JP5928971B2 - カルボン酸アミドの製法 - Google Patents

Description

本発明は、カルボン酸アミドの製法に関する。

メタもしくはパラ位に電子求引性基を有するアリールボロン酸はカルボン酸とアミンとの脱水縮合触媒として有用である。脱水縮合触媒に有用なアリールボロン酸としては、例えば、３，４，５−トリフルオロフェニルボロン酸、３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニルボロン酸、３−ニトロフェニルボロン酸などを挙げることができる。最近、本発明者らは、３，５−ジニトロ−ｐ−トリルボロン酸も高い触媒活性を示すことを報告している（非特許文献１）。これらのボロン触媒存在下、カルボン酸と第１級あるいは第２級アミンを１：１のモル比で混ぜ、トルエンやキシレンなどの低極性溶媒中で加熱共沸脱水すると、アミドが合成できる。推定される反応機構としては、この反応条件下、まずカルボン酸とボロン酸から混合酸無水物中間体が発生し、アミンがその中間体に対し求核攻撃することにより目的とするカルボン酸アミドが生成すると考えられる。

日本化学会春季年会第３３春季年会予稿集１Ｅ４−３１（２０１３年３月２２−２５日開催）

しかしながら、上述したカルボン酸アミドの合成反応では、α位に置換基を有しないような嵩低いカルボン酸は反応性が高いのに対し、α位に置換基を有するような嵩高いカルボン酸は比較的反応性が低い。そのため、反応性のより低い基質に対しては、より高温、より長時間の反応条件が必要となる。しかし、高温下で副反応を起こし、分解あるいはラセミ化するような基質や目的生成物に対しては適用できない。このような背景から、触媒的脱水縮合反応において、より反応を促進することが求められている。

本発明はこのような課題を解決するためになされたものであり、カルボン酸とアミンとの脱水縮合反応によりカルボン酸アミドを得るカルボン酸アミドの製法において、反応を促進させることを主目的とする。

上述した目的を達成するために、本発明者らは、カルボン酸とアミンとの脱水縮合反応によりカルボン酸アミドを製造するにあたって、触媒として、メタ位及び／又はパラ位に電子求引性基を有するアリールボロン酸を用い、添加剤として、４−（Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノ）ピリジンやそのＮ−オキシドを用いたところ、従来に比べて脱水縮合反応が促進されることを見いだし、本発明を完成するに至った。

即ち、本発明のカルボン酸アミドの製法は、カルボン酸とアミンとの脱水縮合反応によりカルボン酸アミドを得るカルボン酸アミドの製法であって、触媒として、メタ位及び／又はパラ位に電子求引性基を有するアリールボロン酸を用い、添加剤として、４位に−ＮＲ¹Ｒ²（Ｒ¹及びＲ²は、互いに同じであっても異なっていてもよいアルキル基であるか、互いに繋がって炭化水素鎖をなす）を有するピリジン又はそのＮ−オキシドを用いるものである。

本発明のカルボン酸アミドの製法によれば、従来に比べて脱水縮合反応が促進されるため、短時間あるいは低温でカルボン酸アミドを高収率で得ることができる。このように脱水縮合反応が促進されるのは、非常に反応性の高い中間体が生成するからだと考えられる。反応機構は、以下のように推察される（下記式参照）。下記式では、触媒として３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニルボロン酸、添加剤として４−（Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノ）ピリジン（ＤＭＡＰ）を用い、カルボン酸（ＲＣＯ₂Ｈ）と第１級アミン（Ｒ’ＮＨ₂）とを脱水縮合させる場合を例示している。まず、カルボン酸と触媒との間で脱水縮合が起こり、第１活性種が生成する。ＤＭＡＰ存在下では、アミンの代わりにＤＭＡＰが第１活性種であるアシルアンモニウムイオンと反応し、第２活性種が生成する。この第２活性種は非常に反応性に富んでいると考えられ、容易にアミドが生成する。それと共に、３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニルボロン酸とＤＭＡＰが再生する。第１活性種から第２活性種を経てアミドが生成するルートのほかに、第１活性種から第２活性種を経ずにアミドが生成するルートも考えられるが、第２活性種を経るルートの方が支配的であると考えられる。

本発明のカルボン酸アミドの製法は、カルボン酸とアミンとの脱水縮合反応によりカルボン酸アミドを得るカルボン酸アミドの製法であって、触媒として、メタ位及び／又はパラ位に電子求引性基を有するアリールボロン酸を用い、添加剤として、４位に−ＮＲ¹Ｒ²（Ｒ¹及びＲ²は、互いに同じであっても異なっていてもよいアルキル基であるか、互いに繋がって炭化水素鎖をなす）を有するピリジン又はそのＮ−オキシドを用いるものである。

本発明のカルボン酸アミドの製法で使用するカルボン酸は、Ｒ³ＣＯ₂Ｈ（Ｒ³は置換基）で表される。Ｒ³ＣＯ₂Ｈは、脂肪族カルボン酸であってもよいし、芳香族カルボン酸であってもよい。

