL). Les phases organiques combinées sont séchées sur MgS04, filtrées et concentrées sous pression réduite. Après recristallisation (Et20) , l'acide (6) est isolé sous la forme d'un solide blanc (763 mg, 80 %) . Pf : 102-104 °C. 1H RMN (200 MHz, CDC13) δ : 8,15 (dd, J = 1,6 Hz, J = 7,8 Hz, 1H, H6), 7, 62-7, 54 (m, 1H, H4), 7, 49-7, 44 (m, 1H, H5), 7,37-7,16 (m, 11H) 4,16 (s, 4H) . 13C RMN (50 MHz, CDC13) δ : 166,8 ; 148,6 ; 134,0 ; 133,3 ; 132,0 ; 130,5 ; 130,0 ; 129,2 ; 129,0 ; 128,7 ; 128,4 ; 127,5 ; 126,7 ; 124,1 ; 60,1. IR (ATR, cm-1) : 3024, 1681, 1292. HRMS (El) m/z calculé pour C21H20 O2 ([M+H]+) : 318, 1494. Trouvé : 318,1471. Microanalyse cale, pour C21H20 O2 : C : 79, 47 ; H : 6,03 ; N : 4,41. Trouvé : C : 79,55 ; H : 6,07 ; N : 4,45.
Acide 2- (N-méthyl-N-phenylamino) benzoïque (7)
À une solution de IV-méthyl-IV-phénylamidure de lithium (4,2 mmol, préparée selon la procédure générale dans 8 mL de THF) à température ambiante est ajouté goutte-à-goutte l'acide 2- fluorobenzoïque (280 mg, 2 mmol) en solution dans du THF anhydre (3,5 mL) . La solution est ensuite agitée à 60 °C pendant 3,5 h et le milieu réactionnel est hydrolysé à température ambiante avec de l'eau distillée (20 mL) . Le pH de la phase aqueuse est ajusté à 1 par l'ajout d'une solution d'HCl (2M) et la phase aqueuse est extraite par du dichloromethane (3*50 mL). Les phases organiques combinées sont séchées sur MgS04; filtrées et concentrées sous pression réduite. Après recristallisation (Et20/éther de pétrole 7/3), l'acide (7) est isolé sous la forme d'un solide vert (409 mg, 60 %) . Pf : 103-107 °C (Coombs, R. V. J. Org. Chem. 1977, 42(10), 1812-1813 104-104.5 °C). XH RMN (200 MHz, CDC13) δ : 8,40 (dd, J = 0,43 Hz , J = 7,8 Hz, 1H, H6), 7,62-7,40 (m, 2H), 7,39- 7,20 (m, 2H), 7,18-7,05 (m, 2H) , 7,00-6,90 (m, 2H) , 3,23 (s, 3H). IR (ATR) : 2815, 1681, 1297 m1.
Acide 2- (diphenyl) amino) benzoïque ( 8 ) À une solution de diphénylamidure de lithium (4,4 mmol, préparée selon la procédure générale dans 8 mL de THF) à température ambiante est ajouté goutte-à-goutte l'acide 2-fluorobenzoïque (280 mg, 2 mmol) en solution dans du THF anhydre (3,5 mL) . La solution est ensuite agitée à 60 °C pendant 72 h et le milieu réactionnel est hydrolysé à température ambiante avec de l'eau distillée (30 mL) . Le pH de la phase aqueuse est ajusté à 5 par l'ajout d'une solution d'HCl (2M) et la phase aqueuse est extraite par de l'acétate d'éthyle (3*50 mL) . Les phases organiques combinées sont séchées sur MgS04 et concentrées sous pression réduite. L'acide (8) est obtenu sous forme d'un solide vert (416 mg, 70 % de conversion) . 1H RMN (200 MHz, CDC13) δ : 7,95 (dd, J = 1,7 Hz, J = 7,8 Hz, 1H, H6), 7,50 (td, J = 1,8 Hz, J = 7,7 Hz, 1H, H4) , 7,30- 7,10 (m, 6H, H arom) 7,00-6,85 (m, 6H, H arom) . Acide 2- (diisopropylamino) benzoïque (9)
À une solution de diisopropylamidure de lithium (6,6 mmol, préparée selon la procédure générale dans 12 mL de THF) est ajouté goutte-à-goutte l'acide 2-fluorobenzoïque 1 (420 mg, 3 mmol) en solution dans du THF anhydre (5 mL) . Le mélange réactionnel est agité pendant 14 h à -50 °C pour 1 et à 0 °C pour 2 avant d'être hydrolysé à 0 °C par de l'eau distillée (30 mL) . Le pH de la phase aqueuse est ajusté à 8/9 par l'ajout d'une solution d'HCl (2M) et la solution est extraite avec du dichlorométhane (3*50 mL) . Les phases organiques combinées sont séchées sur MgS04; filtrées et concentrées sous pression réduite. Après recristallisation (Et20/cyclohexane 55/45), l'acide (9) est isolé sous la forme d'un solide blanc (186 mg, 28 %). Pf. 90,5-91,5 °C. 1H RMN (200 MHz, CDC13) δ : 8,37 (dd, J = 1,9 Hz, J = 7,6 Hz, 1H, H6), 7, 60-7, 40 (m, 2H, H5 and H4) , 7,29 (dd, J = 1,4 Hz, J = 7,6 Hz, 1H, H3), 3,75 (m, 2H), 1,20 (d, J = 6,6 Hz, 6H) , 1,10 (d, J = 6,6 Hz, 6H) . 13C RMN (50 MHz, CDCI3) δ : 168,5 ; 142,8 ; 132,2 ; 131,3 ; 129,8 ; 127,9 ; 125,2 ; 51,1 ; 20,2 ; 18,3. IR (ATR, cm-1) : 3542, 2984, 2940, 1667. HRMS (El) m/z calculé pour Ci3H19N02 ([M+H]+) : 221,1416. Trouvé : 221,1425.
Acide 2- (t-butylamino) benzoïque (10)
À une solution d'acide 2-fluorobenzoïque 1 (280 mg, 2 mmol) en solution dans du THF anhydre (3,4 mL) est ajoutée goutte-à-goutte à 0 °C une solution de t-butylamidure de lithium (6 mmol, préparé selon la procédure générale dans 6 mL de THF) . Le mélange réactionnel est agité à 0 °C pendant 72 h avant d'être hydrolysé par de l'eau distillée (30 mL) . Le pH de la phase aqueuse est ajusté à 5 par l'ajout d'une solution d'HCl (2M) et la solution est extraite avec de l'éther diéthylique (3*50 mL). Les phases organiques combinées sont séchées sur MgS04 et concentrées sous pression réduite. Après purification par chromatographie sur gel de silice (éluent = cyclohexane/acétate d'éthyle 80/20), l'acide (10) est obtenu sous forme d'un solide brun (140 mg, 36 %) . Pf : 152-153 °C (Coombs, R. V. J. Org. Chem. 1977, 42(10), 1812-1813 151-153 °C) . 1R NMR (400 MHz, CDC13) δ : 8,08 (dd, J = 1,6 Hz J = 8 Hz, 1H, H6), 7,37 (ddd, J = 1,8 Hz J = 7,2 Hz J = 8,7 Hz, 1H, H4), 7,19 (d, J = 8,3 Hz 1H, H3), 6,87 (t, J = 7,5 Hz, 1H, H5), 1,40 (s, 9H, (CH3) 3) . 13C NMR (50 MHz, CDC13) δ : 172, 5, 145, 133, 3, 132, 6, 119, 4, 118, 3, 117, 5, 54, 1, 28, 6 IR (ATR, cm"1) : 2979, 2359, 1676, 1586, 1365, 1199 HRMS . m/z calculé pour C H15N02 ([M+H]+) :194,1187. Trouvé : 194,1179.
Acide 2- (diéthylamino) -3-méthoxybenzoïque
À une solution de diéthylamidure de lithium (10 mmol, préparée selon la procédure générale dans 8 mL de THF) à 0 °C est ajouté goutte-à-goutte l'acide 2 , 3-diméthoxybenzoïque (364 mg, 2 mmol) en solution dans du THF anhydre (4 mL) . La solution est agitée à 0 °C pendant 3 h puis est hydrolysée à 0 °C avec de l'eau distillée (5 mL) . La phase aqueuse est extraite avec de l'acétate d'éthyle (2*20 mL) et les phases organiques combinées sont lavées par une solution aqueuse de NaOH (10 %), séchées sur MgS04 et concentrées sous pression réduite pour conduire à l'acide 28 sous forme d'un solide blanc (237 mg, 53 %) . Le pH de la phase aqueuse est ajusté à 7 par l'ajout d'une solution d'HCl (2M) et la phase aqueuse est extraite par du dichlorométhane (3*50 mL). Les phases organiques combinées sont séchées sur MgS04 et concentrées sous pression réduite. Le produit brut obtenu est purifié par chromatographie sur gel de silice (éluant dichlorométhane/méthanol : 98/2 à 96/4) pour conduire à 88 mg d'acide 28. La phase aqueuse est ensuite acidifiée à pH = 1 avec une solution aqueuse de HC1 (2M) et extraite avec de l'acétate d'éthyle (3*20 mL). Les phases organiques combinées sont séchées sur MgS04 et concentrées sous pression réduite. Le produit brut obtenu est purifié par chromatographie sur gel de silice (éluant dichlorométhane/méthanol : 98/2 à 96/4) pour conduire à 13 mg d'acide 28. (rendement global : 338 mg, 74 %). Pf : 68-71 °C. 1H RMN (400 MHz, CDC13) δ : 7,96 (dd, J = 1,4 Hz, J = 8,3 Hz, 1H) , 7,39 (dd, J = 8,0 Hz, J = 8,3 Hz, 1H), 7,10 (dd, J = 1,4 Hz, J = 8,3 Hz, 1H), 3,91 (s, 3H, OC¾), 3,41 (m, 2H, C¾), 3,27 (m, 2H, CH2) , 1,06 (t, J = 7, 4 Hz, 6H, 2*C¾) . 13C RMN (100 MHz, CDC13) δ : 168,3 ; 156,0 ; 131,9 ; 130,2 ; 128,8 ; 123,4 ; 115,5 ; 55,8 ; 48,1 ; 12,0. IR (ATR, cm-1) : 3080, 2980, 1655, 1578, 1476, 1270, 1077, HRMS (El) m/z calculé pour Ci2H18N03 ([M+H]+) : 224, 1287. Trouvé : 224, 1281.
