JP5881189B2 - ヒドロキシカルボン酸アミド化合物の製法及び新規なアリールボロン酸化合物 - Google Patents

Description

本発明は、ヒドロキシカルボン酸アミド化合物の製法及び新規なアリールボロン酸化合物に関する。

従来より、アリールボロン酸触媒を用いるアミド縮合が知られている。例えば、特許文献１の３９頁には、アリールボロン酸触媒として２−（ジイソプロピルアミノメチル）フェニルボロン酸や２−（２，２，６，６−テトラメチルピペリジニルメチル）フェニルボロン酸などが記載され、４２〜４３頁には、２−（ジイソプロピルアミノメチル）フェニルボロン酸を触媒として、カルボン酸化合物とアミン化合物とのアミド縮合を行うことにより、対応するカルボン酸アミド化合物を得る反応例が記載されている。

また、非特許文献１には、電子求引性置換基をもつアリールボロン酸化合物である３，４，５−トリフルオロフェニルボロン酸を触媒として、カルボン酸化合物とアミン化合物とのアミド縮合を行うことにより、対応するカルボン酸アミド化合物を得る反応例が記載されている。例えば、光学活性なα−ヒドロキシカルボン酸化合物とベンジルアミンとのアミド縮合では、トルエン還流下で、ほとんどラセミ化することなく高収率でカルボン酸アミド化合物を得ている。

国際公開第２００４／１１３３５１号パンフレット

J. Org. Chem., 1996, vol.61, p4196-4197

しかしながら、特許文献１には、α−ヒドロキシカルボン酸化合物とアミン化合物とのアミド縮合については検討されておらず、こうしたアミド縮合においてどのような構造の触媒が有用であるかについては記載も示唆もない。一方、非特許文献１には、α−ヒドロキシカルボン酸化合物とアミン化合物とのアミド縮合の例が記載されているものの、触媒としては３，４，５−トリフルオロフェニルボロン酸を用いているだけであるため、こうしたアミド縮合において、３，４，５−トリフルオロフェニルボロン酸に勝る触媒活性や汎用性を有する触媒の構造はもちろん、そのような触媒が存在するか否かについても記載も示唆もない。

本発明はこのような課題を解決するためになされたものであり、α−又はβ−ヒドロキシカルボン酸化合物とアミン化合物とのアミド縮合において、従来と比べてカルボン酸アミド化合物の収率が高いばかりでなく反応基質の汎用性も高いものを提供することを主目的とする。

上述した目的を達成するために、本発明者らは、α−又はβ−ヒドロキシカルボン酸化合物とアミン化合物とのアミド縮合において、種々の構造のアルキルボロン酸やアリールボロン酸化合物を触媒として試したところ、分岐のないアルキル基を持つアルキルボロン酸やオルト位に特定のアミノアルキル基を有するアリールボロン酸化合物を用いたときに収率が高く反応基質の汎用性も高いことを見いだし、本発明を完成するに至った。

即ち、本発明のカルボン酸アミド化合物の製法は、Ｒ³Ｂ（ＯＨ）₂で表されるアルキルボロン酸（式中、Ｒ³は１級アルキル基である）又は式（１）のアリールボロン酸化合物（式（１）中、−（ＣＨ₂）_nＮＲ¹Ｒ²はオルト位又はパラ位に結合し、ｎは１又は２であり、Ｒ¹は３級アルキル基であり、Ｒ²は２級又は３級アルキル基であり、−ＮＲ¹Ｒ²は環を形成していてもよい）を触媒としてα−又はβ−ヒドロキシカルボン酸化合物とアミン化合物とのアミド縮合を行うことによりヒドロキシカルボン酸アミド化合物を得るものである。

また、本発明の新規なアリールボロン酸化合物は、式（２）で表される。

（式（２）中、ｎは１又は２であり、Ｒ¹は３級アルキル基であり、Ｒ²は２級又は３級アルキル基であり、−ＮＲ¹Ｒ²は環を形成していてもよい）

本発明のカルボン酸アミド化合物の製法によれば、従来と比べてカルボン酸アミド化合物の収率が高いばかりでなく反応基質の汎用性も高い。このような効果が得られる理由は以下のように考えられる（下記式参照）。下記式では、アリールボロン酸化合物として２−（２，２，６，６−テトラメチルピペリジニルメチル）フェニルボロン酸、ヒドロキシカルボン酸化合物としてマンデル酸、アミン化合物としてフェニルエチルアミンを例に挙げて説明する。まず、ヒドロキシカルボン酸化合物は、アリールボロン酸化合物と反応して、式中に示した中間体を容易に形成する。続いて、アリールボロン酸化合物の嵩高いアミノ基が、アミン化合物を活性化してこの中間体に対するアミン化合物の求核攻撃を促進し、ヒドロキシカルボン酸アミド化合物とアリールボロン酸化合物とが生成する。このように、中間体が容易に生成することやアリールボロン酸化合物がアミン化合物の求核攻撃を促進することから、反応性が向上してカルボン酸アミド化合物の収率が高まり、反応基質の汎用性も高くなったと考えられる。