脂肪族カルボン酸の場合、Ｒ³は炭化水素を基本骨格とする基である。炭化水素は、直鎖でも分岐していてもよく、環式でも非環式でもよく、飽和でも不飽和でもよい。こうした炭化水素としては、例えば、メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、イソブチル、ｓｅｃ−ブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、エテニル、プロペニル、ブテニルなどが挙げられる。また、炭化水素は、置換基を有していてもよい。置換基としては、例えば、ハロゲン原子、アリール基、アルコキシ基、アルキルカルボニル基、アリールカルボニル基、アルコキシカルボニル基、ニトロ基、シアノ基、β−アルコキシカルバモイル基などが挙げられる。

芳香族カルボン酸の場合、Ｒ³は芳香環を基本骨格とする基であり、芳香環は、炭化水素系芳香環でもよいし複素環でもよい。炭化水素系芳香環としては、ベンゼン、トルエン、キシレン、ナフタレン、アントラセン、テトラセン、ピレンなどが挙げられる。また、複素環としては、フラン、チオフェンなどが挙げられる。また、芳香環は、置換基を有していてもよい。置換基としては、例えば、ハロゲン原子、アリール基、アルコキシ基、アルキルカルボニル基、アリールカルボニル基、アルコキシカルボニル基、ニトロ基、シアノ基などが挙げられる。

α位に側鎖を有さないカルボン酸つまりα位に水素原子を２つ以上有するカルボン酸（Ｒ⁴ＣＨ₂ＣＯ₂Ｈ：Ｒ⁴は置換基）は、アミンとの脱水縮合反応の反応基質としては反応性が高い。一方、α位に側鎖を有するカルボン酸つまりα位に水素原子を１つ有するか１つも有さないカルボン酸（Ｒ⁴Ｒ⁵ＣＨＣＯ₂ＨやＲ⁴Ｒ⁵Ｒ⁶ＣＣＯ₂Ｈ：Ｒ⁴〜Ｒ⁶は同じであっても異なっていてもよく、互いに結合していてもよい置換基）やα，β−不飽和カルボン酸、芳香族カルボン酸は、比較的嵩高いため、反応性が低い。しかし、本発明のカルボン酸アミドの製法によれば、こうした反応性が低いカルボン酸であっても、穏やかな反応条件（短時間又は低温）でカルボン酸アミドが得られる。側鎖としては、例えば、アルキル基、アリール基、アルコキシ基、アミノ基などが挙げられる。アミノ基は、アルキルカルボニル基やアルコキシカルボニル基などで保護されていてもよい。こうした保護アミノ基をα位に有するカルボン酸からアミドを合成することは、ペプチド合成に繋がることから有用である。α位又はβ位に保護アミノ基を有するアミノ酸としては、例えばｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル（Ｂｏｃ）、ベンジルオキシカルボニル（Ｃｂｚ）、ベンゾイル（Ｂｚ）で保護されたアミノ基を有するアミノ酸などが挙げられる。

本発明のカルボン酸アミドの製法で使用するアミンとしては、第１級アミンでもよいし第２級アミンでもよい。

第１級アミンとしては、例えば、アルキルアミン、シクロアルキルアミン、アラルキルアミン、アリールアミンなどが挙げられる。アルキルアミンとしては、メチルアミン、エチルアミン、ｎ−プロピルアミン、イソプロピルアミン、ｎ−ブチルアミン、イソブチルアミン、ｓｅｃ−ブチルアミン、ｔｅｒｔ−ブチルアミン、ｎ−ペンチルアミン、ｎ−ヘキシルアミン、ｎ−ヘプチルアミン、ｎ−オクチルアミンなどが挙げられる。シクロアルキルアミンとしては、シクロプロピルアミン、シクロブチルアミン、シクロペンチルアミン、シクロヘキシルアミン、シクロヘプチルアミンなどが挙げられる。アラルキルアミンとしては、ベンジルアミン、α−メチルベンジルアミン、α−エチルベンジルアミン、フェネチルアミン、α−メチルフェネチルアミン、β−メチルフェネチルアミン、α−エチルフェネチルアミン、β−エチルフェネチルアミン、１−（１−ナフチル）エチルアミン、１−（２−ナフチル）エチルアミンなどが挙げられる。アリールアミンとしては、アニリン、１−ナフチルアミン、２−ナフチルアミンなどが挙げられる。

第２級アミンとしては、ジアルキルアミン、アルキルアラルキルアミン、アルキルアリールアミン、環式アミンなどが挙げられる。ジアルキルアミンとしては、ジメチルアミン、ジエチルアミンなどが挙げられる。アルキルアラルキルアミンとしては、Ｎ−メチルベンジルアミン、Ｎ−エチルベンジルアミン、Ｎ−メチルフェネチルアミン、Ｎ−エチルフェネチルアミンなどが挙げられる。アルキルアリールアミンとしては、Ｎ−メチルアニリン、Ｎ−メチル−１−ナフチルアミン、Ｎ−メチル−２−ナフチルアミンなどが挙げられる。環式アミンとしては、ピロリジン、ピペリジン、モノホリンなどが挙げられる。

こうした第１級アミンや第２級アミンは、適宜置換基を有していてもよい。例えば、アルキル基が有する置換基としては、ハロゲン原子、シアノ基、ニトロ基、第３級アミノ基、アルコキシ基などが挙げられ、アラルキル基やアリール基、環式アミンが有する置換基としては、ハロゲン原子、アルキル基、シアノ基、ニトロ基などが挙げられる。