Acide 2- (diéthylamino) -3, 4-diméthoxybenzoïque (29)
À une solution de diéthylamidure de lithium (20 mmol, préparée selon la procédure générale dans 16 mL de THF) à -30 °C est ajouté goutte-à-goutte l'acide 2 , 3 , 4-triméthoxybenzoïque (840 mg, 4 mmol) en solution dans du THF anhydre (8 mL) . La solution est agitée à - 30 °C pendant 1 h, est remontée en 3 h à 0 °C puis est hydrolysée à 0 °C avec de l'eau distillée (10 mL) . La phase aqueuse est extraite avec de l'acétate d'éthyle (2*20 mL) et les phases organiques combinées sont lavées par une solution aqueuse de NaOH (10 %) puis séchées sur MgS04 et concentrées sous pression réduite pour conduire à l'acide 29 sous forme d'un solide blanc (652 mg, 64 %) . Le pH de la phase aqueuse est ajusté à 7 par l'ajout d'une solution d'HCl (2M) et la phase aqueuse est extraite par du dichloromethane (3*30 mL). Les phases organiques combinées sont séchées sur MgS04 et concentrées sous pression réduite. Le produit brut obtenu est purifié par chromatographie sur gel de silice (éluant dichlorométhane/méthanol : 98/2 à 96/4) pour conduire à 119 mg d'acide 29. (rendement global : 771 mg, 76 %) . Pf 57-62 °C. 1R RMN (400 MHz, CDC13) δ : 8,08 (d, J = 8,9 Hz, 1H) , 6,99 (d, J = 8,9 Hz, 1H), 3,95 (s, 6H, 2*OC¾), 3,29 (m, 4H, 2*C¾), 1,08 (t, J = 7,5 Hz, 6H, 2*C¾) . 13C RMN (100 MHz, CDC13) δ : 168,2 ; 156,2 ; 146,0 ; 137,5 ; 126,9 ; 121,5 ; 111,5 ; 60,4 ; 56,0 ; 48,9 ; 12.1. IR (ATR, cnT1) : 3277, 2976, 2942, 1650, 1591, 1469, 1454, 1270, 1063, 1023, 893. HRMS (El) m/z calculé pour Ci3H20NO4 ([M+H]+) : 254,1392. Trouvé : 254,1360.
Acide 2- (diéthylamino) naphthalène-l-carboxylique (32)
À une solution de diéthylamidure de lithium (6,6 mmol, préparée selon la procédure générale dans 12 mL de THF) à -78 °C est ajouté goutte-à-goutte l'acide 2-méthoxynaphtalène-l-carboxylique (603 mg, 3 mmol) en solution dans du THF anhydre (20 mL) . La solution est agitée à -78 °C pendant 2 h, est laissée remonter à température ambiante pendant la nuit puis est hydrolysée avec de l'eau distillée (40 mL) . Le pH de la phase aqueuse est ajusté à 7 par l'ajout d'une solution d'HCl (2M) et la phase aqueuse est extraite par du dichloromethane (3*50 mL). Les phases organiques combinées sont séchées sur MgS04 et concentrées sous pression réduite. Le produit brut obtenu est purifié par chromatographie sur gel de silice (éluant dichlorométhane/méthanol : 9/2) pour conduire à 73 mg d'acide 29 (rendement 10 %) . 1H RMN (400 MHz, CDC13) δ : 10,77 (bs, 1H, C02H) , 8,98 (d, J = 7,1 Hz, 1H) , 8,06 (d, J = 8,3 Hz, 1H), 7,88 (d, J = 8,2 Hz, 1H), 7,36 (d, J = 8,3 Hz, 1H), 7, 73-7, 57 (m, 2H, H-arom) , 3,47 (q, J = 7,1 Hz, 4H, 2*C¾) , 1,16 (t, J = 7,1 Hz, 6H, 2*C¾). 13C RMN (100 MHz, CDC13) δ : 151,9 ; 145,9 ; 135,3 ; 129,4 ; 127,7 ; 127,4 ; 126,7 ; 126,4 ; 123,6 ; 118,7 ; 105,7 ; 55,3 ; 14,1. IR (ATR, cm"1) : 2963, 1373, 821, 788.
Acide 1- (diéthylamino-naphtalène-2-carboxylique (35)
À une solution de diéthylamidure de lithium (6,6 mmol, préparée selon la procédure générale dans 12 mL de THF) à -78 °C est ajouté goutte-à-goutte l'acide l-méthoxynaphtalène-2-carboxylique (606 mg, 3 mmol) en solution dans du THF anhydre (20 mL) . La solution est agitée à -78 °C pendant 2 h, est laissée remonter à température ambiante pendant la nuit puis est hydrolysée avec de l'eau distillée (40 mL) . Le pH de la phase aqueuse est ajusté à 7 par l'ajout d'une solution d'HCl (2M) et la phase aqueuse est extraite par de l'acétate d'éthyle (3*30 mL) . Les phases organiques combinées sont séchées sur MgS04 et concentrées sous pression réduite. Après recristallisation (Hexane/EtOAc 1/3), l'acide 35 est isolé sous forme d'un solide jaune pâle (483 mg, 66 %) . Pf : 95-97 °C. 1E RMN (400 MHz, CDC13) δ : 10,49 (bs, 1H, C02H) , 8,42 (d, J = 8,6 Hz, 1H) , 8,12 (d, J = 7,1 Hz, 1H) , 7,98 (d, J = 9,6 Hz, 1H), 7,89 (d, J = 8,5 Hz, 1H) , 7,64-7,57 (m, 2H, H-arom) , 3, 60 (q, J = 7,3 Hz, 4H, 2*C¾), 1,07 (t, J = 7,3 Hz, 6H, 2*CH3) . 13C RMN (100 MHz, CDC13) δ : 168,3 ; 142,3 ; 137,1 ; 130,0 ; 128,7 ; 128,0 ; 127,4 ; 127,1 ; 126,5 ; 123,7 ; 118,6 ; 50,05 ; 12,7. IR (ATR, cnT1) : 3000, 1367, 839, 788. HRMS (El) m/z calculé pour Ci5H18N02 ([M+H]+) : 244, 1339. Trouvé : 244, 1338. Microanalyse calculée pour Ci5H17N02 : C : 74, 05 ; H : 7, 04 ; N : 5, 76. Trouvé : C : 73,72 ; H : 7,03 ; N : 5,45.
Acide 2- (N-méthyl-N-phényl) -6- (diéthyl) benzoïque À une solution de diéthylamidure de lithium (5,5 mmol, préparée selon la procédure générale dans 20 mL de THF) à -30 °C est ajouté goutte-à-goutte l'acide 2- (IV-méthyl-IV-phényl ) -6-fluorobenzoïque (261 mg ; 1,1 mmol) en solution dans du THF anhydre (10 mL) . La solution est agitée à -30 °C pendant 1 h puis est laissée remonter à température ambiante pendant une nuit. Le milieu réactionnel est hydrolysé à température ambiante avec de l'eau distillée (20 mL) et les deux phases sont séparées. La phase aqueuse (AQ-1) est extraite par l'acétate d'éthyle (3*20 mL) et les phases organiques combinées (ORGA1) sont séchées sur MgS04. La phase ORGA1 correspond majoritairement au carboxylate dérivé de l'acide 2- (IV- méthyl-IV-phényl ) -6- (diéthyle ) benzoïque . Pour la purifier, on ajoute 10 mL d'une solution aqueuse de NaOH IN et le milieu réactionnel est évaporé sous pression réduite. Après acidification à pH = 7 (par HC1 10 %) et extraction par AcOEt, on obtient l'acide 2- (IV-méthyl-IV-phényl ) -6- (diéthyle ) benzoïque pur (200 mg) . La phase aqueuse AQ-1 est ensuite acidifiée par une solution d' HC1 (10 %) jusqu'à pH = 7 et extraite par le dichlorométhane (3*20 mL) . Les phases organiques combinées (ORGA2) sont séchées sur MgS04. Après recristallisation de la phase ORGA2 (acétate d'éthyle/cyclohexane) , 240 mg supplémentaires d'acide 2- (IV-méthyl- IV-phényl ) -6- (diéthyle ) benzoïque sont obtenus, (rendement global : 320 mg, 98 %) . Pf = 149-150 °C. 1R RMN (CDC13 ; 200 MHz) : 7,54 (t ; J = 8,8 Hz, 1H ), 7,34 (dd ; J = 8,8 Hz ; J = 1,8 Hz ; 1H) ; 7,22 (d ; J = 8,8 Hz ; J = 1,8 Hz ; 1H), 7,14 (dd ; J = 7,2 Hz ; J = 7,8 Hz ; 2H), 6,70 (t ; J = 7,2 Hz ; 1H) , 6,60 (d ; J = 7,8 Hz ; 2H), 3,28 (s, 3H), 3,14 (q ; J = 7,2 Hz ; 4H), 1,11 (t ; J = 7,2 Hz ; 6H) . 13C RMN (CDC13 ; 100MHz) : 165, 1, 151, 2 , 148, 9 , 133, 1 , 130, 6 , 128, 8 , 119, 5, 117, 5 , 113, 9 , 51, 0 , 40, 3 , 11, 7. IR (ATR, cnT1) : 2979, 2937, 1592, 1474, 1420, 1380, 1321, 1276, 1229, 1185. 2. Réaction SNArAB avec les alkyl et aryl lithiens/magnésiens
Acide l-n-butylnaphthalène-2-carboxylique