本発明のカルボン酸アミド化合物の製法は、Ｒ³Ｂ（ＯＨ）₂で表されるアルキルボロン酸（式中、Ｒ³は１級アルキル基である）又は上記式（１）のアリールボロン酸化合物を触媒としてα−又はβ−ヒドロキシカルボン酸化合物とアミン化合物とのアミド縮合を行うことによりヒドロキシカルボン酸アミド化合物を得るものである。

Ｒ³は、１級アルキル基であり、炭素数１〜２０の１級アルキル基が好ましく、例えばメチル基、エチル基、ｎ−プロピル基、ｎ−ブチル基、イソブチル基、ｎ−ペンチル基などが挙げられる。このうち、メチル基、ｎ−ブチル基が特に好ましい。式（１）中、ｎは１又は２であればよいが、アリールボロン酸化合物の入手容易性を考慮すればｎは１の方が好ましい。Ｒ¹は３級アルキル基であり、Ｒ²は２級又は３級アルキル基であるが、−ＮＲ¹Ｒ²は環を形成していてもよい。２級アルキル基としては、炭素数３〜２０の２級アルキル基が好ましく、例えばイソプロピル基、ｓｅｃ−ブチル基、ｓｅｃ−ペンチル基、ｓｅｃ−ヘキシル基、シクロプロピル基、シクロブチル基、シクロペンチル基、シクロヘキシル基などが挙げられる。３級アルキル基としては、炭素数４〜２０の３級アルキル基が好ましく、例えばｔｅｒｔ−ブチル基、ｔｅｒｔ−ペンチル基、ｔｅｒｔ−ヘキシル基などがあげられる。−ＮＲ¹Ｒ²が環を形成している場合、含窒素ヘテロ環の窒素の両サイドの炭素に１つ又は２つのアルキル基を有しているものが好ましく、例えば２，２，６，６−テトラメチルピペリジニル基、２，２，６−トリメチルピペリジニル基、２，２，５，５−テトラメチルピロリジニル基、２，２，５−トリメチルピロリジニル基などが挙げられる。

本発明のカルボン酸アミド化合物の製法において、反応基質であるα−又はβ−ヒドロキシカルボン酸化合物は、α位又はβ位にヒドロキシ基を有するカルボン酸化合物であれば特に限定されるものではなく、例えばα−ヒドロキシカルボン酸はＲＣＨ（ＯＨ）ＣＯＯＨ（Ｒはアルキル基又はアリール基）と表してもよい。その場合、アルキル基は、炭素数１〜２０のものが好ましく、例えばメチル基、エチル基、ｎ−プロピル基、イソプロピル基、ｎ−ブチル基、イソブチル基、ｓｅｃ−ブチル基、ｔｅｒｔ−ブチル基、ｎ−ペンチル基、イソペンチル基、ｓｅｃ−ペンチル基、ｔｅｒｔ−ペンチル基、ネオペンチル基、ヘキシル基、イソヘキシル基、ｓｅｃ−ヘキシル基、ｔｅｒｔ−ヘキシル基、ネオヘキシル基、ヘプチル基、オクチル基、ビス（２−エチルヘキシル）基、デシル基、セチル基、シクロプロピル基、シクロブチル基、シクロペンチル基、シクロヘキシル基などが挙げられる。アリール基は、例えばフェニル基、トリル基、キシリル基、ナフチル基などが挙げられる。こうしたアルキル基やアリール基は、適宜置換基を有していてもよい。置換基としてはハロゲン、シアノ基、ニトロ基などが挙げられる。また、ヒドロキシ基が結合している炭素が不斉炭素である光学活性なα−ヒドロキシカルボン酸を用いてもよい。その場合、本発明の製法によって得られるカルボン酸アミド化合物は光学活性を維持している。また、β−ヒドロキシカルボン酸の具体例としては、サリチル酸などが挙げられる。

