JP6150347B2 - アミノ基および／または水酸基を有する化合物の製造方法 - Google Patents
アミノ基および／または水酸基を有する化合物の製造方法 Download PDFInfo
- Publication number
- JP6150347B2 JP6150347B2 JP2014502426A JP2014502426A JP6150347B2 JP 6150347 B2 JP6150347 B2 JP 6150347B2 JP 2014502426 A JP2014502426 A JP 2014502426A JP 2014502426 A JP2014502426 A JP 2014502426A JP 6150347 B2 JP6150347 B2 JP 6150347B2
- Authority
- JP
- Japan
- Prior art keywords
- yield
- group
- compound
- nmr
- formula
- Prior art date
- Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
- Expired - Fee Related
Links
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 title claims description 66
- 125000003277 amino group Chemical group 0.000 title claims description 22
- 125000002887 hydroxy group Chemical group [H]O* 0.000 title claims description 14
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 title claims description 5
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 claims description 52
- 239000002904 solvent Substances 0.000 claims description 33
- 239000000758 substrate Substances 0.000 claims description 30
- 238000000034 method Methods 0.000 claims description 24
- 125000002915 carbonyl group Chemical group [*:2]C([*:1])=O 0.000 claims description 21
- OAKJQQAXSVQMHS-UHFFFAOYSA-N Hydrazine Chemical compound NN OAKJQQAXSVQMHS-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 20
- 150000003863 ammonium salts Chemical class 0.000 claims description 18
- 150000003973 alkyl amines Chemical class 0.000 claims description 17
- 125000004122 cyclic group Chemical group 0.000 claims description 15
- XSQUKJJJFZCRTK-UHFFFAOYSA-N Urea Chemical compound NC(N)=O XSQUKJJJFZCRTK-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 14
- 150000001408 amides Chemical class 0.000 claims description 14
- 125000002252 acyl group Chemical group 0.000 claims description 13
- PIICEJLVQHRZGT-UHFFFAOYSA-N Ethylenediamine Chemical compound NCCN PIICEJLVQHRZGT-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 12
- UMGDCJDMYOKAJW-UHFFFAOYSA-N thiourea Chemical compound NC(N)=S UMGDCJDMYOKAJW-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 12
- -1 ammonium halide Chemical class 0.000 claims description 10
- 125000002813 thiocarbonyl group Chemical group *C(*)=S 0.000 claims description 10
- KXDHJXZQYSOELW-UHFFFAOYSA-M Carbamate Chemical compound NC([O-])=O KXDHJXZQYSOELW-UHFFFAOYSA-M 0.000 claims description 7
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 claims description 6
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 claims description 6
- 230000008569 process Effects 0.000 claims description 6
- GNVMUORYQLCPJZ-UHFFFAOYSA-M Thiocarbamate Chemical compound NC([S-])=O GNVMUORYQLCPJZ-UHFFFAOYSA-M 0.000 claims description 5
- 150000005678 chain carbonates Chemical class 0.000 claims description 5
- 239000004202 carbamide Substances 0.000 claims description 4
- 150000005676 cyclic carbonates Chemical class 0.000 claims description 4
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 claims description 3
- 125000004433 nitrogen atom Chemical group N* 0.000 claims description 3
- ZMGMDXCADSRNCX-UHFFFAOYSA-N 5,6-dihydroxy-1,3-diazepan-2-one Chemical compound OC1CNC(=O)NCC1O ZMGMDXCADSRNCX-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 125000003916 ethylene diamine group Chemical group 0.000 claims description 2
- 125000004430 oxygen atom Chemical group O* 0.000 claims description 2
- 229910052717 sulfur Inorganic materials 0.000 claims description 2
- 125000004434 sulfur atom Chemical group 0.000 claims description 2
- 230000001678 irradiating effect Effects 0.000 claims 1
- VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N n-Hexane Chemical compound CCCCCC VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 111
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 72
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 69
- 238000005481 NMR spectroscopy Methods 0.000 description 66
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 64
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 60
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 33
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 31
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 30
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 26
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 21
- 235000019439 ethyl acetate Nutrition 0.000 description 19
- 239000012044 organic layer Substances 0.000 description 17
- 239000010410 layer Substances 0.000 description 16
- PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L Sodium Sulfate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]S([O-])(=O)=O PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 15
- 229910052938 sodium sulfate Inorganic materials 0.000 description 15
- 235000011152 sodium sulphate Nutrition 0.000 description 15
- 238000000746 purification Methods 0.000 description 14
- 238000010898 silica gel chromatography Methods 0.000 description 13
- 150000001412 amines Chemical class 0.000 description 12
- 239000000047 product Substances 0.000 description 10
- 230000009257 reactivity Effects 0.000 description 9
- 238000005160 1H NMR spectroscopy Methods 0.000 description 7
- 238000005947 deacylation reaction Methods 0.000 description 7
- 238000006606 decarbonylation reaction Methods 0.000 description 6
- 239000002994 raw material Substances 0.000 description 6
- 239000000376 reactant Substances 0.000 description 6
- 235000013877 carbamide Nutrition 0.000 description 5
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 5
- UZJLYRRDVFWSGA-UHFFFAOYSA-N n-benzylacetamide Chemical compound CC(=O)NCC1=CC=CC=C1 UZJLYRRDVFWSGA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 238000000926 separation method Methods 0.000 description 5
- NLXLAEXVIDQMFP-UHFFFAOYSA-N Ammonia chloride Chemical compound [NH4+].[Cl-] NLXLAEXVIDQMFP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 4
- HPNMFZURTQLUMO-UHFFFAOYSA-N diethylamine Chemical compound CCNCC HPNMFZURTQLUMO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 125000006239 protecting group Chemical group 0.000 description 4
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 4
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 description 4
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 0 CC(Nc1ccc(C*)cc1)=O Chemical compound CC(Nc1ccc(C*)cc1)=O 0.000 description 3
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- WMFOQBRAJBCJND-UHFFFAOYSA-M Lithium hydroxide Chemical compound [Li+].[OH-] WMFOQBRAJBCJND-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N Toluene Chemical compound CC1=CC=CC=C1 YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 description 3
- 230000007935 neutral effect Effects 0.000 description 3
- 230000035484 reaction time Effects 0.000 description 3
- 238000000638 solvent extraction Methods 0.000 description 3
- PAYRUJLWNCNPSJ-UHFFFAOYSA-N Aniline Chemical compound NC1=CC=CC=C1 PAYRUJLWNCNPSJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M Ilexoside XXIX Chemical group C[C@@H]1CC[C@@]2(CC[C@@]3(C(=CC[C@H]4[C@]3(CC[C@@H]5[C@@]4(CC[C@@H](C5(C)C)OS(=O)(=O)[O-])C)C)[C@@H]2[C@]1(C)O)C)C(=O)O[C@H]6[C@@H]([C@H]([C@@H]([C@H](O6)CO)O)O)O.[Na+] DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M 0.000 description 2
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-L Sulfate Chemical compound [O-]S([O-])(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N Sulfuric acid Chemical compound OS(O)(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000004913 activation Effects 0.000 description 2