À une solution d'acide l-méthoxynaphtalène-2-carboxylique (606 mg, 3 mmol) dans 20 ml de THF anhydre est ajouté goutte-à-goutte à -78 °C le Ώ-BuLi (1,1M dans l'hexane, 6 mL, 6,6 mmol) . Après 2 h d'agitation à -78 °C puis une nuit à température ambiante, la solution est hydrolysée par de l'eau distillée (40 mL), acidifiée par une solution d'HCl (2M) et extraite par de l'acétate d'éthyle (3*30 mL) . Les phases organiques combinées sont séchées sur MgS04, filtrées puis concentrées sous pression réduite. Après recristallisation (n-hexane/Acétate d'éthyle 1/3), l'acide 1-n- butylnaphthalène-2-carboxylique est isolé sous la forme d'un solide jaune pâle (590 mg, 86 %) . Pf = 98-99 °C (Huisgen, R. ; Zirngibl. L Chem. Ber . 1958, 1438. 97-97.7 °C) . XH RMN (400 MHz, CDC13) δ : 10,5 (s, 1H), 8, 25-8, 22 (m, 1H) , 7,99 (d, J = 8,6 Hz, 1H, ) , 7,87-7,84 (m, 1H), ), 7,73 (d, J = 8,7 Hz, 1H) , 7,59-7,55 (m, 2H), 3,49 (t, J = 7,5 Hz, 2H) , 1,81-1,72 (m, 2H), 1,62-1,53 (m, 2H), 1,05 (t, J = 7,2 Hz, 3H) . 13C RMN (100 MHz, CDC13) δ : 174,8, 144,2 ; 135,6 ; 132,2 ; 129 ; 128,2 ; 127,7 ; 126,9 ; 126,4 ; 125,9 ; 125,6 ; 33,7 ; 29,2 ; 23,4 ; 14 . IR (KBr, m 1): 3000 ; 1735 ; 1235 ; 1069 ; 982 ; 768 HRMS m/z cale, pour Ci5Hi602 ([M+H]+) : 228, 1150 remplacé : 228, 1159, Microanalyse cale, pour Ci5Hi602 C : 78,92, H : 7,06. Trouvé : C : 78,74, H : 6,99.
Acide l-s-butylnaphthalène-2-carboxylique
À une solution d'acide 1-fluoronaphtalène-2-carboxylique (570mg, 3 mmol) dans 20 ml de THF anhydre est ajouté goutte-à-goutte à -78 °C le s-BuLi (1,3M dans l'hexane, 5,1 mL, 6,6 mmol) . Après 2 h d'agitation à -78 °C puis une nuit à température ambiante, la solution est hydrolysée par de l'eau distillée (40 mL), acidifiée par une solution d'HCl (2M) et extraite par de l'acétate d'éthyle (3*30 mL) . Les phases organiques combinées sont séchées sur MgS04, filtrées puis concentrées sous pression réduite. Après recristallisation (cyclohexane/Acétate d'éthyle 1/3), l'acide 1-s- butylnaphthalène-2-carboxylique est isolé sous la forme d'un solide blanc (590 mg, 86 %) . Pf = 113-114 °C (Mortier, J. ; Vaultier, M. ; Plunian, B.; Sinbandhit, S. Can . J. Chem. 1999, 77, 98.117-118 °C) . 1R RMN (400 MHz, CDC13) δ : 10,7 (s, 1H), 8,4 (m, 1H), 7,9 (m, 1H), 7,75 (m, 2H) , 7,55 (m, 2H), 3,9 (m, 1H), 2,1 (m, 2H), 1,65 (d, J = 7,2 Hz, 3H), 0,9 (t, J = 7 Hz, 3H) . 13C RMN (100 MHz, CDC13) δ : 176,5 ; 144,5 ; 135,6 ; 131,7 ; 129,6 ; 129,2 ; 126,9 ;125,9 ;125,7 ;125,3 ; 38,5 ; 29,8 ; 20,5 ; 13,3. IR (KBr, cnf1) : 2963 ; 1682 ; 1279 ; 1170 ; 886 ; 767. HRMS m/z cale, pour Ci5H1602 ([M+H]+) : 228 , 1150 trouvé 228, 1153.
Acide l-t-butylnaphthalène-2-carboxylique
À une solution d'acide l-méthoxynaphtalène-2-carboxylique (606 mg, 3 mmol) dans 20 ml de THF anhydre est ajouté goutte-à-goutte à - 78°C le t-BuLi (1,7M dans le pentane ; 3,9 mL ; 6,6 mmol) . Après 2 h d'agitation à -78 °C puis une nuit à température ambiante, la solution est hydrolysée par de l'eau distillée (40 mL), acidifiée par une solution d'HCl (2M) et extraite par de l'acétate d'éthyle (3*30 mL) . Les phases organiques combinées sont séchées sur MgS04, filtrées puis concentrées sous pression réduite. Après recristallisation (cyclohexane/Acétate d'éthyle 1/3), l'acide 1-t- butyl-2-naphtoïque est isolé sous la forme d'un solide blanc (600 mg, 87 %) . Pf = 138-140 °C. 1H RMN (400 MHz, CDC13) δ : 10,5 (s, 1H), 8,52 (d, J = 7,45 Hz 1H), 7,81 (d, J = 7,1 Hz 1H), 7,69 (d, J = 8,5 Hz, 1H), 7,52-7,45 (m, 2H), 7,36 (d, J = 8,3 Hz, 1H), 1,76 (s, 9H) . 13C RMN (100 MHz, CDC13) δ : 179,9 ; 143,6 ; 135,2 ; 132,2 ; 130,2 ; 129,3 ; 128,3 ; 127,4 ; 125,8 ; 125,6 ; 125,0 ; 124,7 ; 38,1 ; 32,5. IR (KBr, cm"1) : 3000, 1684, 1415, 1037, 938, 774. HRMS m/z cale, pour Ci5H1602 ([M+H]+) : 228 , 1150 trouvé : 228, 1163.
Acide l-phenylnaphthalène-2-carboxylique
(a) en utilisant PhLi comme nucléophile
À une solution d'acide l-méthoxynaphtalène-2-carboxylique (606 mg, 3 mmol) dans 20 ml de THF anhydre est ajouté goutte-à-goutte à - 30°C le PhLi (1,0 M dans Et20 ; 6,6 mL ; 6,6 mmol). Après 2 h d'agitation à -30 °C puis une nuit à température ambiante, la solution est hydrolysée par de l'eau distillée (40 mL), acidifiée par une solution d'HCl (2M) et extraite par de l'acétate d'éthyle (3*30 mL) . Les phases organiques combinées sont séchées sur MgS04, filtrées puis concentrées sous pression réduite. Après recristallisation (.n-hexane/acétate d'éthyle 1/3), l'acide 1- phenylnaphthalène-2-carboxylique est isolé sous la forme d'un solide jaune pâle (600 mg, 80 %).
(b) en utilisant PhMgBr comme nucléophile À une solution d'acide l-méthoxynaphtalène-2-carboxylique (606 mg, 3 mmol) dans 20 ml de THF anhydre est ajouté goutte-à-goutte à -30 °C PhMgBr (2,16 M dans le THF ; 3,05 mL, 6,6 mmol) . Après 2 h d'agitation à -78 °C puis une nuit à température ambiante, la solution est hydrolysée par de l'eau distillée (40 mL) , acidifiée par une solution d'HCl (2M) et extraite par de l'acétate d'éthyle (3*30 mL) . Les phases organiques combinées sont séchées sur MgS04, filtrées puis concentrées sous pression réduite. Après recristallisation (.n-hexane/acétate d'éthyle 1/3), l'acide 1- phenylnaphthalène-2-carboxylique est isolé sous la forme d'un solide jaune pâle (600 mg, 80 %).
Pf = 145-147 °C (Meyers, A. I.; Lutomski, K. A. Synthesis 1983, 105 147-148.5 °C) . XH RMN (400 MHz, CDC13) δ : 11,1 (s, 1H), 7,91 (d, J = 8,5 Hz, 1H), 7,85 (d, J = 8,7 Hz, 1H) , 7,56-7,48 (m, 2H) , 7, 43-7, 37 (m, 4H) , 7, 29-7, 22 (m, 3H) . 13C RMN (100 MHz, CDC13) δ : 173,8 ; 142,8 ; 138,7 ; 135,2 ; 132,8 ; 129,6 ; 128,1 ; 128,0 ; 127,95 ; 127,8 ; 127,5 ; 127,2 ; 126,7 ; 126,6 ; 125,9. IR (KBr, cnf1) : 3000 ; 1692 ; 1408 ; 1284 ; 873 ; 757. HRMS m/z cale, pour C17H12O2 ([M+H]+) : 248 , 0837 trouvé : 228, 0869. Microanalyse cale, pour Ci7H1202 : C : 82, 24, H : 4,87. Trouvé : C : 82, 03, H : 4,85. ique À une solution d'acide 2-méthoxynaphtalène-l-carboxylique (606 mg, 3 mmol) dans 20 ml de THF anhydre est ajouté goutte-à-goutte à -78 °C le s-BuLi (0,9M dans l'hexane, 7,33 mL, 6,6 mmol) . Après 2 h d'agitation à -78 °C puis une nuit à température ambiante, la solution est hydrolysée par de l'eau distillée (40 mL), acidifiée par une solution d'HCl (2M) et extraite par de l'acétate d'éthyle (3*30 mL) . Les phases organiques combinées sont séchées sur MgS04, filtrées puis concentrées sous pression réduite pour conduire à l'acide 2-s-butylnaphtalène-l-carboxylique sous la forme d'un solide blanc (650 mg, 95 %). Pf = 168-170 °C (Mortier, J; Vaultier, M; Plunian, B.; Sinbandhit, S. Can . J. Chem. 1999, 77,
98. 166-168 °C) XH RMN (200 MHz, CDC13) δ : 10,60 (s, 1H) , 7,91 (d, J = 8,8 Hz, 1H ), 7,81 (d, J = 8,8 Hz, 1H ), 7,74 (d, J = 8,5 Hz, 1H ), 7, 52-7, 46 (m, 1H ), 7, 43-7, 36 (m, 2H) , 3, 08-2, 98 (m, 1H), 1,75-1,61 (m, 2H), 1,27 (d, J = 6,8 Hz, 3H), 0,77 (t, J = 7,3 Hz, 3H) . 13C RMN (100 MHz, CDC13) δ : 174,8 ; 141,3 ; 130,7 ; 129,3 ; 128,8 ; 128,4 ; 126,9 ; 125,8 ; 123,6 ; 125,3 ; 122, 4 , 38,05 ; 29,5 ; 21,1 ; 11,3. IR (KBr, cm"1) : 2850 ; 1695 ; 1400 ; 1253 ; 900 ; 780 ; 751. HRMS m/z cale, pour Ci7Hi202 ([M+H]+) : 228, 1150 trouvé : 228,1170. lique