本発明のカルボン酸アミド化合物の製法において、もう一つの反応基質であるアミン化合物は、１級アミン又は２級アミンである。１級アミンとしては、メチルアミン、エチルアミン、ｎ−プロピルアミン、イソプロピルアミン、ｎ−ブチルアミン、イソブチルアミン、ｓｅｃ−ブチルアミン、ｔｅｒｔ−ブチルアミン、ｎ−ペンチルアミン、イソペンチルアミン、ｓｅｃ−ペンチルアミン、ｔｅｒｔ−ペンチルアミン、ネオペンチルアミンなどのアルキルアミン；シクロプロピルアミン、シクロブチルアミン、シクロペンチルアミン、シクロヘキシルアミン、シクロドデシルアミンなどのシクロアルキルアミン；ベンジルアミン、フェネチルアミン、ベンズヒドリルアミンなどのアラルキルアミン；アニリン、ナフチルアミンなどのアリールアミンなどが挙げられる。２級アミンとしては、ジメチルアミン、ジエチルアミン、ジ−ｎ−プロピルアミン、ジイソプロピルアミン、ジ−ｎ−ブチルアミン、ジイソブチルアミン、ジ−ｓｅｃ−ブチルアミン、ジ−ｔｅｒｔ−ブチルアミン、ジ−ｎ−ペンチルアミン、ジイソペンチルアミン、ジ−ｓｅｃ−ペンチルアミン、ジ−ｔｅｒｔ−ペンチルアミン、ジネオペンチルアミン、メチルエチルアミン、イソプロピルエチルアミンなどのジアルキルアミン；ジシクロプロピルアミン、ジシクロブチルアミン、ジシクロペンチルアミン、ジシクロヘキシルアミン、ジシクロドデシルアミンなどのジシクロアルキルアミン；ジベンジルアミン、ジフェネチルアミンなどのジアラルキルアミン；ジフェニルアミン、ジナフチルアミンなどのジアリールアミン；ピペリジン、ピロリジン、モルホリンなどの環状アミンなどが挙げられる。こうした１級又は２級アミンは、適宜置換基を有していてもよい。例えば、アルキル基が有する置換基としてはハロゲン、シアノ基、ニトロ基などが挙げられ、シクロアルキル基やアラルキル基、アリール基、環状アミンが有する置換基としては、ハロゲン、アルキル基、シアノ基、ニトロ基などが挙げられる。

本発明のカルボン酸アミド化合物の製法は、ヒドロキシカルボン酸化合物やアミン化合物として、反応性の低いものを用いる場合に有用である。反応性の低いヒドロキシカルボン酸化合物としては、例えば、上述したＲＣＨ（ＯＨ）ＣＯＯＨのＲが長鎖のアルキル基（例えばｎ−ヘキシル基）のものなどが挙げられる。また、反応性の低いアミン化合物としては、例えば、２級アミン（例えばジ−ｎ−ブチルアミンやピペリジン）のほか、１級アミンでもシクロアルキルアミン（例えばシクロドデシルアミン）やアリールアミン（例えばアニリン）などが挙げられる。こうした反応性の低い基質を用いた場合、非特許文献１に記載された３，４，５−トリフルオロフェニルボロン酸を触媒として用いたとしても、アミド縮合がほとんど進行しないか、進行したとしても低収率でしかカルボン酸アミド化合物が得られない。これに対して、式（１）のアリールボロン酸化合物を触媒として用いると、アミド縮合が容易に進行し、高収率でカルボン酸アミド化合物が得られる。

本発明のカルボン酸アミド化合物の製法において、アミド縮合を弱酸性条件（ｐＨ４〜５）下で行うことが好ましい。式（１）のアリールカルボン酸化合物は、中性〜塩基性条件下では分解しやすく、アミド縮合が十分進行しないおそれがあるが、弱酸性条件ではそのようなおそれがない（又は少ない）からである。その場合、ヒドロキシカルボン酸化合物をアミン化合物よりも過剰に加えるか、又は、ヒドロキシカルボン酸化合物よりも反応活性の低い他のカルボン酸化合物（例えば安息香酸などの芳香族カルボン酸）を共存させることが好ましい。前者は、ヒドロキシカルボン酸化合物が比較的安価な場合に採用するのが好ましく、後者は、ヒドロキシカルボン酸化合物が比較的高価で他のカルボン酸化合物がそのヒドロキシカルボン酸化合物よりも安価な場合に採用するのが好ましい。

本発明のカルボン酸アミド化合物の製法において、アルキルボロン酸やアリールボロン酸化合物の使用量は、アミン化合物１ｍｏｌに対して、０．１〜５０ｍｏｌ％好ましく、１〜２０ｍｏｌ％がより好ましい。

