CN116789616A - 一种手性水杨基噁唑啉配体、其合成及其在不对称催化反应中的应用 - Google Patents
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Abstract
本发明涉及一种手性水杨基噁唑啉、其合成及其在不对称催化反应中的应用。具体地，本发明中公开了一种如式I所示的水杨基噁唑啉配体,且R1基团的调控可以通过使用不同的氨基醇作为原料获得。本发明配体结构新颖，在过渡金属催化的不对称反应中具有很高的催化活性和手性诱导效果，而且具有很强的调节能力。本发明配体合成方法简便，条件温和，适用于工业化。
Description
技术领域
本发明涉及一种手性水杨基噁唑啉配体的合成方法及其应用。该类配体可应用于不对称插炔关环反应、不对称插烯关环反应、不对称烷氧化反应、不对称胺化反应。
背景技术
手性噁唑啉是手性配体和手性催化剂结构中的一类重要优势骨架，并广泛应用于多种不对称反应中，如偶联反应，迈克尔加成反应，环加成反应等。其中，水杨基噁唑啉不仅可以作为手性配体，同时也是噁唑啉-膦配体的重要合成前体，还是一类重要的手性拆分试剂。例如：1994年Williams等人以水杨基噁唑啉为手性配体，实现了二乙基锌试剂对醛基的不对称加成反应(Tetrahedron:Asymmetry 1994,5,277)；2002年Bondarev等人以水杨基噁唑啉为合成前体，合成噁唑啉-膦配体配体，并用于钯催化的不对称Tsuji-Trost反应中(Tetrahedron:Asymmetry 2002,13,1587)；2010年Meggers等将手性水杨基噁唑啉用于八面体中心手性金属络合物的高效、高对映体选择性的拆分(Inorg.Chem.2010,46,2635)；2022年史炳峰等将手性水杨基噁唑啉用于钴催化不对称碳氢键活化官能团转化中，其能高效促进反应速率，有效提高反应对映体选择性(Angew.Chem.Int.Ed.2022,61,e202202892)。
尽管手性水杨基噁唑啉配体有非常广泛的用途，但是目前其手性结构和电性相对单一。考虑到在不对称催化反应中,手性配体的结构和电性对反应的活性和立体选择性具有重要的影响。因此，发展结构新颖且电性多样化的手性水杨基噁唑啉配体具有十分重要的意义。本发明提出了一类水杨基噁唑啉配体合成的新方法，其特点是原料易得、合成路线简单、收率高、易于大规模制备。合成的水杨基噁唑啉配体结构和电性可调，且在钴催化不对称碳氢键活化反应中有优秀的反应活性和优异的对映选择性。
发明内容：
为了克服现有技术的缺点与不足，本发明的首要目的在于提供一种新型手性水杨基噁唑啉配体的合成方法。
本发明的再一目的在于提供一种上述手性水杨基噁唑啉配体在不对称插炔关环反应、不对称插烯关环反应、不对称烷氧化反应、不对称胺化反应中的应用；本发明配体具有反应效率高、选择型好、易于大规模制备、结构和电性便于调节等特点。
本发明提供了一种如式I所示的手性水杨基噁唑啉配体，
其中，R1为C1-C10烷基、C3-C8环烷基、苄基、C6-C30芳基、被一个或多个R1-1取代的芳基、R7为氢或C1-C5烷基，/>R8为C1-C10烷基或苄基；或者R1、R2与它们相连的碳原子共同形成C3-C8的环烷基或C6-C30芳基。
R2为氢、C1-C10烷基或C6-C30芳基；
R3为氢、卤素、硝基、N,N-二烷基取代基、C1-C10烷基、被一个或多个卤素取代的C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、C3-C8的环烷基、C6-C30芳基、被一个或多个R3-1取代的芳基；或者，R3、R4与它们相连的碳原子共同形成C6-C30芳基；
R4为氢、卤素、硝基、N,N-二烷基取代基、C1-C10烷基、被一个或多个卤素取代的C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、C3-C8的环烷基、C6-C30芳基、被一个或多个R4-1取代的芳基；或者，R3、R4与它们相连的碳原子共同形成C6-C30芳基；
R5为氢、卤素、C1-C10烷基、被一个或多个卤素取代的C1-C10烷基、C1-C6烷氧基、C3-C8的环烷基、C6-C30芳基、被一个或多个R5-1取代的芳基、N,N-二烷基取代基、硝基、酯基；
R6为氢、卤素、C1-C10烷基、被一个或多个卤素取代的C1-C10烷基、C1-C6烷氧基、C3-C8的环烷基、C6-C30芳基、被一个或多个R6-1取代的芳基、N,N-二烷基取代基、硝基、酯基；
R1-1、R3-1、R4-1、R5-1和R6-1独立地为卤素、C1-C10烷基、被一个或多个卤素取代的C1-C6烷基、C1-C6烷氧基；
带“*”碳原子为S构型或R构型的手性碳原子。
在某一方案中，所述的如式I所示的一种手性水杨基噁唑啉配体某些基团的定义如下，未定义的基团如前一方案所述：
当R1为C1-C10烷基时，所述C1-C10烷基为C1-C6烷基，优选为C1-C5烷基，例如甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基或叔丁基；
在某一方案中，所述的如式I所示的一种手性水杨基噁唑啉配体某些基团的定义如下，未定义的基团如前一方案所述：
当R1为C3-C8的环烷基时，所述C3-C8的环烷基为C5-C8的环烷基；