À une solution d'acide 2-méthoxynaphtalène-l-carboxylique (606 mg, 3 mmol) dans 20 ml de THF anhydre est ajouté goutte-à-goutte à -78 °C le t-BuLi (1,7 M dans le pentane ; 3,9 mL ; 6,6 mmol) . Après 2 h d'agitation à -78 °C puis une nuit à température ambiante, la solution est hydrolysée par de l'eau distillée (40 mL), acidifiée par une solution d'HCl (2M) et extraite par de l'acétate d'éthyle (3*30 mL) . Les phases organiques combinées sont séchées sur MgS04, filtrées puis concentrées sous pression réduite. Après recristallisation (cyclohexane/acétate d'éthyle 1/3), l'acide 2-t- butyl-l-naphtoïque est isolé sous la forme d'un solide blanc (600 mg, 87 %) . Pf = 120-123 °C. 1H RMN (400 MHz, CDC13) δ : 10,50 (s, 1H), 7,91 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 7,85 (d, J = 8,8 Hz, 1H), 7,80 (d, J = 8,2 Hz, 1H), 7,65 (d, J = 8,9 Hz, 1H), 7, 57-7, 54 (m, 1H) , 7, 51-7, 47 (m, 1H) , 1,59 (s, 9H). 13C RMN (100 MHz, CDC13) δ : 178,7 ; 143,9 ; 131,4 ; 129,9 ; 129,4 ; 129,1 ; 128 ; 127,8 ; 126,9 ; 125,5 ; 124,5 ; 36,8 ; 31,7. IR (KBr, cm"1) : 2950 ; 1685 ; 1464 ; 1103 ; 933 ; 770 ; 741. HRMS m/z cale, pour Ci5Hi602 ([M+H]+) : 228,1150. Trouvé : 228,1166. Acide 1-vinyInaphthalène-2-carboxy1ique
À une solution d'acide l-méthoxynaphtalène-2-carboxylique (607 mg, 3,0 mmol) dans 20 mL de THF anhydre est ajouté goutte-à-goutte le bromure de vinylmagnésium (0,75M dans le THF ; 8,8 mL ; 6,6 mmol) . Le mélange réactionnel est chauffé à reflux pendant deux heures puis est hydrolysé à température ambiante par de l'eau distillée (20 mL) , acidifié jusqu'à pH = 1 avec une solution aqueuse d'HCl (2M) et extrait par de l'acétate d'éthyle (3*40 mL) . Les phases organiques combinées sont séchées sur MgS04, filtrées puis concentrées sous pression réduite. Après recristallisation (éther diéthylique/éther de pétrole), l'acide l-vinylnaphtalène-2- carboxylique est obtenu sous la forme d'une poudre blanche (505 mg, 85%). 1R RMN (400 MHz, CDC13) δ : 8,38 (d, J = 8,8 Hz, 1H), 8,03 (d, J = 8,7 Hz, 1H), 7,87 (d, J = 8,8 Hz, 1H) , 7,83 (d, J = 8,7 Hz, 1H), 7,61-7,52 (m, 2H) , 7,46 (dd, J = 11,5 Hz, J = 17,8 Hz, 1H), 5,78 (dd, J = 1,8 Hz, J = 11,5 Hz, 1H), 5,41 (dd, J = 1,8 Hz, J = 17,8 Hz, 1H) . 13C RMN (50 MHz, CDC13) δ : 173,8 ; 141,1 ; 135,7 ; 134,3 ; 131,6 ; 128,1 ; 128,0 ; 127,7 ; 127,3 ; 126,5 ; 125,9 ; 125,1 ; 120,8. HRMS m/z calculé pour C13H10O2 ([M]+) : 198, 0681 trouvé 198, 0680.
Acide l-éthylnaphthalène-2-carboxylique
À une solution d'acide l-méthoxynaphtalène-2-carboxylique (606 mg, 3,0 mmol) dans 20 mL de THF anhydre et à -78°C est ajouté goutte- à-goutte le bromure d ' éthylmagnésium (1,1M dans l'éther diéthylique ; 6,0 mL ; 6,6 mmol) . Le mélange réactionnel est agité à -78°C pendant deux heures puis est hydrolysé par de l'eau distillée (20 mL) , acidifié à température ambiante jusqu'à pH = 1 avec une solution aqueuse d'HCl (2M) et extrait par de l'acétate d'éthyle (3*40 mL). Les phases organiques combinées sont séchées sur MgS04, filtrées puis concentrées sous pression réduite. Après recristallisation (.n-hexane/acétate d'éthyle : 1/3), l'acide 1- éthylnaphthalène-2-carboxylique est obtenu sous la forme d'un solide blanc (560 mg, 93%). Pf = 147-149°C (Jacqueline, G ; Bull. Soc. Chim. Fr. 1964, 27. 150°C).1H RMN (400 MHz, acétone-d6) δ : 11,71 (s, 1H), 8,25 (d, J = 9.0 Hz, 1H), 7,93-7,90 (m, 2H), 7,78 (d, J = 8,7 Hz, 1H), 7,62-7,55 (m, 2H), 1,43 (q, J = 7,4 Hz, 2H) , 1,16 (t, J = 7,0 Hz, 3H) . 13C RMN (100 MHz, acétone-d6) ô : 174,4 ; 148,1 ; 140,4 ; 137,0 ; 133,9 ; 132,9 ; 132,4 ; 132,9 ; 131,5 ; 131,4 ; 130,3 ; 27,4 ; 20,5. IR (KBr, cm"1) : 3000, 1629, 1450, 1244, 869, 793. HRMS m/z calculé pour Ci3Hi202 ([M]+) : 200, 0837 trouvé 200,0843.
Acide 1- (4-méthoxyphényl) naphthalène-2-carboxylique
À une solution d'acide l-méthoxynaphtalène-2-carboxylique (607 mg, 3,0 mmol) dans 20 mL de THF anhydre est ajouté goutte-à-goutte le bromure de 4-méthoxyphénylmagnésium (0,85M dans le THF ; 7,8 mL ; 6,6 mmol) . Le mélange réactionnel est chauffé à reflux pendant deux heures puis est hydrolysé à température ambiante par de l'eau distillée (20 mL) , acidifié jusqu'à pH = 1 avec une solution aqueuse d'HCl (2M) et extrait par de l'acétate d'éthyle (3*40 mL). Les phases organiques combinées sont séchées sur MgS04, filtrées puis concentrées sous pression réduite. Après chromatographie sur gel de silice ( cyclohexane/acétate d'éthyle : 9/1 à 0/1), l'acide 1- ( 4-méthoxyphényl ) naphthalène-2-carboxylique est obtenu sous la forme d'un solide blanc (691 mg, 83%) . 1H RMN (400 MHz, CDC13) δ : 7,98 (d, J = 8,7 Hz, 1H), 7,88 (m, 2H) , 7,61 (d, J = 8,5 Hz, 1H), 7,57-7,53 (m, 1H) , 7,43-7,39 (m, 1H) , 7,25-7,21 (m, 2H), 7,02-6,99 (m, 2H), 3,90 (s, 3H) . 13C RMN (50 MHz, CDC13) δ : 173,4 ; 159,0 ; 142,3 ; 135,1 ; 133,0 ; 130,7 ; 130,6 ; 128,0 ; 127,8 ; 127,7 ; 127,6 ; 126,9 ; 126,6 ; 125,8 ; 113,4 ; 55,2. HRMS m/z calculé pour Ci8H1403 ([M]+) : 278, 0943 trouvé 278, 0940.
Acide 1- (2-méthoxyphényl) naphthalène-2-carboxylique
À une solution d'acide l-méthoxynaphtalène-2-carboxylique (410 mg, 2,03 mmol) dans 15 mL de THF anhydre est ajouté goutte-à-goutte le bromure d ' éthylmagnésium (2,5M dans le THF, 0,73 mL, 1,83 mmol) puis après une heure, le bromure de 2-méthoxyphénylmagnésium (0,27M dans le THF ; 11,3 mL ; 3,05 mmol) . Le mélange réactionnel est chauffé à reflux pendant deux heures puis est hydrolysé à température ambiante par de l'eau distillée (15 mL), acidifié jusqu'à pH = 1 avec une solution aqueuse d'HCl (2M) et extrait par de l'acétate d'éthyle (3*40 mL) . Les phases organiques combinées sont séchées sur MgS04, filtrées puis concentrées sous pression réduite. Après recristallisation ( cyclohexane ) , l'acide l-(2- méthoxyphényl ) naphthalène-2-carboxylique est obtenu sous la forme d'un solide blanc (504 mg, 89%) . Pf = 182-184°C. 1E RMN (400 MHz, acétone-d6) δ : 8,03-7,98 (m, 3H) , 7,60-7,56 (m, 1H) , 7,50-7,40 (m, 3H), 7,13-7,11 (m, 2H) , 7, 07-7, 03 (m, 1H), 3,63 (s, 3H). 13C RMN (100 MHz, acétone-d6) δ : 169,0 ; 158,3 ; 139,3 ; 135,8 ; 133,6 ; 131,7 ; 129,8 (2x) ; 129,0 ; 128,8 ; 128,3 ; 128,2 ; 128,1 ; 127,3 ; 126,8 ; 121,0 ; 111,9 ; 55,8. IR (ATR, cnT1) : 2835, 1687, 1492, 1284, 910, 787, 756. HRMS m/z calculé pour Ci8Hi403 ( [M]+) : 278, 0943 trouvé 278, 0956. carboxylique