本発明のカルボン酸アミド化合物の製法において、反応溶媒は、アミド縮合に影響しない溶媒であれば特に限定されないが、例えば炭化水素系溶媒やアルコール系溶媒、ニトリル系溶媒、ニトロ系溶媒が好ましい。炭化水素系溶媒としては、ヘキサン、ヘプタン、オクタン、ノナン、トルエン、キシレンなどが挙げられる。なお、炭化水素系溶媒に少量の水を添加してもよい。水を添加することにより反応の再現性が向上することがある。アルコール系溶媒としては、イソプロピルアルコールなどが挙げられる。ニトリル系溶媒としては、ブチロニトリル、プロピオニトリルなどが挙げられる。ニトロ系溶媒としては、ニトロメタン、ニトロエタンなどが挙げられる。また、これらの混合溶媒を用いてもよい。極性の高いヒドロキシカルボン酸やアミンを用いる場合には、炭化水素系溶媒を用いると溶解度が低いため反応が進行しにくいため、イソプロピルアルコールのようなアルコール系溶媒を用いることが好ましい。

本発明のカルボン酸アミド化合物の製法において、反応温度は反応速度などを考慮して適宜設定すればよいが、例えば、２０〜２００℃の範囲で設定するのが好ましく、６０〜１６０℃の範囲で設定するのがより好ましい。また、アミド縮合では、カルボン酸アミド化合物と共に水が生成するが、カルボン酸アミド化合物の収率を向上させるには脱水を効率よく行うことが好ましい。例えば、反応温度を溶媒の還流温度（つまり沸点）とし、共沸脱水しながら還流することが好ましい。

本発明のカルボン酸アミド化合物の製法において、反応時間は、反応基質、反応温度などに応じて適宜設定すればよいが、通常は数分〜数１０時間である。なお、アミド縮合は反応基質が完全に消費されるまで行ってもよいが、反応が進むにつれて反応基質の消失速度が極端に遅くなる場合には反応基質が完全に消費されなくても反応を終了してカルボン酸アミド化合物を取り出した方が好ましい場合もある。

本発明のカルボン酸アミド化合物の製法において、目的とするカルボン酸アミド化合物を単離するには、通常知られている単離手法を適用すればよい。例えば、反応混合物中の反応溶媒を減圧濃縮した後、カラムクロマトグラムや再結晶などで精製することにより、目的とするカルボン酸アミド化合物を単離することができる。

［参考例］
触媒として用いる２−（２，２，６，６−テトラメチルピペリジニルメチル）フェニルボロン酸（以下、触媒Ｃという）の合成手順を以下に説明する。この化合物は既知化合物である。

まず、フラスコに臭化２−ブロモベンジル（１０ｍｍｏｌ）、炭酸カリウム（２２ｍｍｏｌ）、ヨウ化カリウム（１１ｍｍｏｌ）、３−ペンタノン（２０ｍＬ）および２，２，６，６−テトラメチルピペリジン（２２ｍｍｏｌ）を加え、２日間加熱還流した。室温まで放冷した後、不溶物をろ過によって除去した。ろ液を水で２回洗浄し、水層をクロロホルムで抽出した。有機層をすべて合わせて硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧濃縮した。得られた粗生成物をカラムクロマトグラフィー（ＮＨシリカゲル、ヘキサン）で精製し、目的とするアミン化合物、すなわち１−ブロモ−２−（２，２，６，６−テトラメチルピペリジニルメチル）ベンゼンを収率９２％で得た。

続いて、得られたアミン化合物（１０ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（８．５ｍＬ）溶液にＴＭＥＤＡ（２０ｍｍｏｌ）を加え、−７８℃に冷却した。この溶液にＢｕＬｉの１．５Ｍヘキサン溶液（３０ｍｍｏｌ）をゆっくりと滴下した。この溶液を−７８℃にて１．５時間撹拌した後、Ｂ（ＯＭｅ）₃（６０ｍｍｏｌ）を加え、室温に昇温して８時間撹拌した。この反応混合物に水を加え、さらに１５分間撹拌した後、水で洗浄した。水層をクロロホルムで抽出した後、有機層をすべて合わせて硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧濃縮することにより、目的とする触媒Ｃを得た。

［実験例１〜１２］
表１に示す種々の触媒を用いて、マンデル酸と２−フェニルエチルアミンとのアミド縮合を行うことにより対応するカルボン酸アミド化合物を得た。その合成手順を以下に説明する。２０ｍＬフラスコに２−フェニルエチルアミン（２．５ｍｍｏｌ）、マンデル酸（２．５ｍｍｏｌ又は３．０ｍｍｏｌ）、触媒（表１参照、０．２５ｍｍｏｌ）およびトルエン（１０ｍＬ）を加え、乾燥したモレキュラーシーブス３Ａ（約３ｇ）を充填したカラム（小型ソックスレー抽出器）を装着した。この溶液を８時間脱水加熱還流した（オイルバスの温度：約１３０℃）後、室温まで放冷した。トルエンを減圧留去し、得られた粗生成物をカラムクロマトグラフィー（シリカゲル，ヘキサン−酢酸エチル３：１）で精製し，目的とするカルボン酸アミド化合物を得た。その結果を表１に示す。なお、実験例５，６が本発明の実施例に相当し、その他の実験例は比較例に相当する。