在某一方案中，所述的如式I所示的一种手性水杨基噁唑啉配体某些基团的定义如下，未定义的基团如前一方案所述：
当R1为C6-C30芳基时，所述C6-C30芳基为C6-C10芳基，例如苯基、萘基；
在某一方案中，所述的如式I所示的一种手性水杨基噁唑啉配体某些基团的定义如下，未定义的基团如前一方案所述：
当R1、R2与它们相连的碳原子共同形成C3-C8的环烷基时，所述C3-C8环烷基为C5-C8的环烷基；
在某一方案中，所述的如式I所示的一种手性水杨基噁唑啉配体某些基团的定义如下，未定义的基团如前一方案所述：
当R1、R2与它们相连的碳原子共同形成C6-C30的芳基时，所述C6-C30环烷基为C6-C10的芳基，例如
在某一方案中，所述的如式I所示的一种手性水杨基噁唑啉配体某些基团的定义如下，未定义的基团如前一方案所述：
R2为C1-C10烷基时，所述C1-C10烷基为C1-C6烷基，优选为C1-C3烷基，例如甲基、乙基、正丙基或异丙基；
在某一方案中，所述的如式I所示的一种手性水杨基噁唑啉配体某些基团的定义如下，未定义的基团如前一方案所述：
当R2为C6-C30芳基时，所述C6-C30芳基为C6-C10芳基，例如苯基；
在某一方案中，所述的如式I所示的一种手性水杨基噁唑啉配体某些基团的定义如下，未定义的基团如前一方案所述：
当R3为卤素时，所述卤素为氟、氯、溴或碘；
在某一方案中，所述的如式I所示的一种手性水杨基噁唑啉配体某些基团的定义如下，未定义的基团如前一方案所述：
当R3为N,N-二烷基取代基时，所述烷基为C1-C2烷基，例如
在某一方案中，所述的如式I所示的一种手性水杨基噁唑啉配体某些基团的定义如下，未定义的基团如前一方案所述：
当R3为C1-C10烷基时，所述C1-C10烷基为C1-C6烷基，优选为C1-C5烷基，例如甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基或叔丁基；
在某一方案中，所述的如式I所示的一种手性水杨基噁唑啉配体某些基团的定义如下，未定义的基团如前一方案所述：
当R3为被一个或多个卤素取代的C1-C6烷基时，所述多个卤素取代的C1-C6烷基为三氟甲基；
在某一方案中，所述的如式I所示的一种手性水杨基噁唑啉配体某些基团的定义如下，未定义的基团如前一方案所述：
当R3为C1-C6烷氧基时，所述C1-C6烷氧基为C1-C3烷氧基，例如甲氧基、乙氧基、正丙氧基或异丙氧基；
在某一方案中，所述的如式I所示的一种手性水杨基噁唑啉配体某些基团的定义如下，未定义的基团如前一方案所述：
当R3为C3-C8的环烷基时，所述C3-C8的环烷基为C5-C8的环烷基；
在某一方案中，所述的如式I所示的一种手性水杨基噁唑啉配体某些基团的定义如下，未定义的基团如前一方案所述：
当R3为C6-C30芳基时，所述C6-C30芳基为C6-10芳基，例如苯基、萘基，又例如
在某一方案中，所述的如式I所示的一种手性水杨基噁唑啉配体某些基团的定义如下，未定义的基团如前一方案所述：
当R3、R4与它们相连的碳原子共同形成C6-C30芳基，所述C6-C30芳基为C6-C10芳基，例如苯基；
在某一方案中，所述的如式I所示的一种手性水杨基噁唑啉配体某些基团的定义如下，未定义的基团如前一方案所述：
当R4为卤素时，所述卤素为氟、氯、溴或碘；
在某一方案中，所述的如式I所示的一种手性水杨基噁唑啉配体某些基团的定义如下，未定义的基团如前一方案所述：
当R4为N,N-二烷基取代基时，所述烷基为C1-C2烷基，例如
在某一方案中，所述的如式I所示的一种手性水杨基噁唑啉配体某些基团的定义如下，未定义的基团如前一方案所述：
当R4为C1-C10烷基时，所述C1-C10烷基为C1-C6烷基，优选为C1-C5烷基，例如甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基或叔丁基；
在某一方案中，所述的如式I所示的一种手性水杨基噁唑啉配体某些基团的定义如下，未定义的基团如前一方案所述：
当R4为被一个或多个卤素取代的C1-C6烷基时，所述多个卤素取代的C1-C6烷基为三氟甲基；
在某一方案中，所述的如式I所示的一种手性水杨基噁唑啉配体某些基团的定义如下，未定义的基团如前一方案所述：
当R4为C1-C6烷氧基时，所述C1-C6烷氧基为C1-C3烷氧基，例如甲氧基、乙氧基、正丙氧基或异丙氧基；
在某一方案中，所述的如式I所示的一种手性水杨基噁唑啉配体某些基团的定义如下，未定义的基团如前一方案所述：
当R4为C3-C8的环烷基时，所述C3-C8的环烷基为C5-C8的环烷基；
在某一方案中，所述的如式I所示的一种手性水杨基噁唑啉配体某些基团的定义如下，未定义的基团如前一方案所述：
当R4为C6-C30芳基时，所述C6-C30芳基为C6-C10芳基，例如苯基、萘基，又例如
在某一方案中，所述的如式I所示的一种手性水杨基噁唑啉配体某些基团的定义如下，未定义的基团如前一方案所述：
当R5为卤素时，所述卤素为氟、氯、溴或碘；
在某一方案中，所述的如式I所示的一种手性水杨基噁唑啉配体某些基团的定义如下，未定义的基团如前一方案所述：
当R5为C1-C10烷基时，所述C1-C10烷基为C1-C6烷基，优选为C1-C5烷基，例如甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基或叔丁基；