- SWLVFNYSXGMGBS-UHFFFAOYSA-N ammonium bromide Chemical compound [NH4+].[Br-] SWLVFNYSXGMGBS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 235000019270 ammonium chloride Nutrition 0.000 description 2
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 2
- 239000003153 chemical reaction reagent Substances 0.000 description 2
- 230000020176 deacylation Effects 0.000 description 2
- 230000006324 decarbonylation Effects 0.000 description 2
- 239000003814 drug Substances 0.000 description 2
- 238000001035 drying Methods 0.000 description 2
- 238000005516 engineering process Methods 0.000 description 2
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 2
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 2
- 125000000524 functional group Chemical group 0.000 description 2
- 239000012535 impurity Substances 0.000 description 2
- 239000000543 intermediate Substances 0.000 description 2
- 238000007086 side reaction Methods 0.000 description 2
- 229910052708 sodium Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 2
- 238000005406 washing Methods 0.000 description 2
- 125000003088 (fluoren-9-ylmethoxy)carbonyl group Chemical group 0.000 description 1
- XZXYQEHISUMZAT-UHFFFAOYSA-N 2-[(2-hydroxy-5-methylphenyl)methyl]-4-methylphenol Chemical compound CC1=CC=C(O)C(CC=2C(=CC=C(C)C=2)O)=C1 XZXYQEHISUMZAT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WVDDGKGOMKODPV-UHFFFAOYSA-N Benzyl alcohol Chemical compound OCC1=CC=CC=C1 WVDDGKGOMKODPV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XQHUXGZSYIWHLB-LLVKDONJSA-N CO[C@H]1C(OC(Oc(cc2)ccc2OC)=S)=CC1 Chemical compound CO[C@H]1C(OC(Oc(cc2)ccc2OC)=S)=CC1 XQHUXGZSYIWHLB-LLVKDONJSA-N 0.000 description 1
- NWVVVBRKAWDGAB-UHFFFAOYSA-N COc(cc1)ccc1O Chemical compound COc(cc1)ccc1O NWVVVBRKAWDGAB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KXDHJXZQYSOELW-UHFFFAOYSA-N Carbamic acid Chemical group NC(O)=O KXDHJXZQYSOELW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000004215 Carbon black (E152) Substances 0.000 description 1
- UGFAIRIUMAVXCW-UHFFFAOYSA-N Carbon monoxide Chemical compound [O+]#[C-] UGFAIRIUMAVXCW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-L Carbonate Chemical compound [O-]C([O-])=O BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 102000004190 Enzymes Human genes 0.000 description 1
- 108090000790 Enzymes Proteins 0.000 description 1
- JOYRKODLDBILNP-UHFFFAOYSA-N Ethyl urethane Chemical compound CCOC(N)=O JOYRKODLDBILNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- STVVMTBJNDTZBF-SECBINFHSA-N N[C@H](Cc1ccccc1)CO Chemical compound N[C@H](Cc1ccccc1)CO STVVMTBJNDTZBF-SECBINFHSA-N 0.000 description 1
- 125000002777 acetyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(*)=O 0.000 description 1
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 1
- 230000002378 acidificating effect Effects 0.000 description 1
- 238000005917 acylation reaction Methods 0.000 description 1
- 150000001371 alpha-amino acids Chemical class 0.000 description 1
- 235000008206 alpha-amino acids Nutrition 0.000 description 1
- 150000001414 amino alcohols Chemical class 0.000 description 1
- 229940107816 ammonium iodide Drugs 0.000 description 1
- 238000009876 asymmetric hydrogenation reaction Methods 0.000 description 1
- RQPZNWPYLFFXCP-UHFFFAOYSA-L barium dihydroxide Chemical compound [OH-].[OH-].[Ba+2] RQPZNWPYLFFXCP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 229910001863 barium hydroxide Inorganic materials 0.000 description 1
- 230000008901 benefit Effects 0.000 description 1
- 150000004657 carbamic acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 239000003054 catalyst Substances 0.000 description 1
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 1
- 238000010511 deprotection reaction Methods 0.000 description 1
- 150000004985 diamines Chemical class 0.000 description 1
- 125000004177 diethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 238000010438 heat treatment Methods 0.000 description 1
- 229930195733 hydrocarbon Natural products 0.000 description 1
- 150000002430 hydrocarbons Chemical class 0.000 description 1
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 description 1
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 description 1
- 238000006460 hydrolysis reaction Methods 0.000 description 1
- 230000003301 hydrolyzing effect Effects 0.000 description 1
- 230000006872 improvement Effects 0.000 description 1
- 238000002955 isolation Methods 0.000 description 1
- XONPDZSGENTBNJ-UHFFFAOYSA-N molecular hydrogen;sodium Chemical group [Na].[H][H] XONPDZSGENTBNJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000004682 monohydrates Chemical class 0.000 description 1
- 239000012038 nucleophile Substances 0.000 description 1
- 230000000269 nucleophilic effect Effects 0.000 description 1
- 238000010647 peptide synthesis reaction Methods 0.000 description 1
- SSOLNOMRVKKSON-UHFFFAOYSA-N proguanil Chemical compound CC(C)\N=C(/N)N=C(N)NC1=CC=C(Cl)C=C1 SSOLNOMRVKKSON-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000011084 recovery Methods 0.000 description 1
- 239000007858 starting material Substances 0.000 description 1
- 150000003672 ureas Chemical class 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C209/00—Preparation of compounds containing amino groups bound to a carbon skeleton
- C07C209/62—Preparation of compounds containing amino groups bound to a carbon skeleton by cleaving carbon-to-nitrogen, sulfur-to-nitrogen, or phosphorus-to-nitrogen bonds, e.g. hydrolysis of amides, N-dealkylation of amines or quaternary ammonium compounds
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07B—GENERAL METHODS OF ORGANIC CHEMISTRY; APPARATUS THEREFOR
- C07B41/00—Formation or introduction of functional groups containing oxygen
- C07B41/02—Formation or introduction of functional groups containing oxygen of hydroxy or O-metal groups
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07B—GENERAL METHODS OF ORGANIC CHEMISTRY; APPARATUS THEREFOR
- C07B43/00—Formation or introduction of functional groups containing nitrogen
- C07B43/04—Formation or introduction of functional groups containing nitrogen of amino groups
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07B—GENERAL METHODS OF ORGANIC CHEMISTRY; APPARATUS THEREFOR
- C07B51/00—Introduction of protecting groups or activating groups, not provided for in the preceding groups
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C213/00—Preparation of compounds containing amino and hydroxy, amino and etherified hydroxy or amino and esterified hydroxy groups bound to the same carbon skeleton
- C07C213/02—Preparation of compounds containing amino and hydroxy, amino and etherified hydroxy or amino and esterified hydroxy groups bound to the same carbon skeleton by reactions involving the formation of amino groups from compounds containing hydroxy groups or etherified or esterified hydroxy groups
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C227/00—Preparation of compounds containing amino and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton
- C07C227/04—Formation of amino groups in compounds containing carboxyl groups
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C227/00—Preparation of compounds containing amino and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton
- C07C227/04—Formation of amino groups in compounds containing carboxyl groups
- C07C227/06—Formation of amino groups in compounds containing carboxyl groups by addition or substitution reactions, without increasing the number of carbon atoms in the carbon skeleton of the acid
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C29/00—Preparation of compounds having hydroxy or O-metal groups bound to a carbon atom not belonging to a six-membered aromatic ring