アミンとして第１級アミンを用いる場合でも第２級アミンを用いる場合でも、添加剤として４位に−ＮＲ¹Ｒ²を有するピリジン−Ｎ−オキシドを用いることが好ましい。添加剤として４位に−ＮＲ¹Ｒ²を有するピリジンを用いた場合に比べて、反応性が向上するからである。

本発明のカルボン酸アミドの製法において、カルボン酸とアミンとのモル比は、通常１：１とすればよいが、一方を過剰に用いても構わない。

本発明のカルボン酸アミドの製法で使用するアリールボロン酸は、メタ位及び／又はパラ位に電子求引性基を有している。電子求引性基としては、ハロゲン原子、ハロゲン化炭化水素基（ハロゲン原子を少なくとも１つ有する１価の炭化水素基）、ニトロ基、シアノ基、アルコキシカルボニル基、アルキルカルボニル基、ペンタフルオロスルファニル基（ＳＦ₅）などが挙げられる。ハロゲン原子としては、フッ素原子、塩素原子、臭素原子、ヨウ素原子などが挙げられる。このうち、フッ素原子が好ましい。ハロゲン化炭化水素基としては、ハロゲン原子を少なくとも１つ有するアルキル基、アルケニル基、アルキニル基、アリール基、アリールアルキル基、及びアリールアルケニル基が挙げられる。このうち、水素原子がすべてハロゲン原子（特にフッ素原子）で置換された炭素数１〜３のアルキル基が好ましい。そのような基としては、トリフルオロメチル基やペンタフルオロエチル基などが挙げられる。アルコキシカルボニル基としては、メトキシカルボニル基やエトキシカルボニル基、ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル基などが挙げられる。アルキルカルボニル基としては、メチルカルボニル基やエチルカルボニル基などが挙げられる。アルコキシ基は、メタ位に結合している場合に電子求引性基として機能することはよく知られている。メタ位のアルコキシ基としては、炭素数１〜８のアルコキシ基が好ましく、炭素数１〜４のアルコキシ基がより好ましい。例えば、メトキシ基、エトキシ基、プロピル基、イソプロピル基、ｎ−ブチル基、イソブチル基、ｓｅｃ−ブチル基、ｔｅｒｔ−ブチル基などが挙げられる。パラ位は、無置換であってもよいし、置換基で置換されていてもよい。パラ位の置換基としては、例えば上述した電子求引性基が挙げられる。また、ボロン酸官能基は２つ以上存在してもよい。アリールボロン酸は、通常、単量体で単離することは難しく、環状三量体であったり、二量体であったり、オリゴマーであったりしており、それらの混合物として存在することが多い。そのため、本発明で使用するアリールボロン酸は、単量体、二量体、環状三量体及びオリゴマーのうちの１種であってもよいし２種以上の混合物であってもよい。

こうしたアリールボロン酸の具体例としては、３，４，５−トリフルオロフェニルボロン酸、３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニルボロン酸、３−ニトロフェニルボロン酸、３，５−ジニトロフェニルボロン酸、３，５−ジニトロ−ｐ−トリルボロン酸などが挙げられる。このうち、３，５−ジニトロ−ｐ−トリルボロン酸は、本発明のカルボン酸アミドの製法において添加剤と塩を形成し、その塩を容易に回収して再利用することができるため、好ましい。その他に、３−フルオロフェニルボロン酸、４−フルオロフェニルボロン酸、２，３−ジフルオロフェニルボロン酸、２，４−ジフルオロフェニルボロン酸、２，５−ジフルオロフェニルボロン酸、３，４−ジフルオロフェニルボロン酸、３，５−ジフルオロフェニルボロン酸、２，３，４−トリフルオロフェニルボロン酸、２，３，５−トリフルオロフェニルボロン酸、２，４，５−トリフルオロフェニルボロン酸、２，４，６−トリフルオロフェニルボロン酸、３−（トリフルオロメチル）フェニルボロン酸、４−（トリフルオロメチル）フェニルボロン酸、２，４−ビス（トリフルオロメチル）フェニルボロン酸、２，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニルボロン酸、３−メトキシフェニルボロン酸、３，５−ビス(ペンタフルオロスルファニル）フェニルボロン酸、２−ヨード−５−メトキシフェニルボロン酸なども好ましい。ボロン酸官能基が２つ以上存在するアリールボロン酸としては、例えば、１，２−ジニトロ−４，５−ジボロン酸フェニル、１，４−ビス（トリフルオロメチル）−２，５−ジボロン酸フェニルなどが挙げられる。

本発明のカルボン酸アミドの製法で使用する添加剤は、４位に−ＮＲ¹Ｒ²（Ｒ¹及びＲ²は、互いに同じであっても異なっていてもよいアルキル基であるか、互いに繋がって炭化水素鎖をなす）を有するピリジン又はそのＮ−オキシドである。アルキル基としては、直鎖であっても分岐していてもよい。こうしたアルキル基としては、メチル基、エチル基、プロピル基、イソプロピル基、ｎ−ブチル基、イソブチル基、ｓｅｃ−ブチル基、ｔｅｒｔ−ブチル基などが挙げられる。Ｒ¹及びＲ²が互いに繋がって炭化水素鎖をなす場合、−ＮＲ¹Ｒ²はアジリジン環、アゼチジン環、ピロリジン環、ピペリジン環、アゼパン環などになるが、これらの環上の水素原子がアルキル基で置換されていてもよい。