À une solution d'acide l-méthoxynaphtalène-2-carboxylique (606 mg, 3,0 mmol) dans 20 mL de THF anhydre est ajouté goutte-à-goutte le bromure de 2-méthylphénylmagnésium (0,66M dans le THF ; 10,0 mL ; 6,6 mmol) . Le mélange réactionnel est chauffé au reflux pendant deux heures puis est hydrolysé à température ambiante par de l'eau distillée (20 mL) , acidifié jusqu'à pH = 1 avec une solution aqueuse d'HCl (2M) et extrait par de l'acétate d'éthyle (3*40 mL) . Les phases organiques combinées sont séchées sur MgS04, filtrées puis concentrées sous pression réduite. Après recristallisation (cyclohexane) , l'acide 1- ( 2-méthylphényl ) naphthalène-2- carboxylique est obtenu sous la forme d'un solide blanc (640 mg, 81%) . Pf = 136-138°C. 1R RMN (200 MHz, CDC13) δ : 10,91 (si, 1H) , 8,04 (d, J = 8,6 Hz, 1H) , 7,87 (d, J = 8,9 Hz, 2H), 7, 53-7, 49 (m, 1H) , 7, 35-7, 28 (m, 3H) , 7,27-7,21 (m, 2H) , 7,04 (d, J = 7,4 Hz, 1H), 1,90 (s, 3H) . 13C RMN (100 MHz, CDCl3) ô : 172,9 ; 142,7 ; 138,4 ; 136,6 ; 135,3 ; 132,6 ; 129,5 ; 129,2 ; 128,0 ; 127,8 ; 127,7 ; 126,8 ; 126,3 ; 126,1 ; 125,5 ; 124,9 ; 124,7; 19,9. IR (KBr, cnT1) : 2859, 1693, 1464, 1253, 942, 770, 755. HRMS m/z calculé pour Ci8H1402 ([M]+) : 262, 0994 trouvé 262, 0997. Acide 1- (2 , 5-diméthylphényl) -naphtalène-2-carboxylique
À une solution d'acide l-méthoxynaphtalène-2-carboxylique (606 mg, 3,0 mmol) dans 20 mL de THF anhydre est ajouté goutte-à-goutte le bromure de 2 , 5-diméthylphénylmagnésium (0,50M dans le THF ; 13,2 mL ; 6,6 mmol) . Le mélange réactionnel est chauffé au reflux pendant deux heures puis est hydrolysé à température ambiante par de l'eau distillée (20 mL) , acidifié jusqu'à pH = 1 avec une solution aqueuse d'HCl (2M) et extrait par de l'acétate d'éthyle (3*40 mL) . Les phases organiques combinées sont séchées sur MgS04, filtrées puis concentrées sous pression réduite. Après recristallisation ( cyclohexane ) , l'acide l-(2,5- diméthylphényl ) naphthalène-2-carboxylique est obtenu sous la forme d'un solide blanc (600 mg, 72%) . Pf = 165-167°C. 1H RMN (400 MHz, CDC13) δ : 8,04 (d, J = 8,7 Hz, 1H) , 7,87 (d, J = 8,7 Hz, 2H) , 7,55-7,51 (m, 1H) , 7,37 (m, 2H) , 7,22-7,13 (m, 2H) , 6,89 (s, 1H) , 2, 32 (s, 3H), 1,88 (s, 3H) . 13C RMN (100 MHz, CDCl3) ô : 172,8 ; 142,8 ; 138,1 ; 135,4 ; 134,8 ; 133,5 ; 132,6 ; 129,9 ; 129,4 ; 128,4 ; 128,1 ; 127,9 ; 127,8 ; 127,5 ; 126,7 ; 126,3 ; 126,1 ; 21,0 ; 19,3. IR (KBr, cm-1) : 2916, 1673, 1410, 1279, 913, 771, 758. HRMS m/z calculé pour Ci9Hi702 ([M+H]+) : 277, 1229 trouvé 277,1234.
À une solution d'acide l-méthoxynaphtalène-2-carboxylique (606 mg, 3, 0 mmol) dans 20 mL de THF anhydre est ajouté goutte-à-goutte le bromure de naphtylmagnésium (0,66M dans le THF ; 10,0 mL ; 6,6 mmol) . Le mélange réactionnel est chauffé au reflux pendant deux heures puis est hydrolysé à température ambiante par de l'eau distillée (20 mL) , acidifié jusqu'à pH = 1 avec une solution aqueuse d'HCl (2M) et extrait par de l'acétate d'éthyle (3*40 mL) . Les phases organiques combinées sont séchées sur MgS04, filtrées puis concentrées sous pression réduite. Après recristallisation ( cyclohexane ) puis chromatographie sur gel de silice ( cyclohexane/acétate d'éthyle : 3/2), l'acide 1-naphtyl- naphthalène-2-carboxylique est obtenu sous la forme d'un solide blanc (630 mg, 70%) . Pf = 180-182°C (Shindo, M. ; Yamamoto, Y. ;
Yamada, K. ; Tomioka, K. ; Chem. Pharm. Bull .2009, 57, 752. 177-
184 °C) . 1H RMN (400 MHz, CDC13) δ : 8,05 (d, J = 8,7 Hz, 1H), 7,95-7,89 (m, 4H) , 7,54-7,49 (m, 2H) , 7,45-7,41 (m, 1H), 7,30-7,20 (m, 4H), 7,12 (d, J = 8,4 Hz, 1H) . 13C RMN (100 MHz, CDC13) δ : 172,3 ; 141,3 ; 136,5 ; 135,2 ; 133,3 ; 133,2 ; 132,9 ; 128,3 ; 128,2 ; 128,1 ; 128,0 ; 127,9 ; 127,8 ; 127,3 ; 127,0 ; 126,7 ; 126,2 ; 126,1 ; 125,9 ; 125,7 ; 125,3. IR (ATR, m 1): 2922, 1691, 1461, 1251, 913, 795, 768. HRMS m/z calculé pour C2iH1402 ([M+H]+) : 299,1072 trouvé 299,1077. -méthoxy-l-naphtyl) -naphtalène-2-carboxylique
À une solution d'acide l-méthoxynaphtalène-2-carboxylique (404 mg, 2, 0 mmol) dans 15 mL de THF anhydre est ajouté goutte-à-goutte le bromure de 2-méthoxy-l-naphtylmagnésium (0,25M dans le THF ; 17,5 mL ; 4,4 mmol) . Le mélange réactionnel est chauffé au reflux pendant deux heures puis est hydrolysé à température ambiante par de l'eau distillée (20 mL) , acidifié jusqu'à pH = 1 avec une solution aqueuse d'HCl (2M) et extrait par de l'acétate d'éthyle (3*40 mL) . Les phases organiques combinées sont séchées sur MgS04, filtrées puis concentrées sous pression réduite. Après chromatographie sur gel de silice (éther de pétrole/acétate d'éthyle : 9/1 vers 0/1) puis recristallisation (éther de pétrole/acétate d'éthyle), l'acide (2-méthoxy-l-naphtyl)- naphthalène-2-carboxylique est obtenu sous la forme d'un solide blanc (265 mg, 40%). 1H RMN (400 MHz, CDC13) δ : 8,15 (d, J = 8,7 Hz, 1H), 7,99 (d, J = 8,8 Hz, 2H), 7,93 (d, J = 8,2 Hz, 1H) , 7,86 (d, J = 8,2 Hz, 1H) , 7,53 (ddd, J = 1,6 Hz, J = 6,4 Hz, J = 8,1 Hz, 1H), 7,39 (d, J = 9,1 Hz, 1H) , 7,32-7,19 (m, 3H) , 7,17
(ddd, J = 1,3 Hz, J = 6,8 Hz, J = 8,3 Hz, 1H) , 6,90 (d, J = 8,5 Hz, 1H) , 3,70 (s, 3H) . 13C RMN (100 MHz, DMSO-d6") δ : 168,1 ; 153,8; 135,6 ; 134,4 ; 133,3 ; 132,2 ; 130,0 ; 129,2 ; 128,4 ; 128,0 ; 127,9 ; 127,6 ; 127,4 ; 126,7 ; 126,6 ; 126,2 ; 126,0 ; 124,2 ; 123,1 ; 121,1 ; 113,9, 56,1. HRMS m/z calculé pour C22Hi603
([M+NH4]+) : 346,1443 trouvé 346,1425.
X = OMe, F a) en utilisant Ώ-BuLi
À une solution d'acide 1-fluoronaphtalène-2-carboxylique (570 mg, 3,0 mmol) ou d'acide l-méthoxynaphtalène-2-carboxylique (606 mg, 3,0 mmol) dans 20 mL de THF anhydre et à -78°C est ajouté goutte à goutte le n-butyllithium (1,1M dans l'hexane ; 6,0 mL ; 6,6 mmol) . Après deux heures d'agitation à -78°C, le mélange réactionnel est hydrolysé par de l'eau distillée (20 mL), acidifié à température ambiante jusqu'à pH = 1 avec une solution aqueuse d'HCl (2M) et extrait par de l'acétate d'éthyle (3*40 mL) . Les phases organiques combinées sont séchées sur MgS04, filtrées puis concentrées sous pression réduite. Après recristallisation (Ώ-hexane/acétate d'éthyle : 1/3), l'acide l-.n-butylnaphthalène-2-carboxylique est obtenu sous la forme d'un solide blanc (600 mg, 87% à partir de l'acide 1-fluoronaphtalène-2-carboxylique ; 590 mg, 86% à partir de l'acide l-méthoxynaphtalène-2-carboxylique ) . b) en utilisant Ώ-BuMgBr
À une solution d'acide 1-fluoronaphtalène-2-carboxylique (570 mg, 3,0 mmol) dans 20 mL de THF anhydre et à -78°C est ajouté goutte- à-goutte le bromure de Ώ-butylmagnésium (1,0M dans le THF ; 6,0 mL ; 6,6 mmol) . Après deux heures d'agitation à -78°C, le mélange réactionnel est hydrolysé par de l'eau distillée (20 mL), acidifié à température ambiante jusqu'à pH = 1 avec une solution aqueuse d'HCl (2M) et extrait par de l'acétate d'éthyle (3*40 mL) . Les phases organiques combinées sont séchées sur MgS04, filtrées puis concentrées sous pression réduite. Après recristallisation (.n-hexane/acétate d'éthyle : 1/3), l'acide l-ri-butylnaphthalène-2- carboxylique est obtenu sous la forme d'un solide blanc (560 mg, 81%) .