表１から明らかなように、触媒Ａ，Ｂ，Ｄ，Ｅ，Ｆを用いた実験例１〜４，７〜１２に比べて、触媒Ｃを用いた実験例５，６の方が反応活性が高く、高収率でカルボン酸アミド化合物が得られた。具体的には、フェニルホウ酸の片方又は両方のオルト位にジイソプロピルアミノメチル基を有する触媒Ａ，Ｂやホウ酸である触媒Ｆでは、触媒Ｃに比べて反応促進効果が小さかった。また、フェニルホウ酸の両方のオルト位に２，２，６，６−テトラメチルピペリジニルメチル基を有する触媒Ｄやフェニルホウ酸の３，４，５位にフッ素原子を有する触媒Ｅでは、触媒Ｃと比べて反応促進効果がやや小さかった。これに対して、フェニルホウ酸の片方のオルト位に２，２，６，６−テトラメチルピペリジニルメチル基を有する触媒Ｃは、Ｎ上に２つの３級アルキル基が付いた化合物とみることができるが、他の触媒と比べて反応促進効果が大きかった。

また、触媒Ｃを用いた例において、マンデル酸を２−フェニルエチルアミンと等モル用いた実験例５では、触媒Ｃの分解が４１％発生したが、マンデル酸を２−フェニルエチルアミンの１．２倍モル用いた実験例６では、反応液が弱酸性となり、触媒Ｃの分解をほぼゼロに抑えることができた。ちなみに、触媒Ｄを用いた例においても、マンデル酸を２−フェニルエチルアミンと等モル用いた実験例７では、触媒Ｄの分解が５４％発生したが、マンデル酸を２−フェニルエチルアミンの１．２倍モル用いた実験例８では、反応液が弱酸性となったものの、触媒Ｄの分解を１６％までしか抑えることができなかった。なお、触媒Ｃ，Ｄの分解物は、−Ｂ（ＯＨ）₂が−Ｈになったものであった。

［実験例１３〜４８］
表２及び表３に示す種々の触媒を用いて、種々のα−ヒドロキシカルボン酸化合物と種々のアミン化合物とのアミド縮合を行うことにより対応するカルボン酸アミド化合物を得た。合成手順は、実験例１〜１２に準じた。但し、実験例１５では、安息香酸（１．０当量）を添加して弱酸性条件下で反応を実施し、実験例４７では、安息香酸（０．１０当量）を添加し、キシレン（沸点１４４℃）中、弱酸性条件下で反応を実施した。その結果を表２及び表３に示す。なお、実験例１４，１５，１９，２２，２６，３２，３７，４０，４３，４６，４７が本発明の実施例に相当し、その他の実験例は比較例に相当する。

表２及び表３から明らかなように、いずれのアミド縮合においても、触媒Ｃが優れた反応活性を示した。このことから、触媒Ｃを用いたα−ヒドロキシカルボン酸化合物とアミン化合物とのアミド縮合は、他の触媒と比べてカルボン酸アミド化合物の収率が高いばかりでなく反応基質の汎用性も高いことがわかる。

具体的には、実験例１３，１４，１６，１７では、α−ヒドロキシカルボン酸化合物としてマンデル酸、アミン化合物として反応性の低い２級アミンである３，５−ジメチルピペリジンを用いたところ、触媒Ａ，Ｄでは収率が１０％に満たず、触媒Ｅでは収率がゼロだったのに対して、触媒Ｃでは収率が４６％であった。特に、触媒Ｄ，Ｅは、表１に示すアミド縮合（アミン化合物として１級アミンである２−フェニルエチルアミンを使用）においては比較的高収率だったのに対して、ここでは低収率に終わったことから、反応基質の汎用性が高いとはいい難い。また、実験例１５では、触媒Ｃの分解を抑制するため、マンデル酸よりも安価な安息香酸を添加して反応したところ、収率が９９％となり、顕著な効果がみられた。こうしたことから、触媒Ｃは、アミン化合物として２級アミンを用いた場合でも、アミド縮合を容易に促進させることがわかる。