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C41/00—Preparation of ethers; Preparation of compounds having groups, groups or groups
- C07C41/01—Preparation of ethers
- C07C41/18—Preparation of ethers by reactions not forming ether-oxygen bonds
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C41/00—Preparation of ethers; Preparation of compounds having groups, groups or groups
- C07C41/01—Preparation of ethers
- C07C41/18—Preparation of ethers by reactions not forming ether-oxygen bonds
- C07C41/26—Preparation of ethers by reactions not forming ether-oxygen bonds by introduction of hydroxy or O-metal groups
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D209/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
- C07D209/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom condensed with one carbocyclic ring
- C07D209/04—Indoles; Hydrogenated indoles
- C07D209/08—Indoles; Hydrogenated indoles with only hydrogen atoms or radicals containing only hydrogen and carbon atoms, directly attached to carbon atoms of the hetero ring
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D209/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
- C07D209/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom condensed with one carbocyclic ring
- C07D209/04—Indoles; Hydrogenated indoles
- C07D209/10—Indoles; Hydrogenated indoles with substituted hydrocarbon radicals attached to carbon atoms of the hetero ring
- C07D209/14—Radicals substituted by nitrogen atoms, not forming part of a nitro radical
- C07D209/16—Tryptamines
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D217/00—Heterocyclic compounds containing isoquinoline or hydrogenated isoquinoline ring systems
- C07D217/02—Heterocyclic compounds containing isoquinoline or hydrogenated isoquinoline ring systems with only hydrogen atoms or radicals containing only carbon and hydrogen atoms, directly attached to carbon atoms of the nitrogen-containing ring; Alkylene-bis-isoquinolines
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D309/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom, not condensed with other rings
- C07D309/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom, not condensed with other rings having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D309/08—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom, not condensed with other rings having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
- C07D309/10—Oxygen atoms
- C07D309/12—Oxygen atoms only hydrogen atoms and one oxygen atom directly attached to ring carbon atoms, e.g. tetrahydropyranyl ethers
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D317/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having two oxygen atoms as the only ring hetero atoms
- C07D317/08—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having two oxygen atoms as the only ring hetero atoms having the hetero atoms in positions 1 and 3
- C07D317/10—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having two oxygen atoms as the only ring hetero atoms having the hetero atoms in positions 1 and 3 not condensed with other rings
- C07D317/14—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having two oxygen atoms as the only ring hetero atoms having the hetero atoms in positions 1 and 3 not condensed with other rings with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms
- C07D317/28—Radicals substituted by nitrogen atoms
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07F—ACYCLIC, CARBOCYCLIC OR HETEROCYCLIC COMPOUNDS CONTAINING ELEMENTS OTHER THAN CARBON, HYDROGEN, HALOGEN, OXYGEN, NITROGEN, SULFUR, SELENIUM OR TELLURIUM
- C07F7/00—Compounds containing elements of Groups 4 or 14 of the Periodic Table
- C07F7/02—Silicon compounds
- C07F7/08—Compounds having one or more C—Si linkages
- C07F7/18—Compounds having one or more C—Si linkages as well as one or more C—O—Si linkages
- C07F7/1804—Compounds having Si-O-C linkages
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07F—ACYCLIC, CARBOCYCLIC OR HETEROCYCLIC COMPOUNDS CONTAINING ELEMENTS OTHER THAN CARBON, HYDROGEN, HALOGEN, OXYGEN, NITROGEN, SULFUR, SELENIUM OR TELLURIUM
- C07F7/00—Compounds containing elements of Groups 4 or 14 of the Periodic Table
- C07F7/02—Silicon compounds
- C07F7/08—Compounds having one or more C—Si linkages
- C07F7/18—Compounds having one or more C—Si linkages as well as one or more C—O—Si linkages
- C07F7/1804—Compounds having Si-O-C linkages
- C07F7/1872—Preparation; Treatments not provided for in C07F7/20
- C07F7/1892—Preparation; Treatments not provided for in C07F7/20 by reactions not provided for in C07F7/1876 - C07F7/1888
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
- Indole Compounds (AREA)
Description
本発明は、温和な条件でアシル基やカルボニル基（チオカルボニル基を含む）を除去してアミノ基および／または水酸基を有する化合物を得ることのできる新規な方法に関する。
アミノ基（−ＮＨ２）や水酸基（−ＯＨ）は最も重要な官能基の一つであり、医薬品を始めとする多くの有用化合物に含まれており、また、それらの合成中間体としても重要である。
アミノ基の場合、アミノ基は様々な試薬と容易に反応してしまうため、アミノ基を保護基によってその高い反応性をマスクすることが必要であり、合成の最終段階で脱保護反応によって元のアミノ基へと戻すことが行われる。そのようなアミノ基の保護基としてはBoc基やFmoc基などのカーバメート型の保護基が汎用されており、特にペプチド合成では必須の保護基となっている。一方、アセチル基に代表されるアシル基は水酸基の保護基としては汎用されているが、アミノ基の保護基としての利用は極めて限定的である。それはエステル結合に比べてアミド結合が熱力学的に極めて安定であるので、Ｎ−アシル基の脱保護に強い酸性（塩酸、硫酸など）あるいは塩基性（水酸化ナトリウムなど）条件下で一般に１００℃を超える高温加熱で加水分解反応を行うことが必要であるためである。したがって、それらの条件にも耐えうるような官能基化されていない安定な基質しか用いることができないという大きな制約がある。一方で、アシル基は上記のカーバメート基に比べて様々な反応に共存でき、さらにより安価に導入できるため、プロセス化学的にはより好ましい保護基である。さらに、光学活性αアミノ酸の合成に汎用される不斉水素化の生成物はほぼＮ−アセチルアミノ酸誘導体に限定されるため、温和な条件で脱Ｎ−アシル化反応を行うことができれば、現在の医薬品の合成プロセスを大幅に効率化することが可能となる。しかしながら、これまで酵素以外の手法によって温和な条件でアミド結合を加水分解し脱アシル化する方法は開発されていない。
また、アミドと同様にＣＯを含む原子団を有する化合物としては、カルボニル基を含む環状カーバメート、鎖状カーバメート、環状カーボネート、鎖状カーボネート、環状ウレアまたは鎖状ウレアなどが知られており、これらも、カルボニル基を除去することにより、アミノ基および／または水酸基を有する有用化合物を得るなどの目的のために重要である。例えば、環状カーバメートは、アミノアルコールの合成や保護に活用されており、近年のＣ−Ｈ結合活性化による合成中間体としても注目を集めている〔例えば、Angew. Chem., Int. Ed.2001, 40, 598（非特許文献１）；Org. Lett. 2012, 14, 1386（非特許文献２）。しかし、環状カーバメートの脱カルボニル化には通常水酸化バリウムや水酸化リチウムなどの強塩基性条件が必要であり、基質一般性の点で改善の余地を残していた。
Angew.Chem., Int. Ed. 2001, 40, 598
Org. Lett. 2012, 14, 1386
本発明の目的は、温和な条件で、アシル基やカルボニル基を含む原子団を有する広範囲の基質化合物から該アシル基やカルボニル基を含む原子団を除去してアミノ基および／または水酸基を有する有用化合物を生成することのできる新しい技術を提供することにある。
本発明者は、鋭意検討を重ねた結果、ＮＨ２基を有する特定の化合物を反応剤として用いることにより、アシル基、カルボニル基またはチオカルボニル基を含む原子団を有する各種の基質化合物から、きわめて温和な条件で、当該アシル基やカルボニル基を含む原子団を除去できることを見出した。
かくして、本発明は、ＣＸ（Ｘは、酸素原子またはイオウ原子を表す）を含む原子団を有する基質化合物に、１２０℃以下の温度下で、下記の式（Ｉ）で表される化合物を反応させることにより、中性条件下に、前記基質化合物から前記ＣＸを含む原子団を除去することを特徴とする、前記基質化合物からアミノ基および／または水酸基を有する化合物を製造する方法を提供するものである。
Ｈ２Ｎ−Ａ−ＮＨ２ （Ｉ）
式（Ｉ）中、Ａは存在しない場合もあり、Ａが存在しない場合には、式（Ｉ）はヒドラジンであり、Ａが存在する場合には、Ａは炭素原子数１〜６のアルキル基を表し式（Ｉ）は該アルキル基を有するアルキルアミンであり、該炭素原子の１つまたは２つは窒素原子で置換されていてもよい。
本発明の方法における上記反応は、好ましくは、アンモニウム塩の存在下に行う。
Ｈ２Ｎ−Ａ−ＮＨ２ （Ｉ）
式（Ｉ）中、Ａは存在しない場合もあり、Ａが存在しない場合には、式（Ｉ）はヒドラジンであり、Ａが存在する場合には、Ａは炭素原子数１〜６のアルキル基を表し式（Ｉ）は該アルキル基を有するアルキルアミンであり、該炭素原子の１つまたは２つは窒素原子で置換されていてもよい。
本発明の方法における上記反応は、好ましくは、アンモニウム塩の存在下に行う。
本発明に従うアミノ基および／または水酸基を有する化合物の製造方法は、（１）反応条件が温和であるため（中性条件、反応温度は１２０℃以下、一般的には、５０〜９０℃）、アシル基、カルボニル基またはチオカルボニル基に加えて様々な官能基が共存している基質化合物に適用できる可能性があり、（２）用いる式（Ｉ）の化合物およびアンモニウム塩は安価な試薬であり、さらに、（３）無溶媒条件で効率的に反応が進行すること、などの利点があり、医薬品を始めとする各種の機能性化合物や有用化合物を得るなどの目的においてきわめて実用性に優れた技術を供することができる。
本発明の方法において用いられる上記式（Ｉ）の化合物は、求核性の反応剤として作用するものと考えられる。
式（Ｉ）で表される化合物のうち、Ａが存在しない場合、すなわち、ヒドラジンは、基質化合物がアミドであり、ＣＸを含む原子団がＮ−アシル基（すなわちＣＸがＣＯ）であり、該アシル基を除去して基質化合物からアミノ基を有する化合物を生成するのに特に適している。例えば、後述するようにマイクロウェーブを照射しなくても、当該反応が効率的に進行する。ヒドラジンは、通常、一水和物として使用する。
一方、ヒドラジンを用いて、脱カルボニル反応または脱チオカルボニル反応を行うと、一般に、目的とする化合物の収率は低くなる。
式（Ｉ）で表される化合物のうち、Ａが存在しない場合、すなわち、ヒドラジンは、基質化合物がアミドであり、ＣＸを含む原子団がＮ−アシル基（すなわちＣＸがＣＯ）であり、該アシル基を除去して基質化合物からアミノ基を有する化合物を生成するのに特に適している。例えば、後述するようにマイクロウェーブを照射しなくても、当該反応が効率的に進行する。ヒドラジンは、通常、一水和物として使用する。
一方、ヒドラジンを用いて、脱カルボニル反応または脱チオカルボニル反応を行うと、一般に、目的とする化合物の収率は低くなる。