こうした添加剤としては、４−（Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノ）ピリジン、４−（Ｎ，Ｎ−ジエチルアミノ）ピリジン、４−（１−ピロリジニル）−ピリジン、４−（１−ピペリジニル）−ピリジン、４−（４−メチル−１−ピペリジニル）−ピリジン及びそれらのＮ−オキシドなどが挙げられる。このうち、４−（Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノ）ピリジン、４−（１−ピロリジニル）−ピリジン及びそれらのＮ−オキシドが好ましく、Ｎ−オキシドがより好ましい。Ｎ−オキシドの方が反応をより活性化しやすいからである。

本発明のカルボン酸アミドの製法において、触媒の使用量は、反応基質に対して１〜２０ｍｏｌ％が好ましく、１〜１０ｍｏｌ％がより好ましい。また、触媒と添加剤とのモル比は、通常１：１であればよいが、必要に応じて１：１〜１：２の範囲に設定すればよい。

本発明のカルボン酸アミドの製法において、反応溶媒は、アミド縮合に影響しない溶媒であれば特に限定されないが、例えば炭化水素系溶媒やニトリル系溶媒、ニトロ系溶媒、エーテル系溶媒、アミド系溶媒、ハロゲン溶媒が好ましい。炭化水素系溶媒としては、ヘキサン、ヘプタン、オクタン、ノナン、ベンゼン、トルエン、キシレンなどが挙げられる。ニトリル系溶媒としては、ブチロニトリル、プロピオニトリルなどが挙げられる。ニトロ系溶媒としては、ニトロメタン、ニトロエタンなどが挙げられる。エーテル系溶媒としては、フェニルメチルエーテル、ジイソプロピルエーテル、ｔｅｒｔ−ブチルメチルエーテルなどが挙げられる。アミド系溶媒としては、Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド、Ｎ−メチルピロリドン、Ｎ−ブチルピロリドンなどが挙げられる。ハロゲン溶媒としては、ジクロロメタン、１，２−ジクロロエタン、クロロベンゼン、α，α，α−トリフルオロトルエン、フルオロベンゼンなどが挙げられる。また、これらの混合溶媒を用いてもよい。

本発明のカルボン酸アミドの製法において、反応温度は反応速度などを考慮して適宜設定すればよいが、例えば、２０〜２００℃の範囲で設定するのが好ましく、４０〜１６０℃の範囲で設定するのがより好ましい。また、アミド縮合では、カルボン酸アミド化合物と共に水が生成するが、カルボン酸アミド化合物の収率を向上させるには脱水を効率よく行うことが好ましい。例えば、反応温度を溶媒の還流温度とし、共沸脱水しながら還流してもよい。あるいは、反応溶液中に乾燥剤（例えばモレキュラーシーブスなど）を投入し、溶媒の還流温度未満で反応してもよい。

本発明のカルボン酸アミドの製法において、反応時間は、反応基質、反応温度などに応じて適宜設定すればよいが、通常は数分〜数１０時間である。なお、アミド縮合は反応基質が完全に消費されるまで行ってもよいが、反応が進むにつれて反応基質の消失速度が極端に遅くなる場合には反応基質が完全に消費されなくても反応を終了してカルボン酸アミド化合物を取り出した方が好ましい場合もある。

本発明のカルボン酸アミドの製法において、目的とするカルボン酸アミドを単離するには、通常知られている単離手法を適用すればよい。例えば、反応混合物中の反応溶媒を減圧濃縮した後、カラムクロマトグラフィーや再結晶などで精製することにより、目的とするカルボン酸アミド化合物を単離することができる。

本発明のカルボン酸アミドの製法において、反応終了後、アリールボロン酸と添加剤との塩（ボロン酸塩）が反応溶液中で沈澱する場合には、沈殿したボロン酸塩を回収し、再利用してもよい。例えば、アリールボロン酸として３，５−ジニトロ−ｐ−トリルボロン酸、添加剤としてＤＭＡＰを用いた場合には、ボロン酸塩を回収、再利用することができる。

ところで、３，５−ジニトロ−ｐ−トリルボロン酸は、J. Med. Chem. 1970, vol.13, p128-131に記載された方法により合成することができる。しかし、この方法では、収率が悪く、副生成物として３，５−ジニトロ−ｐ−トルエンが多く生成してしまう。そこで、本発明者らは、この方法の改良を鋭意検討したところ、目的物を高収率で得ることに成功した。改良した方法では、反応溶媒であるニトロアルカン（例えばニトロメタン）に発煙硝酸と濃硫酸とを体積比で１：２〜１：４となるように加え、そこへｐ−トリルボロン酸を０℃以下（例えば−５〜０℃）で加え、その後、０℃以下で撹拌した。撹拌時間は数時間（例えば２〜４時間）とした。こうすることにより、目的物である３，５−ジニトロ−ｐ−トリルボロン酸を単離収率７０％で得た。ちなみに文献記載の方法では、単離収率は４８％であった。

