NO901894L - Fremgangsmaate for fremstilling av substituerte bifenylkarboksylsyrer og nye mellomprodukter. - Google Patents

Fremgangsmaate for fremstilling av substituerte bifenylkarboksylsyrer og nye mellomprodukter.

Info

Publication number
NO901894L
NO901894L NO90901894A NO901894A NO901894L NO 901894 L NO901894 L NO 901894L NO 90901894 A NO90901894 A NO 90901894A NO 901894 A NO901894 A NO 901894A NO 901894 L NO901894 L NO 901894L
Authority
NO
Norway
Prior art keywords
formula
acid
indicated
meaning
iii
Prior art date
Application number
NO90901894A
Other languages
English (en)
Other versions
NO901894D0 (no
Inventor
Ulrich Lerch
Original Assignee
Hoechst Ag
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Hoechst Ag filed Critical Hoechst Ag
Publication of NO901894D0 publication Critical patent/NO901894D0/no
Publication of NO901894L publication Critical patent/NO901894L/no

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D263/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-oxazole or hydrogenated 1,3-oxazole rings
    • C07D263/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-oxazole or hydrogenated 1,3-oxazole rings not condensed with other rings
    • C07D263/08—Heterocyclic compounds containing 1,3-oxazole or hydrogenated 1,3-oxazole rings not condensed with other rings having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member
    • C07D263/10—Heterocyclic compounds containing 1,3-oxazole or hydrogenated 1,3-oxazole rings not condensed with other rings having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C63/00—Compounds having carboxyl groups bound to a carbon atoms of six-membered aromatic rings
    • C07C63/04—Monocyclic monocarboxylic acids
    • C07C63/06—Benzoic acid
    • C07C63/10—Halides thereof
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C63/00—Compounds having carboxyl groups bound to a carbon atoms of six-membered aromatic rings
    • C07C63/68—Compounds having carboxyl groups bound to a carbon atoms of six-membered aromatic rings containing halogen
    • C07C63/72—Polycyclic acids
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C65/00—Compounds having carboxyl groups bound to carbon atoms of six—membered aromatic rings and containing any of the groups OH, O—metal, —CHO, keto, ether, groups, groups, or groups
    • C07C65/21—Compounds having carboxyl groups bound to carbon atoms of six—membered aromatic rings and containing any of the groups OH, O—metal, —CHO, keto, ether, groups, groups, or groups containing ether groups, groups, groups, or groups
    • C07C65/24—Compounds having carboxyl groups bound to carbon atoms of six—membered aromatic rings and containing any of the groups OH, O—metal, —CHO, keto, ether, groups, groups, or groups containing ether groups, groups, groups, or groups polycyclic

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Heterocyclic Carbon Compounds Containing A Hetero Ring Having Nitrogen And Oxygen As The Only Ring Hetero Atoms (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)