式（Ｉ）の化合物において、Ａが存在する場合、Ａは炭素原子数１〜６のアルキル基を表し、したがって、式（Ｉ）は該アルキル基を有するアルキルアミンである。但し、該炭素原子の１つまたは２つは窒素原子で置換されていてもよい。本発明で用いられるのに好適なアルキルアミンとして、例えば、下記の式のものが挙げられるが、これらに限定されるものではない。
これらのうち、反応性に加えて価格や入手容易性の点から、特に好ましいアルキルアミンは式（Ｉ）−１で表されるエチレンジアミンである。
如上のアルキルアミンは、基質化合物がアミドであり、ＣＸを含む原子団がＮ−アシル基（すなわち、ＣＸがＣＯ）であり、該アシル基を除去して基質化合物からアミノ基を有する化合物を製造するのに適している。また、それらのアルキルアミンは、基質化合物が、環状カーバメート、鎖状カーバメート、環状カーボネート、鎖状カーボネート、環状ウレアまたは鎖状ウレアであり、ＣＸを含む原子団がカルボニル基（すなわち、ＣＸがＣＯ）であり、該カルボニル基を除去して、基質化合物からアミノ基および／または水酸基を有する化合物を製造するのにも適している。さらに、上述のアルキルアミンは、基質化合物が、環状チオカーバメート、鎖状チオカーバメート、環状チオカーボネート、鎖状チオカーボネート、環状チオウレアまたは鎖状チオウレアであり、ＣＸを含む原子団がチオカルボニル基（すなわち、ＣＸがＣＳ）であり、該チオカルボニル基を除去して、基質化合物からアミノ基および／または水酸基を有する化合物を製造するのにも適用できることが見出されている。
式（Ｉ）で表される反応剤は、一般に、出発原料となる基質化合物に対して、１．０〜１０．０等量（モル等量）の比率で用いられ、例えば、アルキルアミンの場合は基質化合物に対して４等量の比率、ヒドラジンの場合は基質化合物に対して１０．０等量の比率で用いられるのが好ましい。
本発明の方法は、アンモニウム塩の存在下に行うのが好ましい。このアンモニウム塩は、触媒として作用する。アンモニウム塩としては、基本的には無機アンモニウム塩および有機アンモニウムのいずれも使用可能であるが、好ましいのは無機アンモニウム塩であり、反応性および価格の両面から特に好ましいのは、ハロゲン化アンモニウムであり、ＮＨ４Ｃｌ（塩化アンモニウム）、ＮＨ４Ｂｒ（臭化アンモニウム）、またはＮＨ４Ｉ（ヨウ化アンモニウム）およびこれらの混合物が用いられる。これらのハロゲン化アンモニウムは、一般に、出発原料となる基質化合物に対して0.1〜5.0等量（モル等量）の比率で用いられ、その量を増加すれば目的とする生成物の収率を向上させることができる。
本発明の方法は、中性条件下、反応温度として、１２０℃以下、通常は５０〜９０℃という温和な反応条件で実施することができる。反応時間は、特に限定されないが、一般的には３〜５０時間である。
Ｎ−アシル基、カルボニル基またはチオカルボニル基を除去してアミノ基および／または水酸基を有する化合物を製造する本発明の方法の更なる大きな特徴は、無溶媒で反応が行われることである。トルエンのような炭化水素系溶媒およびエタノールのようなアルコール系溶媒中でも反応は進むが、無溶媒条件の方が効率的に反応が進行する。さらに、マイクロウェーブ（マイクロ波）の照射により反応時間を大幅に短縮することができる。
本発明の方法が適用される反応式は、基質化合物が、アシル基（Ｎ−アシル基）を含有するアミドであり、そのアミドからアシル基を除去する場合、例えば、次の式（II）のように示すことができる。
この場合、式（Ｉ）の反応剤は、水素結合によってアミド結合の活性化を行うと同時に、求核剤としても機能している（協奏機能）と考えられる。本発明は、このようなアミド交換反応により、きわめて温和な条件で、アミドから、対応するアミノ基含有化合物の生成を可能にする方法を提供するものである。
本発明の方法は、さらに、原子団としてカルボニル基を含有する各種の化合物、すなわち、環状／鎖状カーバメート（例えば、一般式Ｒ２Ｎ−ＣＯ−ＯＲ）、環状／鎖状カーボネート（例えば、一般式ＲＯ−ＣＯ−ＯＲ）、および環状／鎖状ウレア（例えば、一般式Ｒ２Ｎ−ＣＯ−ＮＲ２）、さらには、カルボニル（ＣＯ）基の代わりにチオカルボニル（ＣＳ）基を含有する環状／鎖状チオカーバメート、環状／鎖状チオカーボネート、および環状／鎖状チオウレアに対しても適用することができ、それらの化合物からカルボニル基またはチオカルボニル基を除去して対応するアミノ基および／または水酸基を有する化合物を得ることができる。例えば、カルボニル基を含有する化合物が、鎖状ウレタンの場合、本発明に従う反応式は、次の式（III）のように示すことができる。この反応も、上記の脱アシル化反応と同様の温和な条件で効率的に進む。
以下に、本発明の特徴をさらに具体的に示すために実施例を記すが、本発明は、これらの実施例によって制限されるものではない。
最適反応条件の検討
アミドの脱アシル化反応を例に、最適反応条件を検討した。
１．１ 反応剤の検討
下記の反応式で示されるように、アミドとして74.6 mg（0.50 mmol）のＮ−ベンジルアセトアミドと1.0 equiv.（等量）の塩化アンモニウムに4.0
equiv.の反応剤として下記の表１に示すアミンを加え、80℃でoil bath（油浴）を用い加熱、撹拌した。
アミドの脱アシル化反応を例に、最適反応条件を検討した。
１．１ 反応剤の検討
下記の反応式で示されるように、アミドとして74.6 mg（0.50 mmol）のＮ−ベンジルアセトアミドと1.0 equiv.（等量）の塩化アンモニウムに4.0
equiv.の反応剤として下記の表１に示すアミンを加え、80℃でoil bath（油浴）を用い加熱、撹拌した。
数種類のジアミンを検討したが、エチレンジアミンで最も良い収率が得られた。
１．２ エチレンジアミンの等量の検討
下記の反応式で示されるように、74.6 mg（0.50 mmol）のＮ−ベンジルアセトアミドと1.0 equiv.の塩化アンモニウムに133μLのエチレンジアミン（2.0 mmol）を下記表２のように等量を変えて加え、80℃でoil bathを用い加熱、撹拌した。
下記の反応式で示されるように、74.6 mg（0.50 mmol）のＮ−ベンジルアセトアミドと1.0 equiv.の塩化アンモニウムに133μLのエチレンジアミン（2.0 mmol）を下記表２のように等量を変えて加え、80℃でoil bathを用い加熱、撹拌した。
実験No.1とNo.3でほぼ同等の結果が得られた。
１．３ 溶媒の検討
下記の反応式で示されるように、74.6 mg（0.50 mmol）のＮ−ベンジルアセトアミドと1.0 equiv.の塩化アンモニウムに500μLの下記の表に示す溶媒と133μL（2.0 mmol）のエチレンジアミンを加え、oil bathを用いて加熱、撹拌した。
１．３ 溶媒の検討
下記の反応式で示されるように、74.6 mg（0.50 mmol）のＮ−ベンジルアセトアミドと1.0 equiv.の塩化アンモニウムに500μLの下記の表に示す溶媒と133μL（2.0 mmol）のエチレンジアミンを加え、oil bathを用いて加熱、撹拌した。
表３に示されるようにneat（無溶媒）条件で最も良い結果が得られた。
１．４ アンモニウム塩の検討
下記の反応式で示されるように、74.6 mg（0.50 mmol）のＮ−ベンジルアセトアミドと下記の表に示されるアンモニウム塩に133μL（2.0 mmol）のエチレンジアミンを加え、oil bathを用いて加熱、撹拌した。
下記の反応式で示されるように、74.6 mg（0.50 mmol）のＮ−ベンジルアセトアミドと下記の表に示されるアンモニウム塩に133μL（2.0 mmol）のエチレンジアミンを加え、oil bathを用いて加熱、撹拌した。
数種類のアンモニウム塩を用いてその反応性を検討したところ、表４に示すように、ハロゲン化アンモニウムがよい結果を示すとわかった。反応性はＮＨ４Ｉ＞ＮＨ４Ｂｒ＞ＨＮ４Ｃｌの順であった。
１．５ マイクロウェーブを用いたアンモニウム塩の等量検討
下記の反応式で示されるように、149.2 mg（1.0 mmol）のＮ−ベンジルアセトアミドと下記の表５に示されるアンモニウム塩に266μL（4.0 mmol）のエチレンジアミンを加え、マイクロウェーブを照射した。
下記の反応式で示されるように、149.2 mg（1.0 mmol）のＮ−ベンジルアセトアミドと下記の表５に示されるアンモニウム塩に266μL（4.0 mmol）のエチレンジアミンを加え、マイクロウェーブを照射した。
アンモニウム塩の等量を増やせば収率は向上した。反応性はＮＨ４Ｉ＞ＮＨ４Ｂｒ＞ＮＨ４Ｃｌの順であった。実験Ｎｏ．７に示すように反応時間を延ばせば６０℃でも反応は十分進行した。
エチレンジアミンを用いる脱アシル化反応（その１）
下記の表６−１および表６−２に示す各種のアミドに対して、下記の反応式で示されるように、脱アシル化反応を実施した。反応条件は、1.0 mmolの各アミドと1.0equiv.の臭化アンモニウムに266μL（4.0 equiv.）のエチレンジアミンを加え、microwaveを照射した。反応終了後は後処理により目的物を単離した。それぞれの反応条件の詳細および生成物の同定データ（1H NMRデータおよび13C NMRデータ）は、それぞれの反応式とともに、後記している。
下記の表６−１および表６−２に示す各種のアミドに対して、下記の反応式で示されるように、脱アシル化反応を実施した。反応条件は、1.0 mmolの各アミドと1.0equiv.の臭化アンモニウムに266μL（4.0 equiv.）のエチレンジアミンを加え、microwaveを照射した。反応終了後は後処理により目的物を単離した。それぞれの反応条件の詳細および生成物の同定データ（1H NMRデータおよび13C NMRデータ）は、それぞれの反応式とともに、後記している。
反応混合物をジクロロメタンと1Mの塩酸水溶液で分液後、水層を水酸化ナトリウム水溶液で塩基性にし、目的のアミンをエーテルで抽出した。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥後、溶媒を留去し黄色の液体を得た（収量96.6 mg，収率90%）。
1H NMR（400 MHz, CDCl3）δ7.38-7.22 (m, 5H), 3.87 (s, 2H), 1.56 (br, 2H); 13C NMR（100 MHz, CDCl3）δ143.14, 128.51, 127.02, 126.77, 46.41.
1H NMR（400 MHz, CDCl3）δ7.38-7.22 (m, 5H), 3.87 (s, 2H), 1.56 (br, 2H); 13C NMR（100 MHz, CDCl3）δ143.14, 128.51, 127.02, 126.77, 46.41.
反応混合物をジクロロメタンと1 Mの塩酸水溶液で分液後、水層を水酸化ナトリウム水溶液で塩基性にし、目的のアミンをエーテルで抽出した。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥後、溶媒を留去し黄色の液体を得た（収量106 mg，収率87%）。
1H NMR（400 MHz, CDCl3）δ7.42-7.22 (m, 5H), 4.12 (q, J = 6.4 Hz, 2H), 1.39 (d, J = 6.4 Hz, 2H), 1.56 (br, 2H); 13C NMR（100 MHz, CDCl3）δ147.96, 128.70, 127.02, 125.88, 51.55, 25.87.
1H NMR（400 MHz, CDCl3）δ7.42-7.22 (m, 5H), 4.12 (q, J = 6.4 Hz, 2H), 1.39 (d, J = 6.4 Hz, 2H), 1.56 (br, 2H); 13C NMR（100 MHz, CDCl3）δ147.96, 128.70, 127.02, 125.88, 51.55, 25.87.
反応混合物をジクロロメタンと1 Mの塩酸水溶液で分液後、水層を水酸化ナトリウム水溶液で塩基性にし、目的のアミンをエーテルで抽出した。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥後、溶媒を留去し黄色の液体を得た（収量119 mg，収率88%）。
1H NMR（400 MHz, CDCl3）δ7.54-7.48 (m, 2H), 7.34 (t, J = 7.6 Hz, 2H), 7.22 (t, J = 7.6 Hz, 1H), 1.60 (br, 2H), 1.50 (s, 6H); 13C NMR（100 MHz, CDCl3）δ150.18, 128.16, 126.14, 124.57, 52.35,
32.69.
1H NMR（400 MHz, CDCl3）δ7.54-7.48 (m, 2H), 7.34 (t, J = 7.6 Hz, 2H), 7.22 (t, J = 7.6 Hz, 1H), 1.60 (br, 2H), 1.50 (s, 6H); 13C NMR（100 MHz, CDCl3）δ150.18, 128.16, 126.14, 124.57, 52.35,
32.69.
反応混合物をジクロロメタンと1 Mの塩酸水溶液で分液後、水層を水酸化ナトリウム水溶液で塩基性にし、目的のアミンをエーテルで抽出した。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥後、溶媒を留去し黄色の液体を得た（収量132 mg, 収率89%）。
1H NMR（400 MHz, CDCl3）δ7.27-7.15 (m, 5H), 2.71 (t, J = 7.2 Hz, 2H), 2.63 (t, J = 7.2 Hz, 2H), 1.71-1.40 (m, 6H); 13CNMR（100 MHz, CDCl3）δ142.24, 128.33, 128.16, 125.71, 41.34,35.62, 32.01, 28.59.
1H NMR（400 MHz, CDCl3）δ7.27-7.15 (m, 5H), 2.71 (t, J = 7.2 Hz, 2H), 2.63 (t, J = 7.2 Hz, 2H), 1.71-1.40 (m, 6H); 13CNMR（100 MHz, CDCl3）δ142.24, 128.33, 128.16, 125.71, 41.34,35.62, 32.01, 28.59.
反応混合物を直接シリカゲルカラムクロマトグフィーで精製し（ジクロロメタン：ヘキサン：ジエチルアミン＝100：10：5）、溶媒を留去した。次に、1MのNaOH水溶液と酢酸エチルで分液し、有機層をsodium sulfateで乾燥後、溶媒を留去し、薄い赤色の固体を得た（収量130 mg, 収率81%）。
1H NMR（400 MHz, DMSO-d6）δ10.8 (br, 1H), 7.65 (brd, J=7.6 Hz, 1H), 7.32 (brd,J=8.0 Hz, 1H), 6.62-6.50 (d, J=2.4 Hz, 1H), 7.05 (ddd,J=1.2 Hz, 8.0 Hz, 1H), 6.95 (ddd, J=1.2, 7.6Hz, 1H), 2.82-2.71 (m, 4H), 2.52 (br, 2H); 13CNMR（100 MHz, CDCl3）δ136.31, 127.38, 122.63, 120.86, 118.38,118.26, 112.60, 111.37, 42.73, 29.48.
1H NMR（400 MHz, DMSO-d6）δ10.8 (br, 1H), 7.65 (brd, J=7.6 Hz, 1H), 7.32 (brd,J=8.0 Hz, 1H), 6.62-6.50 (d, J=2.4 Hz, 1H), 7.05 (ddd,J=1.2 Hz, 8.0 Hz, 1H), 6.95 (ddd, J=1.2, 7.6Hz, 1H), 2.82-2.71 (m, 4H), 2.52 (br, 2H); 13CNMR（100 MHz, CDCl3）δ136.31, 127.38, 122.63, 120.86, 118.38,118.26, 112.60, 111.37, 42.73, 29.48.
反応混合物を直接シリカゲルカラムクロマトグフィーで精製し（ジクロロメタン：ヘキサン：ジエチルアミン＝100：5：5）、80℃で真空乾燥することで薄い赤色の固体を得た(収量135 mg, 収率98%)。
1H NMR（400 MHz, DMSO-d6）δ7.02 (d, J=8.4 Hz, 2H), 6.70 (d, J=8.4 Hz, 2H), 3.34 (br, 3H), 2.89 (t, J=7.6
Hz, 2H), 2.67 (br, 3H), 2.67 (t, J=7.6 Hz, 2H); 13C NMR (100 MHz, CDCl3) δ155.95, 129.52, 128.01, 115.27, 41.23, 33.97.
1H NMR（400 MHz, DMSO-d6）δ7.02 (d, J=8.4 Hz, 2H), 6.70 (d, J=8.4 Hz, 2H), 3.34 (br, 3H), 2.89 (t, J=7.6
Hz, 2H), 2.67 (br, 3H), 2.67 (t, J=7.6 Hz, 2H); 13C NMR (100 MHz, CDCl3) δ155.95, 129.52, 128.01, 115.27, 41.23, 33.97.