在某一方案中，所述的如式I所示的一种手性水杨基噁唑啉配体某些基团的定义如下，未定义的基团如前一方案所述：
当R5为被一个或多个卤素取代的C1-C6烷基时，所述多个卤素取代的C1-C6烷基为三氟甲基；
在某一方案中，所述的如式I所示的一种手性水杨基噁唑啉配体某些基团的定义如下，未定义的基团如前一方案所述：
当R5为C1-C6烷氧基时，所述C1-C6烷氧基为C1-C3烷氧基，例如甲氧基、乙氧基、正丙氧基或异丙氧基；
在某一方案中，所述的如式I所示的一种手性水杨基噁唑啉配体某些基团的定义如下，未定义的基团如前一方案所述：
当R5为C3-C8的环烷基时，所述C3-C8的环烷基为C5-C8的环烷基；
在某一方案中，所述的如式I所示的一种手性水杨基噁唑啉配体某些基团的定义如下，未定义的基团如前一方案所述：
当R5为C6-C30芳基时，所述C6-C30芳基为C6-C10芳基，例如苯基、萘基，又例如
在某一方案中，所述的如式I所示的一种手性水杨基噁唑啉配体某些基团的定义如下，未定义的基团如前一方案所述：
当R5为N,N-二烷基取代基时，所述烷基为C1-C2烷基，例如
在某一方案中，所述的如式I所示的一种手性水杨基噁唑啉配体某些基团的定义如下，未定义的基团如前一方案所述：
当R6为卤素时，所述卤素为氟、氯、溴或碘；
在某一方案中，所述的如式I所示的一种手性水杨基噁唑啉配体某些基团的定义如下，未定义的基团如前一方案所述：
当R6为C1-C10烷基时，所述C1-C10烷基为C1-C6烷基，优选为C1-C5烷基，例如甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基或叔丁基；
在某一方案中，所述的如式I所示的一种手性水杨基噁唑啉配体某些基团的定义如下，未定义的基团如前一方案所述：
当R6为被一个或多个卤素取代的C1-C6烷基时，所述多个卤素取代的C1-C6烷基为三氟甲基；
在某一方案中，所述的如式I所示的一种手性水杨基噁唑啉配体某些基团的定义如下，未定义的基团如前一方案所述：
当R6为C1-C6烷氧基时，所述C1-C6烷氧基为C1-C3烷氧基，例如甲氧基、乙氧基、正丙氧基或异丙氧基；
在某一方案中，所述的如式I所示的一种手性水杨基噁唑啉配体某些基团的定义如下，未定义的基团如前一方案所述：
当R6为C3-C8的环烷基时，所述C3-C8的环烷基为C5-C8的环烷基；
在某一方案中，所述的如式I所示的一种手性水杨基噁唑啉配体某些基团的定义如下，未定义的基团如前一方案所述：
当R6为C6-C30芳基时，所述C6-C30芳基为C6-C10芳基，例如苯基、萘基，又例如
在某一方案中，所述的如式I所示的一种手性水杨基噁唑啉配体某些基团的定义如下，未定义的基团如前一方案所述：
当R6为N,N-二烷基取代基时，所述烷基为C1-C2烷基，例如
在某一方案中，所述的如式I所示的一种手性水杨基噁唑啉配体某些基团的定义如下，未定义的基团如前一方案所述：
当R1-1、R3-1、R4-1、R5-1和R6-1独立地为卤素时，所述卤素为氟、氯、溴或碘；
在某一方案中，所述的如式I所示的一种手性水杨基噁唑啉配体某些基团的定义如下，未定义的基团如前一方案所述：
当R1-1、R3-1、R4-1、R5-1和R6-1独立地为C1-C10烷基时，所述C1-C10烷基为C1-C6烷基，优选为C1-C5烷基，例如甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基或叔丁基；
在某一方案中，所述的如式I所示的一种手性水杨基噁唑啉配体某些基团的定义如下，未定义的基团如前一方案所述：
当R1-1、R3-1、R4-1、R5-1和R6-1独立地为被一个或多个卤素取代的C1-C6烷基时，所述多个卤素取代的C1-C6烷基为三氟甲基；
在某一方案中，所述的如式I所示的一种手性水杨基噁唑啉配体某些基团的定义如下，未定义的基团如前一方案所述：
当R1-1、R3-1、R4-1、R5-1和R6-1独立地为C1-C6烷氧基时，所述C1-C6烷氧基为C1-C3烷氧基，例如甲氧基、乙氧基、正丙氧基或异丙氧基；
在某一方案中，所述的如式I所示的一种手性水杨基噁唑啉配体某些基团的定义如下，未定义的基团如前一方案所述：
所述如式I所示的手性水杨基噁唑啉配体选自如下任一化合物：
本发明还提供了所述如式I所示的手性水杨基噁唑啉配体的合成方法，其包括以下方法一或方法二：
方法一：
(1)溶剂中，在碱的作用下，如式II所示的水杨醛和NH2OH·HCl反应得到如式III所示的邻羟基苯甲醛肟；
(2)溶剂中，在三苯基膦的作用下，如式III所示的邻羟基苯甲醛肟和偶氮二甲酸二异丙酯(DIAD)反应，得到如式IV所示的邻羟基苯甲腈；
(3)溶剂中，在氯化锌的作用下，如式IV所示的邻羟基苯甲腈与手性氨基醇反应，得如式I所示的手性水杨基噁唑啉配体；
方法二：
(1)溶剂中，在氯化镁、三乙胺的作用下，如式V所示的苯酚和多聚甲醛反应；并依次与氨水、IBX反应得到如式IV所示的邻羟基苯甲腈；
(2)溶剂中，在氯化锌的作用下，如式IV所示的化合物与手性氨基醇反应，得如式I所示的手性水杨基噁唑啉配体；
其中，R1、R2、R3、R4、R5、R6和带“*”碳原子的定义如前文所述。
方法一的步骤(1)中，所述溶剂为甲醇、乙醇、水、甲苯、乙腈、二氯甲烷或四氢呋喃中的一种或多种；较佳地，所述溶剂为乙醇与水；