Description

Oppfinnelsen vedrører substituerte bifenylkarboksylsyrer med formel I
der R<1>betyr hydrogen eller metoksy, såvel som fremgangsmåte for deres fremstilling. De substituerte bifenylkarboksylsyrene med formel I lar seg overføre ved cyklisering til de tilsvarende 2,7-difluor-fluorenon med formel IX
Fra disse lar de seg fremstille i et enkelt reaksjonstrinn 2,7-difluor-spiro[9H-fluoren-9,4 ' -imidazolidin] -2 ' , 5 ' -dion (også betegnet AL 1576, HOE 843 og Imirestat), h.h.v. 2,7-dif luor-4-metoksy-spiro-[9H-fluoren-9,4'-imidazolidin]-2,5' - dion, som kan bli anvendt som legemiddel til behandling av diabetes-senskader (sml. US-PS nr. 4.438.272).
2,7-dif luorf luorenon som lett lar seg fremstille fra 4,4<*->difluorbifenyl-2-karboksylsyre lar seg fremstille etter dagens teknikk i en 9-trinns syntese fra fluoren, og nærmere bestemt ved nitrering i 2-stilling, reduksjon til amin, diazotering og Schiemann-reaksjon til 2-fluorfluorenon, deretter nitrering i 7-posisjon og fortsettelse med kjente reaksjonssekvenser til 2,7-difluorfluoren såvel som etter-følgende oksidering til 2,7-difluor-9-fluorenon IX med natriumdikromat (sml. f.eks. Chem. Ind. 1961, 179, J. Med.
Chem. 8, 491 (1965), Isr. J. Chem. 1,1 (1963) og Chem. Ber. 112, 3490 (1979)).
Disse fremstillingsfremgangsmåtene består av flere trinn og det samlede utbytte ligger for tiden på 1056 på grunn av nødvendig isomeriadskillelse på nitrogenforbindelsestrinnet.
En beskrevet fremgangsmåte i US-PS nr. 4.438.272 til fremstilling av 2,7-difluor-9-fluorenon utgår man fra 2,7-diaminofluoren, som blir overført ved behandling med fluor-borsyre til det tilsvarende saltet av fluorborsyren. Ved den etterfølgende diazoteringen kommer man til bis-diazoniumsalt, som under oppvarming i xylol frisetter 2,7-difluorfluoren. Oppoksideringen til 2,7-difluor-9-fluorenon foregår med KMn04i pyridin.
2,7-diaminofluoren som utgangsmateriale i denne syntesen er riktignok fremstilt ved nitrering av fluoren til 2,7-dinitro-fluoren og vanskelig etterfølgende reduksjon og i utilfreds-stillende utbytte, da det ved nitrering oppstår isomer-blandinger som må bli adskilt og at 2,7-diaminofluoren er meget lys- og oksidasjonsømfintlig. Det samlede utbytte basert på fluoren ligger også i denne fremgangsmåten bare ved ca. 10%.
En særlig alvorlig ulempe med de kjente syntesene av fluorenon med formel IX ligger hovedsakelig i at amino- og nitrofluorenderivater har kreftfremkallende egenskaper (sml. J. Nati. Cancer Inst. 10, 1201 (1950), Cancer. Res. 22, 1002
(1962), Brit. J. Cancer 4, 235 (1950), Brit. J. Exptl. Path. 25, 1 (1944) og Progressus Med. 3, 79 (1940)).
Fremstilling av 2,7-difluor-4-metoksy-9-fluorenoner foregår via 4 h.h.v. 5 videre reaksjonstrinn fra 2,7-difluor-9-fluorenon.
Oppgaven til foreliggende oppfinnelse er å stille til rådighet en økonomisk og i stor målestokk gjennomførbar fremgangsmåte av 2,7-difluor-9-fluorenon med formel IX, som unngår de ulempene som opptrer ved fremstilling ifølge nåværende teknikk. Det betyr at det samlede utbytte er høyt, produktet er i høyere renhet og det opptrer ikke på noen kjent måte karsinogene mellomprodukter.
Denne oppgaven blir ifølge oppfinnelsen løst ved at nye bifenylkarboksylsyrer med formel I blir til rådighet, som blir overført på en enkel måte ved cyklisering til tilsvarende flurenon, hvorved denne fås i høyt utbytte. Ved fremstilling av bifenylkarboksylsyrer med formel I ifølge oppfinnelsen såvel som deres videre bearbeiding til fluorenon IX opptrer ikke de nevnte ulempene.
Oppfinnelsen vedrører dermed bifenylkarboksylsyrer med formel I og en fremgangsmåte for deres fremstilling.
Fremgangsmåten for fremstilling av substituerte bifenylkarboksylsyrer med formel I er kjennetegnet ved at man
a) omsetter en 2-metoksybenzosyre med formel II
OCH3
(ØpC02H II
F
eller et reaktivt derivat av denne syren med et etanolamin med formel III
R2R3
I I
H2N -C-C-OH III
R2R3
der R<2>og R<3>betyr hydrogen eller (C1-C3)-alkyl, fortrinnsvis metyl, hvorved hver R<2>og R<3>ikke samtidig betyr alkyl, til et amid med den generelle formel IV