実験例１８〜２０では、α−ヒドロキシカルボン酸化合物としてマンデル酸、アミン化合物として嵩高いアルキル基を持つシクロドデシルアミンを用いたところ、触媒Ａ，Ｅでは収率が３０％程度に留まったのに対して、触媒Ｃでは収率が７４％であり、他の触媒に比べて高い反応促進効果がみられた。

実験例２１〜２３では、α−ヒドロキシカルボン酸化合物としてマンデル酸、アミン化合物としてベンズヒドリルアミンを用いたところ、触媒Ａ，Ｅでは収率が８０％程度と比較的高い値だったのに対して、触媒Ｃでは収率が９９％であり、一段と高い反応促進効果がみられた。

実験例２４〜２９では、α−ヒドロキシカルボン酸化合物として２−ヒドロキシオクタン酸、アミン化合物として２−フェニルエチルアミンを用いたところ、触媒Ｆ，触媒Ａ，触媒Ｂ，触媒Ｅ，触媒Ｄ，触媒Ｃの順に収率が高くなった。このアミド縮合においても、触媒Ｃでは収率が９５％であり、他の触媒に比べて一段と高い反応促進効果がみられた。

実験例３０〜３５では、α−ヒドロキシカルボン酸化合物として２−ヒドロキシオクタン酸、アミン化合物として反応性の低いアニリンを用いたところ、触媒Ｅ，Ｆでは反応がほとんど進行しなかったのに対して、他の触媒では反応が進行したが、触媒Ｂ，触媒Ｄ，触媒Ａ，触媒Ｃの順に収率が高くなった。このアミド縮合においても、触媒Ｃでは収率が５１％であり、他の触媒に比べて高い反応促進効果がみられた。

実験例３６〜３８では、α−ヒドロキシカルボン酸化合物として２−ヒドロキシイソ酪酸、アミン化合物として２−フェニルエチルアミンを用いたところ、触媒Ａ，Ｃ，Ｅのいずれも収率が８０％以上であったが、触媒Ｃは触媒Ｅと並んで収率が９９％であり、高い反応促進効果がみられた。

実験例３９〜４１では、α−ヒドロキシカルボン酸化合物として光学活性な２−ヒドロキシ−３−フェニルプロピオン酸、アミン化合物として２−フェニルエチルアミンを用いたところ、触媒Ａ，Ｅのいずれも収率が６０〜７０％であったのに対して、触媒Ｃは定量的にカルボン酸アミド化合物が得られ、しかも光学純度を維持することもできた。

実験例４２〜４４では、α−ヒドロキシカルボン酸化合物として２−ヒドロキシ−３−フェニルプロピオン酸、アミン化合物として２級アミンである３，５−ジメチルピペリジンを用いたところ、触媒Ｅは収率が２２％、触媒Ａは収率が５０％だったのに対して、触媒Ｃは定量的にカルボン酸アミド化合物が得られた。

実験例４５，４６，４８では、α−ヒドロキシカルボン酸化合物として２−ヒドロキシ−３−フェニルプロピオン酸、アミン化合物として２級アミンであるジ−ｎ−ブチルアミンを用いたところ、触媒Ｅはほとんど反応が進行せず、触媒Ａも収率がわずか５％だったのに対して、触媒Ｃは収率が２３％であった。触媒Ｃを用いて安息香酸を少量添加した実験例４７では、収率が７７％に向上した。

［実験例４９］
実験例１４では、触媒Ｃを用いて、α−ヒドロキシカルボン酸化合物としてマンデル酸、アミン化合物として２級アミンである３，５−ジメチルピペリジンを用いたところ、反応は定量的に進行した。これに対して、実験例４９では、下記式に示すように、実験例１４のマンデル酸の代わりに、２−フェニルプロピオン酸を用いて同じ反応条件下でアミド縮合を実施した。そうしたところ、対応するカルボン酸アミド化合物はわずか１８％しか得られなかった。このことから、触媒Ｃは、どのようなカルボン酸化合物とアミン化合物とのアミド縮合でも促進するわけではなく、α−ヒドロキシカルボン酸化合物とアミン化合物とのアミド縮合を特異的に促進することがわかる。なお、実験例４９は、本発明の比較例に相当する。

以上の実験例の結果から、触媒Ｃを用いたα−ヒドロキシカルボン酸化合物とアミン化合物とのアミド縮合は、他の触媒と比べてカルボン酸アミド化合物の収率が高いばかりでなく反応基質の汎用性も高いことがわかる。また、触媒Ｃは、どのようなカルボン酸化合物とアミン化合物とのアミド縮合でも促進するわけではなく、α−ヒドロキシカルボン酸化合物とアミン化合物とのアミド縮合を特異的に促進することがわかる。更に、触媒Ｃは、弱酸性条件（例えばα−ヒドロキシカルボン酸化合物を過剰に用いた場合やα−ヒドロキシカルボン酸化合物とは別に安息香酸などの反応性の低い酸を加えた場合）において、自身の分解が効果的に抑制されることがわかる。