反応混合物を直接シリカゲルカラムクロマトグフィーで精製し（ジクロロメタン）、薄い赤色の固体を得た（収量123 mg, 収率100%）
1H NMR（400 MHz, CDCl3）δ6.75 (d, J=8.8
Hz, 2H), 6.65 (d, J=8.8 Hz, 2H), 3.74
(s, 2H), 3.34 (br, 2H); 13C NMR（100 MHz, CDCl3）δ152.78, 139.93, 116.36, 114.80, 55.70.
1H NMR（400 MHz, CDCl3）δ6.75 (d, J=8.8
Hz, 2H), 6.65 (d, J=8.8 Hz, 2H), 3.74
(s, 2H), 3.34 (br, 2H); 13C NMR（100 MHz, CDCl3）δ152.78, 139.93, 116.36, 114.80, 55.70.
反応混合物を直接シリカゲルカラムクロマトグフィーで精製し（エーテル）、白色の固体を得た（収量109 mg, 収率100%）。
1H NMR（400 MHz, DMSO-d6）δ8.23 (s, 1H),
6.50-6.78 (m, 4H), 4.34 (s,2H); 13C NMR （100 MHz, DMSO-d6）δ148.21, 140.62, 115.53, 115.22.
1H NMR（400 MHz, DMSO-d6）δ8.23 (s, 1H),
6.50-6.78 (m, 4H), 4.34 (s,2H); 13C NMR （100 MHz, DMSO-d6）δ148.21, 140.62, 115.53, 115.22.
反応混合物を直接シリカゲルカラムクロマトグフィーで精製し（酢酸エチル：メタノール＝10：1）、白色の固体を得た（収量111 mg, 収率81%）。
1H NMR（400 MHz, DMSO-d6）δ7.60 (d, J=8.8 Hz, 2H), 6.53 (d, J=8.8 Hz, 2H), 5.84 (s, 1H); 13C
NMR（100 MHz, DMSO-d6）δ167.48, 153.12, 131.12, 116.91, 112.56.
1H NMR（400 MHz, DMSO-d6）δ7.60 (d, J=8.8 Hz, 2H), 6.53 (d, J=8.8 Hz, 2H), 5.84 (s, 1H); 13C
NMR（100 MHz, DMSO-d6）δ167.48, 153.12, 131.12, 116.91, 112.56.
反応混合物を水とエーテルで分液し、有機層を硫酸ナトリウムで乾燥後、溶媒を留去し黄色の液体を得た（収量108 mg, 収率98%）。
1H NMR（400 MHz, CDCl3）δ6.89-6.81(m, 2H), 6.65-6.57 (m, 2H), 3.52 (br, 2H); 13C NMR（100 MHz, CDCl3）δ157.78, 155.41, 142.52, 116.04.
1H NMR（400 MHz, CDCl3）δ6.89-6.81(m, 2H), 6.65-6.57 (m, 2H), 3.52 (br, 2H); 13C NMR（100 MHz, CDCl3）δ157.78, 155.41, 142.52, 116.04.
反応混合物を直接シリカゲルカラムクロマトグフィーで精製し（エーテル：ヘキサン＝1：1）、白色の固体を得た（収量127 mg, 収率100%）。
1H NMR（400 MHz, CDCl3）δ7.12-7.08 (m, 2H), 6.63-6.57 (m, 2H), 3.64 (br, 2H); 13C NMR（100 MHz, CDCl3）δ145.07, 129.24, 123.29, 116.34.
1H NMR（400 MHz, CDCl3）δ7.12-7.08 (m, 2H), 6.63-6.57 (m, 2H), 3.64 (br, 2H); 13C NMR（100 MHz, CDCl3）δ145.07, 129.24, 123.29, 116.34.
反応混合物をSodium Hydrogen
Carbonate水溶液とエーテルで分液し、有機層をsodium
sulfate で乾燥後、溶媒を留去した。次に、シリカゲルカラムクロマトグフィーで精製し（エーテル：ヘキサン＝1：1）、白色の固体を得た（収量166 mg, 収率96%）。
1H NMR（400 MHz, CDCl3）δ7.30-7.12 (m, 2H), 6.62-6.50 (m, 2H), 3.66 (br, 2H); 13C NMR（100 MHz, CDCl3）δ145.41, 132.00, 116.67, 110.18.
Carbonate水溶液とエーテルで分液し、有機層をsodium
sulfate で乾燥後、溶媒を留去した。次に、シリカゲルカラムクロマトグフィーで精製し（エーテル：ヘキサン＝1：1）、白色の固体を得た（収量166 mg, 収率96%）。
1H NMR（400 MHz, CDCl3）δ7.30-7.12 (m, 2H), 6.62-6.50 (m, 2H), 3.66 (br, 2H); 13C NMR（100 MHz, CDCl3）δ145.41, 132.00, 116.67, 110.18.
反応混合物を水とエーテルで分液し、有機層を硫酸ナトリウムで乾燥後、溶媒を留去し黄色の液体を得た（収量151 mg, 収率99%）。
1H NMR（400 MHz, CDCl3）δ6.90-6.84 (m, 2H), 6.66-6.60 (m, 2H), 5.08
(s, 2H),3.48 (s, 3H), 3.47 (br, 2H); 13C NMR（100 MHz, CDCl3）δ150.15, 141.18, 117.89, 116.15, 95.46,
55.74.
1H NMR（400 MHz, CDCl3）δ6.90-6.84 (m, 2H), 6.66-6.60 (m, 2H), 5.08
(s, 2H),3.48 (s, 3H), 3.47 (br, 2H); 13C NMR（100 MHz, CDCl3）δ150.15, 141.18, 117.89, 116.15, 95.46,
55.74.
反応混合物を直接シリカゲルカラムクロマトグフィーで精製し（エーテル）、無色透明の液体を得た（収量188 mg, 収率89%）。
1H NMR（400 MHz, CDCl3）δ7.14 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 6.66 (d, J=8.4 Hz, 2H), 4.77 (s, 2H), 4.50 (s,
2H), 3.73 (m, 2H), 3.68 (br, 2H), 3.58 (m, 2H), 3.41
(s, 3H); 13C NMR（100 MHz, CDCl3）δ146.10, 129.58, 127.47, 114.83, 94.29,
71.70, 69.16, 66.69, 58.86.
1H NMR（400 MHz, CDCl3）δ7.14 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 6.66 (d, J=8.4 Hz, 2H), 4.77 (s, 2H), 4.50 (s,
2H), 3.73 (m, 2H), 3.68 (br, 2H), 3.58 (m, 2H), 3.41
(s, 3H); 13C NMR（100 MHz, CDCl3）δ146.10, 129.58, 127.47, 114.83, 94.29,
71.70, 69.16, 66.69, 58.86.
反応混合物を直接シリカゲルカラムクロマトグフィーで精製し（ジクロロメタン：ヘキサン：ジエチルアミン＝100：5：5）、溶媒を留去して薄い黄色の液体を得た（収量192 mg, 収率93%）。
1H NMR（400 MHz, CDCl3）δ7.15 (d, J=8.4
Hz, 2H), 6.64 (d, J=8.4 Hz, 2H), 4.70-4.65
(m, 1H), 4.66 (d, J=11.2 Hz, 2H),
4.38 (d, J=11.2 Hz, 2H), 3.96 (m,1H),
3.65 (br, 2H), 3.56-3.48 (m, 1H), 1.90-1.43 (m, 6H); 13C
NMR（100 MHz,CDCl3）δ146.26, 129.86, 128.29, 115.18, 97.52,
69.01, 62.36, 30.90, 25.78, 19.73.
1H NMR（400 MHz, CDCl3）δ7.15 (d, J=8.4
Hz, 2H), 6.64 (d, J=8.4 Hz, 2H), 4.70-4.65
(m, 1H), 4.66 (d, J=11.2 Hz, 2H),
4.38 (d, J=11.2 Hz, 2H), 3.96 (m,1H),
3.65 (br, 2H), 3.56-3.48 (m, 1H), 1.90-1.43 (m, 6H); 13C
NMR（100 MHz,CDCl3）δ146.26, 129.86, 128.29, 115.18, 97.52,
69.01, 62.36, 30.90, 25.78, 19.73.
反応混合物を水とエーテルで分液し、有機層をsodium
sulfate で乾燥後、溶媒を留去した。次に、シリカゲルカラムクロマトグフィーで精製し（酢酸エチル：ヘキサン＝1：5→3：5）、溶媒を留去して薄い黄色の液体を得た（収量185
mg, 収率83%）。原料は10%回収。（0.80mmolスケールで反応）
1H NMR（400 MHz, CDCl3）δ7.14 (d,
J=1.2, 8.8 Hz, 2H), 6.66 (d, J=8.8
Hz, 2H), 4.71 (s, 2H), 3.61 (br, 2H), 1.14(m, 3H),
1.08 (d, J=1.2, 6.0 Hz, 18H); 13C
NMR（100 MHz, CDCl3）δ145.17, 131.86, 127.24, 114.95, 64.97,
18.01, 12.09.
sulfate で乾燥後、溶媒を留去した。次に、シリカゲルカラムクロマトグフィーで精製し（酢酸エチル：ヘキサン＝1：5→3：5）、溶媒を留去して薄い黄色の液体を得た（収量185
mg, 収率83%）。原料は10%回収。（0.80mmolスケールで反応）
1H NMR（400 MHz, CDCl3）δ7.14 (d,
J=1.2, 8.8 Hz, 2H), 6.66 (d, J=8.8
Hz, 2H), 4.71 (s, 2H), 3.61 (br, 2H), 1.14(m, 3H),
1.08 (d, J=1.2, 6.0 Hz, 18H); 13C
NMR（100 MHz, CDCl3）δ145.17, 131.86, 127.24, 114.95, 64.97,
18.01, 12.09.
反応混合物をジクロロメタンと1Mの塩酸水溶液で分液後、水層を水酸化ナトリウム水溶液で塩基性にし、エーテルで分液した。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥後、溶媒を留去し黄色の液体を得た（収量133 mg, 収率100%）。
1H NMR（400 MHz, CDCl3）δ7.16-6.94 (m, 4H), 4.02 (s, 2H), 3.14 (t, J=6.0 Hz, 2H), 2.80 (t, J=6.0 Hz, 2H), 1.66 (br,
1H); 13C NMR（400 MHz, CDCl3）δ135.83, 134.68, 129.27, 126.16, 125.98,
125.68, 48.21, 43.81, 29.09.