der R<2>og R<3>har den angitte betydning som i formel III, amidet med formel IV cykliseres deretter til en dihydro-oksazol med formel V der R<2>og R<3>har samme betydning som angitt i formel III, deretter omsettes dihydrooksazol formel V med et metallorganisk reagens med formel VI der R<*>har den angitte betydning som i formel I og M betyr litium eller Zn-Hal eller fortrinnsvis Mg-Hal og Hal betyr klor, brom eller jod, til et bifenylderivat med den generelle formel VII der R<1>har den angitte betydning som i formel I og R<2>og R<3>har betydning som angitt i formel III, at det oppnådde bifenylderivatet med formel VII eventuelt etter overføring til tilsvarende alkylerte forbindelse med formel VIII der R<1>har den angitte betydning som i formel I og R<2>og R<3>har den angitte betydning som i formel III, R<4>betyr (C1-C3)-alkyl, fortrinnsvis metyl, og X" betyr klorid, bromid, jodid, metylsulfat eller etylsulfat, blir hydrolysert til karboksylsyre med formel I
der R<*>har betydning som angitt i formel I.
Bifenylkarboksylsyrer med formel I kan deretter direkte bli cyklisert på i og for seg kjente måter, over det tilsvarende syreklorid eller amidet til substituert fluorenon med formel
IX.
Fremgangsmåten ifølge oppfinnelsen har den fordel at den utgår fra tilsvarende substituerte utgangsmateriale og på en målrettet vei fører til rene bifenylkarboksylsyrer med formel I der posisjonen til substituentene blir fastlagt gjennom syntesen. Omstendelig og tapsbringende isomeradskillelse er ikke nødvendig og det samlede utbytte (omtrent 65$) ligger betydelig høyere enn ved den kjente fremgangsmåten (omtrent 105^). Etter fremgangsmåten ifølge oppfinnelsen må f.eks. bare to isolerte mellomtrinn bli gjennomløpt til syntese av 4,4'-difluorbifenyl-2-karboksylsyre ved å utgå fra 5-fluor-2-metoksybenzosyre (forbindelse V og VII).
4,4'-difluorbifenylkarboksylsyrer med formel I forekommer etter fremgangsmåten i oppfinnelsen i en meget renere form. Dette gjelder også for den derav fremstillbare fluorenon.
Særlig viktig er det at de kjente karsinogene nitro- og aminofluorenderivater ikke må bli gjennomløpte.
Fremgangsmåten for fremstilling av benzamid IV ifølge oppfinnelsen fra benzosyre II blir gjennomført med aminoalkohol III på en i og for seg kjent måte, f.eks. gjennom-fører man omsetning med en ( C^-- C^ )-alkylester av II med aminoalkoholet III ved oppvarming av komponentene i nærvær eller fravær av et løsningsmiddel. Amidet med formel IV kan man også ved reaksjon med syre II overføre med et syreklorid, som klormaursyreester eller toluolsulfoklorid, i nærvær av en base som f.eks. trietylamin, i et egnet anhydrid, og deretter reagere med et amin med formel III til amidet IV. I en foretrukket utførelsesform av fremgangsmåten ifølge oppfinnelsen blir syren II f.eks. overført med PCI5under fortrinnsvis tionylklorid til det tilsvarende syreklorid, som i faste kvantitative utbytter med et amin III gir det tilsvarende amid IV.
Cyklisering av amider med formel IV til dihydrooksazolen V kan bli gjennomført på i og for seg kjente måter med vann-bindende midler, som konsentrert svovelsyre, polyfosforsyre eller fosforpentoksid. Cyklisering med tionylklorid foregår fortrinnsvis i et egnet inert oppløsningsmiddel som f.eks. dietyleter, metylenklorid eller toluol. De kan bli gjennom-førte ved temperaturer mellom -10 og 50°C, fortrinnsvis ved 0 til 30°C. Fra det deretter oppstående hydroklorid blir det frie dihydrooksazolderivat V fremstilt med baser som f.eks. natronlut.
I en særlig foretrukket utførelsesform av fremgangsmåten ifølge oppfinnelsen blir dihydrooksazol V fremstilt fra benzosyre II, uten å isolere amidet med formel IV. I enkelhet blir der benzosyre II oppvarmet med et mindre overskudd tionylklorid i fravær eller nærvær av et inert oppløsnings-middel som metylenklorid eller toluol og løsningen med det oppstående syrekloridet blir dråpevis tilsatt aminoalkohol III. Da aminoalkohol også fungerer som syremottaker, blir det anvendt en dobbelt molar mengde. Et alternativ til dette er anvendelse av et mol aminoalkohol III og et mol av en inert base som trietylamin. Ved etterfølgende tilsats av den molare mengden tionylklorid i reaksjonsblandingen foregår ringslut-ningen til dihydrooksazol V. Etter alkali-Innstilling av reaksjonsblandingen med natronlut og inndamping av den organiske fasen oppnår man dihydrooksazol V i neste kvantitative utbytte. Produktet kan bli renset ved destillasjon.