方法一的步骤(1)中，所述的碱为氢氧化钠、碳酸钠、醋酸钠、碳酸钾、醋酸钾中的一种或多种，较佳地，所述碱为醋酸钠；
方法一的步骤(2)中，所述的溶剂为四氢呋喃、二氯甲烷、乙腈、1，4-二氧六环、乙醚中的一种或多种；较佳地，所述溶剂为二氯甲烷；
方法一的步骤(3)或方法二的步骤(2)中所诉的溶剂为甲苯、氯苯、苯中的一种或多种，较佳地，所述溶剂为甲苯；
方法二的步骤(1)中所述的溶剂为甲醇、四氢呋喃、1，2-二氯乙烷、1，4-二氧六环或乙醚中的一种或多种；较佳地，所述溶剂为四氢呋喃与甲醇；
方法一的步骤(1)中，所述的碱和所述如式II所示的水杨醛的摩尔比为(3-5)：1；
方法一的步骤(1)中，所述的NH2OH·HCl和所述如式II所示的水杨醛的摩尔比为(2-3)：1；
方法一的步骤(2)中，所述的三苯基膦和所述如式III所示的邻羟基苯甲醛肟的摩尔比为(1-3)：1；
方法一的步骤(2)中，所述的DIAD和所述如式III所示的邻羟基苯甲醛肟的摩尔比为(1.5-2.5)：1；
方法一的步骤(3)、方法二的步骤(2)中，所述的氯化锌和所述如式IV所示的邻羟基苯甲腈的摩尔比为0.2：1；
方法一的步骤(3)、方法二的步骤(2)中，所述的手性氨基醇和所述如式IV所示的邻羟基苯甲腈的摩尔比为1.1：1；
方法二的步骤(1)中，所述的氯化镁和所述如式V所示的苯酚的摩尔比为(1.5-2.5)：1；
方法二的步骤(1)中，所述的三乙胺和所述如式V所示的苯酚的摩尔比为(1.5-2.5)：1；
方法二的步骤(1)中，所述的氨水和所述如式V所示的苯酚的摩尔比为(30-60)：1；
方法二的步骤(1)中，所述的IBX和所述如式V所示的苯酚的摩尔比为(2.5-3.5)：1；
方法一的步骤(2)或步骤(3)、方法二的步骤(1)或步骤(2)中，所述反应在惰性气氛可为氮气或氩气；
方法一的步骤(1)中，所述反应还包括如下后处理步骤：有机溶剂(二氯甲烷)萃取，合并有机相，干燥，直接进行下一步反应；
方法一的步骤(2)中，所述反应还包括如下后处理步骤：加入氢氧化钠水溶液，有机溶剂(例如二氯甲烷)萃取，保留水相，加入盐酸水溶液，至pH＝1-2，有机溶剂(例如二氯甲烷)萃取，合并有机相，干燥，层析柱分离；
方法一的步骤(3)或方法二的步骤(2)中所诉反应还包括如下后处理步骤：加入饱和碳酸氢钠水溶液，有机溶剂(例如乙酸乙酯)萃取，合并有机相，干燥，层析柱分离；
方法二的步骤(1)中，所述反应还包括如下后处理步骤：加入饱和硫代硫酸钠水溶液，有机溶剂(例如乙酸乙酯)萃取，合并有机相，干燥，层析柱分离；
方法一的步骤(1)中，其包括以下步骤：溶剂中，所述如式II的水杨醛与所述碱和NH2OH·HCl在回流下反应10-12小时(例如12小时)；
方法一的步骤(2)中，其包括以下步骤：溶剂中，所述如式III的邻羟基苯甲醛肟与所述三苯基膦和DIAD在20-35℃(例如25℃)下反应2-4小时(例如2小时)；
方法一的步骤(3)或方法二的步骤(2)中，其包括以下步骤：溶剂中，所述如式IV的邻羟基苯甲腈与所述手性氨基醇和氯化锌在回流下反应24-48小时(例如24小时)；
方法二的步骤(1)中，其包括以下步骤：溶剂中，所述如式V的苯酚与所述氯化镁、三乙胺、多聚甲醛在回流下反应2-4小时(例如2小时)，冷却反应后，加入所述氨水与甲醇在20-35℃(例如25℃)下继续反应0.5-2小时(例如0.5小时)，再加入所述IBX在20-35℃(例如25℃)下继续反应2-10小时(例如4小时)。
本发明还提供了所述的如式I所示的手性水杨基噁唑啉配体在不对称催化反应中作为配体的应用。
所述不对称催化反应为不对称插炔关环反应、不对称插烯关环反应、不对称烷氧化反应、不对称胺化反应；
较佳地，所述不对称催化反应为不对称插炔关环反应。例如进行如下反应：
化合物VI与二苯乙炔在有机溶剂中与四水合醋酸钴、四水合醋酸锰、特戊酸钠和所述的如式I所示的手性水杨基噁唑啉配体在50-80℃下反应12-48小时，得到VII化合物；
其中，R1、R2、R3、R4、R5、R6和带“*”碳原子的定义如前所述。
在不违背本领域常识的基础上，上述各优选条件，可任意组合，即得本发明各较佳实例。
本发明所用试剂和原料均市售可得。
本发明的积极进步效果在于：
本发明提出的新型手性水杨酸恶唑啉配体合成路线简单、合成原料易得、收率高、易于大规模制备、结构和电性便于调节。本发明配体在钴催化不对称碳氢键活化反应中有优秀的反应活性和优异的对映选择性。
具体实施方式
下面通过实施例的方式进一步说明本发明，但并不因此将本发明限制在所述的实施例范围之中。下列实施例中未注明具体条件的实验方法，按照常规方法和条件，或按照商品说明书选择。
实施例1
具体的制备步骤是：将1.22克水杨醛，5.44克醋酸钠与1.74克NH2OH·H2O溶于20毫升乙醇与60毫升水的混合溶剂中，回流下反应12小时，点板检测反应转化完全，二氯甲烷萃取，旋干，不用分离直接投入下一步。
在氮气保护下，将上一步所得产物溶于50毫升干燥的二氯甲烷，加入5.05克DIAD与6.55克三苯基膦，反应室温下搅拌2小时，点板检测反应转化完全，加入氢氧化钠水溶液，二氯甲烷萃取，保留水相，水相中加入盐酸至pH＝1-2，二氯甲烷萃取三次，合并有机相，旋干，不用分离直接投入下一步。