1H NMR（400 MHz, CDCl3）δ7.16-6.94 (m, 4H), 4.02 (s, 2H), 3.14 (t, J=6.0 Hz, 2H), 2.80 (t, J=6.0 Hz, 2H), 1.66 (br,
1H); 13C NMR（400 MHz, CDCl3）δ135.83, 134.68, 129.27, 126.16, 125.98,
125.68, 48.21, 43.81, 29.09.
反応混合物を1 Mの水酸化ナトリウム水溶液とエーテルで分液し、有機層を硫酸ナトリウムで乾燥後、溶媒を留去し黄色の液体を得た（収量115 mg, 収率95%）。
1H NMR（400 MHz, CDCl3）δ7.36-7.22 (m, 5H), 3.75 (s, 2H), 2.46 (s,
3H),1.56 (br, 2H); 13C NMR（100 MHz, CDCl3）δ140.05, 128.36, 128.15, 126.95, 56.04,
35.93.
1H NMR（400 MHz, CDCl3）δ7.36-7.22 (m, 5H), 3.75 (s, 2H), 2.46 (s,
3H),1.56 (br, 2H); 13C NMR（100 MHz, CDCl3）δ140.05, 128.36, 128.15, 126.95, 56.04,
35.93.
エントリー１９
反応終了後、反応混合物を直接1H NMR分光法で解析し、原料と生成物の1H NMRの積分比から収率を計算した（収率85%）。
反応終了後、反応混合物を直接1H NMR分光法で解析し、原料と生成物の1H NMRの積分比から収率を計算した（収率85%）。
反応混合物をジクロロメタンと1 M の塩酸水溶液で分液後、水層を水酸化ナトリウム水溶液で塩基性にし、エーテルで分液した。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥後、溶媒を留去し白色の固体を得た（収量140 mg, 収率93%）。
1H NMR（400 MHz, CDCl3）δ2.05 (br, 3H),
1.69-1.54 (m, 12H) 1.13 (br, 2H); 13C NMR （100 MHz, CDCl3）δ47.19, 46.31, 36.28, 29.90.
1H NMR（400 MHz, CDCl3）δ2.05 (br, 3H),
1.69-1.54 (m, 12H) 1.13 (br, 2H); 13C NMR （100 MHz, CDCl3）δ47.19, 46.31, 36.28, 29.90.
反応混合物を直接シリカゲルカラムクロマトグフィーで精製し（ヘキサン：酢酸エチル:ジエチルアミン＝10：3：0.1→1：1：0.1）、無色透明の液体を得た（収量192mg, 収率97%）。
1H NMR（400 MHz, (CD3)2SO）δ7.48-7.45 (m, 10H), 3.82 (s, 4H) 1.56 (br, 1H); 13C NMR （100 MHz, (CD3)2SO）δ140.87, 128.87, 128.62, 127.41, 53.67.
1H NMR（400 MHz, (CD3)2SO）δ7.48-7.45 (m, 10H), 3.82 (s, 4H) 1.56 (br, 1H); 13C NMR （100 MHz, (CD3)2SO）δ140.87, 128.87, 128.62, 127.41, 53.67.
反応混合物をジクロロメタンと1 Mの塩酸水溶液で分液後、水層を水酸化ナトリウム水溶液で塩基性にし、目的のアミンをエーテルで抽出した。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥後、溶媒を留去し黄色の液体を得た（収量130 mg, 収率87%）。
1H NMR（400 MHz, CDCl3）δ7.29-7.27 (m, 3H), 7.19-7.15 (m, 2H), 2.71
(t, J=7.2 Hz, 2H), 2.63 (t, J=7.2 Hz, 2H), 1.66 (pent, J=7.2 Hz, 2H), 1.48 (pent, J=7.2 Hz, 2H); 13C NMR （100 MHz, CDCl3）δ142.48, 128.36, 128.35, 125.66, 42.13,
35.76, 33.49, 28.72.
1H NMR（400 MHz, CDCl3）δ7.29-7.27 (m, 3H), 7.19-7.15 (m, 2H), 2.71
(t, J=7.2 Hz, 2H), 2.63 (t, J=7.2 Hz, 2H), 1.66 (pent, J=7.2 Hz, 2H), 1.48 (pent, J=7.2 Hz, 2H); 13C NMR （100 MHz, CDCl3）δ142.48, 128.36, 128.35, 125.66, 42.13,
35.76, 33.49, 28.72.
反応混合物を直接シリカゲルカラムクロマトグフィーで精製し（ジクロロメタン：メタノール：ジエチル＝10：0.5：0.1）、溶媒留去した後、ヘキサンで不純物を析出させて濾過した。ろ液の溶媒を留去し黄色の液体を得た（収量125 mg、収率94%）。
1H NMR（400 MHz, CDCl3）δ7.14-6.95 (m, 3H), 7.02-6.96 (m, 1H), 4.02
(s, 2H), 3.14 (t, J=6.0 Hz, 2H), 2.80
(t, J=6.0 Hz, 2H), 1.60 (br, 1H); 13C NMR（100 MHz, CDCl3）δ135.83, 134.68, 129.27, 126.16, 125.98, 125.68, 48.21, 43.81, 29.09.
1H NMR（400 MHz, CDCl3）δ7.14-6.95 (m, 3H), 7.02-6.96 (m, 1H), 4.02
(s, 2H), 3.14 (t, J=6.0 Hz, 2H), 2.80
(t, J=6.0 Hz, 2H), 1.60 (br, 1H); 13C NMR（100 MHz, CDCl3）δ135.83, 134.68, 129.27, 126.16, 125.98, 125.68, 48.21, 43.81, 29.09.
反応混合物を水とエーテルで分液し、有機層を硫酸ナトリウムで乾燥後、溶媒を留去した。次に、ヘキサンで不純物を析出させて濾過し、ろ液の溶媒を留去し黄色の液体を得た
（収量121 mg, 収率91%）。
1H NMR（400 MHz, CDCl3）δ7.15-7.05 (m, 3H), 7.03-6.98 (m, 1H), 4.02
(s, 2H),3.14 (t, J=6.0 Hz, 2H), 2.80
(t, J=6.0 Hz, 2H), 1.60 (br, 1H); 13C NMR（100 MHz, CDCl3）δ135.86, 134.71, 129.25, 126.15, 125.96, 125.67, 48.22, 43.81, 29.11.
（収量121 mg, 収率91%）。
1H NMR（400 MHz, CDCl3）δ7.15-7.05 (m, 3H), 7.03-6.98 (m, 1H), 4.02
(s, 2H),3.14 (t, J=6.0 Hz, 2H), 2.80
(t, J=6.0 Hz, 2H), 1.60 (br, 1H); 13C NMR（100 MHz, CDCl3）δ135.86, 134.71, 129.25, 126.15, 125.96, 125.67, 48.22, 43.81, 29.11.
エントリー２５
反応終了後、反応混合物を直接1H NMR分光法で解析し、原料と生成物の1H NMRの積分比から収率を計算した（収率89%）。
反応終了後、反応混合物を直接1H NMR分光法で解析し、原料と生成物の1H NMRの積分比から収率を計算した（収率89%）。
エントリー２６
反応終了後、反応混合物を直接1H NMR分光法で解析し、原料と生成物の1H NMRの積分比から収率を計算した（収率>99%）。
反応終了後、反応混合物を直接1H NMR分光法で解析し、原料と生成物の1H NMRの積分比から収率を計算した（収率>99%）。
反応混合物をジクロロメタンと1 Mの塩酸水溶液で分液後、水層を水酸化ナトリウム水溶液で塩基性にし、目的のアミンをエーテルで抽出した。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥後、溶媒を留去し黄色の液体を得た（収量93.1 mg, 収率90%）。
1H NMR（400 MHz, CDCl3）δ7.38-7.22 (m, 5H), 3.86 (s, 2H), 1.61 (br, 2H); 13C NMR（100 MHz, CDCl3）δ143.24, 128.51, 127.04, 118.37, 46.46.
1H NMR（400 MHz, CDCl3）δ7.38-7.22 (m, 5H), 3.86 (s, 2H), 1.61 (br, 2H); 13C NMR（100 MHz, CDCl3）δ143.24, 128.51, 127.04, 118.37, 46.46.
1H NMR（400 MHz, CDCl3）δ7.11 (d, J=7.2Hz, 1H), 7.01 (m, 1H), 6.70 (dd, J=7.2, 0.8Hz, 1H), 6.64 (d, J=7.6Hz,1H), 3.70 (br, 1H), 3.55 (t, J=8.4Hz, 2H), 3.03 (t, J=8.4Hz,2H); 13C NMR（100 MHz, CDCl3）δ151.54, 129.21, 127.00, 124.70, 118.38,109.32, 47.23, 29.77.
エチレンジアミンを用いる脱アシル化反応（その２）
下記の反応式に示されるように、キラルアミン類の合成に脱アシル化反応を適用した。
下記の反応式に示されるように、キラルアミン類の合成に脱アシル化反応を適用した。
反応混合物をジクロロメタンと1 Mの塩酸水溶液で分液後、水層を水酸化ナトリウム水溶液で塩基性にし、目的のアミンをエーテルで抽出した。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥後、溶媒を留去し黄色の液体を得た（収量113 mg, 収率93%）。
1H NMR（400 MHz, CDCl3）δ7.36-7.31 (m, 4H), 7.25-7.22 (m, 1H), 4.11(q, J=7.8Hz, 1H), 1.55 (br, 2H), 1.39 (d, J=7.8Hz,3H); 13C NMR （100MHz, CDCl3）δ147.83, 128.45, 126.75, 125.65, 51.32,25.68.
1H NMR（400 MHz, CDCl3）δ7.36-7.31 (m, 4H), 7.25-7.22 (m, 1H), 4.11(q, J=7.8Hz, 1H), 1.55 (br, 2H), 1.39 (d, J=7.8Hz,3H); 13C NMR （100MHz, CDCl3）δ147.83, 128.45, 126.75, 125.65, 51.32,25.68.
反応混合物をジクロロメタンと1Mの塩酸水溶液で分液後、水層を水酸化ナトリウム水溶液で塩基性にし、目的のアミンをエーテルで抽出した。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥後、溶媒を留去し黄色の液体を得た（収量154 mg, 収率90%）。
1H NMR（400 MHz, CDCl3）δ8.13 (d, J=8.4Hz,1H), 7.87 (d, J=7.6Hz, 1H), 7.75 (d, J=8.4Hz, 1H), 7.70 (d, J=7.6 Hz, 1H), 7.53-7.25 (m,3H), 4.95(q, J= 6.4Hz, 1H), 1.60 (br, 2H), 1.56 (d, J=6.4Hz,3H); 13C NMR（100 MHz, CDCl3）δ143.36, 133.88, 130.72, 128.93, 127.19,125.90, 125.59, 125.38, 122.89, 121.35, 46.46, 24.82.