På overraskende måte forløper omsetningen av dihydrooksazol V med et metallorganisk reagens VI enhetlig under substitusjon av metoksygruppen, hvorved man oppnår bifenylderivatet med formel VII. Nevneverdige sidereaksjoner ved nukleofil utbytting f.eks. et fluoratom i forbindelse V eller VII opptrer ikke. Som løsningsmiddel for denne omsetningen kan det bli anvendt eter, som dietyleter, metyl-t-butyleter eller dibutyleter, tetrahydrofuran er foretrukket. Med magnesium-eller sinkorganiske forbindelser foregår reaksjonen ved temperaturer mellom 0°C og kokepunkttemperaturen til løs-ningsmiddelet, med 4-fluorfenyllitium lar man reaksjonen foregå mellom -60°C og romtemperatur. De metallorganiske reagensene VI blir anvendt i overskudd for å oppnå et tilfredsstillende utbytte, og nærmere bestemt 1,2 til 3,0 mol, fortrinnsvis 2-3 mol pr. mol dihydrooksazol V. Reaksjonen kan foregå i nærvær eller fravær av en katalytisk mengde palladiumforbindelse som f.eks. Pd (PPh3)4-
Fortrinnsvis foregår dannelse av bifenylderivat VII fra dihydrooksazol V og Grignard-reagens VI (M = Mg Br). Dermed kan Grignard-reagenset bli gitt til dihydrooksazol eller dihydrooksazol V til Grignard-reagenset.
I en særlig foretrukket utførelsesform av fremgangsmåten ifølge oppfinnelsen blir f.eks. ved fremstilling av 4,4'-difluorbifenyl-2-karboksylsyre magnesium med den samlede mengden THF tilsatt og Vitride blir tilsatt (NaAlH2(0CH2CH20CH3)270# i toluol), inntil hydrogenstoffutviklingen er avsluttet. I den kokende THF lar man deretter 4-bromfluorbenzol løpe, hvorved Grignard-reaksjonen raskt forløper. Etter avsluttet dannelse av Grignard-reagenset blir dihydro-oksazol V tilsatt med eller fortrinnsvis uten løsningsmiddel. Etter kortere tid (omtrent 10 minutter) er reaksjonen avsluttet. Den blir hydrolysert med vann eller mettet ammoniumklorid-løsnlng og innstilt med saltsyre til pH 4-7, for å oppnå en god faseadskillelse. Produktet kan bli renset ved krystallisasjon og/eller destillasjon.
Forsåpningen av dihydro-1,3-oksazol VII til bifenylkarboksylsyre I foregår gjennom hydrolyse med vandige syrer, f.eks. ved oppvarming med saltsyre, svovelsyre eller metansulfon-syre.
Ved en foretrukket variant av fremgangsmåten ifølge oppfinnelsen blir forbindelsene med generell formel VII omsatt med alkyleringsmidler som f.eks. ( C^- Cq)-alkylhalogenider, metansulfonsyre(C^-C3)alkylestere, toluolsulfonsyre(C1-C3)-alkylestere eller di(C1-C3)alkylsulfater til forbindelser med den generelle formel VIII. Særlig foretrukne som alkyleringsmidler er dimetylsulfat, metyljodid, metylbromid og metyl-klorid i løsningsmidler som toluol, aceton, 2-butanon eller laveremolekylære alkoholer. Alkyleringsreaksjonen kan gjennomføres i nærvær eller fortrinnsvis I fravær av en base som natronlut, kaliumkarbonat eller trietylamin, eventuelt også i nærvær av faseoverførings-katalysatorer som tetra-butylammoniumsulfat. Det oppstående dihydro-1,3-oksazolium-salt VIII blir deretter hydrolysert til bifenylkarboksylsyre I. Dette kan foregå ved oppvarming med vandig alkali-hydroksidoppløsning, som natronlut eller kalilut, fortrinnsvis en inndråpningsreaksjon, uten å isolere saltet VIII.
Ringlukking av karboksylsyre I til fluorenon IX foregår på i og for seg kjent måte f.eks. med vannavspaltende midler som f.eks. i polyfosforsyre ved temperaturer mellom ca. 80-120°C.
Forbindelsene med formlene V, VII og VIII er nye og frem-stiller verdifulle mellomprodukter til f.eks. fremstilling av bifenylkarboksylsyrer med formel I. Oppfinnelsen vedrører dermed også disse mellomproduktene og fremgangsmåtene til deres fremstilling.
Eksempel 1
4. 4'- difluorblfenvl- 2- karboksylsvre
1) 5- f luor- 2- metoksvbenzosyre- 2-( l- hvdroksv- 2- metvl ) propyl-amid ( IV)