在氮气保护下，将上一步所得产物溶于50毫升干燥的甲苯中，加入0.27克氯化锌与1.51克L-苯甘氨醇，回流下反应24小时，加入饱和碳酸氢钠水溶液淬灭反应，乙酸乙酯萃取，合并有机相，无水硫酸钠干燥，柱层析分离得到2.09克配体。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ12.14(s,1H),7.72(dd,J＝7.6,1.6 Hz,1H),7.43-7.28(m,6H),7.04(dd,J＝8.4,0.8Hz,1H),6.90(td,J＝7.6,1.2Hz,1H),5.46(dd,J＝10.0,8.4Hz,1H),4.79(dd,J＝10.0,8.4Hz,1H),4.24(t,J＝8.0Hz,1H).
13C NMR(101MHz,CDCl3)δ166.3,160.1,141.6,133.7,128.9,128.2,127.9,126.5,118.7,116.9,110.574.1,68.8.
HRMS(ESI):[M]+(C15H13O2N)的计算值为m/z 239.0946,实测值为m/z 239.0946.
实施例2
合成方法参照实施例1
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ12.38(s,1H),7.60-7.57(m,1H),7.40-7.36(m,2H),
7.34-7.27(m,4H),6.82(td,J＝8.4,2.4Hz,1H),5.48(dd,J＝10.4,8.4Hz,1H),
4.80(dd,J＝10.4,8.8Hz,1H),4.24(td,J＝8.4,1.6Hz,1H),2.31(s,3H).
实施例3
合成方法参照实施例1
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ12.36(s,1H),7.63(dd,J＝8.0,2.0Hz,1H),7.39-7.34(m,1H),7.01(dd,J＝8.4,1.2Hz,1H),6.86(td,J＝7.6,1.2Hz,1H),4.41(dd,J＝9.6,8.0Hz,1H),4.26-4.20(m,1H),4.12(t,J＝8.0Hz,1H),1.70-1.59(m,2H),1.30-1.19(m,1H),
0.96(t,J＝7.2Hz,3H),0.89(d,J＝6.8Hz,3H).
实施例4
合成方法参照实施例1
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ12.22(s,1H),7.64(dd,J＝8.0,2.0Hz,1H),7.41-7.32(m,3H),7.28-7.24(m,3H),7.04(d,J＝8.0Hz,1H),6.88(t,J＝7.6Hz,1H),4.66-4.58(m,1H),4.39(t,J＝8.8Hz,1H),4.13(t,J＝8.0Hz,1H),3.11(dd,J＝14.0,6.4Hz,1H),
2.82(dd,J＝13.6,7.6Hz,1H).
实施例5
/>
合成方法参照实施例1
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ12.22(s,1H),7.64(dd,J＝8.0,2.0Hz,1H),7.41-7.32(m,3H),7.28-7.24(m,3H),7.04(d,J＝8.0Hz,1H),6.88(t,J＝7.6Hz,1H),4.66-4.58(m,1H),4.39(t,J＝8.8Hz,1H),4.13(t,J＝8.0Hz,1H),3.11(dd,J＝14.0,6.4Hz,1H),
2.82(dd,J＝13.6,7.6Hz,1H).
实施例6
合成方法参照实施例1
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ12.24(s,1H),7.64(dd,J＝8.0,1.6Hz,1H),7.39-7.34(m,1H),7.00(dd,J＝8.4,1.2Hz,2H),6.86(td,J＝7.6,1.2Hz,1H),4.47-4.33(m,3H),
3.98-3.92(m,1H),1.22(s,9H),1.04(d,J＝6.4Hz,1H).
实施例7
具体的制备步骤是：在氮气保护下，1.50克邻叔丁基苯酚溶于100毫升干燥的四氢呋喃，加入1.90克氯化镁，2.0克三乙胺和0.9克多聚甲醛，回流4小时，点板检测反应转化完全后，冷却反应至室温，加入50毫升氨水(25％wt)和15毫升甲醇，室温下搅拌30分钟，加入8.40克IBX，在室温下搅拌10小时，加入水淬灭反应，乙酸乙酯萃取三次，合并有机相，无水硫酸钠干燥，柱层析分离得到1.43克邻叔丁基苯甲腈。
将在氮气保护下，将1.75克邻叔丁基苯甲腈溶于50毫升干燥的甲苯中，加入0.27克氯化锌与1.51克L-苯甘氨醇，回流下反应24小时，加入饱和碳酸氢钠水溶液淬灭反应，乙酸乙酯萃取，合并有机相，无水硫酸钠干燥，柱层析分离得到2.53克配体。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ12.73(s,1H),7.66-7.63(m,1H),7.45-7.38(m,3H),
7.35-7.32(m,3H),6.86(t,J＝8.0Hz,1H),5.48(dd,J＝10.0,8.4Hz,1H),
4.79(dd,J＝10.4,8.8Hz,1H),4.25(t,J＝8.4Hz,1H),1.47(t,J＝2.0Hz,9H).