以下、実験例を挙げて本発明を更に詳細に説明するが、本発明はこれらの実験例に限定されるものではない。
［一般的実験手順１］
ここでは、脱水共沸還流でアミドを合成する手順を説明する。まず、丸底フラスコに、カルボン酸とアリールボロン酸とＤＭＡＰと溶媒を入れる。そのフラスコに、テフロン（登録商標）で被覆されたマグネティックスターラーバーを入れ、綿栓とモレキュラーシーブス４Å（ペレット）を入れた側管付き滴下ロートを取り付ける。滴下ロートの上には、還流冷却器を取り付ける。混合液を５分間室温で撹拌し、その後、アミンを滴下する。その混合液を脱水共沸還流条件下で水を除去しながら所定時間加熱する。反応混合液を室温に冷却し、その後、溶媒を減圧留去する。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製して、目的とするアミドを得る。なお、モレキュラーシーブス４Åは予めよく乾燥したものを用いる。

［一般的実験手順２］
ここでは、乾燥剤で脱水しながら低温でアミドを合成する手順を説明する。まず、マグネティックスターラーバーを入れたシュレンクフラスコに、カルボン酸とアリールボロン酸と乾燥したモレキュラーシーブス４Å（粉末）を入れる。溶媒を加え、混合液を１０分間激しく撹拌する。その後、アミンを加える。その混合液を窒素雰囲気下、５０℃で所定時間激しく撹拌する。反応混合液をセライトでろ過し、無水Ｎａ₂ＳＯ₄で乾燥し、酢酸エチルで３回抽出し、溶媒を減圧留去する。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製して、目的とするアミドを得る。

［実験例１−１〜１−１４］
一般的実験手順１にしたがって、α位に側鎖を有するカルボン酸である２−メチル−３−フェニルプロパン酸（１ｍｍｏｌ）と第１級アミンであるベンジルアミン（１ｍｍｏｌ）との脱水縮合反応により、アミドを合成した。反応時間は、対比のために２時間に統一した。溶媒はトルエン（５ｍＬ）を使用した。また、アリールボロン酸と添加剤は、いずれも反応基質に対して５ｍｏｌ％使用した。アリールボロン酸としては、３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニルボロン酸（触媒Ａ）又は３，５−ジニトロ−ｐ−トリルボロン酸（触媒Ｂ）を用い、添加剤としては、表１に示す化合物を用いた。これらの結果を表１に示す。なお、ＤＭＡＰ及びＤＭＡＰＯは４−（Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノ）ピリジン及びそのＮ−オキシドの略であり、ＰＰＹ及びＰＰＹＯは４−（１−ピロリジニル）ピリジン及びそのＮ−オキシドの略である。

表１から明らかなように、添加剤としてジイソプロピルエチルアミン、Ｎ−メチルピペリジン、Ｎ−メチルイミダゾール、イミダゾール、ピリジン、２−アミノ−５−メチルピリジンを加えた場合には（実験例１−３〜１−７，１−１４）、添加剤を加えなかった場合（実験例１−１）と比べてアミドの収率が向上しなかった。これに対して、添加剤としてＤＭＡＰ，ＤＭＡＰＯ，ＰＰＹ，ＰＰＹＯを加えた場合には（実験例１−８〜１−１３）、触媒Ａ，Ｂのいずれであっても、添加剤を加えなかった場合（実験例１−１，１−２）と比べてアミドの収率が格段に向上した。また、添加剤としてＤＭＡＰＯやＰＰＹＯを加えた場合には、ＤＭＡＰやＰＰＹを加えた場合に比べてより強い反応促進効果が認められた。

なお、触媒Ｂは、以下の手順により合成した。まず、発煙硫酸（１．５ｍＬ）と濃硫酸（４．５ｍＬ）とニトロメタン（１５ｍＬ）の混合液を撹拌しつつ、その中へｐ−トリルボロン酸（固体，１．０ｇ，７．４ｍｍｏｌ）を少量ずつ加えた。加えている間、温度を−５〜０℃に維持し、その後０℃で３時間維持した。反応混合液を酢酸エチルで抽出し、氷水で３回洗浄した。溶媒を除去し、残渣をヘキサンとトルエンで洗浄して、触媒Ｂつまり３，５−ジニトロ−ｐ−トリルボロン酸を収率７０％で得た。

［実験例２−１〜２−２９］
一般的実験手順１にしたがって、α位に側鎖を有する各種のカルボン酸（１ｍｍｏｌ）と各種のアミン（１ｍｍｏｌ）との脱水縮合反応により、アミドを合成した。溶媒はトルエン（５ｍＬ）又はベンゼン（５ｍＬ）を使用した。また、アリールボロン酸と添加剤は基本的には反応基質に対して５ｍｏｌ％使用したが、実験例２−１７，２−１８，２−２２，２−２６〜２−２８では反応基質に対して１０ｍｏｌ％使用した。これらの結果を表２及び表３に示す。

表２及び表３から明らかなように、α位に側鎖を有するカルボン酸と第１級アミンとの反応では、いずれの場合も、ＤＭＡＰやＤＭＡＰＯによる反応促進効果が認められた（実験例２−１〜２−１６，２−２３〜２−２９）。一方、α位に側鎖を有するカルボン酸と第２級アミンとの反応では、ＤＭＡＰによる反応促進効果はほとんど認められなかったが（実験例２−１７）、ＤＭＡＰＯやＰＰＹＯによる反応促進効果は顕著に認められた（実験例２−１８〜２−２２）。このことから、アミンとして第２級アミンを用いる場合には、添加剤としてＮ−オキシドを用いるのが好ましい。