Pf = 98-99 °C (Huisgen, R. ; Zirngibl . L Chem. Ber . 1958, 1438. 97- 97.7 °C) . 1R RMN (400 MHz, CDC13) δ : 10,5 (s, 1H), 8,25-8,22 (m, 1H), 7,99 (d, J = 8,6 Hz, 1H, ) , 7, 87-7, 84 (m, 1H) , ), 7,73 (d, J = 8,7 Hz, 1H), 7,59-7,55 (m, 2H) , 3,49 (t, J = 7,5 Hz, 2H), 1,81- 1,72 (m, 2H), 1,62-1,53 (m, 2H), 1,05 (t, J = 7,2 Hz, 3H) . 13C RMN (100 MHz, CDC13) δ : 174,8, 144,2 ; 135,6 ; 132,2 ; 129 ; 128,2 ; 127,7 ; 126,9 ; 126,4 ; 125,9 ; 125,6 ; 33,7 ; 29,2 ; 23,4 ; 14 . IR (KBr, cnT1) : 3000 ; 1735 ; 1235 ; 1069 ; 982 ; 768 HRMS m/z cale, pour Ci5H1602 ([M+H]+) : 228, 1150 remplacé : 228, 1159, Microanalyse cale, pour Ci5H1602 C : 78, 92, H : 7,06. Trouvé : C : 78, 74, H : 6,99.
X = F, OMe À une solution d'acide 1-fluoronaphtalène-2-carboxylique (570 mg, 3,0 mmol) ou d'acide l-méthoxynaphtalène-2-carboxylique (606 mg, 3,0 mmol) dans 20 mL de THF anhydre et à -78°C est ajouté goutte- à-goutte le s-butyllithium (1,3M dans l'hexane ; 5, 1 mL ; 6,6 mmol) . Après deux heures d'agitation à -78°C, le mélange réactionnel est hydrolysé par de l'eau distillée (20 mL), acidifié à température ambiante jusqu'à pH = 1 avec une solution aqueuse d'HCl (2M) et extrait par de l'acétate d'éthyle (3*40 mL) . Les phases organiques combinées sont séchées sur MgS04, filtrées puis concentrées sous pression réduite. Après recristallisation ( cyclohexane/acétate d'éthyle : 1/3), l'acide 1-s- butylnaphthalène-2-carboxylique est obtenu sous la forme d'un solide blanc (590 mg, 86% à partir de l'acide 1-fluoronaphtalène- 2-carboxylique ; 630 mg, 92% à partir de l'acide 1- méthoxynaphtalène-2-carboxylique ) . Pf = 113-114 °C (Mortier, J.; Vaultier, M. ; Plunian, B.; Sinbandhit, S. Can . J. Chem. 1999, 77,
98.117-118 °C) . 1R RMN (400 MHz, CDC13) δ : 10,7 (s, 1H), 8,4 (m, 1H), 7,9 (m, 1H), 7,75 (m, 2H) , 7,55 (m, 2H), 3,9 (m, 1H), 2,1 (m, 2H), 1,65 (d, J = 7,2 Hz, 3H), 0,9 (t, J = 7 Hz, 3H). 13C RMN (100 MHz, CDC13) δ : 176,5 ; 144,5 ; 135,6 ; 131,7 ; 129,6 ; 129,2 ; 126,9 ;125,9 ;125,7 ;125,3 ; 38,5 ; 29,8 ; 20,5 ; 13,3. IR (KBr, cnf1) : 2963 ; 1682 ; 1279 ; 1170 ; 886 ; 767. HRMS m/z cale, pour Ci5Hi602 ([M+H]+) : 228 , 1150 trouvé 228, 1153.
X = F, OMe
À une solution d'acide 1-fluoronaphtalène-2-carboxylique (570 mg, 3,0 mmol) ou d'acide l-méthoxynaphtalène-2-carboxylique (606 mg, 3,0 mmol) dans 20 mL de THF anhydre et à -78°C est ajouté goutte- à-goutte le t-butyllithium (1,7M dans le pentane ; 3,9 mL ; 6,6 mmol) . Après deux heures d'agitation à -78°C, le mélange réactionnel est hydrolysé par de l'eau distillée (20 mL), acidifié à température ambiante jusqu'à pH = 1 avec une solution aqueuse d'HCl (2M) et extrait par de l'acétate d'éthyle (3*40 mL) . Les phases organiques combinées sont séchées sur MgS04, filtrées puis concentrées sous pression réduite. Après recristallisation ( cyclohexane/acétate d'éthyle : 1/3), l'acide 1-t- butylnaphthalène-2-carboxylique est obtenu sous la forme d'un solide blanc (630 mg, 92% à partir de l'acide 1-fluoronaphtalène- 2-carboxylique ; 600 mg, 87% à partir de l'acide 1- méthoxynaphtalène-2-carboxylique) . Pf = 138-140 °C. 1H RMN (400 MHz, CDC13) δ : 10,5 (s, 1H) , 8,52 (d, J = 7,45 Hz 1H) , 7,81 (d, J = 7,1 Hz 1H), 7,69 (d, J = 8,5 Hz, 1H), 7,52-7,45 (m, 2H) , 7,36 (d, J = 8,3 Hz, 1H), 1,76 (s, 9H) . 13C RMN (100 MHz, CDC13) δ : 179,9 ; 143,6 ; 135,2 ; 132,2 ; 130,2 ; 129,3 ; 128,3 ; 127,4 ; 125,8 ; 125,6 ; 125,0 ; 124,7 ; 38,1 ; 32,5. IR (KBr, cnT1) : 3000, 1684, 1415, 1037, 938, 774. HRMS m/z cale, pour Ci5Hi602 ( [M+H]+) : 228 ,1150 trouvé : 228,1163.
X = F, OMe a) en utilisant PhLi
À une solution d'acide 1-fluoronaphtalène-2-carboxylique (570 mg, 3,0 mmol) ou d'acide l-méthoxynaphtalène-2-carboxylique (606 mg, 3,0 mmol) dans 20 mL de THF anhydre et à -30°C est ajouté goutte- à-goutte le phényllithium (1,0M dans le di-ri-butylether ; 6,6 mL ; 6,6 mmol) . Après deux heures d'agitation à -30°C, le mélange réactionnel est hydrolysé par de l'eau distillée (20 mL), acidifié à température ambiante jusqu'à pH = 1 avec une solution aqueuse d'HCl (2M) et extrait par de l'acétate d'éthyle (3*40 mL) . Les phases organiques combinées sont séchées sur MgS04, filtrées puis concentrées sous pression réduite. Après recristallisation (n- hexane/acétate d'éthyle : 1/3), l'acide l-phényl-2-naphthalène-2- carboxylique est obtenu sous la forme d'un solide jaune pâle (560 mg, 75% à partir de l'acide 1-fluoronaphtalène-2- carboxylique ; 600 mg, 80%)). b) en utilisant PhMgBr
À une solution d'acide 1-fluoronaphtalène-2-carboxylique (570 mg, 3,0 mmol) ou d'acide l-méthoxynaphtalène-2-carboxylique (606 mg, 3,0 mmol) dans 20 mL de THF anhydre et à -78°C est ajouté goutte- à-goutte le bromure de phénylmagnésium (2,16M dans le THF ; 3, 05 mL ; 6,6 mmol) . Après deux heures d'agitation à -78°C puis une nuit à température ambiante, le mélange réactionnel est hydrolysé par de l'eau distillée (20 mL), acidifié à température ambiante jusqu'à pH = 1 avec une solution aqueuse d'HCl (2M) et extrait par de l'acétate d'éthyle (3*40 mL) . Les phases organiques combinées sont séchées sur MgS04, filtrées puis concentrées sous pression réduite. Après recristallisation (.n-hexane/acétate d'éthyle : 1/3), l'acide l-phényl-naphthalène-2-carboxylique est obtenu sous la forme d'un solide jaune pâle (600 mg, 80% à partir de l'acide 1-fluoronaphtalène-2-carboxylique ; 600 mg, 80% à partir de l'acide l-méthoxynaphtalène-2-carboxylique ) .
Pf = 145-147 °C (Meyers, A. I.; Lutomski, K. A. Synthesis 1983, 105 147-148.5 °C) . XH RMN (400 MHz, CDC13) δ : 11,1 (s, 1H), 7,91 (d, J = 8,5 Hz, 1H), 7,85 (d, J = 8,7 Hz, 1H) , 7,56-7,48 (m, 2H) , 7, 43-7, 37 (m, 4H) , 7, 29-7, 22 (m, 3H) . 13C RMN (100 MHz, CDC13) δ : 173,8 ; 142,8 ; 138,7 ; 135,2 ; 132,8 ; 129,6 ; 128,1 ; 128,0 ; 127,95 ; 127,8 ; 127,5 ; 127,2 ; 126,7 ; 126,6 ; 125,9. IR (KBr, cnf1) : 3000 ; 1692 ; 1408 ; 1284 ; 873 ; 757. HRMS m/z cale, pour C17H12O2 ([M+H]+) : 248 , 0837 trouvé : 228, 0869. Microanalyse cale, pour C17H12O2 : C : 82, 24, H : 4,87. Trouvé : C : 82, 03, H : 4,85.
À une solution d'acide 2-méthoxynaphtalène-l-carboxylique (606 mg, 3,0 mmol) dans 20 mL de THF anhydre est ajouté goutte-à-goutte le bromure de phénylmagnésium (0,20M dans le THF ; 33,0 mL ; 6,6 mmol) . Le mélange réactionnel est chauffé au reflux pendant deux heures puis est hydrolysé à température ambiante par de l'eau distillée (20 mL) , acidifié jusqu'à pH = 1 avec une solution aqueuse d'HCl (2M) et extrait par de l'acétate d'éthyle (3*40 mL) . Les phases organiques combinées sont séchées sur MgS04, filtrées puis concentrées sous pression réduite. Après recristallisation ( cyclohexane/acétate d'éthyle : 1/3) l'acide 2-phényl-naphthalène- 1-carboxylique est obtenu sous la forme d'un solide blanc (506 mg, 68%) . Pf = 118-120°C (Alaka, R. ; Indian J. Chem. 1967, 5, 610.
114°C) . 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6 ) δ : 8,29 (d, J = 7,8 Hz, 1H), 7, 88-7, 83 (m, 2H) , 7,73 (d, J = 6,6 Hz, 2H), 7, 47-7, 44 (m, 2H) , 7, 33-7, 25 (m, 4H) . IR (ATR, cm"1) : 3049, 1693, 1463, 1333, 861, 759. HRMS m/z calculé pour Ci7H1302 ([M+H]+) : 249, 0916 trouvé 249, 0940.