［実験例５０〜５４］
マンデル酸と２−フェネチルアミンとのアミド縮合において、表４に示すように触媒量の検討を行った。反応時間を８時間に固定して触媒量を１０ｍｏｌ％から１ｍｏｌ％まで段階的に減らしたところ、触媒量が少ないほど収率が低下した。しかし、１ｍｏｌ％であっても反応時間を１４時間に延ばすことで反応は良好に進行し、９８％でカルボン酸アミド化合物が得られた。なお、実験例５０〜５４は、すべて実施例に相当する。

［実験例５５〜５７］
テトラメチルピペリジニルメチル基がメタ位、パラ位に結合した触媒を合成し、表５に示すように、マンデル酸と３，５−ジメチルピペリジンとのアミド縮合における触媒活性を検討した。その結果、置換基がメタ位に結合した触媒は、安息香酸（１０ｍｏｌ％）を添加しても分解が起こり、目的とするカルボン酸アミド化合物が得られなかったのに対して、置換基がオルト位に結合した触媒やパラ位に結合した触媒は、分解が起きず、良好に反応が進行した。なお、実験例５５，５７は実施例に相当し、実験例５６は比較例に相当する。

置換基がメタ位、パラ位に結合した触媒（表５の実施例５６，５７参照）は、上述した触媒Ｃの合成手順に準じて、臭化２−ブロモベンジルの代わりに臭化３−ブロモベンジルあるいは臭化４−ブロモベンジルを用いて合成した。また、置換基がパラ位に結合した触媒は、そのままでは¹Ｈ ＮＭＲスペクトルがブロードで複雑な形になってしまい、構造の確認ができなかった。そのため、置換基がパラ位に結合した触媒を、トルエン中、室温でピナコールと３０分間反応させることにより、ボロン酸部位をピナコールエステルへと変換して、その構造を確認した。そのピナコールエステルの¹Ｈ ＮＭＲデータは以下のとおり。¹H NMR (CDCl₃, 400 MHz) δ0.99 (s, 24H), 1.44-1.64 (m, 6H), 3.73 (s, 2H), 6.97 (d, J = 7.8 Hz, 2H), 7.30 (d, J = 7.8 Hz, 2H).

［実験例５８］
酒石酸とベンジルアミンとのアミド縮合を検討した（下記式参照）。酒石酸は、極性が高いため、反応溶媒としてイソプロピルアルコール（沸点８２℃）を使用したところ（オイルバスの温度１００℃）、溶媒に溶解し、反応が良好に進行した。なお、実験例５８は実施例に相当する。

［実験例５９〜６１］
表６に示すように、マンデル酸と３，５−ジメチルピペリジン（１当量）とのアミド縮合において、種々のアルキルボロン酸を触媒として用いてそれらの触媒活性を検討した。そのアミド縮合の手順を実験例５９を例に挙げて以下に説明する。２０ｍＬフラスコにマンデル酸（１．２５ｍｍｏｌ）、メチルボロン酸（０．１２５ｍｍｏｌ）および安息香酸（０．１２５ｍｍｏｌ）を量り取り、トルエン（１０ｍＬ）に溶解した。この溶液に３，５−ジメチルピペリジン（１．２５ｍｍｏｌ）および水（５０μＬ）を加えて室温にて１０分間撹拌した。このフラスコに乾燥したモレキュラーシーブス３Ａ（約２ｇ）を充填したカラム（小型ソックスレー抽出器）と冷却管を装着した。この溶液を１４時間脱水加熱還流した（オイルバスの温度：約１３０℃）後、室温まで冷却した。トルエンを減圧留去し、得られた粗生成物をカラムクロマトグラフィー（シリカゲル，ヘキサン−酢酸エチル３：１）で精製し、目的とするアミド化合物を２９７ｍｇ得た（収率９６％）。その結果を表６に示す。また、実験例６０，６１は、それぞれ触媒としてｎ−ブチルボロン酸、イソプロピルボロン酸を用い、実験例５９に準じて反応を行った。その結果も表６に示す。

検討の結果、メチルボロン酸およびｎ−ブチルボロン酸が本反応に優れた触媒活性を示すことが明らかとなった。一方、イソプロピルボロン酸を用いた場合は低収率であった。また、メチルボロン酸触媒の反応において、安息香酸（１０ｍｏｌ％）を添加して反応を実施したところ、反応性が向上した。表６には示さなかったが、安息香酸を５０ｍｏｌ％添加した場合、メチルボロン酸の量を１ｍｏｌ％まで減らしても反応は良好に進行した。なお、実験例５９，６０が実施例に相当する。