1H NMR（400 MHz, CDCl3）δ8.13 (d, J=8.4Hz,1H), 7.87 (d, J=7.6Hz, 1H), 7.75 (d, J=8.4Hz, 1H), 7.70 (d, J=7.6 Hz, 1H), 7.53-7.25 (m,3H), 4.95(q, J= 6.4Hz, 1H), 1.60 (br, 2H), 1.56 (d, J=6.4Hz,3H); 13C NMR（100 MHz, CDCl3）δ143.36, 133.88, 130.72, 128.93, 127.19,125.90, 125.59, 125.38, 122.89, 121.35, 46.46, 24.82.
ヒドラジンを用いる脱アシル化反応
下記の反応式に示されるように、ヒドラジンを用いて各種のアミドの脱アシル化反応を行った。なお、以下の反応においては、いずれもマイクロウェーブの照射を行っていない。
下記の反応式に示されるように、ヒドラジンを用いて各種のアミドの脱アシル化反応を行った。なお、以下の反応においては、いずれもマイクロウェーブの照射を行っていない。
50℃、48h、60℃、30hでそれぞれ単離を行った。HCl aq.とジクロロメタンで分液後、水層をNaOH aq.で塩基性にし、ジエチルエーテルで分液した。薄い黄色の液体を得た。収量95 mg、収率89%と収量94 mg、収率88%。
NaOH aq.とエーテルで分液後、HCl in Et2O（ジエチルエーテル中HCl）を7 mL加え、室温で一晩撹拌した。その後、濾過して白色の固体を得た。収量122 mg、収率85%（塩酸塩）。
エーテルとNaOH aq.で分液した。薄い黄色の液体を得た。収量123 mg、収率92%。
HCl aq.とジクロロメタンで分液後、水層をNaOH aq.で塩基性にし、ジエチルエーテルで分液した。薄い黄色の液体を得た。収量106 mg、収率87%。
AcOEt/Hexane（酢酸エチル／ヘキサン）＝1/1でカラム精製し、薄い黄色の液体を得た。収量189 mg、収率96%。
NaHCO3 aq.とエーテルで分液後、AcOEt/Hexane（酢酸エチル／ヘキサン）＝1/1でカラム精製し、薄い黄色の液体を得た。収量184 mg、収率93%。
HCl aq.とジクロロメタンで分液後、水層をNaOH aq.で塩基性にし、ジエチルエーテルで分液した。エーテルを留去し、ヘキサンを加えて濾過した。ろ液のヘキサンを留去し、薄い黄色の液体を得た。収量112 mg、収率83%。
AcOEt/Hexane（酢酸エチル／ヘキサン）＝2/1→AcOEt onlyでカラム精製し、薄い赤色の固体を得た。収量107 mg、収率99%。
AcOEt/Hexane（酢酸エチル／ヘキサン）＝1/2→AcOEt 1/1でカラム精製し、白色の固体を得た。収量106 mg、収率97%。
AcOEt/Hexane（酢酸エチル／ヘキサン）＝2/1でカラム精製し、白色の固体を得た。収量116 mg、収率94%。
AcOEt/Hexane（酢酸エチル／ヘキサン）＝1/2でカラム精製し、薄い黄色の液体を得た。収量195 mg、収率94%。
AcOEt/Hexane（酢酸エチル／ヘキサン）＝7/23でカラム精製し、無色透明の液体を得た。収量211 mg、収率89%。
1H NMR （400 MHz, CDCl3）δ 7.11 (d, J=8.4Hz, 2H), 6.65 (d, J=8.4Hz,
2H), 4.62 (s, 2H), 3.56 (br, 2H), 0.92 (s, 9H), 0.07(s, 6H).
1H NMR （400 MHz, CDCl3）δ 7.11 (d, J=8.4Hz, 2H), 6.65 (d, J=8.4Hz,
2H), 4.62 (s, 2H), 3.56 (br, 2H), 0.92 (s, 9H), 0.07(s, 6H).
AcOEt/Hexane（酢酸エチル／ヘキサン）＝1/2でカラム精製し、白色の固体を得た。収量165 mg、収率85%。
1H NMR（400 MHz, CDCl3）δ7.77-7.83 (m, 2H), 6.59-6.65 (m, 2H), 3.82 (br,2H), 1.57 (s, 9H).
1H NMR（400 MHz, CDCl3）δ7.77-7.83 (m, 2H), 6.59-6.65 (m, 2H), 3.82 (br,2H), 1.57 (s, 9H).
AcOEt/Hexane（酢酸エチル／ヘキサン）＝1/2→1/1でカラム精製し、黄色の固体を得た。収量130 mg、収率94%。
1H NMR（400 MHz, CDCl3）δ8.07 (d, J=8.4Hz, 2H), 6.62 (d, J=8.4 Hz, 2H), 4.33(br, 2H).
1H NMR（400 MHz, CDCl3）δ8.07 (d, J=8.4Hz, 2H), 6.62 (d, J=8.4 Hz, 2H), 4.33(br, 2H).
AcOEt/Hexane（酢酸エチル／ヘキサン）＝1/4でカラム精製し、白色の液体を得た。収量101 mg、収率85%。原料を2mg回収した。
AcOEt/Hexane（酢酸エチル／ヘキサン）＝1/2→AcOEt only→AcOEt/MeOH =10/1でカラム精製し、白色の固体を得た。収量96 mg、収率78%（アニリン）と収量134mg、収率82%（ヒドラジド）。
ヒドラジド 1H NMR （400 MHz, CDCl3）δ7.45-7.15 (m, 5H), 6.53 (br, 1H), 3.85 (br, 2H), 2.98 (t, J=7.6Hz,2H), 2.45 (t, J=7.6Hz, 2H).
ヒドラジド 1H NMR （400 MHz, CDCl3）δ7.45-7.15 (m, 5H), 6.53 (br, 1H), 3.85 (br, 2H), 2.98 (t, J=7.6Hz,2H), 2.45 (t, J=7.6Hz, 2H).
反応剤としてエチレンジアミンを用いた場合には副反応が見られた。しかし、ヒドラジンを用いると、エチレンジアミンのときのような副反応は見られず、反応はスムーズに進行した。NMR収率91%。
アルキルアミンを用いる脱カルボニル化反応（その１）
下記の反応式に示されるように、アルキルアミンを用いて脱カルボニル化反応（脱チオカルボニル化反応を含む）を行った。表７に結果をまとめて示している。
下記の反応式に示されるように、アルキルアミンを用いて脱カルボニル化反応（脱チオカルボニル化反応を含む）を行った。表７に結果をまとめて示している。
90℃で反応を行い、CH2Cl2/MeOH/Et2NH＝200:10:1でカラム精製した。黄色の固体を得た。収率92%(126mg)。
(400MHz, CDCl3) δ7.38-7.24(m, 5H), 4.05(dd,J=4.4, 8.4Hz, 1H), 3.74(dd, J=4.4, 10.8Hz,1H), 3.56(dd, J=8.4,10.8Hz, 1H).
(400MHz, CDCl3) δ7.38-7.24(m, 5H), 4.05(dd,J=4.4, 8.4Hz, 1H), 3.74(dd, J=4.4, 10.8Hz,1H), 3.56(dd, J=8.4,10.8Hz, 1H).
CH2Cl2/MeOH/Et2NH＝300:5:1to 300:10:1でカラム精製し、白色の固体を得た。収率84％(127 mg)。
CH2Cl2/MeOH/Et2NH＝300:10:1to 250:10:1でカラム精製し、赤色の固体を得た。収率85%(127 mg)。
(400MHz, CDCl3) δ 7.35-7.20(m, 4H), 4.40-4.35(m, 1H), 4.33(d, J=5.6Hz, 1H), 3.10(d, J=5.6, 16.6Hz, 1H), 2.95(d, J=3.0, 16.6Hz, 1H), 2.02(br, 3H).
(400MHz, CDCl3) δ 7.35-7.20(m, 4H), 4.40-4.35(m, 1H), 4.33(d, J=5.6Hz, 1H), 3.10(d, J=5.6, 16.6Hz, 1H), 2.95(d, J=3.0, 16.6Hz, 1H), 2.02(br, 3H).
反応混合物を直接シリカゲルカラムクロマトグフィーで精製し（酢酸エチル：ヘキサン＝1:1）、薄い赤色の固体を得た(収量108 mg, 収率99%)。
N無置換の物と比べ高い反応性を示した。Hexane/EtOAc=2/1 to 1/1でカラム。薄ピンク色固体を得た。収量117 mg,収率95%。1H-NMR(400 MHz, CDCl3) δ 7.00-6.85(m,1H), 6.80-6.55(m, 3H), 2.87(s, 3H).
hexane/EtOAc＝1/1 to 1/2で直接カラム。溶媒を留去して白色の固体を得た。収量100mg、収率91%。(400 MHz, DMSO-d6) δ 8.87(br, 1H), 6.62(dd, J=1.2, 7.4Hz, 1H), 6.57(dd, J=2.0, 7.4Hz,1H), 6.52(ddd, J=1.2,7.4, 7.4Hz, 1H), 6.38(ddd, J=2.0, 7.4, 7.4Hz, 1H), 4.43(br, 2H).
アンモニウム塩なしで反応を行い、CH2Cl2/MeOH/Et2NH = 300:10:1カラム精製した。うすい黄色の固体を得た。87%(119mg)。
反応終了後、反応混合物を直接1H NMR分光法で解析し、原料と生成物の1H NMRの積分比から収率を計算した（収率＞99%）。
環状カーバメートではアミドのときの様にアミンによって大きな違いはない。また、アンモニウム塩を入れた方が反応性が向上している。
アルキルアミンを用いる脱カルボニル化反応（その２）
下記の反応式に示されるように、アルキルアミンを用いて脱カルボニル化反応（脱チオカルボニル化反応を含む）を行った。表８に結果をまとめて示している。
下記の反応式に示されるように、アルキルアミンを用いて脱カルボニル化反応（脱チオカルボニル化反応を含む）を行った。表８に結果をまとめて示している。
鎖状のカーボネートでも問題なく反応は進行する。NMR収率>95%。
反応終了後、混合物を直接hexane/EtOAc=2/1でカラム精製した。溶媒を留去して白色の固体を得た。収量212mg、収率85%。
反応後、HCl aq.とジクロロメタンで分液し、無色透明の液体を得た(BnOH,91 mg, 84%)。また、水層からBnNH2を逆抽出した。アミンは塩酸塩にして目的物を得た(104 mg, 73%)。
反応液をHCl aq.とDCMにて分液後、水層にNaOH aq.を加えて塩基性にした後、エーテルで再度分液した。これに1M HClin Et2O（5 mL）を加えて撹拌し、濾過、エーテル洗浄にて白色固体を得た（収量141 mg, 収率 98%）。
1H-NMR(400 MHz, DMSO-d6) δ 8.29(br, 3H), 7.50-7.28(m, 5H), 4.02(dd,
J=5.2, 10.6 Hz, 2H).