［実験例３−１〜３−２５］
一般的実験手順１にしたがって、芳香族カルボン酸あるいはα，β−不飽和カルボン酸（１ｍｍｏｌ）と各種のアミン（１ｍｍｏｌ）との脱水縮合反応により、アミドを合成した。溶媒はトルエン（５ｍＬ）又はベンゼン（５ｍＬ）を使用した。また、アリールボロン酸は反応基質に対して５ｍｏｌ％使用し、添加剤は反応基質に対して５〜１０ｍｏｌ％使用した。これらの結果を表４及び表５に示す。

表４及び表５から明らかなように、芳香族カルボン酸と第１級アミンとの反応（実験例３−１〜３−１３，３−１８〜３−２２）やα，β−不飽和カルボン酸と第１級アミンとの反応（実験例３−２３〜３−２５）では、ＤＭＡＰやＤＭＡＰＯによる反応促進効果が認められた。一方、芳香族カルボン酸と第２級アミンとの反応では、ＤＭＡＰによる反応促進効果は認められなかったが（実験例３−１４）、ＤＭＡＰＯやＰＰＹＯによる反応促進効果は認められた（実験例３−１５〜３−１７）。アリールボロン酸と添加剤とのモル比は、１：１〜１：２で良好な結果が得られた。

［実験例４−１〜４−７］
実験例４−１〜４−７では一般的実験手順２にしたがって、α位に側鎖を持たないカルボン酸（１ｍｍｏｌ）とベンジルアミン（１ｍｍｏｌ）との脱水縮合反応により、アミドを合成した。溶媒はトルエン（５ｍＬ）を使用した。また、アリールボロン酸と添加剤は反応基質に対して１０ｍｏｌ％使用した。これらの結果を表６に示す。

表６から明らかなように、α位に側鎖を持たないカルボン酸である１−ナフタレン酢酸と第１級アミンであるベンジルアミンとの脱水縮合反応は、乾燥剤であるモレキュラーシーブスの存在下、５０℃という穏やかな条件でも、ＤＭＡＰやＤＭＡＰＯによる反応促進効果が認められた（実験例４−１〜４−３）。この反応では、ＤＭＡＰを用いた場合に比べてＤＭＡＰＯを用いた場合の方が反応促進効果が高かった（実験例４−１，４−２）。カルボン酸として４−フェニルブタン酸を用いた場合も、ＤＭＡＰ又はＤＭＡＰＯによる反応促進効果が認められた（実験例４−４〜４−７）。

［実験例５−１〜５−４］
一般的実験手順１にしたがって、触媒として触媒Ｂつまり３，５−ジニトロ−ｐ−トリルボロン酸、添加剤としてＤＭＡＰ又はＤＭＡＰＯを用いて、カルボン酸（１ｍｍｏｌ）とアミン（１ｍｍｏｌ）との脱水縮合反応によるアミド合成を行った。触媒と添加剤はいずれも反応基質に対して５ｍｏｌ％使用し、溶媒はトルエンを５ｍＬ使用した。実験例５−１では、シクロヘキシルカルボン酸とベンジルアミンとの反応、実験例５−２では、３−フェニルプロピオン酸と３，５−ジメチルピペリジンとの反応、実験例５−３及び実験例５−４では、安息香酸とｎ−ヘキシルアミンとの反応を行った。各実験例において、１回目の反応終了後に触媒Ｂと添加剤との塩を回収し、それを２回目の反応に利用した。３回目の反応も、同様にして回収した触媒Ｂの塩を利用した。表７には、３回のアミドの平均収率と触媒Ｂの塩の平均回収率を示す。

なお、触媒Ｂと添加剤との塩の回収は、以下のようにして行った。アミド縮合反応後、反応混合液を室温まで冷却した。その後、溶媒の半分を減圧留去し、混合液を０℃で２０分間放置した。この間、３，５−ジニトロ−ｐ−トリルボロン酸のＤＭＡＰ塩（又はＤＭＡＰＯ塩）が沈澱した。固液分離後、得られた固体をヘキサンとトルエンの１：１（体積比）の混合溶媒で注意深く洗浄し、ＤＭＡＰ（又はＤＭＡＰＯ）と３，５−ジニトロ−ｐ−トリルボロン酸とのモル比が１：１〜２：３の塩を得た。ちなみに、触媒ＢのＤＭＡＰ塩やＤＭＡＰＯ塩は反応溶液中で沈澱になったが、そのほかの触媒のＤＭＡＰ塩やＤＭＡＰＯ塩は沈澱にならなかった。

表７から明らかなように、実験例５−１〜５−４のいずれにおいても、アミドの平均収率が高く、触媒Ｂの塩の平均回収率も高かった。このことから、触媒ＢとＤＭＡＰ（又はＤＭＡＰＯ）との組合せは、触媒Ｂの塩がリサイクル可能なため、コスト的に有利であるし、環境にもやさしいと言える。