实施例8
合成方法参照实施例7
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ112.44(s,1H),7.58(dd,J＝8.0,2.0Hz,1H),7.40-7.35(m,3H),7.33-7.30(m,3H),6.88(t,J＝7.6Hz,1H),5.48(dd,J＝10.0,8.4Hz,1H),4.79(dd,J＝10.0,8.4Hz,1H),4.24(t,J＝8.0Hz,1H),3.46-3.39(m,2H),1.27(dd,J＝6.8,2.8Hz,6H).
实施例9
合成方法参照实施例7
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ12.37(s,1H),7.62-7.58(m,1H),7.40-7.36(m,2H),
7.33-7.28(m,4H),6.85(td,J＝7.6,2.0Hz,1H),5.48(dd,J＝10.0,8.4Hz,1H),
4.80(dd,J＝10.0,8.4Hz,1H),4.24(t,J＝8.4Hz,1H),2.72-2.67(m,2H),1.74-1.64(m,2H),1.02-0.97(m,3H).
实施例10
合成方法参照实施例7
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ13.08(s,1H),7.68(dt,J＝8.0,1.6Hz,1H),7.40-7.31(m,3H),7.29-7.27(m,2H),6.81(t,J＝8.0Hz,1H),5.51(dd,J＝10.4,8.4Hz,1H),
4.84(dd,J＝10.0,8.4Hz,1H),4.29(t,J＝8.4Hz,1H).
应用实施例1
具体的操作步骤是：将34.4毫克的磷酰胺底物和26.7毫克二苯乙炔溶解在0.5毫升叔丁醇溶剂中，加入2.5毫克四水合醋酸钴、3.6毫克实施例1制得的配体、24.5毫克四水合醋酸锰和28.4毫克特戊酸钠，在50℃下搅拌24小时，旋干溶剂，柱层析分离得到化合物VII(52.0mg，99％yield，99％ee)，白色固体。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.82(dd,J＝4.4,1.6Hz,1H),8.08(d,J＝7.6Hz,1H),7.78-7.70(m,3H),7.48(dd,J＝14.0,7.6Hz,1H),7.41(t,J＝7.6Hz,1H),7.28-7.14(m,9H),7.12-7.01(m,2H),6.99-6.95(m,4H),6.56-6.53(m,3H).
13C NMR(101MHz,CDCl3)δ149.3,144.4(d,JCP＝3.6Hz),142.6,139.3(d,JCP＝3.6Hz),138.7(d,JCP＝1.4Hz),137.6(d,JCP＝2.3Hz),136.6(d,JCP＝3.9Hz),135.5,133.4(d,JCP＝10.5Hz),132.4,131.6(d,JCP＝2.9Hz),131.4(d,JCP＝2.9Hz),131.4(d,JCP＝1.6Hz),131.0,131.0,130.2(d,JCP＝124.8Hz),128.2,127.7,127.4,127.0(d,JCP＝13.6Hz),126.5,126.4,126.3,125.8,125.7(d,JCP＝14.6Hz),125.4,123.7(d,JCP＝129.3Hz),121.0,117.7(d,JCP＝7.3Hz).
31P NMR(162MHz,CDCl3)δ16.27.
HRMS(ESI):[M+H]+(C35H25N2OP+H+)的计算值为m/z 521.1777,实测值为m/z521.1776.
[α]D20：+269.2(c＝1.0,CHCl3).
HPLC(IC,0.46*25cm，5μm，正己烷/异丙醇＝60/40,流速1.0mL/min,检测波长λ＝254nm,保留时间：8.538min(主要的)和10.395min(次要的)。
应用实施例2～7
具体的操作步骤是：将34.4毫克的磷酰胺底物和26.7毫克二苯乙炔溶解在0.5毫升乙醇溶剂中，加入2.5毫克四水合醋酸钴、0.015mmol配体、24.5毫克四水合醋酸锰和28.4毫克特戊酸钠，在80℃下搅拌24小时，旋干溶剂，柱层析分离得到化合物VII，白色固体。
反应结果列于表1中：
表1
上述实施例为本发明较佳的实施方式，但本发明的实施方式并不受上述实施例的限制，其他的任何未背离本发明的精神实质与原理下所作的改变、修饰、替代、组合、简化，均应为等效的置换方式，都包含在本发明的保护范围之内。
Claims (10)
1.一种如式I所示的手性水杨基噁唑啉配体，
其中，R1为C1-C10烷基、C3-C8环烷基、苄基、C6-C30芳基、被一个或多个R1-1取代的芳基、R7为氢或C1-C5烷基，/>R8为C1-C10烷基或苄基；；
R2为氢、C1-C10烷基或C6-C30芳基；
或者R1、R2与它们相连的碳原子共同形成C3-C8的环烷基或C6-C30芳基；