23,0 g (0,135 mol) 5-fluor-2-metoksybenzosyre blir oppløst i 50 ml metylenklorid. Ved romtemperatur tilsetter man 17,6 ml (0,2 mol) tionylklorid og 2 dråper DMF og oppvarmer langsomt
til koking. Etter avsluttet reaksjon (tynnsjiktkontroll etter tilsats av metanol til en prøve av reaksjonsblandingen) blir det inndampet i vakuum og tionylklorid-resten blir etter to gangers tilsats av videre metylenklorid fjernet i vakuum. Resten (28,7 g) blir løst i 100 ml metylenklorid og den oppnådde løsningen ved 0-5°C blir tildråpet en løsning av 24,06 g (0,27 mol) 2-amino-2-metyl-l-propanol i 50 ml metylenklorid. Man omrører 1 time uten isavkjøling og vasker to ganger, hver gang med 100 ml vann, deretter med 50 ml fortynnet BC1, tørker over vannfri natriumsulfat og inndamper 1 vakuum. Den krystalliserte resten (30,5 g, 93,556 av teoretisk) er tilstrekkelig ren for videre omsetning.
Smp. 97 - 98"C (fra isopropanol).
1-H-NMR: S = 4,8 ppm (t, 1H), 3,95 ppm (s, 3H), 3,65 ppm
(d, 2H), 1,4 ppm (s, 6H)
2 ) 2-( 5- f luor- 2- oretoksvf envl )- 4 . 4- d ime tvi- 4 . 5- dihvdro- l. 3-oksazol ( V) a) Til 14,4 ml (0,17 mol) tionylklorid tilsetter man ved 20-250 C porsjonsvls 20 g (0,083 mol) 5-fluor-2-metoksy-benzosyre-2-(l-hydroksy-2-metyl)-propylamid, hvorved man fra tid til annen må avkjøle med isvann. Det blir etterrørt en time ved romtemperatur, deretter blir det to ganger tilsatt 100 ml eter, omrørt og deretter blir eterfasen dekantert vekk. Den halvkrystallinske resten blir tatt ut i 100 ml metylenklorid. Løsningen tildråper man under isavkjøling ved omtrent 15° C til 150 ml halvkonsentrert natronlut. På slutten av til-dråpingen må pH-verdien til den vandige fasen ligge over 10. Den vandige fasen blir fraskilt og enda en gang ekstrahert med metylenklorid. De forenede organiske fasene blir vasket med mettet natriumklorid-løsning, tørket over vannfri natriumsulfat og inndampet i vakuum. Man får 18,7 g av en olje som litt etter litt krystalliserer. Etter destillasjon smelter produktet ved 35 - 36°C. Kokepunktø^ 98"C.
Utbytte: Råprodukt 93 -10056, etter destillasjon 85 - 9556.
<*>H-HMR: S - 6,6-7,6 ppm (m, 3H), 4,05 ppm (s, 2H), 3,8 ppm (s, 3H), 1,35 ppm (s, 6H).
b) (Inndråpingsreaksjon)
230 g 5-fluor-2-metoksybenzosyre blir oppløst i 100 ml
metylenklorid og 1 ml DMF. Til dette tilsetter man 108 ml tionylklorid. Man oppvarmer under tilbakekjøling inntil syreklorid-dannelsen er utelukket (omtrent 1 time). Til den klare reaksjonsløsningen lar man deretter tilløpe ved ICC en løsning av 293,5 ml 2-amino-2-metyl-l-propanol i 200 ml metylenklorid. Etter avsluttet tilsetning blir det etterrørt i 30 minutter ved romtemperatur, og deretter blir 98 ml tionylklorid tildråpet ved 20°C. Det blir etterrørt i 15 minutter og det blir tildråpet omtrent 250 ml konsentrert natronlut til det oppnås en pH-verdi på >10. Den organiske fasen blir vasket en gang med fortynnet natronlut, tørket over natriumsulfat og destillert i vakuum.
Utbytte 276 g (92 ,956).
3) 2-( 4 . 4 '- difluorbifenvl- 2- vl)- 4. 4- dimetvl- 4. 5- dihvdro- l. 3-oksazol VII
1,18 kg magnesiumspon blir tilsatt i 25 1 THF og oppvarmet til 50-60°C. Det blir tilsatt Vitride-løsning i toluol (7056) inntil hydrogenutviklingen er avsluttet (omtrent 150 ml). Man oppvarmer blandingen under tilbakekjøling og tilsetter ved kraftig omrøring 500 g 4-bromfluorbenzol. Den eksoterme reaksjonen starter nesten øyeblikkelig. Man tilsetter videre 7,99 kg 4-bromfluorbenzol ved at blandingen fremdeles blir kokt på tilbakekjøling. Etter avsluttet tilsats blir den oppvarmet videre i 1 time. Deretter blir 3,6 kg 2-(5-fluor-2-metoksyfenyl)-4,4-dimetyl-4,5-dihydro-l,3-oksazol 15 1 tørket THF ved romtemperatur tilsatt og oppvarmet videre i 15 minutter. Blandingen blir avkjølt til 10°C. Ved 10-2CC blir 20 1 mettet ammoniumklorid-løsning tilsatt under god av-kjøling og innstilt med omtrent 3,5 1 konsentrert saltsyre til pH-verdi 6. Det utfellende saltet ble løst med vann og