Claims

REVENDICATIONS
1. Procédé de préparation de dérivés d'acides carboxyliques aromatiques par substitution nucléophile aromatique, dans lequel on fait réagir
- un dérivé d'acide carboxylique aromatique portant une fonction carboxyle et une seule, ou un de ses sels, ledit dérivé d'acide carboxylique portant en ortho de la fonction carboxyle un groupe partant, qui est de préférence un atome de fluor ou de chlore ou un groupe alcoxy chiral ou non, de préférence un groupe méthoxy,
ledit dérivé d'acide carboxylique n'étant pas substitué :
o par un autre groupe électroattracteur que le groupe partant le cas échéant,
o par un groupe phényle substitué par un benzyloxy en para lorsque le groupe partant est un fluor ou un chlore,
- avec un réactif MNu, dans lequel M est un métal et Nu est un nucléophile chiral ou non, ladite réaction de substitution nucléophile aromatique étant réalisée sans catalyseur et sans étape de protection/déprotection de la fonction acide du composé de départ.
2. Procédé selon la revendication 1, caractérisé en ce que ledit dérivé d'acide carboxylique aromatique produit de départ de la réaction est un dérivé d'acide benzoïque de formule générale (II)
dans lequel
RI est C02H, et R2 est un atome de fluor ou de chlore ou un groupe alcoxy, chiral ou non, de préférence OCH3 ;
ou
RI est un atome de fluor ou de chlore ou un groupe alcoxy, chiral ou non, de préférence OCH3 et R2 est C02H ;
R3 est un atome d'hydrogène, un groupe alkyle, un groupe alcoxy, un aryle ou une aminé substituée ou non par un ou deux groupes alkyle, ou R3 forme avec R4 un cycle aromatique ou non, ou un hétérocycle, éventuellement substitué, notamment par un groupe fonctionnel, ou est un substituant étant capable de réagir en présence d'une base et d'un métal pour former MNu ;
R4 est un atome d'hydrogène, un groupe alkyle, un groupe alcoxy, de préférence OCH3, un aryle ou une aminé substituée ou non par un ou deux groupes alkyle, ou R4 forme avec R3 un cycle aromatique ou non, ou un hétérocycle, éventuellement substitué, notamment par un groupe fonctionnel, ou R4 forme un cycle avec R5 un cycle aromatique ou non, ou un hétérocycle, éventuellement substitué, notamment par un groupe fonctionnel, ou est un substituant étant capable de réagir en présence d'une base et d'un métal pour former MNu ;
R5 est un atome d'hydrogène, un groupe alkyle, un groupe alcoxy, un aryle, ou une aminé substituée ou non par un ou deux groupes alkyle ou R5 forme avec R4 un cycle aromatique ou non, ou un hétérocycle, éventuellement substitué, notamment par un groupe fonctionnel, ou R5 forme avec R6 un cycle aromatique ou non, ou un hétérocycle, éventuellement substitué, notamment par un groupe fonctionnel, ou est un substituant étant capable de réagir en présence d'une base et d'un métal pour former MNu ;
6 est un atome d'hydrogène, un groupe alkyle, un groupe alcoxy, un aryle ou une aminé substituée ou non par un ou deux groupes alkyle, ou R6 forme avec R5 un cycle aromatique ou non, ou un hétérocycle, éventuellement substitué, notamment par un groupe fonctionnel, ou est un substituant étant capable de réagir en présence d'une base et d'un métal pour former MNu ; qui réagit avec un composé (III) de formule générale NuM dans lequel Nu est un nucléophile, et M est un métal, de préférence Li, Mg, Zn, Cu ou un organomagnésien MgX dans lequel X est un atome d'halogène ou un groupe alcoxy, chiral ou non, de préférence OCH3,
ladite réaction de substitution nucléophile aromatique étant réalisée sans catalyseur et sans étape de protection/déprotection de la fonction acide du composé (II),
pour obtenir un composé de formule générale (I), qui correspond à la formule générale (II) dans lequel celui de RI ou R2 qui n'est pas C02H a été substitué par Nu.
3. Procédé selon l'une quelconque des revendications
1 ou 2 , dans lequel RI est C02H, R2 est un atome d'halogène, de préférence de fluor, ou un groupe alcoxy chiral ou non, de préférence un groupe méthoxy, et R3 à R6 sont tels que définis dans la revendication 2 et sont de préférence chacun un atome d ' hydrogène .
4. Procédé selon l'une quelconque des revendications 1 ou 2, dans lequel RI est C02H, R2 est un atome d'halogène, de préférence de fluor, ou un groupe alcoxy chiral ou non, de préférence un groupe méthoxy, R3 et R4, ou R4 et R5, ou R5 et R6 forment ensemble un cycle éventuellement substitué, de telle sorte que le dérivé d'acide carboxylique aromatique de départ est un dérivé naphthalénique répondant aux formules générales (Ha, Ilb ou Ile) ci-dessous, dans lequel R7, R8, R9 et RIO sont chacun indépendamment un atome d'hydrogène, un groupe alkyle, un groupe alcoxy, un aryle, ou une aminé substituée ou non par un ou deux groupes alkyle ; et les substituant R3, R4, R5 et R6 non impliqués dans le cycle sont tels que définis ci-dessus
( H a ) ( Hb ) (Ile)
5. Procédé selon l'une quelconque des revendications 1 à 4, dans lequel le composé NuM est obtenu par réaction du nucléophile et de n-BuLi.
6. Procédé selon l'une quelconque des revendications 1 à 5, dans lequel un carbone asymétrique est présent sur un groupe partant dudit dérivé d'acide carboxylique aromatique produit de départ de la réaction et/ou sur le nucléophile, et le composé de formule générale (I) obtenu est asymétrique.
7. Procédé selon l'une quelconque des revendications 1 à 6, dans lequel NuM est tel que M est Li, Mg, Cu, Zn, ou MgX où X est un halogène ou un alcoxy, et Nu est tel que décrit ci- dessous :
8. Procédé selon l'une quelconque des revendications 1 à 6, dans lequel NuM est tel que M est Li, Mg, Cu, Zn, ou MgX où X est un halogène ou un alcoxy et Nu est N ( Ci-6alkyl ) 2, NH(Ci- 6alkyl), NEt2, N (CH2CH2) 2NMe, NMeBn, NBn2, NMePh, NHt-Bu ou NPh2.
9. Procédé selon l'une quelconque des revendications 1 à 6, dans lequel NuM est tel que M est Li, Mg, Cu, Zn, ou MgX où X est un halogène ou un alcoxy, et Nu est tel que décrit ci- dessous :
N(CH2CH2) 2NMe
NMeBn
NBn2
NMePh
NHt-Bu
NPh2
10. Procédé selon l'une quelconque des revendications 1 à 6, dans lequel NuM est tel que M est Li, Mg, et Nu est tel que décrit ci-dessous :
: élément chiral
11. Procédé selon l'une quelconque des revendications 1 à 6 dans lequel le produit de formule (I) est 1 ' apogossypol , le gossypol ou un dérivé de ces composés, obtenu par la réaction du composé de formule (Ild) suivant avec le NuM suivant :
12. Procédé selon l'une quelconque des revendications 1 à 6, dans lequel le produit de formule (I) est la benzo [ c ] phénanthridine, la benzo [c] [ 1 , 7 ] phénantroline, la benzo [c] [ 1 , 8 ] phénantroline, la benzo [c] [ 1 , 9 ] phénantroline, la benzo [c] [ 1, 10 ] phénantroline, la pyridazino [ 4, 5-c] phénanthridine .
13. Procédé selon l'une quelconque des revendications 1 à 12, dans lequel au moins un équivalent de NuM est utilisé pour un équivalent de dérivé d'acide carboxylique aromatique de départ.
14. Procédé selon l'une quelconque des revendications 1 à 13, dans lequel au moins un équivalent d'une base métallique, de préférence du butyllithium, de l'hydrure de lithium, de l'hydrure de sodium ou de l'hydrure de potassium, est utilisé pour un équivalent de dérivé d'acide carboxylique aromatique de départ afin de former le sel métallique correspondant de la fonction acide du dérivé d'acide carboxylique aromatique, et au moins un équivalent de NuM est ajouté par groupe partant de la molécule de départ devant être substitué.
EP11713846A 2010-02-19 2011-02-17 Procédé de préparation de composés chimiques d'intérêt par substitution nucléophile aromatique Withdrawn EP2536683A1 (fr)