R3为氢、卤素、硝基、N,N-二C1-C6烷基取代基、C1-C10烷基、被一个或多个卤素取代的C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、C3-C8的环烷基、C6-C30芳基、被一个或多个R3-1取代的芳基；
R4为氢、卤素、硝基、N,N-二烷基取代基、C1-C10烷基、被一个或多个卤素取代的C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、C3-C8的环烷基、C6-C30芳基、被一个或多个R4-1取代的芳基；或者，R3、R4与它们相连的碳原子共同形成C6-C30芳基；
R5为氢、卤素、C1-C10烷基、被一个或多个卤素取代的C1-C10烷基、C1-C6烷氧基、C3-C8的环烷基、C6-C30芳基、被一个或多个R5-1取代的芳基、N,N-二C1-C6烷基取代基、硝基、C1-C6烷氧酰基、C1-C6烷酰氧基；
R6为氢、卤素、C1-C10烷基、被一个或多个卤素取代的C1-C10烷基、C1-C6烷氧基、C3-C8的环烷基、C6-C30芳基、被一个或多个R6-1取代的芳基、N,N-二C1-C6烷基取代基、硝基、C1-C6烷氧酰基、C1-C6烷酰氧基；
R1-1、R3-1、R4-1、R5-1和R6-1独立地为卤素、C1-C10烷基、被一个或多个卤素取代的C1-C6烷基、C1-C6烷氧基；
带“*”碳原子为S构型或R构型的手性碳原子。
2.如权利要求1所述的如式I所示的手性水杨基噁唑啉配体，其特征在于，R1为C1-C6烷基、C5-C8的环烷基、C6-C10芳基、一个或多个R1-1取代的芳基；优选为甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、叔丁基、C5-C8的环烷基、苯基、萘基、一个或多个R1-1取代的芳基；
或，R2为C1-C6烷基、C6-C10芳基，优选为C1-C3烷基、苯基，进一步优选为甲基、乙基、正丙基、异丙基、苯基；
或者R1、R2与它们相连的碳原子共同形成C5-C8的环烷基、C6-C10的芳基，优选为或，当R3为氟、氯、溴、碘、N,N-二C1-C2烷基取代基、C1-C6烷基、三氟甲基、C1-C3烷氧基、C5-C8的环烷基、C6-10芳基、被一个或多个R3-1取代的芳基，优选为氟、氯、溴、碘、甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、叔丁基、甲氧基、乙氧基、正丙氧基、异丙氧基、C5-C8的环烷基、苯基、萘基、被一个或多个R3-1取代的芳基；
R4为氟、氯、溴、碘、N,N-二C1-C2烷基取代基、C1-C6烷基、三氟甲基、C1-C3烷氧基、C5-C8的环烷基、C6-C10芳基、被一个或多个R4-1取代的芳基；优选为氟、氯、溴、碘、 甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、叔丁基、三氟甲基、甲氧基、乙氧基、正丙氧基、异丙氧基、C5-C8的环烷基、C6-C10芳基、苯基、萘基、被一个或多个R4-1取代的芳基；
或，R3、R4与它们相连的碳原子共同形成C6-C10芳基，优选苯基；
R5为卤素氟、氯、溴、碘、C1-C6烷基、三氟甲基、C1-C3烷氧基、C5-C8的环烷基、C6-C10芳基、N,N-二C1-C2烷基取代基、被一个或多个R5-1取代的芳基；优选为氟、氯、溴、碘、甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、叔丁基、三氟甲基、甲氧基、乙氧基、正丙氧基、异丙氧基、C5-C8的环烷基、苯基、萘基、被一个或多个R5-1取代的芳基；
R6为氟、氯、溴、碘、C1-C6烷基、三氟甲基、C1-C3烷氧基、C5-C8的环烷基、C6-C10芳基、N,N-二C1-C2烷基取代基、被一个或多个R6-1取代的芳基，优选为氟、氯、溴、碘、甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、叔丁基、三氟甲基、甲氧基、乙氧基、正丙氧基、异丙氧基、C5-C8的环烷基、苯基、萘基、被一个或多个R6-1取代的芳基；
R1-1、R3-1、R4-1、R5-1和R6-1独立地为氟、氯、溴、碘、C1-C6烷基、三氟甲基、C1-C3烷氧基；独立地优选为氟、氯、溴、碘、甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、叔丁基、三氟甲基、甲氧基、乙氧基、正丙氧基或异丙氧基。
3.根据权利要求1所述的如式I所示的一种手性水杨基噁唑啉配体，其特征在于，所述如式I所示的手性水杨基噁唑啉配体选自如下任一化合物：
4.根据权利要求1～3任一项所述的如式I所示的手性水杨基噁唑啉配体的合成方法，其包括以下方法一或方法二：
方法一：
(1)溶剂中，在碱的作用下，如式II所示的水杨醛和NH2OH·HCl反应得到如式III所示的邻羟基苯甲醛肟；
(2)溶剂中，在三苯基膦的作用下，如式III所示的邻羟基苯甲醛肟和偶氮二甲酸二异丙酯反应，得到如式IV所示的邻羟基苯甲腈；
(3)溶剂中，在氯化锌的作用下，如式IV所示的邻羟基苯甲腈与手性氨基醇反应，得如式I所示的手性水杨基噁唑啉配体；
方法二：
(1)溶剂中，在氯化镁、三乙胺的作用下，如式V所示的苯酚和多聚甲醛反应；并依次与氨水、IBX反应得到如式IV所示的邻羟基苯甲腈；