fasene adskilt. Den organiske fasen blir vasket med 9 1 mettet natriumklorid-løsning, omrørt med 200 g aktivt kull, tørket med natriumsulfat og suget vekk. Etter inndamping av løsningsmiddelet og tørking i vakuum fikk man 4,5 kg av et gult, krystallinsk produkt, som er tilstrekkelig rent for videre omsetning (9756 etter GC-analyse, utbytte 94 ,256). Det kan bli renset ved krystallisering fra isopropanol eller diisopropyleter og destillasjon av den opprinnelige luten med tynnsj iktfordamper.
Kokepunkt 126 - 130"C (0,1 mm)
Frysepunkt 83 - 84°C
<1->H-NMR: S - 6,4-7,5 ppm (m, 7H), 3,85 ppm (s, 2H), 1,28
ppm (s, 6H)
4. a) 2-( 4 . 4 ' - difluorblfenvl- 2- vl)- 3. 4. 4- tr imetvi- 4. 5-dihvdro- 1. 3- oksazolium- riodid ( VIII. E, R-2-. R-i -
CH3. RÅ°H. X - ji^i)
8,6 g 2-(4,4'-difluorbifenyl-2-yl)-4,4-dimetyl-4,5-dihydro-1,3-oksazol blir omrørt i 60 ml aceton og 30 ml metyljodid i 2 dager under tilbakekjøling. Man inndamper i vakuum og krystalliserer den oljeaktige resten ved tilsats av litt aceton. Etter avsuging og vasking med litt aceton fikk man 5,8 g krystaller med frysepunkt 179°C.
<1->H-NMR: 5 - 8,3 - 8,6 (m, IB), 7,1 - 7,6 (m, 6H), 5,25
(s, 2H), 2,85 (s, 3H), 1,6 (s, 6H).
b) 2-( 4 . 4 '- dif luorbifenvl- 2- vl )- 3. 4 . 4- trimetvl- 4 , 5- dlhvdro-1. 3- oksazollum- metvlsulfat ( VIII. Ri - ° H. R^. R4- - CH3. R3-- H. X ° SO^)
4,3 g av dihydro-oksazol (fra 3.) blir omrørt i 30 ml toluol og 1,71 ml dimetylsulfat i to timer under tilbakekjøling. Saltet krystalliseres ut over natten. Man suger vekk, vasker med litt aceton og får 5,65 g (92 ,656) av produktet. Det er tilstrekkelig rent for videre omsetning. Etter omkrystal-lisering fra isopropanol smelter det ved 167 - 169"C.
<i>H-NMR: S - 8,05 - 8,35 (m, 1H), 7,0 - 7,6 (m, 6H), 5,05
(s, 2H), 3,7 (s, 3H), 2,75 (s, 3H), 1,5 (s, 6H).
5. 4. 4'- difluorbifenyl- 2- karboksylsyre ( I)
a) 7,18 g 2-(4,4 *-difluorbifenyl-2-yl)-4,4*-dimetyl-4,5-dihydro-1,3-oksazol (forbindelse VII) blir forsåpet i
75 ml dioksan og 80 ml halvkonsentrert saltsyre i 3 dager
under tilbakekjøling. Løsningsmiddelet blir fjernet i vakuum, resten blir tatt ut i litt halvkonsentrert natronlut, løsningen blir vasket to ganger med 50 ml eter hver gang, klargjort med aktiv kull og surgjort med fortynnet saltsyre. Man suger vekk og vasker med vann. Man får fargeløse krystaller med frysepunkt 117 - 119'C. Etter omkrystalllsering fra isopropanol/vann smelter produktet ved 124'C. Utbytte 6156. b) I en løsning med 1,6 g NaOH i 30 ml vann tilsetter man 4,0 g 2-(4,4'-difluorbifenyl-2-yl)-3,4,4-trimetyl-4,5-dihydro-1,3-oksazolium-metylsulfat (forbindelse VIII) og 30 ml metanol. Etter 2 timer ved 65°C blir reaksjons-løsningen surgjort med 2 N HC1 og Inndampet i vakuum. Resten blir omkrystallisert i isopropanol/EtøO 1:4 og tørket.
Utbytte: 2,25 g ( 99%) med frysepunkt 124°C.
c) På analog måte blir det fra tilsvarende jodid VIII (fra 4.a)) utvunnet karboksylsyre I etter omkrystalllsering i
et utbytte på 92, 8%.
d) Inndråpingsreaksjon:
100 g (0,348 mol) 2-(4,4'-difluorbifenyl-2-yl)-4,4-dimetyl-4,5-dihydro-l,3-oksazol (forbindelse VII) blir oppvarmet i 100 ml aceton med 40 ml (0,417 mol) dimetylsulfat i 1,5 timer under tilbakekjøling. Under reaksjonen utfelles et fargeløst bunnfall. Suspensjonen tildråpes deretter 342 ml (1,54 mol) 1856 natronlut og samtidig destilleres acetonet av. Ved en innetemperatur på 90°C blir det deretter oppvarmet under tilbakekjøling, inntil forsåpningen er avsluttet (omtrent 1 time). Man avkjøler til 20'C, hvorved reaksjonsblandingen adskilles i to faser. Den nederste fasen blir kastet, og den øvre fasen blir vasket to ganger med 100 ml toluol hver gang og deretter klargjort med aktiv kull. Under avkjøling blir det surgjort med konsentrert saltsyre, hvorved den krystallinske, fargeløse 4,4'-difluorbifenyl-2-karboksylsyre felles ut. Den blir suget av, vasket med vann og tørket i vakuum ved 30°C.
Utbytte 70,1 g (86,056).
Den oppnådde karboksylsyren ifølge eksempel I kan bli cyklisert som følgende til 2,7-difluor-9-fluorenon (IX): 2,34 g 4,4'-difluorbifenyl-2-karboksylsyre blir tilsatt 35 g polyfosforsyre ved 40 - 50"C. Under omrøring oppvarmer man 1 time ved 100°C. Den gule suspensjonen tømmes deretter i 150 ml isvann. Det gule bunnfallet blir suget vekk og vasket grundig med vann.
Utbytte: 2,11 g (9856) forbindelse IX
Frysepunkt 208 - 210°C.