1H-NMR(400 MHz, DMSO-d6) δ 8.29(br, 3H), 7.50-7.28(m, 5H), 4.02(dd,
J=5.2, 10.6 Hz, 2H).
NaHCO3 aq.とエーテルで分液し、HCl/エーテル溶液を加え、塩酸塩として単離した（198mg, 76%）。
より反応性の低い鎖状ウレアでも適用可能。NMR収率>95%。
チオウレアとの反応を検討した。ジクロロメタンを溶媒としてカラム精製し、白色の固体を得た(232 mg, 94%)。
反応溶液をHCl aq.とDCMにて分液後、水層にNaOH aq.を加えて塩基性にした後、エーテルで再度分液。1M HClin Et2Oを5 mL加えて撹拌後、濾過、エーテル洗浄にて白色固体を得た。収量233mg, 収率81%。
1H-NMR(400 MHz, DMSO-d6) δ 8.13(br, 3H),7.49-7.36(m, 5H), 4.02(s, 2H).
1H-NMR(400 MHz, DMSO-d6) δ 8.13(br, 3H),7.49-7.36(m, 5H), 4.02(s, 2H).
Claims (11)
- ＣＸ（Ｘは、酸素原子またはイオウ原子を表す）を含む原子団を有する基質化合物に、アンモニウム塩の存在下に、１２０℃以下の温度下で、下記の式（Ｉ）で表される化合物を反応させることにより、前記基質化合物から前記ＣＸを含む原子団を除去することを特徴とする、前記基質化合物からアミノ基および／または水酸基を有する化合物を製造する方法。
Ｈ２Ｎ−Ａ−ＮＨ２ （Ｉ）
〔式（Ｉ）中、Ａは存在しない場合もあり、Ａが存在しない場合には、式（Ｉ）はヒドラジンであり、Ａが存在する場合には、Ａは炭素原子数１〜６のアルキル基を表し、式（Ｉ）は該アルキル基を有するアルキルアミンであり、該炭素原子の１つまたは２つは窒素原子で置換されていてもよい。〕 - アンモニウム塩がハロゲン化アンモニウムである請求項１に記載の方法。
- 基質化合物がアミドであり、ＣＸを含む原子団がＮ−アシル基であり、該アシル基を除去して、前記基質化合物からアミノ基を有する化合物を生成する請求項３に記載の方法。
- 式（Ｉ）で表される化合物として、ヒドラジンを反応させる請求項４に記載の方法。
- 式（Ｉ）で表される化合物としてアルキルアミンを反応させる請求項４に記載の方法。
- 式（Ｉ）で表される化合物として、エチレンジアミンを反応させる請求項６に記載の方法。
- 基質化合物が、環状カーバメート、鎖状カーバメート、環状カーボネート、鎖状カーボネート、環状ウレアまたは鎖状ウレアであり、ＣＸを含む原子団がカルボニル基であり、式（Ｉ）で表される化合物としてアルキルアミンを反応させて、該カルボニル基を除去して、前記基質化合物からアミノ基および／または水酸基を有する化合物を生成する請求項１または３に記載の方法。
- 基質化合物が、環状チオカーバメート、鎖状チオカーバメート、環状チオカーボネート、鎖状チオカーボネート、環状チオウレアまたは鎖状チオウレアであり、ＣＸを含む原子団がチオカルボニル基であり、式（Ｉ）で表される化合物としてアルキルアミンを反応させて、該チオカルボニル基を除去して、前記基質化合物からアミノ基および／または水酸基を有する化合物を生成する請求項１または３に記載の方法。
- アルキルアミンがエチレンジアミンである請求項８または９に記載の方法。
- 無溶媒下に反応を行う請求項１、３〜１０のいずれかに記載の方法。
- マイクロウェーブを照射して反応を行う請求項１、３〜１１のいずれかに記載の方法。
Applications Claiming Priority (5)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP2012046588 | 2012-03-02 | ||
| JP2012046588 | 2012-03-02 | ||
| JP2012264569 | 2012-12-03 | ||
| JP2012264569 | 2012-12-03 | ||
| PCT/JP2013/055845 WO2013129682A1 (ja) | 2012-03-02 | 2013-03-04 | アミノ基および／または水酸基を有する化合物の製造方法 |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| JPWO2013129682A1 JPWO2013129682A1 (ja) | 2015-07-30 |
| JP6150347B2 true JP6150347B2 (ja) | 2017-06-21 |
Family
ID=49082867
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| JP2014502426A Expired - Fee Related JP6150347B2 (ja) | 2012-03-02 | 2013-03-04 | アミノ基および／または水酸基を有する化合物の製造方法 |
Country Status (4)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US9278905B2 (ja) |
| EP (1) | EP2821389A4 (ja) |
| JP (1) | JP6150347B2 (ja) |
| WO (1) | WO2013129682A1 (ja) |
Families Citing this family (4)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| CN105399636A (zh) * | 2015-12-18 | 2016-03-16 | 天津民祥生物医药股份有限公司 | 一种利用盐酸金刚烷胺制备金刚烷胺游离胺的工艺 |
| CN110740987B (zh) | 2017-06-14 | 2023-04-21 | Sabic环球技术有限责任公司 | 使氨基苯酚单n-烷基化的方法 |
| TWI761570B (zh) * | 2017-08-11 | 2022-04-21 | 荷蘭商安科智諾貝爾化學國際公司 | 將環狀伸烷基脲轉變成其相應之伸烷基胺之多重步驟方法 |
| CN109369416A (zh) * | 2018-12-20 | 2019-02-22 | 安徽高盛化工股份有限公司 | 一种对苯二胺的生产工艺 |
Family Cites Families (3)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US4507433A (en) * | 1983-10-07 | 1985-03-26 | The Johns Hopkins University | Preparation of oligodeoxyribonucleoside alkyl or arylphosphonates |
| JP5036198B2 (ja) | 2006-03-13 | 2012-09-26 | エア・ウォーター株式会社 | フルオレン骨格含有フタルイミド類及びそれから誘導されるジアミン類 |
| CN101463072B (zh) | 2008-11-11 | 2011-09-28 | 吉尔生化（上海）有限公司 | 一种八肽胆囊收缩素的制备方法 |
-
2013
- 2013-03-04 US US14/382,455 patent/US9278905B2/en not_active Expired - Fee Related
- 2013-03-04 WO PCT/JP2013/055845 patent/WO2013129682A1/ja active Application Filing
- 2013-03-04 JP JP2014502426A patent/JP6150347B2/ja not_active Expired - Fee Related
- 2013-03-04 EP EP13755516.5A patent/EP2821389A4/en not_active Withdrawn
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| EP2821389A4 (en) | 2015-04-22 |
| US9278905B2 (en) | 2016-03-08 |
| EP2821389A1 (en) | 2015-01-07 |
| JPWO2013129682A1 (ja) | 2015-07-30 |
| WO2013129682A1 (ja) | 2013-09-06 |
| US20150105559A1 (en) | 2015-04-16 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| JP6283774B1 (ja) | 新規ジフェニルメタン保護剤 | |
| JP6150347B2 (ja) | アミノ基および／または水酸基を有する化合物の製造方法 | |
| CN109476617B (zh) | 制备卡利拉嗪的工业方法 | |
| KR100421073B1 (ko) | 치환된퍼히드로이소인돌의제조방법 | |
| EP2611776B1 (en) | Production method of intermediate compound for synthesizing medicament | |
| CN103936537A (zh) | 一种金催化的苯酚及苯胺的选择性c-h键官能团化方法 | |
| JP6048762B2 (ja) | 光学活性β−ヒドロキシ−α−アミノカルボン酸エステルの製造方法 | |
| WO2011156355A1 (en) | Production method of phenyl guanidine salts and their intermediates | |
| WO2010021093A1 (ja) | 不斉有機触媒 | |
| EP3519382A1 (en) | An improved process for the preparation of lacosamide | |
| JP5374895B2 (ja) | 光学活性フルオロアミン類の製造方法 | |
| WO2009133789A1 (ja) | α－フルオロ－β－アミノ酸類の製造方法 | |
| US20140051888A1 (en) | Novel stereoisomeric mixtures, synthesis and uses thereof | |
| AU2004216178A1 (en) | Chemical process for the preparation of intermediates to obtain N-formyl hydroxylamine compounds | |
| US11787761B2 (en) | Process for the synthesis of Melphalan | |
| KR100743617B1 (ko) | 고광학순도를 갖는 키랄 3-히드록시 피롤리딘 및 그유도체를 제조하는 방법 | |
| US9790170B2 (en) | Method for preparing lacosamide | |
| Kaboudin et al. | Phosphite–imidazole catalyzed N-formylation and N-acylation of amines | |
| WO2004103990A1 (ja) | 光学活性ｎ－モノアルキル－３－ヒドロキシ－３－アリールプロピルアミン類の製造方法および中間体 | |
| WO2017044043A1 (en) | Process for direct amidation of amines via rh(i)-catalyzed addition of boroxines | |
| US20110172431A1 (en) | Process for producing 1-substituted trans-4-(substituted amino) piperidin-3-ol | |
| JP4071303B2 (ja) | フェニルピペラジン類の製造方法 | |
| US20110160474A1 (en) | C2-symmetrical ruthenocene diphosphine ligands only with surface chirality and their manufacture | |
| JP3184745B2 (ja) | ビスウレア化合物およびその製造方法 | |
| WO2000050377A1 (en) | Efficient synthesis of secondary amines by selective alkylation of primary amines |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| A621 | Written request for application examination |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A621 Effective date: 20160302 |
|
| TRDD | Decision of grant or rejection written | ||
| A01 | Written decision to grant a patent or to grant a registration (utility model) |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A01 Effective date: 20170509 |
|
| A61 | First payment of annual fees (during grant procedure) |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A61 Effective date: 20170518 |
|
| R150 | Certificate of patent or registration of utility model |
Ref document number: 6150347 Country of ref document: JP Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R150 |
|
| S531 | Written request for registration of change of domicile |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R313531 |
|
| R350 | Written notification of registration of transfer |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R350 |
|
| LAPS | Cancellation because of no payment of annual fees |