［実験例６−１〜６−１５］
表８の上段に記載した式に示すように、Ｎ−Ｂｏｃ−シタグリブチンの合成を行った。これらは、カルボン酸として、β位に保護アミノ基を有するアミノ酸を用いた例である。代表的な実験例として、実験例６−２の手順を以下に示す。５，６，７，８−テトラヒドロ−３−（トリフルオロメチル）−１，２，４−トリアゾロ［４，３−ａ］ピラジン塩酸塩１１４．３ｍｇ（０．５０ｍｍｏｌ）に４Ｍ苛性ソーダ水溶液０．１２５ｍＬ（０．５０ｍｍｏｌ）を加えたのち水を蒸発乾固した。これにフルオロベンゼン２．５ｍＬ、（３Ｒ）−Ｎ−Ｂｏｃ−４−（１，３，４−トリフルオロフェニル）−３−アミノ−ブタン酸１８３．３ｍｇ（０．５５ｍｍｏｌ）、更に触媒Ａ（１３ｍｇ, ０．０５ｍｍｏｌ）、ＤＭＡＰＯ（７ｍｇ, ０．０５ｍｍｏｌ）を加え、１００℃（オイルバス温度）で２３時間、共沸脱水を行いながら反応した。反応混合物を濃縮後、２ｍＬの酢酸エチルに溶かし、４０ｍＬのヘキサンをゆっくり滴下することによって、目的とするＮ−Ｂｏｃ−シタグリブチンを２０５ｍｇ（収率８１％）の白色固体として得た。表８の他の実験例も、この手順に準じて行った。

実験例６−１〜６−１５の結果を表８に示す。実験例６−１〜６−４では、メタ位にＣＦ₃基を有するアリールボロン酸（触媒Ａ，Ｃ）を用い、実験例６−５〜６−１０では、オルト位とパラ位にフッ素原子を有するアリールボロン酸（触媒Ｄ，Ｅ，Ｆ）を用いた。実験例６−１１，６−１２では、メタ位に電子求引性基として機能するメトキシ基を有し、オルト位にヨウ素原子を有するアリールボロン酸（触媒Ｇ）を用いた。実験例６−１３では、メタ位にニトロ基を有するアリールボロン酸（触媒Ｈ）、実験例６−１４ではメタ位とパラ位にフッ素原子を有するアリールボロン酸（触媒Ｉ）、実験例６−１５ではパラ位にＣＦ₃基を有するアリールボロン酸（触媒Ｊ）を用いた。

表８から明らかなように、実験例６−１〜６−１２で用いた触媒Ａ，Ｃ〜Ｇでは、ＤＭＡＰＯを添加した場合の方が添加しなかった場合に比べてＮ−Ｂｏｃ−シタグリブチンの収率が高かった。すなわち、ＤＭＡＰＯによる反応促進効果が認められた。実験例６−１３〜６−１５で用いた触媒Ｈ〜Ｊでは、ＤＭＡＰＯを添加した場合のみ検討したが、いずれもＮ−Ｂｏｃ−シタグリブチンを高収率で得ることができた。

［実験例７−１〜７−６］
一般的実験手順１にしたがって、表９の上段に記載した式に示すように、安息香酸（１ｍｍｏｌ）とベンジルアミン（１ｍｍｏｌ）との脱水縮合反応により、対応するアミドを合成した。溶媒はトルエン（５ｍＬ）を使用した。また、触媒は反応基質に対して５ｍｏｌ％使用し、添加剤であるＤＭＡＰＯは反応基質に対して５ｍｏｌ％使用した。これらの結果を表９に示す。実験例７−１，７−２では、触媒Ａを用い、実験例７−３，７−４では、両方のメタ位にニトロ基を有するアリールボロン酸（触媒Ｋ）を用い、実験例７−５，７−６では、触媒Ｆを用いた。

表９から明らかなように、触媒Ａ，Ｋでは、ＤＭＡＰＯを添加した場合の方が添加しなかった場合に比べてアミドの収率が顕著に高かった（実験例７−１〜７−４）。すなわち、触媒Ａ，Ｋのいずれを用いた場合でも、ＤＭＡＰＯによる反応促進効果が認められた。また、オルト位に電子吸引性基を有する触媒Ｆでも、ＤＭＡＰＯを添加した場合の方が添加しなかった場合に比べてアミドの収率が高かった（実験例７−５，７−６）。すなわち、触媒Ｆを用いた場合でも、触媒Ａ，Ｋほどではないが、ＤＭＡＰＯによる反応促進効果が認められた。

［実験例８−１〜８−３］
一般的実験手順１にしたがって、表１０の上段に記載した式に示すように、２−メチル−３−フェニルプロピオン酸（１ｍｍｏｌ）とベンジルアミン（１ｍｍｏｌ）との脱水縮合反応により、対応するアミドを合成した。溶媒はトルエン（５ｍＬ）を使用した。また、触媒は反応基質に対して５ｍｏｌ％使用し、添加剤であるＤＭＡＰＯは反応基質に対して０ｍｏｌ％又は５ｍｏｌ％使用した。これらの結果を表１０に示す。実験例８−１，８−２では、触媒Ｇを用い、実験例８−３では、触媒Ａを用いた。