Claims (4)

1. Bifenylkarboksylsyre, karakterisert ved formel I
der R <1> betyr hydrogen eller metoksy.
2. Fremgangsmåte for fremstilling av bifenylkarboksylsyrer med formel I, karakterisert ved at man omsettera) en 2-metoksybenzosyre med formel II
eller et reaktivt derivat av denne syren med et etanolamin med formel III
der R <2> og R <3> betyr hydrogen eller (C1 -C3 )-alkyl, Imidlertid betyr ikke R <2> og R <3> samtidig alkyl, til et amid med generelle formel IV
der R <2> og R <3> har betydning som angitt i formel III, amidet med formel IV cykliseres deretter til et dihydrooksazol med formel V
der R <2> og R <3> har betydning som angitt i formel III, dihydro-oksazol med formel V omsettes deretter med et metallorganisk reagens med formel VI
der R <1> har betydning som angitt i formel I og M betyr litium, Zn-Hal eller Mg-Hal og Hal betyr klor, brom eller jod, til et bifenylderIvat med generelle formel VII
der R <1> har den angitte betydning som i formel I og R <2> og R <3> har den angitte betydning som i formel III, det oppnådde blfenylderivatet med formel VII hydrolyseres eventuelt etter overføring til tilsvarende alkylerte forbindelse med formelVIII
der R <1> har den angitte betydning som i formel I og R <2> og R <3> har den angitte betydning som i formel III, R <4> betyr (Ci -Cs )-alkyl og X" betyr klorid, bromid, jodid, metylsulfat eller etylsulfat, til karboksylsyre med formel I
der R <1> har den angitte betydning som i formel I.
3. Forbindelse, karakterisert ved formel V.
4. Forbindelse, karakterisert ved formlene VII og VIII.
NO90901894A 1989-04-29 1990-04-27 Fremgangsmaate for fremstilling av substituerte bifenylkarboksylsyrer og nye mellomprodukter. NO901894L (no)