［実験例６２〜８２］
メチルボロン酸触媒を用いて、様々なα−ヒドロキシカルボン酸とアミンとのアミド縮合を実施した。合成手順は実験例５９に準じて行った。その結果を表７および表８に示す。（Ｓ）−３−フェニル乳酸のアミド結合においては、ラセミ化は全く起こらず、対応するアミドが高収率で得られた（実験例６２〜６８）。（Ｒ）−マンデル酸のアミド縮合においては、反応は良好に進行するものの、わずかにラセミ化が起こった（実験例６９〜７５）。このラセミ化は、反応溶媒としてジクロロエタン（沸点８３℃）を用いることである程度抑えることができた。なお、反応性の高いアミンとの縮合では、触媒量を１ｍｏｌ％に減らしても良好に反応が進行した。２−ヒドロキシオクタン酸のアミド縮合においては、対応するアミドが高収率で得られた（実験例７６〜７９）。α位が４級炭素の２−ヒドロキシイソ酪酸と１級アミンとのアミド縮合においても、対応するアミドが高収率で得られた（実験例８０〜８２）。なお、実験例６２〜８２が実施例に相当する。

［実験例８３，８４］
メチルボロン酸触媒を用いて、β−ヒドロキシカルボン酸であるサリチル酸のアミド縮合を実施した。合成手順は実験例５９に準じて行った。その結果を表９に示す。反応溶媒としてキシレン（沸点１４４℃）を使用することで良好に反応が進行した（実験例８３）。これに対して、メチルボロン酸触媒を用いなかった場合には、反応性は低かった（実験例８４）。なお、実験例８３が実施例に相当する。

本出願は、２０１２年２月１７日に出願された日本国特許出願第２０１２−３２４００号を優先権主張の基礎としており、引用によりその内容の全てが本明細書に含まれる。

本発明は、主に薬品化学産業に利用可能であり、例えば医薬品や農薬、化粧品の中間体などを製造する際に利用することができる。

Claims (8)

1. Ｒ^３Ｂ（ＯＨ）_２で表されるアルキルボロン酸（式中、Ｒ^３は１級アルキル基である）を触媒としてα−又はβ−ヒドロキシカルボン酸化合物とアミン化合物とのアミド縮合を行うか、式（１）のアリールボロン酸化合物を触媒としてα−ヒドロキシカルボン酸化合物とアミン化合物とのアミド縮合を行うことによりヒドロキシカルボン酸アミド化合物を得る、ヒドロキシカルボン酸アミド化合物の製法。
   

   

   （式（１）中、−（ＣＨ_２）_ｎＮＲ^１Ｒ^２はオルト位又はパラ位に結合し、ｎは１であり、−ＮＲ^１Ｒ^２は２，２，６，６−テトラアルキルピペリジニルである）
2. 前記式（１）は、−（ＣＨ_２）_ｎＮＲ^１Ｒ^２はオルト位に結合し、−ＮＲ^１Ｒ^２が２，２，６，６−テトラメチルピペリジニルである、請求項１に記載のヒドロキシカルボン酸アミド化合物の製法。
3. 前記アミン化合物は、２級アミン又は芳香族アミンである、請求項１又は２に記載のヒドロキシカルボン酸アミド化合物の製法。
4. 前記アミド縮合を弱酸性条件下で行う、請求項１〜３のいずれか１項に記載のヒドロキシカルボン酸アミド化合物の製法。
5. 前記ヒドロキシカルボン酸化合物を前記アミン化合物よりも過剰に加えるか、又は、前記ヒドロキシカルボン酸化合物よりも反応活性の低いカルボン酸化合物を共存させる、請求項１〜４のいずれか１項に記載のヒドロキシカルボン酸アミド化合物の製法。
6. 前記アミド縮合は、反応溶媒中、共沸脱水することにより行う、請求項１〜５のいずれか１項に記載のヒドロキシカルボン酸アミド化合物の製法。
7. 前記アミド縮合は、水を添加した炭化水素系溶媒中、共沸脱水することにより行う、請求項１〜６のいずれか１項に記載のヒドロキシカルボン酸アミド化合物の製法。
8. 式（２）で表される新規なアリールボロン酸化合物。
   

   

   （式（２）中、ｎは１であり、−ＮＲ^１Ｒ^２は２，２，６，６−テトラアルキルピペリジニルである）