(2)溶剂中，在氯化锌的作用下，如式IV所示的化合物与手性氨基醇反应，得如式I所示的手性水杨基噁唑啉配体；
其中，R1、R2、R3、R4、R5、R6和带“*”碳原子的定义如权利要求1～3任一项所述。
5.如权利要求4所述的如式I所示的手性水杨基噁唑啉配体的合成方法，其特征在于，方法一的步骤(1)中，所述溶剂为甲醇、乙醇、水、甲苯、乙腈、二氯甲烷或四氢呋喃中的一种或多种；
和/或，方法一的步骤(1)中，所述的碱为氢氧化钠、碳酸钠、醋酸钠、碳酸钾、醋酸钾中的一种或多种；
和/或，方法一的步骤(2)中，所述的溶剂为四氢呋喃、二氯甲烷、乙腈、1，4-二氧六环、乙醚中的一种或多种；
和/或，方法一的步骤(3)或方法二的步骤(2)中所述的溶剂为甲苯、氯苯、苯中的一种或多种；
和/或，方法二的步骤(1)中所述的溶剂为甲醇、四氢呋喃、1，2-二氯乙烷、1，4-二氧六环或乙醚中的一种或多种；
和/或，方法一的步骤(1)中，所述的碱和所述如式II所示的水杨醛的摩尔比为(3-5)：1；
和/或，方法一的步骤(1)中，所述的NH2OH·HCl和所述如式II所示的水杨醛的摩尔比为(2-3)：1；
和/或，方法一的步骤(2)中，所述的三苯基膦和所述如式III所示的邻羟基苯甲醛肟的摩尔比为(1-3)：1；
和/或，方法一的步骤(2)中，所述的偶氮二甲酸二异丙酯和所述如式III所示的邻羟基苯甲醛肟的摩尔比为(1.5-2.5)：1；
和/或，方法一的步骤(3)、方法二的步骤(2)中，所述的氯化锌和所述如式IV所示的邻羟基苯甲腈的摩尔比为0.2：1；
和/或，方法一的步骤(3)、方法二的步骤(2)中，所述的手性氨基醇和所述如式IV所示的邻羟基苯甲腈的摩尔比为1.1：1；
和/或，方法二的步骤(1)中，所述的氯化镁和所述如式V所示的苯酚的摩尔比为(1.5-2.5)：1；
和/或，方法二的步骤(1)中，所述的三乙胺和所述如式V所示的苯酚的摩尔比为(1.5-2.5)：1；
和/或，方法二的步骤(1)中，所述的氨水和所述如式V所示的苯酚的摩尔比为(30-60)：1；
和/或，方法二的步骤(1)中，所述的IBX和所述如式V所示的苯酚的摩尔比为(2.5-3.5)：1；
和/或，方法一的步骤(2)或步骤(3)、方法二的步骤(1)或步骤(2)中，所述反应在惰性气氛可为氮气或氩气；
和/或，方法一的步骤(1)中，所述反应还包括如下后处理步骤：有机溶剂(二氯甲烷)萃取，合并有机相，干燥，直接进行下一步反应；
和/或，方法一的步骤(2)中，所述反应还包括如下后处理步骤：加入氢氧化钠水溶液，有机溶剂(二氯甲烷)萃取，保留水相，加入盐酸水溶液，至pH＝1-2，有机溶剂(二氯甲烷)萃取，合并有机相，干燥，层析柱分离；
和/或，方法一的步骤(3)或方法二的步骤(2)中所述反应还包括如下后处理步骤：加入饱和碳酸氢钠水溶液，有机溶剂萃取，合并有机相，干燥，层析柱分离；
和/或，方法二的步骤(1)中，所述反应还包括如下后处理步骤：加入饱和硫代硫酸钠水溶液，有机溶剂萃取，合并有机相，干燥，层析柱分离。
6.如权利要求4所述的如式I所示的手性水杨基噁唑啉配体的合成方法，其特征在于，方法一的步骤(1)中，所述溶剂为乙醇与水；
和/或，方法一的步骤(1)中，所述的碱为醋酸钠；
和/或，方法一的步骤(2)中，所述的溶剂为二氯甲烷；
和/或，方法一的步骤(3)或方法二的步骤(2)中所述的溶剂为甲苯；
和/或，方法二的步骤(1)中所述的溶剂为四氢呋喃与甲醇。
7.如权利要求4所述的如式I所示的手性水杨基噁唑啉配体的制备方法，其特征在于，方法一的步骤(1)中，其包括以下步骤：溶剂中，所述如式II的水杨醛与所述碱和NH2OH·HCl在回流下反应10-12小时；
和/或，方法一的步骤(2)中，其包括以下步骤：溶剂中，所述如式III的邻羟基苯甲醛肟与所述三苯基膦和DIAD在20-35℃下反应2-4小时；
和/或，方法一的步骤(3)或方法二的步骤(2)中，其包括以下步骤：溶剂中，所述如式IV的邻羟基苯甲腈与所述手性氨基醇和氯化锌在回流下反应24-48小时；
和/或，方法二的步骤(1)中，其包括以下步骤：溶剂中，所述如式V的苯酚与所述氯化镁、三乙胺、多聚甲醛在回流下反应2-4小时，冷却反应后，加入所述氨水与甲醇在20-35℃下继续反应0.5-2小时，再加入所述IBX在20-35℃下继续反应2-10小时。
8.如权利要求1～3任一项所述的如式I所示的手性水杨基噁唑啉配体在不对称催化反应中作为配体的应用。
9.如权利要求8所述的如式I所示的手性水杨基噁唑啉配体在不对称催化反应中作为配体的应用，其特征在于，所述不对称催化反应为不对称插炔关环反应、不对称插烯关环反应、不对称烷氧化反应或不对称胺化反应。
10.如权利要求8所述的如式I所示的手性水杨基噁唑啉配体在不对称催化反应中作为配体的应用，其特征在于，所述不对称插炔关环反应包括以下步骤：化合物VI与二苯乙炔在有机溶剂中与四水合醋酸钴、四水合醋酸锰、特戊酸钠和所述的如式I所示的手性水杨基噁唑啉配体在50-80℃下反应12-48小时，得到VII化合物；
其中，R1、R2、R3、R4、R5、R6和带“*”碳原子的定义如权利要求1～3任一项所述。
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