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
DE3914227A DE3914227A1 (de) 1989-04-29 1989-04-29 Verfahren zur herstellung von 2,7-difluor-9-fluorenon und neue zwischenprodukte

Publications (2)

Publication Number Publication Date
NO901894D0 NO901894D0 (no) 1990-04-27
NO901894L true NO901894L (no) 1990-10-30

Family

ID=6379764

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
NO90901894A NO901894L (no) 1989-04-29 1990-04-27 Fremgangsmaate for fremstilling av substituerte bifenylkarboksylsyrer og nye mellomprodukter.

Country Status (11)

Country Link
EP (1) EP0396014A2 (no)
JP (1) JPH02295946A (no)
KR (1) KR900016085A (no)
AU (1) AU5390590A (no)
CA (1) CA2015578A1 (no)
DE (1) DE3914227A1 (no)
FI (1) FI902111A0 (no)
HU (1) HUT53584A (no)
NO (1) NO901894L (no)
PT (1) PT93914A (no)
ZA (1) ZA903224B (no)

Families Citing this family (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US5210206A (en) * 1990-09-10 1993-05-11 Abbott Laboratories 1,3-oxazolyl substituted biphenyl
US5391817A (en) * 1993-12-21 1995-02-21 Bristol-Myers Squibb Biaryl phospholipase A2 inhibitors
JP2013519715A (ja) * 2010-02-19 2013-05-30 センター ナショナル デ ラ リシェルシェ サイエンティフィック 少なくとも１つの電子求引性基を有する芳香族カルボン酸誘導体の芳香族求核置換による目的の化学化合物の調製方法

Also Published As

Publication number Publication date
AU5390590A (en) 1990-11-01
FI902111A0 (fi) 1990-04-26
KR900016085A (ko) 1990-11-12
JPH02295946A (ja) 1990-12-06
PT93914A (pt) 1990-11-20
HUT53584A (en) 1990-11-28
ZA903224B (en) 1991-01-30
EP0396014A2 (de) 1990-11-07
NO901894D0 (no) 1990-04-27
CA2015578A1 (en) 1990-10-29
HU902579D0 (en) 1990-08-28
DE3914227A1 (de) 1991-01-10

Similar Documents

Publication Publication Date Title
NO20151744L (no) Metoder for fremstilling av aminotiazolderivat samt mellomprodukter for fremstilling av disse
NO163403B (no) Trisubstituerte benzosyre-mellomprodukter.
RU2523793C2 (ru) Способ получения [4-(2- хлор-4- метокси-5- метилфенил)-5- метилтиазоло-2- ил] [2-циклопропил-1- (3- фтор-4- метилфенил) - этил ]- амина
JP5700910B2 (ja) 置換アニシジンの調製方法
DK149230B (da) Analogifremgangsmaade til fremstilling af 5-benzoyl-6-hydroxy-indan-1-carboxylsyrederivater eller farmaceutisk acceptable salte deraf
NO178396B (no) Forbedret fremgangsmåte for fremstilling av substituerte indolonderivater og mellomprodukter i fremstillingen derav
US4978773A (en) Process for the preparation of 2,6-dichlorodiphenylaminoacetic acid derivatives
NO901894L (no) Fremgangsmaate for fremstilling av substituerte bifenylkarboksylsyrer og nye mellomprodukter.
NO166712B (no) Fremgangsmaate ved fremstilling av pyrrolidonderivater.
KR20080036112A (ko) 피라졸-ｏ-글리코시드 유도체의 제조 방법 및 당해 방법의신규한 중간체
EP1440970B1 (en) Benzenesulfonic acid salt of 1-(6-halogeno-2-benzothiazolyl)ethylamine
US20060217565A1 (en) Process for producing chromone compound
JP2000327603A (ja) プロピオン酸誘導体の製造方法
JPH0597840A (ja) ３−アシルアミノ−６−フエニルオキシ−７−アルキル スルホニルアミノ−４ｈ−１−ベンゾピラン−４−オン またはその塩の製造法
HU194857B (en) Process for production of 4-amin-6-fluor-cromane-4-carbonic acid and its 2/r/ methilesther
US5142091A (en) α, β-unsaturated ketones and ketoxime derivatives
US4701528A (en) Intermediates useful in the preparation of 3,4-dihydro-4-oxothieno[2,3-d]pyrimidine-2-carboxylates and process for preparing same
JP4172931B2 (ja) １−アルキル−５−ハイドロキシピラゾールの製造法
KR0142140B1 (ko) 2-벤조일-3-아미노아크릴레이트 유도체의 제조방법
KR880002290B1 (ko) N-[2-(2-아미노-2-페닐에틸)페닐]-2.2-디메틸프로판아미드의 제조방법
SU534183A3 (ru) Способ получени производных бензоциклогептаоксазолона
JP4398636B2 (ja) Ｎ−［３−（アシルアミノ）−４−オキソ−６−フェノキシ−４ｈ−クロメン−７−イル］アルキルスルホンアミド誘導体またはその塩の製造法並びに中間体
JP2711435B2 (ja) 新規な２，３−ジヒドロ−４ｈ−１−ベンゾピラン−４−オン誘導体またはその塩
JP4356917B2 (ja) ビスアミノメチル−１，４−ジチアン類の製造方法及びその中間体
KR100494880B1 (ko) 에틸 2,3,5-트리플루오로-4-(4-메틸-1-피페라지닐)벤조일아세테이트의 제조방법