表１０から明らかなように、実験例８−１〜８−２で用いた触媒Ｇでは、ＤＭＡＰＯを添加した場合の方が添加しなかった場合に比べてアミドの収率が高かった。すなわち、ＤＭＡＰＯによる反応促進効果が認められた。実験例８−３で用いた触媒Ａでは、ＤＭＡＰＯを添加した場合のみ行ったが、非常に高収率で対応するアミドが得られた。

［実験例９−１〜９−２］
一般的実験手順１にしたがって、表１１の上段に記載した式に示すように、光学活性なカルボン酸（０．５ｍｍｏｌ）と光学活性なアミン（０．５ｍｍｏｌ）との脱水縮合反応により、対応するジペプチドを合成した。これらは、カルボン酸として、α位に保護アミノ基を有するアミノ酸を用いた例である。触媒として触媒Ｇを使用し、溶媒としてフッ化ベンゼン（２．５ｍＬ）を使用した。触媒Ｇは反応基質に対して１０ｍｏｌ％使用し、添加剤であるＤＭＡＰＯは反応基質に対して０ｍｏｌ％又は１０ｍｏｌ％使用した。これらの結果を表１１に示す。表１１から明らかなように、ＤＭＡＰＯを添加した場合の方が添加しなかった場合に比べてジペプチドの収率が高かった。すなわち、ＤＭＡＰＯによる反応促進効果が認められた。また、いずれも若干のエピ化が起こったものの、ジアステレオマー比（ｄｒ）はＤＭＡＰＯを添加した場合の方がやや高かった。

［実験例１０−１〜１０−２］
一般的実験手順１にしたがって、表１２の上段に記載した式に示すように、３−フェニルプロピオン酸（０．５ｍｍｏｌ）と反応性の低いアニリン（０．５ｍｍｏｌ）との脱水縮合反応により、対応するアミドを合成した。触媒として触媒Ｇを使用し、溶媒としてベンゼン（２．５ｍＬ）を使用した。触媒Ｇは反応基質に対して５ｍｏｌ％使用し、添加剤であるＤＭＡＰＯは反応基質に対して０ｍｏｌ％又は５ｍｏｌ％使用した。これらの結果を表１２に示す。表１２から明らかなように、ＤＭＡＰＯを添加した場合の方が添加しなかった場合に比べてアミドの収率が大幅に改善された。すなわち、ＤＭＡＰＯによる反応促進効果が認められた。

ところで、本発明者らは、既に、α−ヒドロキシカルボン酸とアミンとの脱水縮合反応において、メチルボロン酸が触媒として有効に機能することを出願しているが（ＰＣＴ／ＪＰ２０１３／５３５００）、この反応系にＤＭＡＰＯを添加した場合には触媒活性が抑制されてしまうことを確認した。こうしたことから、ＤＭＡＰやＤＭＡＰＯはどのような反応系でも反応を促進するわけではないことがわかった。

本出願は、２０１３年１１月１１日に出願された日本国特許出願第２０１３−２３３３０８号を優先権主張の基礎としており、引用によりその内容の全てが本明細書に含まれる。

本発明は、主に薬品化学産業に利用可能であり、例えば医薬品や農薬、化粧品の中間体などを製造する際に利用することができる。

Claims (7)

1. カルボン酸とアミンとの脱水縮合反応によりカルボン酸アミドを得るカルボン酸アミドの製法であって、
   触媒として、メタ位及び／又はパラ位にハロゲン原子、ハロゲン化炭化水素基、ニトロ基、シアノ基、アルコキシカルボニル基、ペンタフルオロスルファニル基、及びアルキルカルボニル基からなる群より選ばれた１種以上を有するアリールボロン酸か、メタ位にアルコキシ基を有するアリールボロン酸を用い、添加剤として、４位に−ＮＲ¹Ｒ²（Ｒ¹及びＲ²は、互いに同じであっても異なっていてもよいアルキル基であるか、互いに繋がって炭化水素鎖をなす）を有するピリジン又はそのＮ−オキシドを用いる、カルボン酸アミドの製法。
2. 前記触媒は、カルボン酸又はアミンに対して１〜１０ｍｏｌ％使用し、前記添加剤は、前記触媒に対してモル比で１〜２倍使用する、請求項１に記載のカルボン酸アミドの製法。
3. 前記カルボン酸は、α位に水素原子を１つ有するか１つも有さないカルボン酸、α，β−不飽和カルボン酸、α位若しくはβ位に保護アミノ基を有するアミノ酸、又は芳香族カルボン酸である、請求項１又は２に記載のカルボン酸アミドの製法。
4. 前記アミンは、第２級アミンである、請求項１〜３のいずれか１項に記載のカルボン酸アミドの製法。
5. 前記添加剤は、前記ピリジンのＮ−オキシドである、請求項１〜４のいずれか１項に記載のカルボン酸アミドの製法。
6. 前記触媒は、３，５−ジニトロ−４−アルキルフェニルボロン酸であり、前記添加剤は、４−ジアルキルアミノピリジン又はそのＮ−オキシドである、請求項１〜５のいずれか１項に記載のカルボン酸アミドの製法。
7. 前記触媒は、３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニルボロン酸であり、前記添加剤は、４−ジアルキルアミノピリジン又はそのＮ−オキシドである、請求項１〜５のいずれか１項に記載のカルボン酸アミドの製法。