Applications Claiming Priority (3)

Application Number Priority Date Filing Date Title
FR1051226A FR2956662A1 (fr) 2010-02-19 2010-02-19 Procede de preparation de composes chimiques d'interet par substitution nucleophile aromatique de derives d'acides carboxyliques aromatiques
FR2010052674 2010-12-10
PCT/FR2011/050337 WO2011101599A1 (fr) 2010-02-19 2011-02-17 Procédé de préparation de composés chimiques d'intérêt par substitution nucléophile aromatique

Publications (1)

Publication Number Publication Date
EP2536683A1 true EP2536683A1 (fr) 2012-12-26

Family

ID=44146296

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
EP11713846A Withdrawn EP2536683A1 (fr) 2010-02-19 2011-02-17 Procédé de préparation de composés chimiques d'intérêt par substitution nucléophile aromatique

Country Status (6)

Country Link
US (1) US20120316337A1 (fr)
EP (1) EP2536683A1 (fr)
JP (1) JP2013519714A (fr)
CN (1) CN102958892A (fr)
CA (1) CA2789361A1 (fr)
WO (1) WO2011101599A1 (fr)

Families Citing this family (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN109516954A (zh) * 2017-09-18 2019-03-26 北京万全德众医药生物技术有限公司 一种布南色林工艺杂质的制备方法

Family Cites Families (7)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US6258360B1 (en) * 1989-05-04 2001-07-10 Igen International, Inc. Prodrugs activated by targeted catalytic proteins
ATE365152T1 (de) * 1998-09-14 2007-07-15 Otsuka Pharma Co Ltd Verfahren zur herstellung fluorierter benzoesäuren
UA70995C2 (uk) * 1999-04-21 2004-11-15 Ворнер-Ламберт Компані Спосіб одержання 2-(n-феніламіно)бензойної кислоти
PL360699A1 (en) * 2000-08-25 2004-09-20 Warner-Lambert Company Llc. Process for making n-aryl-anthranilic acids and their derivatives
US20040039208A1 (en) * 2001-07-20 2004-02-26 Chen Michael Huai Gu Process for making n-aryl-anthranilic acids and their derivatives
WO2006063167A1 (fr) * 2004-12-08 2006-06-15 Smithkline Beecham Corporation 1h -pyrrolo[2,3-b]pyridines
US20090030218A1 (en) * 2005-05-19 2009-01-29 Kissei Pharmaceutical Co., Ltd. Method For Producing Aminoalcohol Derivative Having Biphenyl Group

Non-Patent Citations (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Title
See references of WO2011101599A1 *

Also Published As

Publication number Publication date
CN102958892A (zh) 2013-03-06
WO2011101599A1 (fr) 2011-08-25
CA2789361A1 (fr) 2011-08-25
JP2013519714A (ja) 2013-05-30
US20120316337A1 (en) 2012-12-13

Similar Documents

Publication Publication Date Title
CZ38297A3 (en) X-receptor ligands of retinic acid
Wang et al. Selective synthesis of quaternary carbon propargylamines from amines, alkynes, and alkynes under neat condition
US9000205B2 (en) Process for the preparation of 2-cyanophenylboronic acid and esters thereof
JP2014520901A (ja) ４−置換イミダゾールの新規な調製プロセス
CA2487475A1 (fr) Procede de formation d'une liaison carbone-carbone ou carbone-heteroatome
Yamamoto et al. Palladium-catalyzed arylation of aldehydes with bromo-substituted 1, 3-diaryl-imidazoline carbene ligand
CN109836457B (zh) 一种高位阻手性p,n,n配体及其制备方法和应用
EP2536683A1 (fr) Procédé de préparation de composés chimiques d'intérêt par substitution nucléophile aromatique
EP3416944B1 (fr) Procédé de préparation de composés aminothiolester et leurs sels
JP6702623B2 (ja) メデトミジンの合成に有用な３−アリールブタナールなどの化合物の調製方法
CN110862324B (zh) 一种手性二级胺类化合物的直接合成方法
FR2956662A1 (fr) Procede de preparation de composes chimiques d'interet par substitution nucleophile aromatique de derives d'acides carboxyliques aromatiques
EP2536682A1 (fr) Procede de preparation de composes chimiques d'interet par substitution nucleophile aromatique de derives d'acides carboxyliques aromatiques portant au moins un groupement electroattracteur
FR2879601A1 (fr) Nouveaux composes derives d'acide phenyl-boronique et leur procede de preparation
JPH07145083A (ja) 脱炭酸法
US9981992B2 (en) Compositions and methods for reduction of ketones, aldehydes and iminiums, and products produced thereby
FR2961204A1 (fr) Procede de substitution nucleophile aromatique a partir d'acides difluorobenzoiques
JP5212177B2 (ja) γ−ケトアセタール化合物及びピロール誘導体の製造方法
JP6061399B2 (ja) エステルの加水分解によるカルボン酸及びアルコールの製造方法
EP1314727B1 (fr) Synthèse directe de sels quaternaires de phenanthridinium
JP4380160B2 (ja) ７−キノリニル−３，５−ジヒドロキシヘプト−６−エン酸エステルの製造法
CN117466745A (zh) 一种光化学锰催化合成芳胺类化合物的方法
Ng Zwitterion-Catalyzed Organic Transformations and Ammonium Fluoride-Catalyzed Dibromination of Alkenes
JP4663105B2 (ja) ２−スルホニル−４−オキシピリジン誘導体の製造方法
JP5881189B2 (ja) ヒドロキシカルボン酸アミド化合物の製法及び新規なアリールボロン酸化合物

Legal Events

Date Code Title Description
PUAI Public reference made under article 153(3) epc to a published international application that has entered the european phase

Free format text: ORIGINAL CODE: 0009012

17P Request for examination filed

Effective date: 20120919

AK Designated contracting states

Kind code of ref document: A1

Designated state(s): AL AT BE BG CH CY CZ DE DK EE ES FI FR GB GR HR HU IE IS IT LI LT LU LV MC MK MT NL NO PL PT RO RS SE SI SK SM TR

DAX Request for extension of the european patent (deleted)
RAP1 Party data changed (applicant data changed or rights of an application transferred)

Owner name: UNIVERSITE DU MAINE

STAA Information on the status of an ep patent application or granted ep patent

Free format text: STATUS: THE APPLICATION IS DEEMED TO BE WITHDRAWN

18D Application deemed to be withdrawn

Effective date: 20150901